[go: up one dir, main page]

RU2731095C2 - Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar - Google Patents

Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar Download PDF

Info

Publication number
RU2731095C2
RU2731095C2 RU2018134262A RU2018134262A RU2731095C2 RU 2731095 C2 RU2731095 C2 RU 2731095C2 RU 2018134262 A RU2018134262 A RU 2018134262A RU 2018134262 A RU2018134262 A RU 2018134262A RU 2731095 C2 RU2731095 C2 RU 2731095C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
taar
htaar1
pyrazole
Prior art date
Application number
RU2018134262A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018134262A3 (ru
RU2018134262A (ru
Inventor
Гуидо Галлей
Мариус Хёнер
Роджер НОРКРОСС
Филипп ПФЛИГЕР
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2018134262A3 publication Critical patent/RU2018134262A3/ru
Publication of RU2018134262A publication Critical patent/RU2018134262A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2731095C2 publication Critical patent/RU2731095C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), которое представляет собой 5-этил-4-метил-N-[4-[(2S)морфолин-2-ил]фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид, или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), к его применению, к фармацевтической композиции, к способу активации TAAR. Технический результат: получено новое соединение формулы (I), обладающее агонистической активностью в отношении TAAR. 11 н. и 1 з.п. ф-лы, 20 пр., 1 табл.

Description

Данное изобретение относится к соединению формулы
Figure 00000001
I,
и к его фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты.
Соединение, описанное в данном документе и подпадающее под Формулу I, указанную выше, может демонстрировать таутомеризм. Изобретение охватывает любые таутомерные формы данного соединения или смеси таких форм и не ограничено какой-либо таутомерной формой, подпадающей под формулу, приведенную выше.
Обнаружили, что соединение формулы I (5-этил-4-метил-N-[4-[(2S) морфолин-2-ил]фенил]-1H-пиразол-3-карбоксамид) обладает хорошей аффинностью к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR), в частности, к TAAR1, и вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с соединениями, известными на уровне техники.
Аналогичные лиганды мышиного TAAR1 и крысиного TAAR1 описаны в WO2011/076678 и WO2012/16826.
Соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли присоединения обладают ценными фармацевтическими свойствами. В частности, обнаружили, что соединение по данному изобретению является парциальным агонистом человеческого ассоциированного со следовыми аминами рецептора 1 (hTAAR1).
Соединение по данному изобретению обладает существенными преимуществами по сравнению с соединениями, известными на уровне техники, в частности
- выраженной агонистической активностью в отношении человеческого рецептора TAAR1,
- селективностью в отношении дофаминового переносчика (DAT),
- селективностью в отношении ионного канала hERG,
- низкой амфифильностью, и поэтому обусловливает низкий риск развития лекарственно-индуцированного фосфолипидоза (ЛИФ) (см. ниже).
Таким образом, соединение формулы I можно применять в качестве безопасного лекарственного средства для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ), связанных со стрессом расстройств, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, аддикции, злоупотребления веществами и метаболических расстройств, таких как нарушения пищевого поведения, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, нарушений поглощения энергии и ассимиляции, расстройств и нарушения гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.
Классические биогенные амины (серотонин, норадреналин, адреналин, дофамин, гистамин) играют важную роль в качестве нейротрансмиттеров в центральной и периферической нервной системе[1]. Их синтез и хранение, а также их расщепление и обратный захват после высвобождения строго регулируются. Известно, что дисбаланс уровней биогенных аминов отвечает за нарушение функции головного мозга при многих патологических состояниях[2-5]. Второй класс эндогенных аминных соединений, так называемые следовые амины (ТА, от англ. trace amines) в значительной степени пересекается с классическими биогенными аминами по структуре, метаболизму и субклеточной локализации. ТА включают пара-тирамин, β-фенилендиамин, триптамин и октофамин и в целом они присутствуют в нервной системе млекопитающих в более низких количествах по сравнению с классическими биогенными аминами[6].
Нарушение регуляции ТА связывали с различными психическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия[7] и с другими состояниями, такими как синдром гиперактивности с дефицитом внимания, головная боль по типу мигрени, болезнь Паркинсона, злоупотребление препаратами и нарушения пищевого поведения[8,9].
Долгое время существование ТА-специфических рецепторов предполагали лишь гипотетически на основании анатомически дискретных высокоаффинных ТА-связывающих сайтов в центральной нервной системе (ЦНС) человека и других млекопитающих[10,11]. Соответственно, считали, что фармакологические эффекты ТА опосредованы хорошо известным механизмом классических биогенных аминов, посредством либо запуска их высвобождения, либо ингибирования их обратного захвата, либо «перекрестной реакции» с их рецепторными системами[9,12,13]. Эта точка зрения существенно изменилась после обнаружения нескольких представителей нового семейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR, от англ. G-protein coupled receptor), представляющих собой рецепторы, ассоциированные со следовыми аминами (TAAR)[7,14]. Существует 9 генов TAAR (включая 3 псевдогена) и 16 генов у мышей (включая 1 псевдоген). Гены TAAR не содержат интронов (за одним исключением, TAAR2 содержит 1 интрон) и расположены друг за другом на одном и том же хромосомном сегменте. Филогенетические отношения генов рецепторов в соответствии с углубленным сравнением подобия фармакофоров GPCR и фармакологические данные позволяют предположить, что эти рецепторы образуют три отдельных подсемейства[7,14]. TAAR1 находится в первом подклассе из четырех генов (TAAR1-4), высоко консервативных между людьми и грызунами. TA активируют TAAR1 посредством Gαs. Показано, что нарушение регуляции ТА вносит вклад в этиологию различных заболеваний, таких как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ), связанные со стрессом расстройства, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, гипертензия, аддикция, злоупотребление веществами и метаболические расстройства, такие как нарушения пищевого поведения, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, нарушения поглощения энергии и ассимиляции, расстройства и нарушения гомеостаза температуры тела, расстройства сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые расстройства.
Таким образом, существует широкий интерес к расширению знаний о рецепторах, ассоциированных со следовыми аминами.
Список литературы:
[1] Deutch, A.Y. and Roth, R.H.; “Neurotransmitters.” In Fundamental Neuroscience (2nd Edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., Eds.), pp. 193-234, Academic Press (1999);
[2] Wong, M.L. and Licinio, J.; “Research and treatment approaches to depression.” Nat. Rev. Neurosci. 2001, 2, 343-351;
[3] Carlsson, A. et al.; “Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence.” Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001, 41, 237-260;
[4] Tuite, P. and Riss, J.; “Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease.” Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 1335-1352;
[5] Castellanos, F.X. and Tannock, R.; “Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes.” Nat. Rev. Neurosci. 2002, 3, 617-628;
[6] Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors; Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
[7] Lindemann, L. and Hoener, M.; “A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family.” Trends in Pharmacol. Sci. 2005, 26, 274-281;
[8] Branchek, T.A. and Blackburn, T.P.; “Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact.” Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3, 90-97;
[9] Premont, R.T. et al.; “Following the trace of elusive amines.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 9474-9475;
[10] Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F.; “A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain.” Prog. Brain Res. 1995, 106, 285-291;
[11] McCormack, J.K. et al.; “Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system.” J. Neurosci. 1986, 6, 94-101;
[12] Dyck, L.E.; “Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor.” Life Sci. 1989, 44, 1149-1156;
[13] Parker, E.M. and Cubeddu, L.X.; “Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding.” J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245, 199-210;
[14] Lindemann, L. et al.; “Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors.” Genomics 2005, 85, 372-385.
Объектами данного изобретения являются новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, их применение в лечении заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами, их получение и лекарственные средства на основе соединений по изобретению для контроля или предупреждения таких заболеваний, как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, связанные со стрессом расстройства, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, злоупотребление веществами, аддикция и метаболические расстройства, такие как нарушения пищевого поведения, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, нарушения поглощения энергии и ассимиляции, расстройства и нарушения гомеостаза температуры тела, расстройства сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые расстройства.
Данные соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в области техники, например, описанными ниже способами, включающими
а) отщепление N-защитной группы (PG) у соединений формулы
Figure 00000002
3'
с образованием соединения формулы
Figure 00000001
I
где PG является N-защитной группой, выбранной из -C(O)O-трет-бутил (BOC) и,
при желании, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
ОБЩАЯ МЕТОДИКА
Схема 1.

Образование амидной связи

Отщепление защитной группы

или
Figure 00000003
Исходные материалы 1, 1' и 2 доступны для приобретения или могут быть получены способами, хорошо известными в области техники. Рацемический трет-бутил 2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (CAS RN: 1002726-96-6) доступен для приобретения. Трет-бутил (2R)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (CAS RN: 1260220-42-5) доступен для приобретения. Трет-бутил (2S)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (CAS RN: 1260220-43-6) доступен для приобретения или может быть получен, как описано в литературе, например, Trussardi, R. & Iding, H, PCT Int. Appl. WO 2015/086495 A1.
Стадия А: Образование амидной связи может осуществляться посредством реакции сочетания между амином 2 и карбоновой кислотой 1 в присутствии реагента сочетания, такого как DCC, EDC, TBTU или HATU в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан или в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF, DME или TBME.
Предпочтительными являются условия: N-метилморфолин в THF при 50-60°C в течение 12-48 часов.
В альтернативном варианте образование амидной связи может осуществляться посредством реакции сочетания между амином 2 и хлорангидридным соединением 1' в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан или в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF, DME или TBME в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.
Предпочтительными являются условия: триэтиламин в THF при комнатной температуре в течение 18 ч.
При желании хлорангидридное соединение 1' может быть получено in situ из соответствующей карбоновой кислоты 1 путем обработки оксалилхлоридом в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан или в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, диоксан, THF, DME или TBME в присутствии катализатора, такого как DMF.
Предпочтительными являются условия: дихлорэтан при комнатной температуре в течение 1 ч.
В альтернативном варианте хлорангидридное соединение 1' может быть получено in situ из соответствующей карбоновой кислоты 1 путем обработки 1-хлор-N,N,2-триметилпропениламином [CAS 26189-59-3] в дихлорметане, с последующим удалением растворителя в вакууме согласно способу, предложенному Ghosez и соавт. (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 1180; Org. Synth. 1980, 59, 26-34).
Стадия Б: Удаление N-защитной группы BOC можно выполнять с минеральными кислотами, такими как HCl, H2SO4 или H3PO4, или органическими кислотами, такими как CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc или пара-толуолсульфоновая кислота в растворителях, таких как CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH или H2O при температуре от 0 до 80°C.
Предпочтительными являются условия: CF3COOH в водном растворе ацетонитрила при 80°C в течение 3 часов или 4 N HCl в диоксане при комнатной температуре в течение 16 часов.
В случае применения рацемического исходного материала 2, полученную рацемическая смесь морфолинового соединения I’ можно разделять на составляющие ее энантиомеры, используя хиральную ВЭЖХ. В альтернативном варианте, соединение I может быть получено в энантиомерно чистой форме из энантиомерно чистого соединения 2.
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистку соединений и промежуточных соединений, описанных в данном документе, можно осуществлять, при желании, любым подходящим способом разделения или очистки, например, таким как фильтрование, экстрагирование, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления, или комбинацией указанных способов. Конкретные иллюстрации подходящих способов разделения или очистки можно получить путем ссылки на примеры получения и примеры, приведенные ниже. Тем не менее, конечно можно также применять и другие эквивалентные способы разделения или очистки. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I можно разделять при помощи хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Рацемические смеси хиральных синтетических промежуточных соединений также можно разделять при помощи хиральной ВЭЖХ.
Соли соединения формулы (I)
Соединение формулы I является основным и может быть преобразовано в соответствующую соль присоединения кислоты. Преобразование выполняют путем обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством подходящей кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п. и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Поддерживают температуру между 0°C и 50°C. Полученная в результате соль выпадает в осадок спонтанно или может быть выделена из раствора менее полярным растворителем.
Пример 1
5-Этил-4-метил-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]-1H-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000001
a) трет-бутил (2S)-2-[4-[(5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]фенил]морфолин-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору трет-бутил (2S)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата (CAS
RN: 1260220-43-6, 350 мг, 1,26 ммоль, 1,00 эквив.) и 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (CAS RN: 957129-38-3, 245 мг, 1,51 ммоль, 1,20 эквив.) в THF (8 мл) добавляли TBTU (807 мг, 2,51 ммоль, 2,00 эквив.) и N-метилморфолин (509 мг, 553 мкл, 5,03 ммоль, 4,00 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 15 минут. TLC в момент времени t = 15 ч показала, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (силикагель, элюент: от 0% до 100% EtOAc в гептане) с получением трет-бутил (2S)-2-[4-[(5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]фенил]морфолин-4-карбоксилата в виде беловатого твердого вещества (501 мг, 96%). MS (ISP): 413,7 ([M-H]-).
b) 5-Этил-4-метил-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]-1H-пиразол-3-карбоксамид
К перемешиваемому раствору трифторуксусной кислоты (1,37 г, 918 мкл, 12,0 ммоль, 10 эквив.) в воде (8 мл) добавляли суспензию трет-бутил (2S)-2-[4-[(5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбонил)амино]фенил]морфолин-4-карбоксилата (497 мг, 1,2 ммоль, 1,00 эквив.) в ацетонитриле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. MS в момент времени t = 3 ч показала, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь вливали в 1 M водный раствор NaOH и дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (SiliaSep™ картридж Amine, элюент: от 0% до 100% EtOAc в гептане, затем от 0% до 10% MeOH в EtOAc) с получением 5-этил-4-метил-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]-1H-пиразол-3-карбоксамида в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): 315,7 ([M+H]+).
Пример 2 (приведенный для сравнения пример)
5-Этил-4-метил-N-[4-[(2R)-морфолин-2-ил]фенил]-1H-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000004
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя (2R)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилат (CAS RN: 1260220-42-5) вместо (2S)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 315,6 ([M+H]+).
Пример 3 (приведенный для сравнения пример)
N-[4-[(2S)-Морфолин-2-ил]фенил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000005
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновую кислоту (CAS RN: 159783-29-6) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 382,1 ([M+H]+).
Пример 4 (приведенный для сравнения пример)
6-хлор-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000006
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 6-хлор-никотиновую кислоту (CAS RN: 5326-23-8) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 320,1 ([{37Cl}M+H]+), 318,2 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 5 (приведенный для сравнения пример)
2-Хлор-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]пиридин-4-карбоксамид
Figure 00000007
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 2-хлор-изоникотиновую кислоту (CAS RN: 6313-54-8) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 320,1 ([{37Cl}M+H]+), 318,1 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 6 (приведенный для сравнения пример)
N-[4-[(2S)-Морфолин-2-ил]фенил]-2-фенил-1,3-тиазол-5-карбоксамид
Figure 00000008
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 2-фенилтиазол-5-карбоновую кислоту (CAS RN: 10058-38-5) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 366,1 ([M+H]+).
Пример 7 (приведенный для сравнения пример)
2,6-дихлор-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]пиридин-4-карбоксамид
Figure 00000009
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 2,6-дихлор-изоникотиновую кислоту (CAS RN: 5398-44-7) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 356,1 ([{37Cl}M+H]+), 354,1 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 352,1 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 8 (приведенный для сравнения пример)
4-Метил-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000010
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 4-метил-5-фенил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (CAS RN: 879770-33-9) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 363,2 ([M+H]+).
Пример 9 (приведенный для сравнения пример)
5,6-дихлор-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000011
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 5,6-дихлор-никотиновую кислоту (CAS RN: 41667-95-2) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 356,1 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 354,1 ([{37Cl}M+H]+), 352,1 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 10 (приведенный для сравнения пример).
6-циано-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000012
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 6-циано-никотиновую кислоту (CAS RN: 70165-31-0) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 309,1 ([M+H]+).
Пример 11 (приведенный для сравнения пример).
N-[4-[(2S)-Морфолин-2-ил]фенил]-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000013
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 6-(трифторметил)-никотиновую кислоту (CAS RN: 158063-66-2) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 352,2 ([M+H]+).
Пример 12 (приведенный для сравнения пример).
5-Хлор-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]пиридин-2-карбоксамид
Figure 00000014
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 5-хлор-пиколиновую кислоту (CAS RN: 86873-60-1) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 320,1 ([{37Cl}M+H]+), 318,2 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 13 (приведенный для сравнения пример).
5-Хлор-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000015
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 5-хлор-никотиновую кислоту (CAS RN: 22620-27-5) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 320,1 ([{37Cl}M+H]+), 318,1 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 14 (приведенный для сравнения пример).
2-Хлор-6-метил-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]пиридин-4-карбоксамид
Figure 00000016
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 2-хлор-6-метилпиридин-4-карбоновую кислоту (CAS RN: 25462-85-5) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 334,1 ([{37Cl}M+H]+), 332,1 ([{35Cl}M+H]+).
Пример 15 (приведенный для сравнения пример).
N-[4-[(2S)-Морфолин-2-ил]фенил]-2-фенил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
Figure 00000017
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 2-фенилоксазол-4-карбоновую кислоту (CAS RN: 23012-16-0) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 350,2 ([M+H]+).
Пример 16 (приведенный для сравнения пример).
N-[4-[(2S)-Морфолин-2-ил]фенил]-2-фенил-1,3-тиазол-4-карбоксамид
Figure 00000018
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 2-фенилтиазол-4-карбоновую кислоту (CAS RN: 7113-10-2) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 366,1 ([M+H]+).
Пример 17 (приведенный для сравнения пример).
2-Метил-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]пиридин-4-карбоксамид
Figure 00000019
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 2-метил-изоникотиновую кислоту (CAS RN: 4021-11-8) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 298,2 ([M+H]+).
Пример 18 (приведенный для сравнения пример).
2,6-диметил-N-[4-[(2S)-морфолин-2-ил]фенил]пиридин-4-карбоксамид
Figure 00000020
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 2,6-диметил-изоникотиновую кислоту (CAS RN: 54221-93-1) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 312,2 ([M+H]+).
Пример 19 (приведенный для сравнения пример).
N-[4-[(2S)-Морфолин-2-ил]фенил]-2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид
Figure 00000021
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 2-метилтиазол-4-карбоновую кислоту (CAS RN: 35272-15-2) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 304,1 ([M+H]+).
Пример 20 (приведенный для сравнения пример)
N-[4-[(2S)-Морфолин-2-ил]фенил]-1-фенилпиразол-3-карбоксамид
Figure 00000022
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 1, используя 1-фенил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (CAS RN: 4747-46-0) вместо 5-этил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на стадии (a). Белое твердое вещество. MS (ISP): 349,2 ([M+H]+).
Как упоминалось выше, соединение по данному изобретению обладает существенными преимуществами по сравнению с соединениями, известными на уровне техники, в частности, выраженной активностью агониста в отношении человеческого рецептора TAAR1, селективностью в отношении дофаминового переносчика (DAT), селективностью в отношении ионного канала hERG и низкой амфифильностью, и поэтому представляют низкий риск развития лекарственно-индуцированного фосфолипидоза (ЛИФ) (см. ниже).
Приведенные ниже сравнительные данные и комментарии позволяют продемонстрировать преимущества соединений формулы I по сравнению с соединениями, известными на уровне техники.
1. Фармакологические эффекты и терапевтический потенциал парциальных агонистов человеческого ассоциированного со следовыми аминами рецептора 1 (hTAAR1)
Существуют свидетельства существенных межвидовых различий во взаимодействиях лиганд-рецептор между TAAR1 человека и грызунов[1]. Таким образом, при выборе соединений для применения у человека в качестве лекарственных средств для лечения связанных с TAAR1 заболеваний важно отдавать предпочтение соединениям-кандидатам, основываясь на их функциональной активности в отношении человеческой формы рецептора TAAR1 (hTAAR1). hTAAR1 представляет собой связанный с G-белком трансмембранный рецептор (GPCR, от англ. G protein-coupled receptor), благодаря чему лиганды могут служить антагонистами, агонистами, парциальными агонистами или обратными агонистами рецептора. Соединение формулы I и приведенные для сравнения примеры исследовали in vitro по их функциональной активности в отношении hTAAR1, и обнаружили, что соединение формулы I является парциальным агонистом hTAAR1. Экспериментально установленные значения hTAAR1 EC50 для соединения формулы I и ряда приведенных для сравнения примеров показаны в Таблице 1 (см. ниже). Обнаружили, что соединение по Примеру 1, в частности, является мощным парциальным агонистом hTAAR1 in vitro.
Электрофизиологические эксперименты ex vivo с вентральной областью покрышки и дорсальным ядром шва показали, что парциальные агонисты TAAR1 усиливали частоту спайкового разряда DA и 5-HT нейронов у мышей дикого типа[2,3], тогда как полные агонисты, такие как пара-тирамин, снижали частоту спайкового разряда[3,4]. При этом продемонстрировали, что как полные, так и парциальные агонисты обладают защитными свойствами против подкрепляющего и усиливающего эффекта психостимулятора кокаина[5]. Тогда как полные агонисты, такие как амфетамин, индуцируют отрицательную обратную связь и купируют свое собственное влияние на DA и 5-HT системы[6,7], парциальные агонисты могут усиливать свое влияние на передачу сигнала нейронами, увеличивая частоту спайкового разряда, опосредовано через TAAR1. Эти данные, а также сведения о том, что фармакологические эффекты парциальных агонистов TAAR1 in vivo у грызунов более разнообразны по сравнению с полными агонистами[3,8], большое количество доклинических данных позволяет предположить, что парциальные агонисты TAAR1 имеют большой потенциал для применения у человека в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний ЦНС, включая шизофрению, биполярное расстройство, депрессию, болезнь Паркинсона, а также для лечения пристрастия к алкоголю и лекарственной зависимости, но не ограничиваясь ими.
Например, предполагают, что парциальные агонисты TAAR1 превосходят существующие атипичные антипсихотические лекарственные средства, демонстрируя эффективность в качестве антипсихотических средств, при этом улучшая когнитивные функции и настроение, а также вызывая меньше побочных эффектов (например, не вызывают метаболический синдром, в отличие от существующих антипсихотических средств)[3,8]. В других публикациях возможные показания к применению включают биполярное расстройство,[8] лекарственную зависимость[5,9] и диабет[10].
Список литературы:
[1] Simmler, L. D.; Buchy, D.; Chaboz, S.; Hoener, M.C.; Liechti, M. E.; “In vitro characterization of psychoactive substances at rat, mouse and human trace amine-associated receptor 1”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2016, Fast Forward article DOI: 10.1124/jpet.115.229765;
[2] Bradaia, A. et al.; “The selective antagonist EPPTB reveals TAAR1-mediated regulatory mechanisms in dopaminergic neurons of the mesolimbic system”. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2009, 106, 20081-20086;
[3] Revel, F. G. et al.; “Trace amine-associated receptor 1 partial agonism reveals novel paradigm for neuropsychiatric therapeutics”. Biol. Psychiatry 2012, 72, 934-942;
[4] Revel, F. G. et al.; “TAAR1 activation modulates monoaminergic neurotransmission, preventing hyperdopaminergic and hypoglutamatergic activity”. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2011, 108, 8485-8490;
[5] Pei, Y.; Mortas, P.; Hoener, M. C.; Canales, J. J.; “Selective activation of the trace amine-associated receptor 1 decreases cocaine’s reinforcing efficacy and prevents cocaine-induced changes in brain reward thresholds”. Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiatry 2015, 63, 70-75;
[6] Lindemann, L. et al.; “Trace amine-associated receptor 1 modulates dopaminergic activity”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324, 948-956;
[7] Di Cara, B. et al.; “Genetic deletion of trace amine 1 receptors reveals their role in auto-​inhibiting the actions of ecstasy (MDMA)”. J. Neuroscience 2011, 31, 16928-16940;
[8] Revel, F. G. et al.; “A new perspective for schizophrenia: TAAR1 agonists reveal antipsychotic- and antidepressant-like activity, improve cognition and control body weight”. Mol. Psychiatry 2013, 18, 543-556;
[9] Pei, Y.; Lee, J.; Leo, D.; Gainetdinov, R. R.; Hoener, M. C.; Canales, J. J.; “Activation of the trace amine-​associated receptor 1 prevents relapse to cocaine seeking”. Neuropsychopharmacology 2014, 39, 2299-2308;
[10] Raab, S. et al.; “Incretin-like effects of small molecule trace amine-associated receptor 1 agonists”. Mol. Metabolism 2016, 5, 47-56.
1. Дофаминовый переносчик (DAT) и связанные с ним злоупотребление лекарственными средствами и/или аддиктивный потенциал
Психостимуляторные эффекты, аддиктивные механизмы и злоупотребление некоторыми психостимуляторными средствами, такими как кокаин и MDPV, обусловлено в том числе фармакологическим воздействием на дофаминовый переносчик (DAT, от англ. dopamine transporter).[1-3] Таким образом, для нового лекарственного средства, предназначенного для применения у человека, желательно избежать ингибирования или взаимодействия с дофаминовым переносчиком DAT для минимизации риска злоупотребления или возможной аддикции.
Например, существуют данные, что подкрепляющие эффекты кокаина зависят от его способности быстро блокировать дофаминовый переносчик (DAT). В экспериментах на животных также наблюдается самовведение ингибиторов обратного захвата дофамина отличных от кокаина, с относительной эффективностью, которая обычно положительно коррелирует с их эффективностью ингибирования DAT, но не переносчиков серотонина или норадреналина (SERT, NET)[4-8]. Животные, обученные самовведению кокаина, будут также осуществлять самовведение прямых агонистов дофаминовых рецепторов[9-11]. Кроме того, разрушение дофаминовых нервных окончаний может привести к угашению самовведения кокаина[12,13], и этот эффект наблюдается даже при сохранении поведенческой реакции на другие подкрепляющими агенты[14,15]. У человека индуцированный кокаином «подъем» коррелирует с загруженностью DAT в головном мозге[16].
Для дальнейшей проверки гипотезы о том, что DAT играет важную роль для подкрепляющих эффектов кокаина, создали функциональный, но «кокаин-нечувствительный» DAT и экспрессировали его у мышей[17,18]. Этот мутантный DAT демонстрировал аффинность к кокаину в 89 раз ниже по сравнению с DAT дикого типа, и кокаин не повышал внеклеточный дофамин в центре удовольствия и не усиливал локомоторную активность, стереотипию или предпочтение мест введения психоактивного вещества у мышей с нок-ином (DATki), экспрессирующих указанный мутантный DAT[18-20]. Кроме того, кокаин не оказывал положительного подкрепляющего эффекта у указанных мышей DATki, тогда как пища, дексамфетамин и прямой агонист дофаминовых рецепторов стабильно поддерживали оперантное поведение у этих мышей на уровне, сопоставимом с мышами дикого типа[21]. Повторное введение чувствительного к кокаину DAT дикого типа в участки головного мозга, включая в том числе вентральную область покрышки (VTA, от англ. ventral tegmental area), приводило к восстановлению «награждаемого» кокаином поведения у мышей DATki[22]. В заключение, способность кокаина блокировать DAT достаточна для устранения его подкрепляющих эффектов у мышей, что служит веским доказательством того, что блокада DAT имеет ключевое значение для подкрепляющих эффектов кокаина.
Таким образом, эти данные в совокупности позволяют предположить, что для новых лекарственных средств, предназначенных для применения у человека, весьма актуально избегать ингибирования или взаимодействия с дофаминовым переносчиком DAT для минимизации риска злоупотребления или возможной аддикции.
Значения DAT Ki, экспериментально установленные in vitro для ряда соединений TAAR1, приведены в Таблице 1 (см. ниже). Неожиданно обнаружили, что соединение по Примеру 1 является существенно более слабым лигандом DAT, чем другие соединения, при этом одновременно является мощным парциальным агонистом hTAAR1, следовательно, индекс селективности hTAAR1/DAT у соединения по Примеру 1 существенно выше, чем у других соединений.
Список литературы:
[1] Meil, W. M. and Boja, J. W.; “The dopamine transporter and addiction.” Chapter 1, pp. 1-21 in Neurochemistry of Abused Drugs (Karch, S. B., Ed.), CRC Press (2008);
[2] Simmler, L. D. et al.; “Pharmacological characterization of designer cathinones in vitro”. Brit. J. Pharmacol. 2013, 168, 458-470;
[3] Baumann, M. H.; Partilla, J. S.; Lehner, K. R.; “Psychoactive ‘bath salts’: not so soothing”. Eur. J. Pharmacol. 2013, 698, 1-5;
[4] Ritz., M. C.; Lamb, R. J.; Goldberg, S. R.; Kuhar, M. J.; “Cocaine receptors on dopamine transporters are related to self-administration of cocaine”. Science 1987, 237, 1219-1223;
[5] Bergmann., J.; Madras, B. K.; Johnson, S. E.; Spealman, R. D.; “Effects of cocaine and relared drugs in nonhuman primates. III. Self-administration by squirrel monkeys”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 251, 150-155;
[6] Howell., L. L. & Byrd, L. D.; “Serotonergic modulation of the behavioural effects of cocaine in the squirrel monkey”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275, 1551-1559;
[7] Roberts, D. C. S. et al.; “Self-administration of cocaine analogs by rats”. Psychopharmacology 1999, 144, 389-397;
[8] Wee, S. et al.; “Relationship between serotonergic activity and reinforcing effects of a series of amphetamine analogs”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313, 848-854;
[9] Woolverton, W. L.; Goldberg, L. I.; Ginos, J. Z.; “Intravenous self-administration of dopamine receptor agonists by Rhesus monkeys”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 230, 678-683;
[10] Wise, R. A.; Murray, A.; Bozarth, M. A.; “Bromocriptine self-administration and bromocriptine-reinstatement of cocaine-trained and heroin-trained lever pressing in rats”. Psychopharmacology 1990, 100, 355-360;
[11] Caine, S. B. & Koob, G. F.; “Modulation of cocaine self-administration in the rat through D-3 dopamine receptors”. Science 1993, 260, 1814-1816;
[12] Roberts, D. C. S.; Corcoran, M. E.; Fibiger, H. C.; “On the role of ascending catecholaminergic systems in intravenous self-administration of cocaine”. Pharmacol. Biochem. Behaviour 1977, 6, 615-620;
[13] Roberts, D. C. S.; Koob, G. F.; Klonoff, P.; Fibiger, H. C.; “Extinction and recovery of cocaine self-administration following 6-hydroxydopamine lesions of the nucleus accumbens”. Pharmacol. Biochem. Behaviour 1980, 12, 781-787;
[14] Pettit, H. O.; Ettenberg, A.; Bloom, F. E.; Koob, G. F.; “Destruction of dopamine in the nucleus accumbens selectively attenuates cocaine but not heroin self-administration in rats”. Psychopharmacology 1984, 84, 167-173;
[15] Caine, S. B. & Koob, G. F.; “Effects of mesolimbic dopamine depletion on responding maintained by cocaine and food”. J. Exp. Anal. Behavior 1994, 61, 213-221;
[16] Volkow, N. D. et al.; “Relationship between subjective effects of cocaine and dopamine transporter occupancy”. Nature 1997, 386, 827-830;
[17] Chen, R.; Han, D. D.; Gu, H. H.; “A triple mutation in the second transmembrane domain of mouse dopamine transporter markedly decreases sensitivity to cocaine and methylphenidate”. J. Neurochem. 2005, 94, 352-359;
[18] Chen, R. et al.; “Abolished cocaine reward in mice with a cocaine-insensitive dopamine transporter”. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2006, 103, 9333-9338;
[19] Tilley, M. R. & Gu, H. H.; “Dopamine transporter inhibition is required for cocaine-induced stereotypy”. Neuroreport 2008, 19, 1137-1140;
[20] Tilley, M. R.; O’Neill, B.; Han, D.D.; Gu, H. H.; “Cocaine does not produce reward in absence of dopamine transporter inhibition”. Neuroreport 2009, 20, 9-12;
[21] Thomsen, M.; Han, D.D.; Gu, H. H.; Caine, S. B.; “Lack of cocaine self-administration in mice expressing a cocaine-insensitive dopamine transporter”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 331, 204-211;
[22] Wu, H. et al.; “Restoration of cocaine stimulation and reward by reintroducing wild type dopamine transporter in adult knock-in mice with a cocaine-insensitive dopamine transporter”. Neuropharmacology 2014, 86, 31-37.
3. Блокада hERG и связанное с ней удлинение интервала QT
Минимизация вероятности вызывать побочные эффекты со стороны сердца весьма актуальна для терапевтического агента, предназначенного для применения у человека, особенно для лекарства, предназначенного для долгосрочного применения. За последние годы регулирующие органы отложили одобрение или наложили ограничения на применение или даже запретили, или отозвали с рынка терапевтические агенты, удлиняющие интервал QT на кардиограмме. Интервал QT представляет собой время от начала комплекса QRS до конца волны T на электрокардиограмме (ЭКГ) и является мерой продолжительности деполяризации и реполяризации желудочков. Лекарства, удлиняющие интервал QT, связывают с полиморфной желудочковой тахикардией типа «пируэт» (Torsades de Pointes, TdP). Данная аритмия может вызывать серьезные кардиологические исходы и может прогрессировать в необратимую фибрилляцию желудочков с летальным исходом. Руководящий нормативный документ международного общества кардиологов ICH S7B[1] рекомендует общий комплекс мер для доклинической оценки сердечно-сосудистого риска новых химических соединений (NME, от англ. new molecular entities), включающую исследование IKr [калиевого тока каналов hERG] in vitro. Установили, что ингибирование hERG каналов является главным механизмом удлинения QT.[2] Таким образом, на доклиническом этапе минимальный рекомендуемый комплекс мер по снижению риска удлинения интервала QT заключается в исследовании влияния репрезентативных соединений из заданной группы химических соединений на активность hERG каналов in vitro.[3] Задачей является отбор соединений, ингибирующих hERG каналы не более чем на 20% в концентрациях, которые по меньшей мере в 30 раз ниже их эффективной концентрации in vitro (или in vivo, при наличии данных), необходимой для реализации их терапевтической активности. В случае агонистов TAAR1 соответствующей концентрацией in vitro, позволяющей предсказать терапевтическую активность, можно считать hTAAR1 EC50 (см. выше). Таким образом, желательно выбрать агонисты TAAR1, у которых соотношение hERG IC20/hTAAR1 EC50 составляет по меньшей мере 30.
Значения hERG IC20 и IC50 экспериментально установленные in vitro для ряда соединений TAAR1, приведены в Таблице 1 (см. ниже).
Основные соединения отличаются своей способностью вызывать ингибирование канала hERG.[4] Все соединения TAAR1 несут одинаковую морфолиновую концевую группу, поэтому полагают, что все соединения будут в одинаковой степени основными. Основная группировка необходима для агонистической активности в отношении hTAAR1. Неожиданно обнаружили, что соединение по Примеру 1 является существенно более слабым ингибитором hERG каналов, чем приведенные для сравнения соединения, следовательно, соотношение hERG IC20/hTAAR1 EC50 для соединения по Примеру 1 существенно выше, чем рекомендуемый 30-кратный минимум.
Список литературы:
[1] ICH Guideline. “The nonclinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) by human pharmaceuticals (S7B)” issued as CPMP/ICH/423/02, adopted by CHMP in May 2005; http://www.ich.org/products/guidelines/safety/safety-single/article/the-non-clinical-evaluation-of-the-potential-for-delayed-ventricular-repolarization-qt-interval-pro.html
[2] Redfern, W. S.; Carlsson, L.; Davis, A. S.; Lynch, W. G.; MacKenzie, I.; Palethorpe, S.; Siegl, P.K.; Strang, I; Sullivan, A. T.; Wallis, R.; Camm, A.J.; Hammond, T. G.; “Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development”. Cardiovasc. Res. 2003, 58, 32-45;
[3] Helliwell, R. M.: “Potassium Channels”. Methods in Molecular Biology (Totowa, NJ, United States) 2008, 491, 279-295;
[4] Zolotoy, A. B.; Plouvier, B. P.; Beatch, G. B.; Hayes, E. S.; Wall, R. A.; Walker, M. J. A.; “Physicochemical determinants for drug-induced blockade of hERG potassium channels: Effect of charge and charge shielding”. Curr. Med. Chem. - Cardiovascular & Hematological Agents 2003, 1, 225-241.
4. Амфифильность и связанный с ней лекарственно-индуцированный фосфолипидоз (ЛИФ)
Фосфолипидоз (ФЛ) представляет собой лизосомальную болезнь накопления, характеризующуюся избыточным накоплением фосфолипидов в тканях[1][2][3]. Известно, что многие катионные амфифильные лекарственные средства, включая антидепрессанты, обезболивающие, противомалярийные и снижающие холестерин агенты вызывают лекарственно-индуцированный фосфолипидоз (ЛИФ) у животных и человека. Механизм ЛИФ включает захват или селективное поглощение ассоциированных с ЛИФ лекарственных средств в лизосомы и кислые везикулы пораженных клеток. Захват лекарств сопровождается постепенным накоплением комплексов лекарство-фосфолипид во внутренних мембранах лизосом. Нарастание нерасщепленных веществ приводит к аномальному накоплению мультиламелярных телец (миелоидных телец) в тканях. Несмотря на то, что фосфолипидоз преимущественно считают болезнью накопления, известно, что в случае некоторых соединений нарушение накопления ассоциировано с воспалением и некрозом, приводящими к функциональным нарушениям пораженных тканей. Таким образом, весьма актуально, чтобы лекарственное средство не создавало риск ЛИФ. Это особенно актуально для лекарственных средств, предназначенных для долгосрочного применения, например, лекарственных средств, предназначенных для лечения хронических психиатрических расстройств, таких как шизофрения, биполярное расстройство или депрессия, или лекарственных средств, предназначенных для лечения хронических метаболических расстройств, таких как диабет.
ЛИФ представляет собой побочный эффект, в частности связанный с катионными амфифильными лекарственными средствами (CAD, от англ. cationic amphiphilic drugs).[4] Во избежание ЛИФ должна быть снижена либо pKa основания (pKa основания < 6,3), либо амфифильность (ΔΔGam > - 6 кДж моль-1) соединения (т.е. ΔΔGam должна быть увеличена).[5] Соединение считают DIPL-негативным, либо если значение pKa основания ниже 6,3, либо если амфифильность выше ΔΔGam = -6 кДж моль-1. Амфифильность заданного соединения можно рассчитать при помощи компьютерного моделирования непосредственно по молекулярной структурной формуле[6], следовательно предсказанный риск ЛИФ для этого соединения также можно рассчитать при помощи компьютерного моделирования[5], при этом в алгоритме предсказания используют классификацию риска ЛИФ, который определяют согласно следующим критериям на основе параметров, полученных на обучающей выборке, включающей экспериментально полученные результаты по фосфолипидозу для большой выборки соединений:
Амфифильность > -5,0 кДж/моль и BPKA1 <= 5,6 предсказывают отсутствие риска ЛИФ;
-7,0 кДж/моль < Амфифильность < -5,0 кДж/моль и/или 7,0 > BPKA1 > 5,60 предсказывают пограничный риск ЛИФ;
Амфифильность < -7,0 кДж/моль и BPKA1 >= 7,00 предсказывают риск возникновения ЛИФ.
Рассчитанные значения амфифильности (ΔΔGam в кДж моль-1), а также предсказание риска ЛИФ методами компьютерного моделирования (отрицательный/пограничный/положительный) для ряда соединений TAAR1 приведены в Таблице 1 (см. ниже).
Все соединения TAAR1 несут одинаковую морфолиновую концевую группу, следовательно, pKa основания у всех соединений очень схожи и явно превышают 6,3. Основная группировка необходима для агонистической активности в отношении hTAAR1. Таким образом, единственным способом избежать ЛИФ является снижение липофильности остова молекул. Неожиданно обнаружили, что у соединения по Примеру 1 липофильность снижена существенно больше, чем это можно было ожидать на основании результатов, полученных для аналогичных соединений и, таким образом, амфифильность соединения по Примеру 1 отчетливо снижена и, следовательно, согласно прогнозу, данное соединение не будет вызывать ЛИФ.
Список литературы:
[1] Anderson, N.; Borlak, J.; “Drug-induced phospholipidosis”. FEBS Lett. 2006, 580, 5533-540;
[2] Reasor, M. J.; Hastings, K. L.; Ulrich, R. G.; “Drug-induced phospholipidosis: issues and future directions”. Expert Opin. Drug Safety 2006, 5, 567-83;
[3] Nonoyama, T.; Fukuda, R.; “Drug induced phospholipidosis pathological aspects and its prediction”. J. Toxicol. Pathol. 2008, 21, 9-24;
[4] Lullmann, H.; Lullmann-Rauch, R.; Wassermann, O.; “Lipidosis induced by amphiphilic cationic drugs.” Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1103-8;
[5] Fischer, H.; Atzpodien, E. A.; Csato, M; Doessegger, L.; Lenz, B.; Schmitt, G.; Singer, T.; “In silico assay for assessing phospholipidosis potential of small drug like molecules: training, validation and refinement using several datasets.” J. Med. Chem. 2012, 55, 126-139;
[6] Fischer, H.; Kansy, M.; Bur, D.; “CAFCA: a novel tool for the calculation of amphiphilic properties of charged drug molecules”. Chimia 2000, 54, 640-645.
Соединения исследовали в тестах, приведенных ниже.
Материалы и методы
Человеческий TAAR1
Для конструирования экспрессионных плазмид кодирующие последовательности человеческого TAAR 1 амплифицировали из геномной ДНК, по существу, как описано Lindemann et al. [14]. Использовали систему высокоточной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с корректирующей экзонуклеазной активностью (Roche Diagnostics) при концентрации ионов Mg2+ 1,5 мМ и клонировали очищенные ПЦР-продукты в клонирующий вектор pCR2.1-TOPO (Invitrogen), следуя инструкциям производителя. Продукты ПЦР субклонировали в вектор pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California) и верифицировали последовательности экспрессирующих векторов перед внедрением в клеточные линии.
Клетки HEK293 (ATCC # CRL-1573) культивировали по существу, как описано Lindemann et al. (2005). Для получения стабильно трансфицированных клеточных линий клетки HEK293 трансфицировали экспрессирующими плазмидами pIRESneo2, содержащими кодирующие последовательности TAAR (описанные выше) с применением липофектамина 2000 (Invitrogen) согласно инструкциям производителя и через 24 ч после трансфекции в культуральную среду добавляли 1 мг/мл G418 (Sigma, Buchs, Switzerland). После культивирования в течение приблизительно 10 суток выделяли клоны, размножали и тестировали по их способности реагировать на следовые амины (все соединения приобретали в компании Sigma) с помощью системы иммуноферментного анализа (ИФА) cAMP Biotrak (Amersham), используя методику ИФА без ацетилирования, предложенную производителем. Моноклональные клеточные линии, демонстрирующие стабильную EC50 для культивирования в течение 15 пассажей, использовали для всех последующих исследований.
Определение цАМФ проводили, как описано ранее (Revel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 8485-8490). Вкратце, клетки, экспрессирующие человеческий TAAR1, высаживали в 96-луночные планшеты (BIOCOAT 6640; Becton Dickinson, Allschwil, Switzerland) и инкубировали в течение 20 ч при 37°C. Перед стимуляцией клеток агонистами в широком диапазоне концентраций в течение 30 мин при 37°C клетки промывали ФСБ и предварительно инкубировали с ФСБ, содержащим 1 мМ 3-изобутил-1-метилксантина, в течение 10 мин при 37°C и 5% CO2. Стимуляцию 0,2% DMSO принимали за исходный уровень, а влияние 30 мкМ β-PEA принимали за максимальный ответ. Затем клетки лизировали и проводили определение цАМФ согласно инструкциям производителя (набор cAMP; Upstate/Millipore, Schaffhausen, Switzerland). Наконец, сигнал в планшетах считывали при помощи люминометра (1420 Multilabel counter; PerkinElmer, Schwerzenbach, Switzerland) и рассчитывали количество цАМФ. Получали результаты по меньшей мере в трех независимых экспериментах. Эксперименты проводили в дупликатах или в трипликатах. Значения EC50 представлены как среднее ± стандартное отклонение (в мкМ). В данных по функциональной активности в отношении TAAR1 значение Emax характеризует степень функциональной активности относительно 100% для эндогенного лиганда и полного агониста β-PEA.
Человеческий DAT
Связывание с дофаминовым переносчиком (DAT) in vitro. Культивировали эмбриональные клетки почки человека (HEK, от англ. Human embryonic kidney) 293 (Invitrogen, Zug, Switzerland), стабильно трансфицированные DAT. Клетки собирали и промывали три раза фосфатно-солевым буфером (ФСБ). Осадок замораживали при -80°C. Затем осадок ресуспендировали в 400 мл 20 мМ HEPES-NaOH, pH 7,4, содержавшем 10 мМ EDTA при 4°C. После гомогенизации с применением Polytron (Kinematica, Lucerne, Switzerland) при 10000 оборотов в минуту (об/мин) в течение 15 с гомогенаты центрифугировали при 48000 x g в течение 30 мин при 4°C. Аликвоты препаратов мембран замораживали при -80°C. Исследуемые соединения разводили в 20 мл буфера для связывания (252 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 20 мМ Na2HPO4, 3,52 мМ KH2PO4, pH 7,4), делали разведения для построения кривых разведений по 10 точкам и переносили в 96-луночные белые планшеты из полистирола (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland). [3H]-WIN35,428 (~86 Ки/ммоль; Perkin-Elmer) служил в качестве радиоактивного лиганда для определения DAT и имел Kd 12 нМ. В каждую лунку планшета для определения DAT добавляли 50 мкл [3H]-WIN35,428 (концентрация ~40 нМ) для получения конечной концентрации [3H]-WIN35,428 10 нМ. Для определения общего связывания в аналитическом планшете использовали 20 мкл связывающего буфера, а неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ индатралина. Замороженные препараты мембран, несущих DAT, размораживали и ресуспендировали до концентрации приблизительно 0,04 мг белка/мл связывающего буфера (разведение 1:1 в H2O) с использованием гомогенизатора тканей polytron. Затем гомогенаты мембран (40 μг/мл) осторожно перемешивали в течение 5-30 мин с поливинилтолуоловыми частицами (PCT) для сцинтилляционного анализа сближения, покрытыми агглютинином из проростков пшеницы (WGASPA; Amersham Biosciences), в соотношении 7,7 мг частиц/мл гомогената. В каждую лунку аналитического планшета, содержавшую радиоактивный лиганд и исследуемые соединения, добавляли 130 мкл смеси мембраны/частицы (итоговый объем в каждой лунке составлял 200 мкл) и инкубировали приблизительно 2 ч при комнатной температуре при встряхивании. Затем регистрировали импульсы в аналитических планшетах при помощи счетчиков Packard Topcount в режиме измерений PVT SPA. Для определения общего количества импульсов радиоактивного лиганда, добавленного в соответствующих тестах, регистрировали радиоактивность 50 мкл матричного раствора [3H]-WIN35428 в 5 мл сцинтилляционного коктейля ReadySafe (Beckman Industries) при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика Packard 1900CA. Для аппроксимации данных сигмоидными кривыми и определения значений IC50 связывания и захвата использовали нелинейную регрессию. Значения Ki связывания и захвата рассчитывали с использованием уравнения Ченга-Прусоффа: Ki = IC50/(1+ [S]/Km).
Человеческий ERG (hERG)
Для исследования влияния тестируемых соединений на человеческие калиевые каналы, кодируемые геном hERG (от англ. ether-a-go-go related gene), использовали метод локальной фиксации потенциала в конфигурации «целая клетка» на стабильно трансфицированных клетках CHO при температурах близких к физиологическим (36 ± 1°C). Влияние соединений на показатели тока ионов K+ в hERG каналах оценивали в 4 концентрациях (0,3-3-30-300 мкМ) по меньшей мере на 3 клетках CHO, стабильно экспрессирующих hERG каналы. Для электрофизиологических экспериментов клетки высаживали в 35 мм стерильные культуральные чашки, содержащие 2 мл культуральной среды без гигромицина B. Клетки культивировали в плотности, позволяющей проводить измерения на одиночных клетках (без видимых контактов с соседними клетками). Клетки инкубировали во влажной атмосфере при 37°C с 5% CO2 (относительная влажность приблизительно 95%). Клетки непрерывно поддерживали и делали пассажи в стерильных культуральных флаконах, содержащих питательную среду F-12 (DMEM/F-12 с L-глутамином) с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки и 10% раствора пенициллина/стрептомицина. Ежедневно по меньшей мере три клетки обрабатывали селективным блокатором калиевого тока задержанного выпрямления IKr (E-4031, референтное вещество) для обеспечения точных результатов. 35 мм культуральные чашки, в которые клетки были посажены в плотности, обеспечивающей возможность регистрации потенциала на одиночных клетках, помещали на предметный стол микроскопа и осуществляли непрерывную перфузию (со скоростью приблизительно 1 мл/мин) омывающей жидкостью (хлорид натрия 150 мМ, хлорид калия 4 мМ, хлорид кальция 1,2 мМ, хлорид магния 1 мМ, HEPES 10 мМ, pH (NaOH) 7,4) при температуре, близкой к физиологической (36 ± 1°C)). После формирования между подведенными электродами и отдельными клетками CHO, стабильно трансфицированными hERG, контакта, имеющего гигаомное сопротивление (диапазон сопротивления пипетки: 2,0 МОм - 7,0 МОм; диапазон сопротивления в месте соединения пипетки с мембраной: > 1 ГОм), клеточную мембрану вокруг кончика пипетки разрушали для обеспечения доступа во внутриклеточное пространство (конфигурация «целая клетка»). Если качество контакта было неудовлетворительным, процесс формирования контакта повторяли с другой клеткой и новой пипеткой. После формирования стабильного контакта измеряли выходящие следовые токи, проводящиеся hERG каналами, при деполяризации клеточной мембраны до -40 мВ в течение 50 мс и затем до +20 мВ в течение 500 мс (активация каналов) от поддерживаемого потенциала -80 мВ и при последующей реполяризации до -40 мВ в течение 500 мс. Подачу потенциалов в данном режиме осуществляли по меньшей мере 10 раз с интервалами 10 с. Если считали, что плотность тока недостаточна для измерений, для регистрации использовали другую клетку. После завершения контрольных измерений осуществляли непрерывную перфузию клеток омывающей жидкостью, содержащей исследуемые соединения. Во время закачивания исследуемых соединений продолжали подавать потенциалы в указанном выше режиме с интервалами 10 с до достижения устойчивого состояния блокирования. 4 исследуемые концентрации соединения добавляли к 3 клеткам последовательно. Исследуемые соединения ингибировали следовые токи через hERG канал, строили кривую концентрация-эффект и рассчитывали значение IC50. На основе значений IC50 рассчитывали IC20. Каждую концентрацию исследуемого соединения анализировали в трех экспериментах (n=3).
Расчет амфифильности (ΔΔ Gam) и предсказание риска ЛИФ методом компьютерного моделирования
Определение амфифильности (ΔΔ Gam) и предсказание риска ЛИФ методом компьютерного моделирования проводили по молекулярной структурной формуле соединения формулы I и приведенных для сравнения соединений согласно опубликованным алгоритмам (Fischer, H.; Kansy, M.; Bur, D.; “CAFCA: a novel tool for the calculation of amphiphilic properties of charged drug molecules”. Chimia 2000, 54, 640-645; Fischer, H.; Atzpodien, E. A.; Csato, M; Doessegger, L.; Lenz, B.; Schmitt, G.; Singer, T.; “In silico assay for assessing phospholipidosis potential of small drug like molecules: training, validation and refinement using several datasets.” J. Med. Chem. 2012, 55, 126-139).
Как показано в Таблице 1, соединение формулы I обладает активностью парциального агониста в отношении hTAAR1 (EC50 в мкМ), аффинностью связывания с hDAT (Ki в мкМ) и активностью блокатора канала hERG (IC20 и IC50 в мкМ). В Таблице 1 также приведены рассчитанная амфифильность (ΔΔGam в кДж моль-1) и оценка риска фосфолипидоза методом компьютерного моделирования (прогноз возникновения ЛИФ in vitro и ЛИФ in vivo отрицательный/положительный/пограничный) для соединения формулы I и соединений, приведенных для сравнения, рассчитанные с помощью процедуры, описанной выше.
Таблица 1
Пример № Структура hTAAR1 EC50
(мкМ)		 эффективность в отношении hTAAR*
(%)		 hERG
IC50 (мкМ)		 hERG
IC20 (мкМ)		 Отношение hERG IC20 / hTAAR1 EC50 Фосфолипидоз ΔΔGam
(кДж/моль)		 предсказание риска фосфолипидоза (in vitro) методами компьютерного моделирования предсказание риска фосфолипидоза (in vivo) методами компьютерного моделирования DAT
Ki (мкМ)		 Отношение DAT Ki / hTAAR1 EC50
1
Figure 00000023
 0,0585 42 216,60 36,20 619 -3,47 ОТРИЦ ОТРИЦ 27,53 471
2
Figure 00000024
 0,2632 38 - - - - - - - -
3
Figure 00000025
 0,0377 45 9,84 1,97 52 -6,3 ПОЛОЖИТ ПОГРАНИЧ 17,43 462
4
Figure 00000026
 0,0619 49 49,67 12,42 201 -5,31 ОТРИЦ ПОГРАНИЧ 2,50 40
5
Figure 00000027
 0,0656 40 81,71 22,16 338 -5,9 ОТРИЦ ПОГРАНИЧ 1,52 23
6
Figure 00000028
 0,08 30 1,31 0,38 5 -8,46 ПОЛОЖИТ ПОЛОЖИТ 5,93 74
7
Figure 00000029
 0,0849 57 11,39 3,67 43 -7,41 ПОЛОЖИТ ПОЛОЖИТ 0,79 9
8
Figure 00000030
 0,1086 33 10,78 3,01 28 -4,89 ОТРИЦ ОТРИЦ 9,77 90
9
Figure 00000031
 0,1437 32 4,46 1,14 8 -8,83 ПОЛОЖИТ ПОЛОЖИТ 0,48 3
10
Figure 00000032
 0,1837 38 31,72 5,78 31 -3,11 ОТРИЦ ОТРИЦ 11,30 62
11
Figure 00000033
 0,2027 46 17,42 2,59 13 -6,18 ПОЛОЖИТ ПОГРАНИЧ 2,33 12
12
Figure 00000034
 0,2119 40 14,26 3,21 15 -6,59 ПОЛОЖИТ ПОГРАНИЧ 1,78 8
13
Figure 00000035
 0,4045 37 66,04 9,14 23 -6,23 ПОЛОЖИТ ПОГРАНИЧ 1,31 3
14
Figure 00000036
 0,4467 53 73,18 21,63 48 -6,96 ПОЛОЖИТ ПОГРАНИЧ 7,32 16
15
Figure 00000037
 0,6632 35 9,65 2,40 4 -7,4 ПОЛОЖИТ ПОЛОЖИТ >26,1 >39
16
Figure 00000038
 0,666 35 8,98 3,35 5 -8,48 ПОЛОЖИТ ПОЛОЖИТ 16,22 24
17
Figure 00000039
 0,6727 45 518,2 129,55 193 -4,53 ОТРИЦ ОТРИЦ 10,32 15
18
Figure 00000040
 0,8271 63 711,5 146,78 177 -5,82 ОТРИЦ ПОГРАНИЧ >26,1 >32
19
Figure 00000041
 1,025 32 60,47 8,32 8 -4,59 ОТРИЦ ОТРИЦ 21,9 21
20
Figure 00000042
 2,480 59 10,75 2,49 1 -5,37 ОТРИЦ ПОГРАНИЧ >26,1 >11
* активность агониста hTAAR1 в % оценена по шкале, где эффект эндогенного лиганда β-фенилэтиламина соответствует 100% агонизму.
Неожиданно обнаружили, что соединение формулы I (Пример 1) в целом демонстрирует наилучшее сочетание свойств, как следует из мощной агонистической активности в отношении hTAAR1, высокой селективности в отношении hDAT, высокой селективности в отношении hERG, низкой амфифильности и, следовательно, низкого риска развития фосфолипидоза по сравнению с другими соединениями TAAR1, известными на уровне техники. Данные в Таблице 1 свидетельствуют, что соединение по Примеру 1 обладает выраженной активностью парциального агониста в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,059 мкМ), является высоко селективным в отношении hDAT (Ki = 27,5 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 471), является высоко селективным в отношении hERG (IC20 = 36,2 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 619) и имеет низкую амфифильность (ΔΔGam = - 3,47 кДж моль-1), которая существенно ниже порогового уровня, вызывающего опасения по поводу развития фосфолипидоза (методом компьютерного моделирования предсказывается отсутствие риска ЛИФ).
Данные в Таблице 1 свидетельствуют, что близкие аналоги соединения по Примеру 1 уступают по свойствам соединению по Примеру 1 с одной или нескольких точек зрения.
Например, приведенное для сравнения соединение по Примеру 2, являющееся R энантиомером соединения по Примеру 1, менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,2632 мкМ), из чего следует, что абсолютная стереохимическая конфигурация S, как в Примере 1, является предпочтительной для достижения большей эффективности в отношении hTAAR1.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 3 существенно более эффективно в отношении hERG (IC20 = 1,97 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 52), а также обладает существенно более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 6,3 кДж моль-1), следовательно, предсказывается риск возникновения ЛИФ.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 4 существенно более эффективно в отношении DAT (Ki = 2,5 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 40), а также обладает более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 5,3 кДж моль-1), следовательно, риск возникновения ЛИФ пограничный.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 5 существенно более эффективно в отношении DAT (Ki = 1,5 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 23), а также обладает более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 5,9 кДж моль-1), следовательно, риск возникновения ЛИФ пограничный.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 6 существенно более эффективно в отношении hERG (IC20 = 0,38 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 5), более эффективно в отношении DAT (Ki = 5,9 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 74), а также обладает существенно более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 8,46 кДж моль-1), следовательно, предсказывается риск возникновения ЛИФ.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 7 существенно более эффективно в отношении hERG (IC20 = 3,57 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 43), существенно более эффективно в отношении DAT (Ki = 0,79 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 9), а также обладает существенно более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 7,41 кДж моль-1), следовательно, предсказывается риск возникновения ЛИФ.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 8 существенно более эффективно в отношении hERG (IC20 = 3,01 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 28).
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 9 менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,144 мкМ), существенно более эффективно в отношении hERG (IC20 = 1,14 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 8), существенно более эффективно в отношении DAT (Ki = 0,48 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 3), а также обладает существенно более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 8,83 кДж моль-1), следовательно, предсказывается риск возникновения ЛИФ.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 10 менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,184 мкМ) и более эффективно в отношении hERG (IC20 = 5,78 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 31).
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 11 менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,203 мкМ), существенно более эффективно в отношении hERG (IC20 = 2,59 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 13), существенно более эффективно в отношении DAT (Ki = 2,33 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 12), а также обладает существенно более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 6,18 кДж моль-1), следовательно, предсказывается риск возникновения ЛИФ.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 12 менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,212 мкМ), существенно более эффективно в отношении hERG (IC20 = 3,21 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 15), существенно более эффективно в отношении DAT (Ki = 1,78 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 8), а также обладает существенно более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 6,59 кДж моль-1), следовательно, предсказывается риск возникновения ЛИФ.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 13 существенно менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,405 мкМ), более эффективно в отношении hERG (IC20 = 9,14 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 23), существенно более эффективно в отношении DAT (Ki = 1,31 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 3), а также обладает существенно более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 6,23 кДж моль-1), следовательно, предсказывается риск возникновения ЛИФ.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 14 менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,447 мкМ), существенно более эффективно в отношении DAT (Ki = 7,32 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 16), а также обладает существенно более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 6,96 кДж моль-1), следовательно, предсказывается риск возникновения ЛИФ.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 15 менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,663 мкМ), существенно более эффективно в отношении hERG (IC20 = 2,40 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 4), а также обладает существенно более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 7,4 кДж моль-1), следовательно, предсказывается риск возникновения ЛИФ.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 16 менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,666 мкМ), существенно более эффективно в отношении hERG (IC20 = 3,35 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 5), а также обладает существенно более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 8,48 кДж моль-1), следовательно, предсказывается риск возникновения ЛИФ.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 17 существенно менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,673 мкМ) и более эффективно в отношении DAT (Ki = 10,32 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 15).
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 18 существенно менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 0,827 мкМ), а также обладает более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 5,82 кДж моль-1), следовательно, предсказывается пограничный риск ЛИФ.
Приведенное для сравнения соединение по Примеру 19 менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 1,025 мкМ) и более эффективно в отношении hERG (IC20 = 8,32 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 8).
Наконец, приведенное для сравнения соединение по Примеру 20 существенно менее эффективно в отношении hTAAR1 (EC50 = 2,48 мкМ), существенно более эффективно в отношении hERG (IC20 = 2,49 мкМ; индекс селективности по отношению к hTAAR1 EC50 = 1), а также обладает существенно более высокой амфифильностью (ΔΔGam = - 5,37 кДж моль-1), следовательно, предсказывается пограничный риск ЛИФ.
Таким образом, принимая во внимание все данные, приведенные в Таблице 1, соединение формулы I (Пример 1) в целом является наиболее предпочтительным соединением для предполагаемого применения в качестве безопасного и эффективного терапевтического агента для лечения TAAR1-ассоциированных расстройств у человека, особенно для лечения хронических расстройств ЦНС, таких как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ), связанные со стрессом расстройства, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, гипертензия, злоупотребление веществами, аддикция, и метаболических расстройств, таких как нарушения пищевого поведения, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, нарушения поглощения энергии и ассимиляции, расстройств и нарушений гомеостаза температуры тела, расстройств сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств. Наиболее предпочтительными расстройствами являются шизофрения, биполярное расстройство или депрессия.
Соединение формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно осуществлять и ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.
Для получения фармацевтических препаратов соединение формулы I можно обрабатывать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток с оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воска, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Тем не менее, в зависимости от природы действующего вещества, в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, естественные или отвержденные масла, воска, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать другие вещества, обладающие терапевтической ценностью.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом данного изобретения, как и способ их получения, включающий приведение соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и, при желании, одного или более других веществ, обладающих терапевтической ценностью, в форму галенова препарата вместе с одним или более терапевтически инертными носителями.
Наиболее предпочтительными показаниями к применению в данном изобретении являются показания, включающие расстройства центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение депрессии, шизофрении и биполярных расстройств.
Дозировка может варьировать в широких диапазонах и, конечно, должна быть отрегулирована по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения доза для взрослых может варьировать от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли в сутки. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в нескольких дозах и, кроме того, верхний предел также может быть повышен, когда это считают показанным.
Figure 00000043
Figure 00000044
Способ изготовления
1. Смешивают ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулируют с очищенной водой.
2. Высушивают гранулы при 50°C.
3. Пропускают гранулы через подходящее оборудование для измельчения.
4. Добавляют ингредиент 5 и смешивают в течение трех минут; прессуют на подходящем прессе.
Figure 00000045
Способ изготовления
1. Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и смешивают в течение 3 минут.
3. Заполняют в подходящую капсулу.

Claims (22)

1. Соединение формулы I
Figure 00000046
которое представляет собой 5-этил-4-метил-N-[4-[(2S)морфолин-2-ил]фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
2. Соединение формулы I
Figure 00000047
которое представляет собой 5-этил-4-метил-N-[4-[(2S)морфолин-2-ил]фенил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид.
3. Способ получения соединения формулы I согласно п. 1 или 2, включающий
отщепление N-защитной группы (PG) у соединений формулы 3 в растворителе в присутствии кислоты при нагревании
Figure 00000048
с образованием соединения формулы I
Figure 00000049
где PG представляет собой -C(O)O-трет-бутил (ВОС), и,
при желании, превращение полученного соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
4. Применение соединения формулы I согласно п. 1 в качестве терапевтически активного вещества, обладающего агонистической активностью в отношении TAAR.
5. Применение соединения формулы I согласно п. 2 в качестве терапевтически активного вещества, обладающего агонистической активностью в отношении TAAR.
6. Применение соединения формулы I по п. 1 для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами, при которых полезна активация TAAR.
7. Применение соединения формулы I по п. 2 для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами, при которых полезна активация TAAR.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении TAAR, содержащая эффективное количество соединения формулы I согласно п. 1 или 2 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, представляющая собой пероральный препарат, выбранный из группы, включающей таблетки, таблетки с оболочкой, драже, твердые и мягкие желатиновые капсулы, растворы, эмульсии и суспензии.
10. Применение соединения формулы I согласно п. 1 для изготовления лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении TAAR.
11. Применение соединения формулы I согласно п. 2 для изготовления лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении TAAR.
12. Способ активации TAAR, включающий введение эффективного количества соединения формулы I согласно п. 1 или 2.
RU2018134262A 2016-03-17 2017-03-14 Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar RU2731095C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16160790 2016-03-17
EP16160790.8 2016-03-17
PCT/EP2017/055885 WO2017157873A1 (en) 2016-03-17 2017-03-14 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018134262A3 RU2018134262A3 (ru) 2020-04-17
RU2018134262A RU2018134262A (ru) 2020-04-17
RU2731095C2 true RU2731095C2 (ru) 2020-08-28

Family

ID=55542549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018134262A RU2731095C2 (ru) 2016-03-17 2017-03-14 Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar

Country Status (33)

Country Link
US (2) US10508107B2 (ru)
EP (2) EP3430010B1 (ru)
JP (1) JP6814814B2 (ru)
KR (2) KR102415797B1 (ru)
CN (1) CN108713019B (ru)
AR (1) AR107878A1 (ru)
AU (1) AU2017234042B2 (ru)
BR (1) BR112018015389B1 (ru)
CA (1) CA3013696C (ru)
CL (1) CL2018002583A1 (ru)
CO (1) CO2018007515A2 (ru)
CR (1) CR20180443A (ru)
DK (1) DK3430010T3 (ru)
ES (1) ES2819830T3 (ru)
HR (1) HRP20201405T1 (ru)
HU (1) HUE050986T2 (ru)
IL (1) IL260473B (ru)
LT (1) LT3430010T (ru)
MA (2) MA53755A (ru)
MX (1) MX377836B (ru)
MY (1) MY195528A (ru)
PE (1) PE20181446A1 (ru)
PH (1) PH12018501588A1 (ru)
PL (1) PL3430010T3 (ru)
PT (1) PT3430010T (ru)
RS (1) RS60825B1 (ru)
RU (1) RU2731095C2 (ru)
SG (2) SG11201807516UA (ru)
SI (1) SI3430010T1 (ru)
TW (1) TWI634117B (ru)
UA (1) UA122881C2 (ru)
WO (1) WO2017157873A1 (ru)
ZA (1) ZA201804943B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3997085A1 (en) 2019-07-11 2022-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the preparation of substituted pyrazole derivatives
EP4121428B1 (en) 2020-03-19 2025-08-13 F. Hoffmann-La Roche AG Salts and crystalline forms of a taar1 agonist
TW202334100A (zh) 2021-11-08 2023-09-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 芳香族硝基化合物之催化氫化
CN114288304A (zh) * 2021-12-31 2022-04-08 江苏海洋大学 一种抗精神分裂症组合物及其应用
AR129909A1 (es) 2022-07-15 2024-10-09 Hoffmann La Roche Cetorreductasa mutante con mayor actividad de cetorreductasa así como métodos y usos de esta
JP2025526040A (ja) * 2022-08-12 2025-08-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 固体剤形の連続製造におけるコプロセス添加剤の使用
JP2025526086A (ja) 2022-08-12 2025-08-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ５－エチル－４－メチル－ｎ－［４－［（２ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドを含む医薬組成物
TW202440563A (zh) * 2022-11-28 2024-10-16 美商住友製藥美國公司 2-苯基嗎啉與2-苯基(硫代)嗎啉化合物及其用途
WO2024222860A1 (zh) * 2023-04-28 2024-10-31 江苏豪森药业集团有限公司 一种吗啉杂环类化合物的盐及其制备方法和应用
WO2024258900A2 (en) * 2023-06-13 2024-12-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Plasmodium falciparum blood stage inhibitors

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2012129737A (ru) * 2009-12-22 2014-01-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные бензамидные производные
WO2014041106A1 (en) * 2012-09-17 2014-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazole carboxamide derivatives
EA201391787A1 (ru) * 2011-06-09 2014-04-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиразола
EA201590454A1 (ru) * 2012-09-14 2015-09-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиразолкарбоксамида в качестве модуляторов рецепторов следовых аминов (taar) для применения при лечении различных расстройств, таких как депрессия, диабет и болезнь паркинсона
WO2015165835A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
EA022376B1 (ru) * 2011-06-10 2015-12-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные производные бензамида
WO2016016292A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl derivatives

Family Cites Families (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731471A (en) 1956-01-17 Nxg hi
FR6551E (fr) 1905-07-27 1906-12-17 Carlo Chiesa Séchoir à tambour rotatif, démontable et transportable, et fonctionnant à ciel ouvert, pour cocons, céréales, etc.
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2457047A (en) 1946-02-13 1948-12-21 Monsanto Chemicals 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same
DE842065C (de) 1950-07-30 1952-06-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung stickstoffhaltiger heterocyclischer Verbindungen
US2778836A (en) 1954-04-02 1957-01-22 Union Chimique Belge Sa Substituted 2-methyl-delta2 imidazolines
US2744910A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2744909A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-phenylbenzyl) imidazoline and acid addition salts
US2919274A (en) 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
GB877306A (en) 1958-04-21 1961-09-13 Pfizer & Co C Halogenated derivatives of tetrahydro-1-naphthyl cyclic amidines
DE1083803B (de) 1958-05-30 1960-06-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Anthranil-N-carbonsaeure
DE1121054B (de) 1960-11-23 1962-01-04 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen
US3190802A (en) 1961-10-09 1965-06-22 Boehringer Sohn Ingelheim Shaving composition and method of using same
DE1150180B (de) 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
FR1355049A (fr) 1962-04-12 1964-03-13 Merck Ag E Agent pour le traitement préalable de la peau en vue du rasage
US3459763A (en) 1966-01-25 1969-08-05 Geigy Chem Corp Certain amino imidazole derivatives
ES323985A1 (es) 1966-02-26 1966-12-16 Blade Pique Juan Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol
FI48082C (fi) 1966-08-05 1974-06-10 Boehringer Sohn Ingelheim Menetelmä uusien verenpainetta alentavien 2-aryylihydratsino-imidatsol iinien-(2) valmistamiseksi
US3377247A (en) 1967-04-28 1968-04-09 Dow Chemical Co Antidepressant method
US3586695A (en) 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
US3577415A (en) 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-substituted phenoxypyrrolidines
US3577428A (en) 1969-04-14 1971-05-04 Colgate Palmolive Co 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines
BE754935A (fr) 1969-08-13 1971-02-17 Hoechst Ag 2-(thienyl-3'-amino)-1,3-diazacycloalcenes et leur preparation
US3622579A (en) 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3818094A (en) 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3660423A (en) 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
GB1333471A (en) 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
DE2123246C2 (de) 1971-05-11 1982-11-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-[p-(&beta;-Phenyläthylaminoacetylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3)
DE2123243A1 (de) 1971-05-11 1972-11-16 Hupfauf, Lorenz, 8510 Fürth Verfahren und Vorrichtung zum Schneiden oder Falten von Bahnen aus Papier-, Zellstoff od. dgl
DE2253555A1 (de) 1972-11-02 1974-05-09 Hoechst Ag Oxazolo-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
US3981814A (en) 1973-09-18 1976-09-21 Givaudan Corporation Bacteriostatic substituted benzanilide compositions and methods for their use
CH609558A5 (en) 1973-09-18 1979-03-15 Givaudan & Cie Sa Antibacterial composition
DE2446758C3 (de) 1974-10-01 1979-01-04 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie
US4125620A (en) 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US3992403A (en) 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
GB1538097A (en) 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
DE2849537C2 (de) 1978-11-15 1983-03-17 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4323570A (en) 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
AU518569B2 (en) 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
US4311840A (en) 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
US4735959A (en) 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3133887A1 (de) 1981-08-27 1983-03-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-arylhydrazino-2-imidazoline, deren acylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endo- und ektoparasiten
ES518818A0 (es) 1982-01-27 1984-06-16 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de una composicion ectoparasiticida, especialmente acaricida, o antihelmintica.
DE3302021A1 (de) 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
US4540705A (en) 1983-03-14 1985-09-10 Sterling Drug Inc. Antidepressant imidazolines and related compounds
DE3583900D1 (de) 1984-06-06 1991-10-02 Abbott Lab Adrenergische verbindungen.
DK302185A (da) 1984-07-05 1986-01-06 Rolland Sa A 2-amino-oxazoliner samt fremgangsmaade til deres fremstilling
JPS61233678A (ja) 1985-04-09 1986-10-17 Maruko Seiyaku Kk ベンジルピペラジン誘導体
US4665095A (en) 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
GB2215206B (en) 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
DE3830054A1 (de) 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2645860B1 (fr) 1989-04-14 1991-07-26 Sarget Lab Nouvelles aryloxymethyl-5 amino-2 oxazolines, syntheses et applications therapeutiques
FI894911A0 (fi) 1989-10-17 1989-10-17 Farmos Oy En terapeutiskt vaerdefull foerening.
DE69127002T2 (de) 1990-01-31 1997-11-20 Fuji Photo Film Co Ltd Farbphotographisches Silberhalogenidmaterial
EP0805677B1 (en) 1993-10-13 2005-06-15 H. Joseph Horacek Extended release clonidine formulation
EP0661266A1 (en) 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
DE19514579A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5610174A (en) 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
EP0748800B1 (en) 1995-06-09 2001-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
CA2263167C (en) 1996-08-15 2006-02-14 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US5969137A (en) 1996-09-19 1999-10-19 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
GB9625145D0 (en) 1996-12-03 1997-01-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL123232A0 (en) 1997-02-11 1999-11-30 Lilly Co Eli Medicament for inhibiting glucose metabolism deterioration
US5866579A (en) 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
US6184242B1 (en) 1997-09-04 2001-02-06 Syntex Usa (Llc) 2-(substituted-phenyl)amino-imidazoline derivatives
WO1999028300A1 (en) 1997-12-04 1999-06-10 Allergan Sales, Inc. Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
WO1999032482A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
CA2328973A1 (en) 1998-04-23 1999-10-28 Akio Ojida Naphthalene derivatives, their production and use
DE19826517B4 (de) 1998-06-15 2006-03-23 Baxter Healthcare S.A. Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette
ES2150378B1 (es) 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
CA2246027A1 (en) 1998-08-27 2000-02-27 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
AU771975B2 (en) 1998-11-04 2004-04-08 Meiji Seika Kaisha Ltd. Picolinamide derivatives and pest controllers containing the same as the active ingredient
GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
KR20010101287A (ko) 1998-12-18 2001-11-14 블레어 큐. 퍼거슨 케모킨 수용체 활성의 조절자로서 ｎ-우레이도알킬-피페리딘
US6777428B1 (en) 1999-02-10 2004-08-17 Eli Lilly And Company 5-HT1f agonist
IL145277A0 (en) 1999-03-17 2002-06-30 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CA2373510A1 (en) 1999-05-12 2000-11-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
US6355660B1 (en) 1999-07-20 2002-03-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP2001151742A (ja) 1999-11-26 2001-06-05 Mitsui Chemicals Inc アニリド誘導体及びそれを含有する抗不整脈剤
FR2802533B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
CA2422288A1 (en) 2000-09-12 2002-03-21 Oregon Health & Science University Novel mammalian receptor genes and uses
IL155436A0 (en) 2000-11-14 2003-11-23 Hoffmann La Roche Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as ip antagonists
WO2002053544A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Darwin Discovery Ltd. Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinanilide-n-oxides
WO2002059080A2 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
IL147921A0 (en) 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
WO2003091256A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND NAD(P)H OXIDASE INHIBITOR CONTAINING THE SAME
TW200306783A (en) 2002-04-29 2003-12-01 Fmc Corp Pesticidal heterocycles
US7202244B2 (en) 2002-05-29 2007-04-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chk-1 inhibitors
UA77536C2 (en) 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10250743A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU2003299797A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2515780C (en) 2003-02-20 2012-12-11 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
CN1777584A (zh) 2003-04-18 2006-05-24 伊莱利利公司 作为5－ht1f激动剂的(哌啶氧基)苯基、(哌啶氧基)吡啶基、(哌啶硫基)苯基和(哌啶硫基)吡啶基化合物
WO2005014554A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
US7338950B2 (en) 2003-10-07 2008-03-04 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
AR046276A1 (es) 2003-10-07 2005-11-30 Renovis Inc Derivados de amida como ligandos de canales ionicos y composiciones farmaceuticas y metodos que los utilizan.
RU2006117368A (ru) 2003-10-23 2007-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные триазаспиропипередина, предназначенные для применения в качестве ингибиторов glyt-1 при лечении неврологических и психоневрологических нарушений
ES2711313T3 (es) 2003-12-26 2019-05-03 Masatoshi Hagiwara Método de regulación de la fosforilación de la proteína SR y agentes antivirales que comprenden el regulador de la actividad de la proteína SR como ingrediente activo
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
AP2006003771A0 (en) 2004-04-30 2006-10-31 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatmentof central nervous system disorders
DK1761520T3 (da) 2004-06-23 2008-10-27 Lilly Co Eli Kinaseinhibitorer
CA2572874A1 (en) 2004-07-02 2006-01-12 Sankyo Company Limited Urea derivative
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20080261952A1 (en) 2004-08-16 2008-10-23 Jason Bloxham Aryl Urea Derivatives for Treating Obesity
JPWO2006051851A1 (ja) 2004-11-10 2008-05-29 わかもと製薬株式会社 ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体、及び、医薬組成物
US20060111392A1 (en) 2004-11-23 2006-05-25 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
WO2006070878A1 (ja) 2004-12-28 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. カルボン酸誘導体またはその塩
GB0611907D0 (en) 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101146533A (zh) 2005-01-21 2008-03-19 阿斯泰克斯治疗有限公司 吡唑激酶抑制剂和其它抗肿瘤剂的组合
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
AU2006207321B2 (en) 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1869012A1 (en) 2005-04-05 2007-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzylimidazoles useful for the treatment of inflammatory diseases
KR20080009144A (ko) 2005-05-03 2008-01-24 바이엘 크롭사이언스 아게 살충성을 가지는 치환된 아미노알킬 헤테로사이클릭 및헤테로아릴 유도체
EP1900087A2 (en) 2005-07-06 2008-03-19 Cambridge Semiconductor Limited Switch mode power supply control systems
JP2007051121A (ja) 2005-07-22 2007-03-01 Taiho Yakuhin Kogyo Kk プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するピリミジン化合物
WO2007017728A2 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds
RU2008110908A (ru) 2005-08-25 2009-09-27 Шеринг Корпорейшн (US) Производные имидазола в качестве функционально селективных агонистов альфа2с адренорецепторов
DK1940786T3 (da) 2005-09-16 2010-11-08 Arrow Therapeutics Ltd Biphenylderivater og deres anvendelse ved behandling af hepatitis C
WO2007044565A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 University Of Massachusetts Composition and synthesis of new reagents for inhibition of hiv replication
US20070197529A1 (en) 2005-12-01 2007-08-23 Viviana Braude Isolated desfluoro-linezolid, preparation thereof and its use as a reference marker and standard
JP2007191471A (ja) 2005-12-21 2007-08-02 Sankyo Co Ltd ウレア誘導体を含有する医薬
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
WO2007085556A2 (en) 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-imidazole derivatives for cns disorders
MX2008013400A (es) 2006-04-19 2008-11-10 Astellas Pharma Inc Derivado de azolcarboxamida.
DK2041093T3 (da) 2006-06-28 2010-08-02 Glaxo Group Ltd Til behandling af GPR38-receptor medierede sygdomme anvendelige piperazinylderivativer
JP5335681B2 (ja) 2006-10-19 2013-11-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノメチル−４−イミダゾール
EP2078003B1 (en) 2006-10-31 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
PE20080928A1 (es) 2006-10-31 2008-08-15 Schering Corp Derivados de anilinopiperazina como inhibidores de proteina quinasa
WO2008058033A2 (en) 2006-11-03 2008-05-15 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis
KR20090096624A (ko) 2006-12-26 2009-09-11 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 우레아 구조를 갖는 신규 ｎ-(2-아미노페닐)벤즈아미드 유도체
CN101600700B (zh) 2007-02-02 2013-08-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体用于cns病症的新的2-氨基噁唑啉
WO2008098857A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
US8058299B2 (en) 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
CA2686951C (en) 2007-05-22 2016-03-22 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP2166858A4 (en) 2007-06-07 2011-08-03 Intra Cellular Therapies Inc NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ITS USE
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2687754C (en) 2007-06-08 2015-12-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors
EP2182935A1 (en) 2007-08-02 2010-05-12 F. Hoffmann-Roche AG The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
KR101167773B1 (ko) 2007-08-03 2012-07-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ１ 리간드로서의 피리딘카복스아마이드 및 벤즈아마이드 유도체
JP2009094891A (ja) 2007-10-10 2009-04-30 Toshiba Corp 半導体集積回路装置及びパターン検出方法
US8093428B2 (en) 2007-10-26 2012-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synthesis of quaternary salt compounds
CN101434570B (zh) 2007-11-16 2011-02-02 上海医药工业研究院 吡咯烷衍生物及其制备方法和应用
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester PROCESS FOR EXTENDING THE LIFE OF EUKARYOTIC ORGANISMS
BRPI0916363A2 (pt) 2008-07-24 2018-05-29 Hoffmann La Roche derivados de 4,5-di-hidro-oxazol-2-ila
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US8957219B2 (en) 2008-10-17 2015-02-17 Shionogi & Co., Ltd. Acetic acid amide derivative having inhibitory activity on endothelial lipase
EP2401275B1 (en) 2009-02-24 2013-07-24 Respiratorius AB Naphthyridine derivatives having bronchodilating activity
CA2793276A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Zacharon Pharmaceuticals, Inc. Ganglioside biosynthesis modulators
JP5381257B2 (ja) 2009-04-09 2014-01-08 ユニマテック株式会社 含フッ素ボロン酸エステル化合物の製造方法
WO2010118347A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Zacharon Pharmaceuticals, Inc. O-linked glycan biosynthesis modulators
US20100311798A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Decoret Guillaume 2-aminooxazolines as taar1 ligands
NZ600954A (en) 2009-12-22 2013-11-29 Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
AU2010333767A1 (en) 2009-12-22 2012-07-05 Celgene Corporation (Methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
DE102011112317B3 (de) 2011-09-02 2013-02-28 Mühlbauer Ag Wendevorrichtung für Identifikationsgegenstände
WO2013106432A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 X-Rx, Inc. Benzhydrol-pyrazole derivatives having kinase inhibitory activity and uses thereof
CN104109165A (zh) 2013-04-19 2014-10-22 四川海思科制药有限公司 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮衍生物、其制备方法以及应用
CA2943889A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yl and 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl derivatives as taar1 modulators
EP3186224B1 (en) 2014-08-27 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted azetidine derivatives as taar ligands
US10183993B2 (en) 2017-01-09 2019-01-22 Lentigen Technology Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-mesothelin immunotherapy

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2012129737A (ru) * 2009-12-22 2014-01-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные бензамидные производные
EA201391787A1 (ru) * 2011-06-09 2014-04-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиразола
EA022376B1 (ru) * 2011-06-10 2015-12-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные производные бензамида
EA201590454A1 (ru) * 2012-09-14 2015-09-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиразолкарбоксамида в качестве модуляторов рецепторов следовых аминов (taar) для применения при лечении различных расстройств, таких как депрессия, диабет и болезнь паркинсона
WO2014041106A1 (en) * 2012-09-17 2014-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazole carboxamide derivatives
WO2015165835A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
WO2016016292A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA3013696A1 (en) 2017-09-21
RS60825B1 (sr) 2020-10-30
JP6814814B2 (ja) 2021-01-20
KR20180117640A (ko) 2018-10-29
MA43706B1 (fr) 2020-09-30
MA53755A (fr) 2021-08-04
AU2017234042B2 (en) 2020-11-19
DK3430010T3 (da) 2020-09-21
RU2018134262A3 (ru) 2020-04-17
ZA201804943B (en) 2023-02-22
MX377836B (es) 2025-03-11
JP2019512469A (ja) 2019-05-16
TW201736365A (zh) 2017-10-16
SI3430010T1 (sl) 2020-10-30
BR112018015389A2 (pt) 2018-12-18
KR20220093400A (ko) 2022-07-05
US20210122743A1 (en) 2021-04-29
SG10201913878YA (en) 2020-03-30
CR20180443A (es) 2018-11-21
WO2017157873A1 (en) 2017-09-21
UA122881C2 (uk) 2021-01-13
AU2017234042A1 (en) 2018-07-26
SG11201807516UA (en) 2018-09-27
HRP20201405T1 (hr) 2020-11-27
NZ744194A (en) 2024-09-27
PL3430010T3 (pl) 2020-11-16
KR102415797B1 (ko) 2022-07-04
PT3430010T (pt) 2020-09-10
CA3013696C (en) 2024-04-16
US11312711B2 (en) 2022-04-26
CN108713019A (zh) 2018-10-26
CN108713019B (zh) 2021-06-15
TWI634117B (zh) 2018-09-01
US20190010148A1 (en) 2019-01-10
EP3430010B1 (en) 2020-07-15
RU2018134262A (ru) 2020-04-17
KR102537050B1 (ko) 2023-05-26
CL2018002583A1 (es) 2018-12-28
ES2819830T3 (es) 2021-04-19
HUE050986T2 (hu) 2021-01-28
CO2018007515A2 (es) 2018-07-31
PH12018501588A1 (en) 2019-04-08
US10508107B2 (en) 2019-12-17
LT3430010T (lt) 2020-10-12
BR112018015389B1 (pt) 2023-12-19
PE20181446A1 (es) 2018-09-12
EP3757102A1 (en) 2020-12-30
IL260473B (en) 2020-11-30
AR107878A1 (es) 2018-06-13
MX2018010622A (es) 2019-01-17
EP3430010A1 (en) 2019-01-23
MY195528A (en) 2023-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2731095C2 (ru) Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar
Boss et al. Biomedical application of orexin/hypocretin receptor ligands in neuroscience
JP6212644B2 (ja) フェノキシエチル環状アミン誘導体およびｅｐ４受容体モジュレーターとしてのその活性
JP6417324B2 (ja) τリン酸化を阻害する方法
Wu et al. Development of new benzenesulfonamides as potent and selective Nav1. 7 inhibitors for the treatment of pain
CN106146391A (zh) 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
Wager et al. Dopamine D3/D2 receptor antagonist PF-4363467 attenuates opioid drug-seeking behavior without concomitant D2 side effects
Linciano et al. Identification of a potent and selective 5-HT1A receptor agonist with in vitro and in vivo antinociceptive activity
Ramdas et al. Discovery of Potent, Selective, and State-Dependent NaV1. 7 Inhibitors with Robust Oral Efficacy in Pain Models: Structure–Activity Relationship and Optimization of Chroman and Indane Aryl Sulfonamides
Ferreira Jr et al. Discovery of ACH-000143: A novel potent and peripherally preferred melatonin receptor agonist that reduces liver triglycerides and steatosis in diet-induced obese rats
JP2014514259A (ja) 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法
Oberdorf et al. Thiophene bioisosteres of spirocyclic σ receptor ligands: Relationships between substitution pattern and σ receptor affinity
Efange et al. Synthesis and in vitro biological evaluation of carbonyl group-containing inhibitors of vesicular acetylcholine transporter
Boyd et al. α2 Adrenoceptor agonists as potential analgesic agents. 1.(Imidazolylmethyl) oxazoles and-thiazoles
US20130338116A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
Mahaney et al. Structure− Activity Relationships of the Cycloalkanol Ethylamine Scaffold: Discovery of Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitors
HK1259672A1 (en) 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
Ravilla et al. Opioid receptor modulators with a cinnamyl group
HK1259672B (zh) 具有作为taar的激动剂的活性的5-乙基-4-甲基-吡唑-3-甲酰胺衍生物
TW202400149A (zh) 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物
Ma I. Development of Bisamides as Kappa Opioid Receptor Agonists. II. Potency Enhancement of Sulfonamide-based Kappa Opioid Receptor Antagonists. III. Asymmetric Acyl Transfer Reactions Catalyzed by a Cyclic Peptide.
JP2006522742A (ja) ピペラジンから距離をおいて配置したベンズヒドリル基から成る一群のカルシウムチャンネル阻害剤
JP2015166385A (ja) 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法