RU2845329C1 - Способ определения наличия прогрессирования сердечной недостаточности ишемического генеза - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для определения наличия прогрессирования сердечной недостаточности ишемического генеза. Осуществляют проведение забора крови. У пациента определяют показатели активности симпатоадреналовой системы: бета-адренореактивность мембран эритроцитов в цельной крови, уровни циркулирующих адреналина и норадреналина в плазме крови. При одновременном определении бета-адренореактивности мембран выше 20 усл. ед., уровня адреналина выше 125 пг/мл, уровня норадреналина выше 600 пг/мл определяют наличие прогрессирования сердечной недостаточности. Способ обеспечивает возможность повышения точности определения наличия прогрессирования сократительной дисфункции миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и возможность определить группу больных с высоким риском развития структурных изменений камер сердца: гипертрофия, дилатация левого желудочка, что повышает эффективность лечения пациентов с ИБС, позволяет своевременно скорректировать терапию для предупреждения развития сердечной недостаточности и ее осложнений, за счет определения показателей активности симпатоадреналовой системы: бета-адренореактивности мембран эритроцитов и уровней циркулирующих в крови адреналина и норадреналина. 1 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, и может быть использовано для прогноза прогрессирования сердечной недостаточности на фоне ишемической болезни сердца (ИБС), что позволит своевременно скорректировать терапию для предотвращения развития систолической дисфункции и структурных изменений камер сердца.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является следствием большинства заболеваний или поражений сердечно-сосудистой системы. Прогрессирование ХСН приводит не только к систолической дисфункции миокарда, но и к патологическому ремоделированию левого желудочка (ЛЖ) с развитием гипертрофии и дилатации. Эти изменения могут происходить в отсутствие явных повторных повреждений миокарда (повторный инфаркт миокарда) и являться ответом на активацию симпатоадреналовой системы. Гиперсимпатикотония у пациентов с ХСН считается традиционным механизмом компенсации снижения сократительной функции миокарда и патогенетическим звеном развития заболевания. Усиление β-адренергической стимуляции увеличивает силу и частоту сокращений сердца, а следовательно и объём сердечного выброса. Однако длительная гиперсимпатикотония способствует прогрессированию ХСН из-за повышенной потребности миокарда в кислороде и кардиотоксического эффекта катехоламинов [1; 2].

Известен способ прогнозирования прогрессирования тяжести ХСН в течение года после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), основанный на определении одного из параметров, характеризующих активность симпатоадреналовой системы [3]. По этому способу, у пациента через 6 месяцев после перенесенного ИМ определяют β-адренореактивность мембран эритроцитов (β-АРМ). При выявлении значений показателя β-АРМ более или равно 49,53 усл.ед. прогнозируют прогрессирование ХСН. При выявлении значений показателя β-АРМ ниже 49,53 усл.ед. прогнозируют благоприятное течение заболевания.

Недостатком данного способа является то, что он применим только в течение 1 года после (ИМ). Показано, что на поздних сроках после перенесённого ИМ, значение показателя β-АРМ может снизиться ниже 49,53 усл.ед., но гиперсимпатикотония останется и будет способствовать прогрессированию ХСН [4; 5].

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования риска прогрессирования ХСН с дальнейшим снижением фракции выброса (ФВ) ЛЖ, развития гипертрофии и дилатации ЛЖ у пациентов с ИБС, не зависимо от давности и количества ИМ.

Поставленная задача решается тем, что в крови пациента определяют показатели активности симпатоадреналовой системы: как β-АРМ, так и уровни циркулирующих адреналина и норадреналина. При одновременном увеличении этих показателей прогнозируют высокий риск прогрессирования сердечной недостаточности, снижения ФВ ЛЖ и структурных изменений камер сердца.

Техническим результатом изобретения является повышение точности прогноза прогрессирования сократительной дисфункции миокарда у пациентов с ИБС и возможность определить группу больных с высоким риском развития структурных изменений камер сердца (гипертрофия, дилатация ЛЖ) для коррекции терапии.

Новые признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Данное изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении для оптимизации лечения пациентов с ИБС с целью предотвращения развития ХСН и её осложнений.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

У пациентов с ХСН из локтевой вены забирают образец периферической крови в стерильные вакуумные системы в объеме 6 мл, содержащие антикоагулянт ЭДТА. Образцы используют для определения β-АРМ в цельной крови и для оценки уровней адреналина и норадреналина в плазме крови. Β-АРМ оценивают с помощью набора реагентов «Бета-АРМ-Агат» (ООО «Агат-Мед», Россия). К 200 мкл физиологического раствора добавляют 200 мкл цельной крови, перемешивают без пенообразования. В центрифужные пробирки (по две контрольные и две опытные пробы на каждый анализируемый образец крови) вносят по 2,5 мл предварительно приготовленного буфера из набора. В контрольные пробы добавляют по 100 мкл дистиллированной воды. Эритроциты человека, помещенные в гипоосмотическую среду, подвергаются гемолизу. В опытную пробу добавляют 100 мкл раствора адренореактивного вещества 1-(1-изопропиламино)-3-(1-нафталенил-окси)-2- пропанола гидрохлорида из набора. Затем в опытные и контрольные пробы вносят по 50 мкл образца крови, перемешивают без пенообразования, инкубируют 15 минут при комнатной температуре, вновь перемешивают и инкубируют 15 минут, затем центрифугируют 10 минут при 1500 об/мин. Надосадочный слой переносят в кювету фотометра и измеряют величину оптической плотности контрольных и опытных проб против физиологического раствора при длине волны 540 (500–560) нм в кювете с толщиной поглощающего свет слоя 10 мм или 5 мм. Величину β-АРМ рассчитывают по формуле: (Eо1 + Eо2)/(Eк1 + Eк2) x 100, где β-АРМ – величина показателя адренореактивности; Eо1 и Eо2 – оптические плотности опытных проб; Eк1 и Eк2 – оптические плотности контрольных проб. Согласно протоколу производителя, величины β-АРМ у 93% практически здоровых лиц находятся в диапазоне от 2,0 до 20,0 усл.ед., что отражает повышение осморезистентности эритроцитов в результате связывания адреноблокатора с β-АР. Более высокие величины β-АРМ отражают сниженную осморезистентность эритроцитов и, следовательно, меньшую степень связывания адреноблокатора с β-АР за счет меньшего количества рецепторов на мембране клеток или десенситизации.

В плазме крови пациентов определяют уровни адреналина и норадреналина с помощью иммуноферментного анализа на фотометре микропланшетного формата (например, Multiskan FC, Thermo Scientific) с использованием коммерческих наборов реагентов Adrenalin ELISA и Noradrenalin ELISA (Tecan IBL International, Германия). Перед постановкой проводят процедуру экстракции образцов, стандартов и контролей на планшете для экстракции в соответствии с методическими рекомендациями производителя. В норме концентрация адреналина в крови здорового взрослого человека не должна превышать 125 пг/мл, содержание норадреналина не должно превышать 600 пг/мл.

При одновременной регистрации повышенных значений β-АРМ, адреналина и норадреналина, особенно при повторном обследовании с целью контроля результатов лечения, прогнозируют высокий риск прогрессирования ХСН, что требует коррекции терапии с учетом повышенной активности симпатоадреналовой системы.

Способ апробирован при наблюдении за 101 пациентом с ХСН, постинфарктным кардиосклерозом и артериальной гипертензией, поступивших в специализированное отделение НИИ кардиологии (Томск). Статистическая обработка полученных в исследовании количественных данных проводилась с помощью непараметрических критериев Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни. Линейную связь между количественными параметрами оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me (Q25; 75)).

Уровни адреналина и норадреналина обратно коррелировали с фракцией выброса левого желудочка (r=-0,387, p<0,001 и r=-0,302, p=0,002), т.е. чем ниже систолическая функция миокарда, тем выше показатели циркулирующих катехоламинов. При прогрессировании систолической дисфункции миокарда наблюдается увеличение уровней адреналина и норадреналина, как N-концевого фрагмента натрийуретического пропептида В-типа NT-proBNP (таблица). При этом у пациентов с ХСН с сохранённой ФВ ЛЖ (ХСНсФВ) уровень NT-proBNP ниже диагностического уровня (верхняя граница нормы – 14,7 пмоль/л), принятого в клинической практике [6]. При ХСН со сниженной ФВ ЛЖ (ХСНнФВ) по сравнению с ХСНсФВ значительно повышены уровни адреналина, норадреналина (p=0,026), β-АРМэ (p=0,027); по сравнению с ХСН с умеренно сниженной (ХСНунФВ) повышен уровень адреналина (p=0,015).

Таблица.

Показатель	ХСНсФВ (n=50)	ХСНусФВ (n=23)	ХСНнФВ (n=28)	p
Адреналин, пг/мл	110,0 (68,4; 184,7)	122,5 (70,6; 216,7)	287,5 (100,5; 366,7)	0,006
Норадреналин, пг/мл	981,6 (621,6; 1423,6)	1156,8 (743,5; 1843,9)	1367,3 (1013,0; 2446,8)	0,067
β-АРМэ, усл.ед	23,4 (15,1; 29,7)	23,1 (19,7; 37,3)	26,9 (18,7; 40,2)	0,071
NT-proBNP, пмоль/л	6,0 (2,7; 12,1)	13,1 (4,1; 20,1)	22,7 (9,8; 39,1)	<0,001

При сопоставимых уровнях NT-proBNP (p=0,393) уровень норадреналин повышался при увеличении функционального класса (ФК) ХСН (p=0,011): при ФК I (n=7) он составил 536,3 (512,1; 1148,4) пг/мл, при ФК II (n=52) – 1079,7 (672,6; 1423,6) пг/мл, при ФК III (n=42) – 1308,0 (879,1; 1950,3) пг/мл.

Повышение β-АРМ и уровня адреналина ассоциировано с гипертрофией ЛЖ. У 42 пациентов с гипертрофией ЛЖ β-АРМ составила 27,4% (19,6; 38,7), в то время как у пациентов без гипертрофии – 21,8% (15,9; 29,1), p=0,004. Уровни адреналина были, соответственно, 154,6 (101,0; 348,7) пг/мл и 110,0 (67,0; 186,2) пг/мл, p = 0,007.

С развитием дилатации ЛЖ (n=36) связано повышение β-АРМ (26,9% (19,6; 39,6) против 23,1% (15,8; 29,9), p=0,028); повышение уровней адреналина (202,0 (100,5; 355,4) пг/мл против 110,0 (62,0; 177,0) пг/мл, p=0,001), норадреналина (1318,2 (769,5; 2268,2) пг/мл против 1073,2 (652,8; 1449,1) пг/мл, p=0,031).

Клинический пример 1. Пациент С. (68 лет), диагноз ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда годовой давности), артериальная гипертензия. Поступил в НИИ кардиологии с целью проведения плановой операции коронарного шунтирования. У пациента диагностирована ХСН II ФК (по классификации New-York Heart Association), ФВ ЛЖ 56%, диастолическая дисфункция (замедление расслабления миокарда), митральная, трикуспидальная, аортальная регургитации 1 степени. У пациента отсутствуют гипертрофия и дилатация ЛЖ, а также дилатация других камер сердца. Показатель β-АРМэ составил 10,97 усл.ед., уровень адреналина – 186,2 пг/мл, уровень норадреналина – 432,5 пг/мл. Уровень адреналина повышен, но значения β-АРМ и норадреналина в пределах рекомендованных референсных значений, что отражает отсутствие выраженной десенситизации β-АР и устойчивой гиперсимпатикотонии.

Клинический пример 2. Пациент Я. (71 год), диагноз ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда двухгодовой давности), артериальная гипертензия, ожирение. Поступил в НИИ кардиологии с целью проведения плановой операции коронарного шунтирования. У пациента диагностирована ХСН III ФК (по классификации New-York Heart Association), ФВ ЛЖ 44%, диастолическая дисфункция (замедление расслабления миокарда), митральная регургитация 1 степени, дилатация левого предсердия, гипертрофия ЛЖ. Показатель β-АРМэ составил 29,83 усл.ед., уровень адреналина – 162,4 пг/мл, уровень норадреналина – 1116,4 пг/мл. Все показатели повышены, что свидетельствует о наличии процесса десенситизации β-АР и гиперсимпатикотонии в отдалённый после перенесённого инфаркта миокарда период.

Клинический пример 3. Пациент Н. (75 лет), диагноз ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда годовой давности), артериальная гипертензия. Поступил в НИИ кардиологии с целью проведения плановой операции коронарного шунтирования. У пациента диагностирована ХСН III ФК (по классификации New-York Heart Association), ФВ ЛЖ 39%, диастолическая дисфункция (псевдонормальный тип), митральная, трикуспидальная регургитации 1 степени, дилатация левого предсердия, гипертрофия ЛЖ, дилатация ЛЖ. Показатель β-АРМэ составил 45,53 усл.ед., уровень адреналина – 287,5 пг/мл, уровень норадреналина – 2373,6 пг/мл. Все показатели значительно повышены, что свидетельствует о выраженной гиперсимпатикотонии и десенситизации β-АР.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 101 пациенте с ХСН и позволяет оптимизировать лечение с целью предотвращения её осложнений.

Цитируемая литература

1. Шляхто Е.В., Конради А.О., Звартау Н.Э., Недогода С.В., Лопатин Ю.М., Ситникова М.Ю., Михайлов Е.Н., Баранова Е.И., Галявич А.С., Дупляков Д.В., Саласюк А.С., Галагудза М.М. Воздействие на автономную регуляцию сердечно-сосудистой системы как стратегическое направление лечения артериальной гипертензии, нарушений ритма и сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2022;27(9):5195. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5195.

2. Chen Y, Guo X, Zeng Y, Mo X, Hong S, He H, Li J, Steinmetz R, Liu Q. Ferroptosis contributes to catecholamine-induced cardiotoxicity and pathological remodeling. Free Radic Biol Med. 2023;207:227-238. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2023.07.025.

3. Гарганеева А.А., Александренко В.А., Тукиш О.В., Реброва Т.Ю., Афанасьев С.А. Способ прогнозирования прогрессирования хронической сердечной недостаточности в течение года после перенесенного инфаркта миокарда. Патент на изобретение RU 2716749 C1, 16.03.2020. Заявка № 2019132149 от 10.10.2019.

4. Muslimova E., Rebrova T., Kondratieva D., Korepanov V., Sonduev E., Kozlov B., Afanasiev S. Expression of the β1-adrenergic receptor (ADRB1) gene in the myocardium and β-adrenergic reactivity of the body in patients with a history of myocardium infraction. Gene. 2022;844:146820. https://doi.org/10.1016/j.gene.2022.146820.

5. Муслимова Э.Ф., Корепанов В.А., Реброва Т.Ю., Андреев С.Л., Афанасьев С.А. Сопряженность β-адренореактивности мембран эритроцитов с клиническими показателями у пациентов с сохранённой и низкой фракцией выброса на фоне ишемической болезни сердца. Российский кардиологический журнал. 2024;29(12):5835. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-5835.

6. Кириллова В.В., Соколова Л.А., Мещанинов В.Н., Першанова В.И. Уровень NT-proBNP у амбулаторных пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Терапевтический архив. 2018;90(9):C. 68-72. https://doi.org/10.26442/terarkh201890968-72.

Claims (1)

1. Способ определения наличия прогрессирования сердечной недостаточности ишемического генеза, включающий проведение забора крови, характеризующийся тем, что у пациента определяют показатели активности симпатоадреналовой системы: бета-адренореактивность мембран эритроцитов в цельной крови, уровни циркулирующих адреналина и норадреналина в плазме крови, и при одновременном определении бета-адренореактивности мембран выше 20 усл. ед., уровня адреналина выше 125 пг/мл, уровня норадреналина выше 600 пг/мл определяют наличие прогрессирования сердечной недостаточности.