[go: up one dir, main page]

WO2024222860A1 - 一种吗啉杂环类化合物的盐及其制备方法和应用 - Google Patents

一种吗啉杂环类化合物的盐及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2024222860A1
WO2024222860A1 PCT/CN2024/090039 CN2024090039W WO2024222860A1 WO 2024222860 A1 WO2024222860 A1 WO 2024222860A1 CN 2024090039 W CN2024090039 W CN 2024090039W WO 2024222860 A1 WO2024222860 A1 WO 2024222860A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
characteristic peak
powder
compound
ray diffraction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/090039
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
杨彤
陈金瑶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Changzhou Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Changzhou Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd, Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd, Changzhou Hansoh Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of WO2024222860A1 publication Critical patent/WO2024222860A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine and biology, and specifically relates to a salt, a crystal form, a preparation method and an application of a morpholine heterocyclic compound.
  • Schizophrenia is a mental illness with the highest prevalence. It has a slow course and is prone to recurrence, aggravation or deterioration, causing serious disease burden and adverse consequences for patients and their families.
  • Psychotic patients will have positive symptoms such as delusions, hallucinations, disordered thoughts, language and behavior, negative symptoms such as lack of emotions and expressions, poor speech, lack of pleasure, and cognitive impairment.
  • antipsychotics first generation
  • second generation clozapine, risperidone, olanzapine, aripiprazole, etc.
  • D2 and 5- HT2A target mechanisms with good therapeutic effects on positive symptoms, but unsatisfactory effects on negative symptoms and cognitive impairment, and have side effects such as extrapyramidal and weight gain.
  • TAs Trace amines
  • TAAR1 receptor is a subtype of TA1 receptor, belonging to G protein-coupled receptors, mainly expressed in peripheral organs and cells (such as stomach, small intestine, duodenum, and leukocytes) and central nervous system (CNS) astrocytes and presynaptic membranes of axon terminals of monoamine neurons, and has the function of regulating DA, 5-HT and glutamatergic activity.
  • the 5-HT 1A receptor is a member of the G protein-coupled receptor family and a subtype of the 5-HT receptor. It is distributed both centrally and peripherally and is closely related to spirit, emotion, learning and memory. The density of 5-HT 1A receptors in the frontal and temporal cortices of schizophrenia patients is increased. Activation of the 5-HT 1A receptor can improve the negative symptoms of schizophrenia, and studies have found that it is also related to improving positive symptoms.
  • the international application WO-2011069063A2 is SEP-363856, a TAAR1 receptor agonist and a partial 5-HT 1A receptor agonist, for the treatment of schizophrenia.
  • the results of the Phase II clinical trial are good, showing efficacy and good safety for both positive and negative symptoms, and it has entered Phase III clinical research.
  • PCT/CN2022/129881 discloses the structures of a series of 2-(aryl-2-yl)morpholines and deuterated derivatives thereof.
  • suitable crystals that are easy to store and have long-term stability were sought.
  • the present invention conducted a comprehensive study on the salt forms and crystal forms of the above-mentioned compounds.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by general formula (V) or an acid salt of its stereoisomer, the structure of the compound is shown in formula (V):
  • M is selected from N or CR a ;
  • Ra , R1 , R2 , R3 and R4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkylamino or C3-12 cycloalkyl;
  • R 5 , R 6a , R 6b , R 7a and R 7b are each independently selected from hydrogen or deuterium, and at least one of them is deuterium.
  • the acid is an inorganic acid or an organic acid, wherein the inorganic acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid or phosphoric acid; the organic acid is selected from 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclohexanesulfamic acid, camphorsulfonic acid, aspartic acid, camphoric acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, isoas
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 deuterated alkoxy or C 3-6 cycloalkyl.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, dimethylamino, methyl, methoxy, deuterated methyl, deuterated methoxy or cyclopropyl.
  • M is selected from N or CH
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkyl , C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkylamino and C 3-6 cycloalkyl.
  • R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, dimethylamino, C1-3 alkyl, methoxy, C1-3 deuterated alkyl, deuterated methoxy or C3-6 cycloalkyl; R3 and R4 are each hydrogen.
  • a preferred embodiment of the present invention is that the general formula (V) is selected from the following compounds:
  • a (R)-2-(4-fluorophenyl)morpholine-5,5-d2 compound or its stereoisomers and salts is provided, wherein the compound or its stereoisomers and salts are hydrochlorides, phosphates, methanesulfonates, ethylsulfonates, p-toluenesulfonates, maleates and fumarates.
  • the number of the acids is 0.2-3, preferably 0.2, 0.5, 1, 1.5, 1.2, 2, 2.5 or 3, further preferably 0.5, 1.2, 2 or 3, and further preferably 1.2.
  • the acid salt is a hydrate or an anhydrate, preferably an anhydrate; when the acid salt is a hydrate, the number of water is 0.2-3, preferably 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 or 3, more preferably 0.5, 1, 2 or 3.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the p-toluenesulfonate crystalline form A has a characteristic peak at 2 ⁇ of 4.9 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 9.7 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 15.0 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 15.2 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 16.7 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 18.5 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 19.0 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 19.4 ⁇ 0.2°, or
  • the method comprises the following steps: the method comprises a characteristic peak at 2 ⁇ of 19.8 ⁇ 0.2°, 2 ⁇ of 22.8 ⁇ 0.2°, 2 ⁇ of 23.4 ⁇ 0.2°, 2 ⁇ of 24.3 ⁇ 0.2°, 2 ⁇ of 25.7 ⁇ 0.2°, 2 ⁇ of 29.5 ⁇ 0.2°, 2 ⁇ of 30.0 ⁇ 0.2°, 2 ⁇ of 30.2 ⁇ 0.2°
  • the powder X-ray diffraction pattern of the p-toluenesulfonate salt form A comprises at least one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 4.9 ⁇ 0.2°, 19.0 ⁇ 0.2°, 19.8 ⁇ 0.2° or 23.4 ⁇ 0.2°; preferably 2-4 of them, more preferably 3-4 of them, and most preferably 4 of them; optionally, further, it may also comprise one or more diffraction peaks at 2 ⁇ of 15.0 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2° or 24.3 ⁇ 0.2°, preferably 2, 3 or 4 of them; for example:
  • the powder X-ray diffraction pattern of the p-toluenesulfonate salt form A optionally further comprises one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 4.9 ⁇ 0.2°, 9.7 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 19.0 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 19.8 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2°, 23.4 ⁇ 0.2°, 24.3 ⁇ 0.2° or ; preferably at least any 6-8 of them, or 10-12 of them, further preferably, any 8 or 10 of them; for example:
  • the p-toluenesulfonate crystalline form A of the present invention has a powder X-ray diffraction spectrum substantially as shown in FIG. 4 , a DSC spectrum substantially as shown in FIG. 5 , and a TGA spectrum substantially as shown in FIG. 6 .
  • the powder X-ray diffraction pattern of the fumarate salt form A has a characteristic peak at 2 ⁇ of 8.4 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 11.9 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 12.5 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 14.9 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 19.2 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 19.4 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 19.7 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 19.9 ⁇ 0.2°, or
  • the method comprises the following steps: the method comprises a characteristic peak at 2 ⁇ of 20.8 ⁇ 0.2°, a characteristic peak at 2 ⁇ of 21.0 ⁇ 0.2°, a characteristic peak at 2 ⁇ of 21.6 ⁇ 0.2°, a characteristic peak at 2 ⁇ of 22.2 ⁇ 0.2°, a characteristic peak at 2 ⁇ of 24.4 ⁇ 0.2°, a characteristic peak at 2 ⁇ of 25.1 ⁇ 0.2°, a characteristic
  • the powder X-ray diffraction pattern of the fumarate salt form A comprises at least one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 8.4 ⁇ 0.2°, 11.9 ⁇ 0.2°, 12.5 ⁇ 0.2° or 19.2 ⁇ 0.2°; preferably 2-4 of them, more preferably 3-4 of them, and most preferably 4 of them; optionally, further, it may also comprise one or more diffraction peaks at 2 ⁇ of 19.4 ⁇ 0.2°, 19.9 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2 or 24.4 ⁇ 0.2°, preferably 2, 3 or 4 of them; for example:
  • the powder X-ray diffraction pattern of the fumarate salt form A optionally further comprises 2 ⁇ at 8.4 ⁇ 0.2°, 11.9 ⁇ 0.2°, 12.5 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2°, One or more diffraction peaks of 19.4 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, 19.9 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 22.2 ⁇ 0.2°, 24.4 ⁇ 0.2°, 25.1 ⁇ 0.2° or 26.0 ⁇ 0.2°; preferably at least any 6-8, or 10-12 thereof, more preferably, any 8 or 10 thereof; for example:
  • the fumarate crystal form A of the present invention has a powder X-ray diffraction spectrum as shown in FIG. 7 , a DSC spectrum as shown in FIG. 8 , and a TGA spectrum as shown in FIG. 9 .
  • the powder X-ray diffraction pattern of the fumarate salt form B has a characteristic peak at 2 ⁇ of 14.2 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 15.4 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 16.1 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 17.4 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 18.2 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 19.2 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 20.0 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 20.9 ⁇ 0.2°, or
  • the method comprises the following steps: the method comprises a characteristic peak at 2 ⁇ of 23.1 ⁇ 0.2°, a characteristic peak at 2 ⁇ of 23.5 ⁇ 0.2°, a characteristic peak at 2 ⁇ of 23.9 ⁇ 0.2°, a characteristic peak at 2 ⁇ of 24.9 ⁇ 0.2°, a characteristic peak at 2 ⁇ of 25.2 ⁇ 0.2°, a characteristic peak at 2 ⁇ of 27.0 ⁇ 0.2°, a characteristic
  • the powder X-ray diffraction pattern of the fumarate salt form B comprises at least one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 19.2 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2° or 31.4 ⁇ 0.2°; preferably 2-4 of them, more preferably 3-4 of them, and most preferably 4 of them; optionally, further, it may also comprise one or more diffraction peaks at 2 ⁇ of 14.2 ⁇ 0.2°, 15.4 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2° or 24.9 ⁇ 0.2°, preferably 2, 3 or 4 of them; for example:
  • the powder X-ray diffraction pattern of the fumarate salt form B optionally further comprises one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 14.2 ⁇ 0.2°, 15.4 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2°, 20.0 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 23.1 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2°, 24.9 ⁇ 0.2°, 28.2 ⁇ 0.2° or 31.4 ⁇ 0.2°; preferably at least any 6-8 of them, or 10-12 of them, further preferably, any 8 or 10 of them; for example:
  • the fumarate crystal form B of the present invention has a powder X-ray diffraction spectrum substantially as shown in FIG. 10 , a DSC spectrum substantially as shown in FIG. 11 , and a TGA spectrum substantially as shown in FIG. 12 .
  • the powder X-ray diffraction pattern of the maleate salt form A has a characteristic peak at 2 ⁇ of 4.1 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 6.3 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 7.8 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 15.6 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 17.3 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 18.9 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 19.4 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 19.7 ⁇ 0.2°, or It has a characteristic peak at 2 ⁇ of 20.7 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 20.9 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 21.3 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 21.5 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 23.3 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 23.6 ⁇ 0.2°, or has
  • the powder X-ray diffraction pattern of the maleate salt form A comprises at least one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 6.3 ⁇ 0.2°, 7.8 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2° or 19.4 ⁇ 0.2°; preferably 2-4 of them, more preferably 3-4 of them, and most preferably 4 of them; optionally, further, it may also comprise one or more diffraction peaks at 2 ⁇ of 4.1 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2° or 23.3 ⁇ 0.2°, preferably 2, 3 or 4 of them; for example:
  • the powder X-ray diffraction pattern of the maleate salt form A optionally further comprises one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 4.1 ⁇ 0.2°, 6.3 ⁇ 0.2°, 7.8 ⁇ 0.2°, 15.6 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 21.5 ⁇ 0.2°, 23.3 ⁇ 0.2° or 23.6 ⁇ 0.2°; preferably at least any 6-8 of them, or 10-12 of them, further preferably, any 8 or 10 of them; for example:
  • the maleate crystal form A of the present invention has a powder X-ray diffraction spectrum as shown in FIG. 13 , a DSC spectrum as shown in FIG. 14 , and a TGA spectrum as shown in FIG. 15 .
  • the powder X-ray diffraction pattern of the phosphate crystal form A has a characteristic peak at 2 ⁇ of 4.4 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 5.1 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 5.4 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 5.9 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 11.8 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 14.0 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of
  • the invention relates to a method for preparing an aqueous phase having a characteristic peak at 2 ⁇ of 14.2 ⁇ 0.2°, a method for preparing an aqueous phase having a characteristic peak at 2 ⁇ of 17.2 ⁇ 0.2°, a method for preparing an aqueous phase having a characteristic peak at 2 ⁇ of 18.3 ⁇ 0.2°, a method for preparing an aqueous phase having a characteristic peak at 2 ⁇ of 18.9 ⁇ 0.2°, a method for preparing an
  • the powder X-ray diffraction pattern of the phosphate crystal form A comprises at least one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 5.9 ⁇ 0.2°, 14.0 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2° or 22.6 ⁇ 0.2°; preferably 2-4 of them, more preferably 3-4 of them, and most preferably 4 of them; optionally, further, it may also comprise one or more diffraction peaks at 2 ⁇ of 4.4 ⁇ 0.2°, 5.1 ⁇ 0.2°, 5.4 ⁇ 0.2° or 14.2 ⁇ 0.2°, preferably 2, 3 or 4 of them; for example:
  • the powder X-ray diffraction pattern of the phosphate crystal form A optionally further comprises one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 4.4 ⁇ 0.2°, 5.1 ⁇ 0.2°, 5.4 ⁇ 0.2°, 5.9 ⁇ 0.2°, 11.8 ⁇ 0.2°, 14.0 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 17.2 ⁇ 0.2°, 18.3 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 21.7 ⁇ 0.2° or 22.6 ⁇ 0.2°; preferably at least any 6-8 of them, or 10-12 of them, further preferably, any 8 or 10 of them; for example:
  • the powder X-ray diffraction spectrum of the phosphate crystal form A of the present invention is basically shown in Figure 16
  • its DSC spectrum is basically shown in Figure 17
  • its TGA spectrum is basically shown in Figure 18.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the hydrochloride crystalline form A has a characteristic peak at 2 ⁇ of 7.3 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 12.7 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 14.4 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 14.9 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 16.9 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 19.3 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 20.9 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 21.3 ⁇ 0.2°, or It has a characteristic peak at 2 ⁇ of 21.5 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 22.6 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 23.7 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 25.3 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 28.2 ⁇ 0.2°, or has a characteristic peak at 2 ⁇ of 28.8 ⁇
  • the powder X-ray diffraction pattern of the hydrochloride crystal form A comprises at least one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 14.4 ⁇ 0.2°, 16.9 ⁇ 0.2°, 23.7 ⁇ 0.2° or 28.8 ⁇ 0.2°; preferably 2-4 of them, more preferably 3-4 of them, and most preferably 4 of them; optionally, further, it may also comprise one or more diffraction peaks at 2 ⁇ of 7.3 ⁇ 0.2°, 19.3 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2° or 22.6 ⁇ 0.2°, preferably 2, 3 or 4 of them; for example:
  • the powder X-ray diffraction pattern of the hydrochloride crystalline form A optionally further comprises one or more diffraction peaks located at 2 ⁇ of 7.3 ⁇ 0.2°, 12.7 ⁇ 0.2°, 14.4 ⁇ 0.2°, 14.9 ⁇ 0.2°, 16.9 ⁇ 0.2°, 19.3 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 21.3 ⁇ 0.2°, 21.5 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇ 0.2°, 23.7 ⁇ 0.2° or 28.8 ⁇ 0.2°; preferably at least any 6-8 of them, or 10-12 of them, further preferably, any 8 or 10 of them; for example:
  • the hydrochloride crystal form A of the present invention has a powder X-ray diffraction spectrum as shown in FIG. 19 , a DSC spectrum as shown in FIG. 20 , and a TGA spectrum as shown in FIG. 21 .
  • the 2 ⁇ error between the top ten diffraction peak positions with relative peak intensity in the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystal form and the diffraction peak at the corresponding position in the X-ray diffraction pattern is ⁇ 0.2° to ⁇ 0.5°, preferably ⁇ 0.2° to ⁇ 0.3°, and more preferably ⁇ 0.2°.
  • the above-mentioned crystal form is a solvent-containing crystal form, wherein the solvent is selected from water, methanol, acetone, ethyl acetate, acetonitrile, ethanol, 88% acetone, 2-methyl-tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,4-dioxane, benzene, toluene, isopropanol, n-butanol, isobutanol, N,N-dihydrofuran, diisopropyl alcohol, isobutyl alcohol, N-butyl alcohol, N-isopropyl ...
  • the solvent is selected from water, methanol, acetone, ethyl acetate, acetonitrile, ethanol, 88% acetone, 2-methyl-tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,4-dioxane, benzene, toluene, isopropanol, n-butan
  • the number of the solvents is 0.2-3, preferably 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 or 3, more preferably 0.5, 1, 2 or 3.
  • the present invention also provides a method for preparing a compound represented by general formula (V) or its stereoisomers and salt crystal forms, which specifically comprises the following steps:
  • the benign solvent is selected from one or more of methanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, isopropanol or 2-butanone; preferably one or more of ethyl acetate, methanol or acetonitrile;
  • the organic solvent is selected from one or more of methanol, ethanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, n-hexane, petroleum ether, benzene, toluene, chloroform, acetonitrile, carbon tetrachloride, dichloroethane, tetrahydrofuran, 2-butanone, 3-pentanone, heptane, methyl tert-butyl ether, isopropyl ether, 1,4-dioxane, tert-butanol or N,N-dimethylformamide; preferably one or more of ethyl acetate, methanol or acetonitrile; the above-mentioned benign solvent and organic solution need to be miscible when used;
  • the poor solvent is selected from one or more of heptane, acetonitrile, ethanol, methyl tert-butyl ether, 2-methyltetrahydrofuran, ethyl acetate, isopropyl acetate or toluene; preferably methyl tert-butyl ether;
  • the amount of the counter ion acid is preferably 1.2 equivalents
  • the counter ion acid is an inorganic acid or an organic acid, wherein the inorganic acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid or phosphoric acid; the organic acid is selected from 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclohexanesulfamic acid, camphorsulfonic acid, aspartic acid, camphoric acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid,
  • the present invention also provides a compound for preparing the compound represented by general formula (V) or its stereoisomers and
  • the method for preparing salt crystal form specifically comprises the following steps:
  • the organic solvent is selected from one or more of methanol, ethanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, n-hexane, petroleum ether, benzene, toluene, chloroform, acetonitrile, carbon tetrachloride, ethylene dichloride, tetrahydrofuran, 2-butanone, 3-pentanone, heptane, methyl tert-butyl ether, isopropyl ether, 1,4-dioxane, tert-butanol or N,N-dimethylformamide; preferably acetonitrile;
  • the counter ion acid is an inorganic acid or an organic acid, wherein the inorganic acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid or phosphoric acid; the organic acid is selected from 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclohexanesulfamic acid, camphorsulfonic acid, aspartic acid, camphoric acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid,
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or its stereoisomers and salts, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present invention further relates to the use of any of the aforementioned general formulae and specific compounds, their stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts, or the pharmaceutical compositions in the preparation of drugs for treating diseases associated with TAAR1.
  • the present invention further relates to the use of any of the aforementioned general formulae and specific compounds, their stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts, or the pharmaceutical compositions in the preparation of TAAR1 agonist drugs.
  • the present invention further relates to the use of any of the aforementioned general formulae and specific compounds, their stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts, or their pharmaceutical compositions in the preparation of drugs for treating, preventing or controlling neurological disorders;
  • the neurological disorder is selected from schizophrenia, social dysfunction or psychosis;
  • schizophrenia is selected from schizophrenia spectrum disorders, acute schizophrenia, chronic schizophrenia, NOS schizophrenia, paranoid schizophrenia, schizophreniform personality disorder or schizotypal personality disorder;
  • the mental illness is selected from the group consisting of delusional mental disorder, brief mental disorder, shared mental disorder, mental disorder caused by physical illness, drug-induced psychosis, psycho-affective disorder, aggression, psychosis, irritation psychosis, Tourette syndrome, organic or NOS psychosis, epileptic seizure, agitation, post-traumatic stress disorder, behavioral disorder, neurodegenerative disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, movement disorder, Huntington's disease, dementia, affective disorder, anxiety disorder, affective psychosis, depression, major depressive disorder, dys
  • the present invention also relates to a method for preventing and/or treating TAAR1-related diseases, which comprises administering to a patient a therapeutically effective dose of any of the aforementioned general formulae and specific compounds, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention also provides methods of using the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention to treat disease conditions, including but not limited to conditions associated with TAAR1 dysfunction.
  • the present invention also relates to a method for treating a TAAR1-related disorder in a mammal, comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof.
  • the mammal is a human.
  • the method relates to schizophrenia, schizophrenia spectrum disorder, acute schizophrenia, chronic schizophrenia, NOS schizophrenia, paranoid schizophrenia, schizophreniform personality disorder, schizotypal personality disorder, delusional disorder, brief psychotic disorder, shared psychotic disorder, mental disorder caused by physical illness, drug-induced psychosis, psycho-affective disorder, aggression, psychosis, irritation psychosis, Tourette syndrome, organic or NOS psychosis, epileptic seizure, agitation, post-traumatic stress disorder, behavioral disorder, neurodegenerative disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, movement disorder, Huntington's disease, dementia, affective disorder, anxiety disorder, affective psychosis, depression
  • the invention relates to the treatment of a disorder, major depressive disorder, dysthymia, bipolar disorder, mania, seasonal affective disorder, attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder, obsessive compulsive disorder, vertigo, epilepsy, pain, neuropathic pain, neuropathic pain-prone state, inflammatory pain,
  • FIG1 is an XRPD diagram of free base Form A.
  • FIG. 2 is a DSC diagram of free base Form A.
  • FIG. 3 is a TGA diagram of free base form A.
  • FIG. 4 is an XRPD diagram of Form A of the p-toluenesulfonate salt.
  • FIG. 5 is a DSC diagram of p-toluenesulfonate Form A.
  • FIG. 6 is a TGA diagram of p-toluenesulfonate Form A.
  • FIG. 7 is an XRPD diagram of the fumarate salt Form A.
  • FIG8 is a DSC diagram of the fumarate salt form A.
  • FIG. 9 is a TGA diagram of the fumarate salt form A.
  • FIG. 10 is an XRPD diagram of the fumarate salt Form B.
  • FIG. 11 is a DSC diagram of the fumarate salt form B.
  • FIG. 12 is a TGA diagram of the fumarate salt form B.
  • FIG. 13 is an XRPD diagram of maleate salt Form A.
  • FIG. 14 is a DSC diagram of maleate salt Form A.
  • FIG. 15 is a TGA diagram of maleate salt form A.
  • FIG. 16 is an XRPD diagram of phosphate form A.
  • FIG. 17 is a DSC diagram of phosphate crystal form A.
  • FIG. 18 is a TGA diagram of phosphate crystal form A.
  • FIG. 19 is an XRPD diagram of hydrochloride salt form A.
  • FIG. 20 is a DSC diagram of hydrochloride form A.
  • FIG. 21 is a TGA diagram of hydrochloride form A.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, and most preferably an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 4-methyl
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available attachment point.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate groups.
  • Methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl, deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl and hydroxy-substituted alkyl are preferred in the present invention; the hydroxy-substituted alkyl may be 2-hydroxyisopropyl or 1-hydroxyethyl.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein the definition of alkyl is as described above, preferably an alkyl containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably an alkyl containing 1 to 6 carbon atoms, and most preferably an alkyl containing 1 to 3 carbon atoms.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • Alkoxy may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate;
  • Non-limiting examples of alkoxy also include propan-2-oxy and the like.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Non-limiting examples of haloalkyl include: trifluoromethyl, trifluoroethyl;
  • Non-limiting examples of haloalkyl also include difluoromethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl, perfluoroethyl, and the like.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted by one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above;
  • the halogenated alkoxy group may be fully halogenated or partially halogenated, and the number of halogenations may be 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.; the halogen is preferably F, Cl, Br, I; for example, it may be trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, perfluoroethoxy, etc.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted by a hydroxy group, wherein the alkyl group is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted by one or more halogens, wherein the alkoxy group is as defined above.
  • Hydrophilicity refers to an -OH group.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2 .
  • THF tetrahydrofuran
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • HPES 4-hydroxyethylpiperazineethanesulfonic acid
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms in the group are replaced independently of each other by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and the skilled person can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, amino or hydroxy groups with free hydrogen may be unstable when combined with carbon atoms with unsaturated (e.g. olefinic) bonds.
  • Stepoisomerism includes three types: geometric isomerism (cis-trans isomerism), optical isomerism, and conformational isomerism.
  • the name of a compound is intended to encompass all possible isomeric forms, including stereoisomers (eg, enantiomers, diastereomers, racemates or racemic mixtures and any mixtures thereof) of the compound.
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by their isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds of the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration to an organism, facilitate the absorption of the active ingredient, and thus exert biological activity.
  • X-ray powder diffraction pattern refers to the experimentally observed diffraction pattern or the parameters derived therefrom, and the X-ray powder diffraction pattern is characterized by the peak position (abscissa) and the peak intensity (ordinate). It will be understood by those skilled in the art that the experimental error depends on the conditions of the instrument, the preparation of the sample and the purity of the sample. In particular, it is well known to those skilled in the art that the X-ray diffraction pattern will usually change with the conditions of the instrument, and those skilled in the art should understand that the appropriate error tolerance of XRPD can be: 2 ⁇ 0.5°; 2 ⁇ 0.4°; 2 ⁇ 0.3°; 2 ⁇ 0.2°.
  • the relative intensity of the X-ray diffraction pattern may also change with changes in experimental conditions, so the order of peak intensity cannot be used as the only or decisive factor.
  • the overall deviation of the peak angle will be caused, and a certain deviation is usually allowed. Therefore, it will be understood by those skilled in the art that any crystal form having the same or similar characteristic peaks as the spectrum of the present invention belongs to the scope of the present invention.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • DSC differential scanning calorimetry
  • HPLC refers to high performance liquid chromatography (HPLC) experiments.
  • KF refers to the Karl Fischer titration (KF) experiment.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • the NMR measurement is performed using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic spectrometer, the measurement solvents are deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • TMS tetramethylsilane
  • LC-MS Liquid chromatography-mass spectrometry
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm-0.20mm, and the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm-0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be purchased on the market, or can be synthesized by or according to methods known in the art.
  • Step 1 2-(Benzyl(2-hydroxyethyl)amino)-1-(pyridin-2-yl)ethan-1-one
  • Step 5 (S)-2-(pyridin-2-yl)morpholine-2-d and (R)-2-(pyridin-2-yl)morpholine-2-d
  • 1-(6-bromo-2-pyridyl)ethanone (6.0 g, 30.00 mmol), cyclopropylboronic acid (3.86 g, 44.99 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.23 g, 1.50 mmol), potassium phosphate (15.92 g, 74.99 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (60 mL), nitrogen was replaced, heated to 80°C, reacted for 4 hours, and cooled to room temperature.
  • Step 3 2-(Benzyl(2-hydroxyethyl)amino)-1-(6-cyclopropylpyridin-2-yl)ethan-1-one
  • Step 4 2-(Benzyl(2-hydroxyethyl)amino)-1-(6-cyclopropylpyridin-2-yl)ethan-1-ol
  • Step 7 tert-butyl 2-(6-cyclopropylpyridin-2-yl)morpholine-4-carboxylate
  • Step 8 (R)-2-(6-cyclopropylpyridin-2-yl)morpholine and (S)-2-(6-cyclopropylpyridin-2-yl)morpholine
  • Step 6 2-(6-methylpyridin-2-yl)morpholine-5,5-d2, (R)-2-(6-methylpyridin-2-yl)morpholine-5,5-d2 and (S)-2-(6-methylpyridin-2-yl)morpholine-5,5-d2
  • Step 2 (R)-2-(5-methylpyridin-2-yl)morpholine-4-carboxylate-5,5-d2 and (S)-2-(5-methylpyridin-2-yl)morpholine-4-carboxylate-5,5-d2
  • the product tert-butyl-2-(5-methylpyridin-2-yl)morpholine-4-carboxylate-5,5-d2 was obtained by referring to Example 6.
  • Example 6 the Boc protecting group was removed to obtain compound 10-1 from compound 10-P1, and compound 10-2 from compound 10-P2.
  • Step 1 tert-Butyl-2-(4-methylpyridin-2-yl)morpholine-4-carboxylate-5,5-d2
  • Step 2 (R)-2-(4-methylpyridin-2-yl)morpholine-5,5-d2 and (S)-2-(4-methylpyridin-2-yl)morpholine-5,5-d2
  • the product tert-butyl-2-(4-methylpyridin-2-yl)morpholine-4-carboxylate-5,5-d2 was obtained by referring to Example 6.
  • Example 6 the Boc protecting group was removed to obtain compound 11-1 from compound 11-P1, and compound 11-2 from compound 11-P2.
  • Trimethyl sulfoxide iodide (79.16 g, 359.71 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (300 mL), and potassium tert-butoxide (37.67 g, 335.73 mmol) was added under ice-water cooling and nitrogen protection. The mixture was stirred at 26°C for 2 hours.
  • 5-Fluoropyridine-2-carboxaldehyde (30 g, 239.81 mmol) was added under ice-water cooling and nitrogen protection. The mixture was stirred at 26°C for 2 hours. Saturated brine (250 mL) was added to the mixture to quench the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 mL ⁇ 3).
  • Step 6 Preparation of tert-butyl 5,5-dideuterio-2-(5-fluoro-2-pyridyl)morpholine-4-carboxylate
  • Step 7 Preparation of (S)-2-(5-fluoropyridin-2-yl)morpholine-5,5-d2 and (R)-2-(5-fluoropyridin-2-yl)morpholine-5,5-d2
  • Example 6 the Boc protecting group was removed to obtain compound 12-1 from compound 12-P1, and compound 12-2 from compound 12-P2.
  • 6-phenyl-morpholin-3-one 500 mg, 2.82 mmol was dissolved in THF (10 mL), then deuterated borane tetrahydrofuran solution (0.75 M, 15 mL, 11.29 mmol) was added, nitrogen was replaced, heated to 70°C, reacted for 2 hours, cooled to room temperature, and LCMS indicated that the reaction was complete.
  • the reaction solution was quenched with methanol, then heated to 70°C for 2 hours, cooled to room temperature, and dried by rotation.
  • trimethylsulfoxide iodide (106.39 g, 483.43 mmol) was dissolved in dimethylsulfoxide (200 mL), then potassium tert-butoxide (49.18 g, 438.31 mmol), replaced nitrogen, stirred at room temperature for one hour, then added 4-fluorobenzaldehyde (40 g, 322.29 mmol) in dimethyl sulfoxide (200 mL), stirred at room temperature for one hour.
  • N-benzyl-2-chloro-N-(2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl)acetamide (16.4 g, 50.97 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (150 mL), and then potassium tert-butoxide (11.44 g, 101.94 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • LCMS indicated that the reaction was complete.
  • the reaction solution was quenched with saturated sodium chloride solution and then Extract with ethyl acetate, combine the organic phases, dry with anhydrous sodium sulfate solution, filter, and spin dry.
  • the reaction mixture was quenched with water (1.15 mL), and then diluted hydrochloric acid (1 N, 10 mL) was added to clarify the reaction solution.
  • the pH of the solution was then adjusted to 8-9 with 10% aqueous sodium hydroxide solution, filtered, and the filter residue was washed with ethyl acetate.
  • the filtrate was separated, and the organic phase was washed with saturated brine.
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried.
  • Step 6 tert-butyl 2-(4-fluorophenyl)morpholine-4-carboxylate-5,5-d2
  • Step 7 (R)-2-(4-fluorophenyl)morpholine-5,5-d2 and (R)-2-(4-fluorophenyl)morpholine-5,5-d2
  • Example 14 Using 6-(m-methyl)-morpholine-3-one as raw material, refer to Example 14 to obtain the target compound.
  • Example 14 Using 6-(3-chlorophenyl)-morpholine-3-one as raw material, refer to Example 14 to obtain the target compound.
  • Test Example 1 Determination of the effect of the compounds of the present invention on cAMP content in cells stably expressing TAAR1 receptors
  • the activation of the TAAR1 receptor by the compounds was measured.
  • the TAAR1 cell line was cultured in complete culture medium at 37°C and 5% CO 2 ; after TrypLE digestion, the cells were resuspended in experimental buffer and seeded in a 384 cell culture plate at a seeding density of 8000 cells/15ul/well.
  • Table 1 EC 50 values of compounds affecting cAMP content in cells stably expressing TAAR1 receptor
  • the example compounds shown in the present invention show good agonist activity in the experiment of the effect of stable expression of TAAR1 receptor cells on cAMP.
  • Test Example 2 Evaluation of the efficacy of the compounds of the present invention in the phencyclidine (PCP)-induced high spontaneous activity model in mice
  • PCP phencyclidine
  • mice provided by Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd., male, 6-8 weeks, 20-24g, 36 mice.
  • the animals were weighed and given solvent control (20% HP- ⁇ -CD) and the compound of the present invention (oral administration) respectively. Modeling was performed 30 minutes later (intraperitoneal administration), and the animals were given physiological saline or phencyclidine, with the administration volume of 10 mL/kg.
  • the animals were taken out for modeling and then placed in an observation box.
  • the spontaneous activity of the animals was detected for 60 minutes, and the distance (meters) that the animals moved in the observation box was counted every 5 minutes.
  • test results are exported from the computer.
  • phencyclidine (PCP)-induced high spontaneous activity model of C57BL/6 mice are shown in Table 4.
  • vehicle control group (20% HP- ⁇ -CD + Saline)
  • phencyclidine (PCP) can significantly induce high spontaneous activity within 60 minutes after modeling.
  • the compounds of the present invention can significantly reduce the total distance of spontaneous activity within 60 minutes at a dose of 1-10 mg/kg compared with the modeling group (20% HP- ⁇ -CD + PCP 5 mg/kg). No other obvious side effects were found during the experiment.
  • Phencyclidine (5 mg/kg) can significantly induce high spontaneous activity within 60 minutes after modeling, and the compounds of the present invention can significantly inhibit the high spontaneous activity induced by phencyclidine and significantly reduce the total stroke of spontaneous activity within 60 minutes.
  • Balb/c mice were used as test animals to study the pharmacokinetic behavior of the compounds of the present invention in plasma and brain in mice after oral administration at a dose of 5 mg/kg.
  • the compound of the present invention is self-made.
  • mice Twenty-four male Balb/c mice were fasted overnight and administered p.o. at a dose of 5 mg/kg in a volume of 10 mL/kg.
  • Oral drug preparation 0.5% CMC-Na (1% Tween 80)
  • HEC sodium carboxymethyl cellulose
  • Compound 16-1 was weighed into a 4-mL glass bottle, 2.4 mL of the solution was added, and ultrasonication was performed for 10 minutes to obtain a colorless clear solution with a concentration of 0.5 mg/mL.
  • heart blood and brain tissue were collected at 0.25h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, and 24h after administration.
  • the blood was placed in EDTA-2K test tubes and centrifuged at 6000rpm at 4°C for 6min to separate plasma.
  • the brain tissue was rinsed with pre-cooled PBS, wiped dry, weighed, and stored at -80°C. Food was given 4h after administration.
  • Liquid A is 0.1% formic acid aqueous solution
  • Liquid B is acetonitrile
  • Test Example 4 Determination of the Effect of the Compounds of the Invention on Calcium Flux in Cells Stably Expressing ADRA1A Receptors
  • the compounds were measured for their activation of the ADRA1A receptor.
  • Table 6 EC 50 values of compounds on calcium flux in cells stably expressing ADRA1A receptor
  • the X-ray powder diffraction spectrum of Form A is basically shown in FIG1 ; its DSC spectrum is basically shown in FIG2 ; and its TGA spectrum is basically shown in FIG3 .
  • the compound salt is placed in saturated water vapor with different relative humidity to allow the compound and the water vapor to reach dynamic equilibrium, and the percentage of moisture absorption and weight gain of the compound after equilibrium is calculated.
  • the KF value of p-toluenesulfonate crystalline form A is 0.009%, which is an anhydrate.
  • p-toluenesulfonate crystalline form A shows almost no hygroscopicity at 80% RH, and the crystalline form remains unchanged after the hygroscopicity measurement.
  • the hygroscopicity of the fumarate salt form B is 0.10% under 80% RH conditions, and the crystal form remains unchanged after the hygroscopicity measurement of the compound.
  • the fumarate crystalline form B and the p-toluenesulfonate crystalline form A are less hygroscopic.
  • the physicochemical stabilities of the salt types at 60°C (GW, closed), room temperature/92.5% RH (GS, open), 50°C/75% RH (WS, open) and light (GZ, 5000 ⁇ 500lux) were investigated to provide a basis for salt type screening and compound salt storage.
  • the p-toluenesulfonate salt form A is very stable.
  • toluenesulfonate salt form A in media with different pH values, water, artificial simulated gastric fluid (SGF), fasting artificial simulated intestinal fluid (FaSSIF) and non-fasting artificial simulated intestinal fluid (FeSSIF) provides a basis for the evaluation of the drugability of the salt.
  • SGF artificial simulated gastric fluid
  • FaSSIF fasting artificial simulated intestinal fluid
  • FeSSIF non-fasting artificial simulated intestinal fluid
  • thermodynamic solubility of the compound at 37°C was measured by HPLC using an external standard method.
  • the solubility of p-toluenesulfonate Form A in each medium is greater than 20 mg/mL.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

一种吗啉杂环类化合物的盐及其制备方法和应用。具体涉及一种具有通式（V）所示化合物的盐及晶型、制备方法和含有治疗有效量的该盐的药物组合物，及其用于制备治疗、预防或控制神经障碍的药物用途。

Description

一种吗啉杂环类化合物的盐及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于医药生物领域，具体涉及一种吗啉杂环类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用。
背景技术
精神分裂症是患病率最高的一种精神病，病程缓慢，容易反复发作、加重或恶化，对患者及患者家属所造成了严重的疾病负担和不良后果。精神病患者会出现妄想，幻觉，思想语言和行为紊乱等阳性症状，无情绪和表情，言语贫乏，缺乏愉悦感等阴性症状以及认知障碍等症状。虽然在过去的几十年中，抗精神分裂症药物的研发和临床应用有了很大发展，但传统抗精神病药(一代)(氟哌啶醇，氟哌利多，甲硫哒嗪等)及非典型抗精神病药(二代)(氯氮平，利培酮，奥氮平，阿立哌唑等)都是针对D2和5-HT2A靶点机制的，对阳性症状治疗效果较好，对阴性症状和认知障碍改善效果不理想，且具有锥体外束和体重增加等副作用。抗精神分裂药物也有很多非D2/5-HT2A受体研究，包括GlyT1 D1,D4,D3,NMDA,mGluR2/3,AMPA 5-HT2C,烟碱a7,毒蕈碱的M1/M4,H3,NK-3等。尽管这些靶点在临床前模型中有很好的疗效，但大多数新的非D2/5-HT2A机制药物在临床试验中显示疗效有限或没有成功。所以急需开发不仅能够改善阳性症状，也能改善阴性症状和认知障碍且无锥体外系副作用的抗精神分裂症的新靶点药物。
痕量胺(trace amines,TAs)在哺乳动物脑内浓度很低，在很多精神疾病(精神分裂症、抑郁症、焦虑症、帕金森病/注意缺陷多动障碍)中，痕量胺的含量发生改变。TAAR1受体是TA1受体一种亚型，属于G蛋白偶联受体，主要表达在外周器官和细胞(如胃、小肠、十二指肠,和白细胞)和中枢神经系统(CNS)星形胶质细胞以及单胺神经元的轴突末梢突触前膜内，具有调节DA、5-HT和谷氨酸能活动的功能。
5-HT1A受体是G蛋白耦联受体家族成员，是5-HT受体的一种亚型，在中枢及外周均有分布，与精神、情绪、学习与记忆等密切相关，精神分裂症患者额叶和颞叶皮质5-HT1A受体密度增加，5-HT1A受体激活可以改善精神分裂症的阴性症状，研究发现也与改善阳性症状有关。
现已公开国际申请的WO-2011069063A2为TAAR1受体激动剂、5-HT1A受体部分激动剂的SEP-363856，用于治疗精神分裂症，临床二期试验结果良好，对阳性症状和阴性症状均有疗效、安全性好，目前已进入临床三期研究。目前急需开发具有对阳性症状和阴性症状均有疗效且安全性好的新颖性靶点的药物用于治疗精神分裂症，以满足巨大的市场需求。
PCT/CN2022/129881中公开了一系列2-(芳基-2-基)吗啉及其氘代衍生物的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定的晶体，本发明对上述化合物的盐型及晶型进行了全面的研究。
发明内容
专利PCT/CN2022/129881所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
本发明的目的在于提供一种通式(V)所示化合物或其立体异构体的酸式盐，化合物的结构如式(V)所示：
其中：
M选自N或CRa；
Ra、R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷胺基或C3-12环烷基；
R5、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地选自氢或氘，且至少其中一个为氘。
其中酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选富马酸、对甲苯磺酸、盐酸、马来酸、磷酸；最优选对甲苯磺酸。
本发明优选的实施方案为，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基或C3-6环烷基。
本发明优选的实施方案为，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、二甲基氨基、甲基、甲氧基、氘代甲基、氘代甲氧基或环丙基。
在本发明某些实施方案中，所述通式(V)化合物或其立体异构体的结构进一步如通式(VI)所示：
其中：
M选自N或CH；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3烷胺基和C3-6环烷基。
本发明优选的实施方案为，R1和R2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、二甲基氨基、C1-3烷基、甲氧基、C1-3氘代烷基、氘代甲氧基或C3-6环烷基；R3和R4各自为氢。
在本发明某些实施方案中，所述通式(VI)化合物或其立体异构体的结构进一步如通式(VI-1)或通式(VI-2)所示：
本发明优选的实施方案为，所述通式(V)选自以下化合物：

在本发明优选的实施方式中，提供一种(R)-2-(4-氟苯基)吗啉-5,5-d2的化合物或其立体异构体以及盐，其中，所述化合物或其立体异构体以及盐为盐酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐和富马酸盐。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述酸的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、1.2、2、2.5或3，进一步优选0.5、1.2、2或3，更一步优选1.2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述酸式盐为水合物或无水物，优选无水物；当酸式盐为水合物时，水的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
在本发明优选的实施方式中，提供一种(R)-2-(4-氟苯基)吗啉-5,5-d2的化合 物或其立体异构体以及盐，化合物的结构如下式(I)所示：
在本发明进一步优选的实施方式中，所述对甲苯磺酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱在2θ为4.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为9.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为15.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为15.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为16.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为18.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为22.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为24.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为25.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为29.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为30.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为30.2±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述对甲苯磺酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为4.9±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°或23.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为15.0±0.2°、19.4±0.2°、22.8±0.2°或24.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
4.9±0.2°、19.8±0.2°；
4.9±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°；
4.9±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°、23.4±0.2°；
4.9±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°、24.3±0.2°；
4.9±0.2°、15.0±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°；
4.9±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述对甲苯磺酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为4.9±0.2°、9.7±0.2°、15.0±0.2°、15.2±0.2°、16.7±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°或中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步优选，包含其中任意8处或10处；例如：
4.9±0.2°、15.0±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.8±0.2°、22.8± 0.2°23.4±0.2°、24.3±0.2°；
4.9±0.2°、16.7±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°；
4.9±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°；
4.9±0.2°、15.0±0.2°、15.2±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表1所示。
表1

本发明所述对甲苯磺酸盐晶型A，其粉末X射线衍射图谱基本如图4所示，其DSC图谱基本如图5所示，其TGA图谱基本如图6所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述富马酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱在2θ为8.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为11.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为12.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为22.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为24.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为25.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为26.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为34.2±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述富马酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°或19.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2或24.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
11.9±0.2°、19.2±0.2°；
8.4±0.2°、11.9±0.2°、19.2±0.2°；
8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°；
8.4±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、19.4±0.2°；
8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°；
8.4±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2°。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述富马酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、 19.4±0.2°、19.7±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2°、22.2±0.2°、24.4±0.2°、25.1±0.2°或26.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步优选，包含其中任意8处或10处；例如：
8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2、24.4±0.2°；
11.9±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2、22.2±0.2°、24.4±0.2°；
8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2、22.2±0.2°、24.4±0.2°、25.1±0.2°；
8.4±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2、22.2±0.2°、24.4±0.2°、25.1±0.2°。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表2所示。
表2

本发明所述富马酸盐晶型A，其粉末X射线衍射图谱基本如图7所示，其DSC图谱基本如图8所示，其TGA图谱基本如图9所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述富马酸盐晶型B的粉末X射线衍射图谱在2θ为14.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为15.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为16.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为17.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为18.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为24.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为25.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为27.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为28.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为31.4±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述富马酸盐晶型B的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.5±0.2°或31.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为14.2±0.2°、15.4±0.2°、18.2±0.2°或24.9±0.2°或中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
19.2±0.2°、20.9±0.2°；
19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.5±0.2°；
19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.5±0.2°、31.4±0.2°；
15.4±0.2°、20.9±0.2°、23.5±0.2°、31.4±0.2°；
15.4±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.5±0.2°、31.4±0.2°；
15.4±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.5±0.2°、24.9±0.2°、31.4±0.2°。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述富马酸盐晶型B的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为14.2±0.2°、15.4±0.2°、16.1±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24.9±0.2°、28.2±0.2°或31.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步优选，包含其中任意8处或10处；例如：
14.2±0.2°、15.4±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.5±0.2°、24.9±0.2°、31.4±0.2°；
15.4±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24.9±0.2°、31.4±0.2°；
14.2±0.2°、15.4±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24.9±0.2°、28.2±0.2°、31.4±0.2°；
14.2±0.2°、16.1±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24.9±0.2°、28.2±0.2°、31.4±0.2°。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表3所示。
表3

本发明所述富马酸盐晶型B，其粉末X射线衍射图谱基本如图10所示，其DSC图谱基本如图11所示，其TGA图谱基本如图12所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述马来酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱在2θ为4.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为6.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为7.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为15.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为17.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为18.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为24.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为24.9±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述马来酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为6.3±0.2°、7.8±0.2°、17.3±0.2°或19.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为4.1±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°或23.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
6.3±0.2°、19.4±0.2°；
6.3±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°；
6.3±0.2°、7.8±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°；
6.3±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、19.4±0.2°；
6.3±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°；
4.1±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述马来酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为4.1±0.2°、6.3±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°或23.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步优选，包含其中任意8处或10处；例如：
4.1±0.2°、6.3±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、23.3±0.2°；
4.1±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、23.3±0.2°；
4.1±0.2°、6.3±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°；
4.1±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表4所示。
表4

本发明所述马来酸盐晶型A，其粉末X射线衍射图谱基本如图13所示，其DSC图谱基本如图14所示，其TGA图谱基本如图15所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述磷酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱在2θ为4.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为5.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为5.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为5.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为11.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为 14.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为17.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为18.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为18.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为22.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为22.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为26.0±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述磷酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为5.9±0.2°、14.0±0.2°、21.7±0.2°或22.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为4.4±0.2°、5.1±0.2°、5.4±0.2°或14.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
5.9±0.2°、21.7±0.2°；
5.9±0.2°、14.0±0.2°、21.7±0.2°；
5.9±0.2°、14.0±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°；
4.4±0.2°、5.4±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°；
4.4±0.2°、5.4±0.2°、5.9±0.2°、14.0±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°；
5.1±0.2°、5.4±0.2°、5.9±0.2°、14.0±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述磷酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为4.4±0.2°、5.1±0.2°、5.4±0.2°、5.9±0.2°、11.8±0.2°、14.0±0.2°、14.2±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、21.7±0.2°或22.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步优选，包含其中任意8处或10处；例如：
4.4±0.2°、5.1±0.2°、5.4±0.2°、5.9±0.2°、14.0±0.2°、14.2±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°；
5.1±0.2°、5.4±0.2°、5.9±0.2°、14.0±0.2°、14.2±0.2°、17.2±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°；
4.4±0.2°、5.1±0.2°、5.4±0.2°、5.9±0.2°、14.0±0.2°、14.2±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°；
5.1±0.2°、5.4±0.2°、5.9±0.2°、11.8±0.2°、14.0±0.2°、14.2±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表5所示。
表5

本发明所述磷酸盐晶型A，其粉末X射线衍射图谱基本如图16所示，其DSC图谱基本如图17所示，其TGA图谱基本如图18所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述盐酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱在2θ为7.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为12.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为16.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为22.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为25.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为28.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为28.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为30.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为36.0±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述盐酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为14.4±0.2°、16.9±0.2°、23.7±0.2°或28.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为7.3±0.2°、19.3±0.2°、21.3±0.2°或22.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
14.4±0.2°、16.9±0.2°；
14.4±0.2°、16.9±0.2°、23.7±0.2°；
14.4±0.2°、16.9±0.2°、23.7±0.2°、28.8±0.2°；
7.3±0.2°、16.9±0.2°、23.7±0.2°、28.8±0.2°；
7.3±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、21.3±0.2°、23.7±0.2°、28.8±0.2°；
7.3±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、21.3±0.2°、23.7±0.2°、28.8±0.2°；
在本发明进一步优选的实施方式中，所述盐酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为7.3±0.2°、12.7±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、20.9±0.2°、21.3±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°或28.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步优选，包含其中任意8处或10处；例如：
7.3±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、21.3±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、28.8±0.2°；
12.7±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、21.3±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、28.8±0.2°；
7.3±0.2°、12.7±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、21.3±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、28.8±0.2°；
12.7±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、20.9±0.2°、21.3± 0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、28.8±0.2°。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表6所示。
表6
本发明所述盐酸盐晶型A，其粉末X射线衍射图谱基本如图19所示，其DSC图谱基本如图20所示，其TGA图谱基本如图21所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，以上上述晶型的X-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置与X射线衍射图谱对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优选±0.2°～±0.3°，更优选±0.2°。
在本发明进一步优选的实施方式中，以上所述晶型为含溶剂的晶型，其中所述溶剂选自水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮、3-戊酮、正庚烷、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、环己烷、甲基叔丁基醚或异丙醚。
在本发明进一步优选的实施方式中，其中，所述溶剂的个数为为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
本发明还提供一种制备通式(V)所示化合物的化合物或其立体异构体以及盐晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；
3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
4)快速离心或静置挥干得目标产物；
其中：
所述良性溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、异丙醇或2-丁酮中的一种或几种；优选乙酸乙酯、甲醇或乙腈中的一种或几种；
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；优选乙酸乙酯、甲醇或乙腈中的一种或几种；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述不良溶剂选自庚烷、乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯中的一种或几种；优选甲基叔丁基醚；
在本发明优选的方案中，反离子酸的量优选1.2当量；
所述反离子酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选富马酸、对甲苯磺酸、盐酸、马来酸、磷酸；最优选对甲苯磺酸。
本发明还提供一种制备通式(V)所示化合物的化合物或其立体异构体以及 盐晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱和反离子酸，加入有机溶剂；反离子酸的量优选1.2当量；
2)把上述溶液继续搅拌析出；
3)快速离心或静置挥干得目标产物；
其中：
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；优选乙腈；
所述反离子酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选富马酸、对甲苯磺酸、盐酸、马来酸、磷酸。
本发明另一目的在于，提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述所述化合物或其立体异构体以及盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及前述任一通式和具体化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备用于治疗与TAAR1有关的疾病的药物中的应用。
本发明进一步涉及前述任一通式和具体化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备TAAR1激动剂药物中的应用。
本发明进一步涉及前述任一通式和具体化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗、预防或控制神经障碍的药物中的应用；其中所述神经障碍选自精神分裂症、社会功能失调症或精神病；优选地，精神分裂症选自精神分裂症谱群疾病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、偏执型精神分裂症、精神分裂样人格障碍或分裂型人格障碍；优选地， 精神病选自妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、躯体疾病所致精神障碍、药物诱发精神病、心理情感障碍、侵犯性、精神错乱、刺激性精神病、图雷特综合症综合症、器官或NOS精神病、癫痫发作、精神激动、创伤后精神紧张性障碍、行为错乱、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、运动障碍、亨廷顿病、痴呆、情感障碍、焦虑症、情感性精神病、抑郁症、严重抑郁性障碍、情绪不良、双相性精神障碍、躁狂症、季节性情感性精神病、注意力缺陷障碍、注意力不足过动症、强迫性神经失调、眩晕、癫痫、疼痛、神经性疼痛、神经性疼痛易感状态、炎性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知损伤、运动障碍、下肢不宁综合症、多发性硬化症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、嗜眠发作、白天睡眠过多、时差反应、药物的嗜睡副作用、失眠、物质滥用依赖性、成瘾、进食障碍、性功能障碍、高血压、呕吐、Lesche-Nyhane病、肝豆状核变性病、自闭症或经前焦虑。
本发明还涉及一种预防和/或治疗TAAR1有关的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的前述任一通式和具体化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与TAAR1功能障碍有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的TAAR1有关的病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一个实施方式中，所述哺乳动物为人。
在一些实施方案中，本方法涉及精神分裂症、精神分裂症谱群疾病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、偏执型精神分裂症、精神分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、躯体疾病所致精神障碍、药物诱发精神病、心理情感障碍、侵犯性、精神错乱、刺激性精神病、图雷特综合症综合症、器官或NOS精神病、癫痫发作、精神激动、创伤后精神紧张性障碍、行为错乱、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、运动障碍、亨廷顿病、痴呆、情感障碍、焦虑症、情感性精神病、抑郁症、严重抑郁性障碍、情绪不良、双相性精神障碍、躁狂症、季节性情感性精神病、注意力缺陷障碍、注意力不足过动症、强迫性神经失调、眩晕、癫痫、疼痛、神经性疼痛、神经性疼痛易感状态、炎性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知损伤、运动障碍、下肢不宁综合症、多发性硬化症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、嗜眠发作、白天睡眠过多、时差反应、药物的嗜睡副作用、失眠、物质滥用依赖性、成瘾、进食障碍、性功能障碍、高血压、呕吐、Lesche-Nyhane病、肝豆状核变性病、自闭症或经前焦虑的治疗，优选涉及精神分裂症的治疗。
附图说明
图1为自由碱晶型A的XRPD图示。
图2为自由碱晶型A的DSC图示。
图3为自由碱晶型A的TGA图示。
图4为对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD图示。
图5为对甲苯磺酸盐晶型A的DSC图示。
图6为对甲苯磺酸盐晶型A的TGA图示。
图7为富马酸盐晶型A的XRPD图示。
图8为富马酸盐晶型A的DSC图示。
图9为富马酸盐晶型A的TGA图示。
图10为富马酸盐晶型B的XRPD图示。
图11为富马酸盐晶型B的DSC图示。
图12为富马酸盐晶型B的TGA图示。
图13为马来酸盐晶型A的XRPD图示。
图14为马来酸盐晶型A的DSC图示。
图15为马来酸盐晶型A的TGA图示。
图16为磷酸盐晶型A的XRPD图示。
图17为磷酸盐晶型A的DSC图示。
图18为磷酸盐晶型A的TGA图示。
图19为盐酸盐晶型A的XRPD图示。
图20为盐酸盐晶型A的DSC图示。
图21为盐酸盐晶型A的TGA图示。
具体实施方式
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明中，烷基是指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3- 乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基；所述羟基取代的烷基可为2-羟基异丙基、1-羟基乙基。
本发明中，烷氧基是指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基；
烷氧基的非限制性实例还包括：丙-2-氧基等。
本发明中，卤代烷基指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。卤代烷基的非限制性实施例包括：三氟甲基、三氟乙基；
卤代烷基的非限制性实施例还包括：二氟甲基、1,1,2,2-四氟乙基、全氟乙基等。
本发明中，卤代烷氧基是指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义；
所述卤代烷氧基可为全卤代或部分卤代，卤代的个数可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等；卤素优选为F、Cl、Br、I；例如可为三氟甲氧基、二氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、全氟乙氧基等。
本发明中，羟烷基是指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
本发明中，卤代烷基是指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
本发明中，卤代烷氧基是指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“THF”指四氢呋喃。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“HEPES”指4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有自由氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
如本文所使用，化合物的名称旨在涵盖所有可能存在的异构体形式，包括该化合物的立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋混合物及其任何混合物)。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，是指实验观测到的衍射图或源自其的参数，通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征X-射线粉末衍射图谱。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变，本领域技术人员应理解XRPD合适的误差容限可以为：2θ±0.5°；2θ±0.4°；2θ±0.3°；2θ±0.2°。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。
“TGA”是指热重分析(TGA)实验。
“DSC”是指差示扫描量热法(DSC)实验。
“HPLC”是指高效液相色谱(HPLC)实验。
“KF”是指卡尔费休水分测定(KF)实验。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
2-(吡啶-2-基)吗啉-2-d
第一步：2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮
将2-溴-1-(2-吡啶基)乙酮(30g,106.8mmol,HBr)和2-(苯甲基氨基)乙醇(17.876g,117.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，加入碳酸钾(36.8g,267.0mmol)，反应在室温下搅拌18小时。加入氯化铵溶液(1000mL)，水相用EA(500mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析纯化，得到目标产物(17g)。产率：59％。
MS m/z(ESI):271.14[M+1]
第二步：2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-d-1-醇-d
将2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮(12g,44.4mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，0℃加入氘代铝锂氢(3.7g,88.8mmol)，反应在室温下搅拌18小时。加入十水硫酸钠淬灭反应，加入乙酸乙酯稀释，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析纯化，得到目标产物(3.98g)。产率：32.8％。
MS m/z(ESI):274.16[M+1]
第三步：4-苯甲基-2-(吡啶-2-基)吗啉-2-d
将2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-d-1-醇-d(4g,14.6mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，置换氮气，加入氢化钠(1.2g,30.6mmol,60％purity)，反应在室温下搅拌一小时。冷却至0℃，分批加入1-(p-甲苯磺酰)咪唑(3.9g,17.5mmol)，反应缓慢升到室温搅拌18小时。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析纯化，得到目标产物(1.4g)。产率：37.6％。
MS m/z(ESI):256.15[M+1]
第四步：2-(吡啶-2-基)吗啉-2-d
将4-苯甲基-2-(吡啶-2-基)吗啉-2-d(1.4g,5.5mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)，加入1-氯乙基氯化酸酯(2.4g,16.5mmol)，反应在室温下搅拌18小时。溶剂旋干，得到目标产物(0.9g)。产率：99.4％。直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50-8.48(m,1H),7.80-7.76(m,1H), 7.43-7.41(m,1H),7.29-7.26(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.12-3.09(m,1H),2.76-2.71(m,2H),2.52-2.49(m,2H).
MS m/z(ESI):166.10[M+1].
第五步：(S)-2-(吡啶-2-基)吗啉-2-d和(R)-2-(吡啶-2-基)吗啉-2-d
将2-(吡啶-2-基)吗啉-2-d(0.9g,5.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三乙胺(2.8g,27.2mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(2.4g,10.9mmol)，反应在室温下搅拌18小时。加入水(30mL)，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析纯化，得到叔-丁基2-(吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯-2-d(0.8g)，产率：55.4％。化合物再用手性柱拆分(色谱柱：CHIRALCEL OD 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流动相：Hexane:IPA＝70:30；运行时长(min):8；线性模式:等度)，得到化合物1-P1(300mg,RT(保留时间)＝2.487min)，化合物1-P2(300mg,RT(保留时间)＝3.377min)。
MS m/z(ESI):266.15[M+1]
将化合物1-P1或化合物1-P2(0.3g,1.1mmol)分别溶于1'4-二氧六环(1mL)，加入盐酸/二氧六环(4M,5mL)，反应在室温下搅拌1小时。溶剂旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL),二氯甲烷萃取(3mL*3),用油泵抽干有机相，分别由化合物1-P1得到化合物1-1(200mg)，由化合物1-P2得到化合物1-2(200mg)。
化合物1-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50-8.48(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.29-7.26(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.12-3.09(m,1H),2.76-2.71(m,2H),2.52-2.49(m,2H).
MS m/z(ESI):166.10[M+1].
化合物1-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50-8.48(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.29-7.26(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.12-3.09(m,1H),2.76-2.71(m,2H),2.52-2.49(m,2H).
MS m/z(ESI):166.10[M+1].
实施例2
2-(吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2
以2-(苯甲基氨基)乙烷-2,2-d2-1-醇为原料，参照实施例1得到产物。
MS:167.10[M+1].
实施例3
2-(吡啶-2-基)吗啉-5,5,6,6-d4
以2-(苯甲基氨基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇为原料，参照实施例1得到产物。
MS:169.10[M+1].
实施例4
2-(6-环丙基吡啶-2-基)吗啉
第一步：1-(6-环丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮
室温下，将1-(6-溴-2-吡啶基)乙酮(6.0g,30.00mmol)，环丙基硼酸(3.86g,44.99mmol)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.23g,1.50mmol)，磷酸钾(15.92g,74.99mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)，置换氮气，加热至80℃，反应4小时，冷却至室温。LCMS指示反应结束，反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：10：1)，得到目标产物为一无色油状物(3.80g)，产率：78.6％。
MS:162.08[M+1].
第二步：2-溴-1-(6-环丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮
室温下，将1-(6-环丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮(1.0g,6.20mmol)溶解于HBr/HOAc(6.20mmol,6mL,33％purity),然后滴加液溴(0.99g,6.20mmol,0.4mL)，室温下搅拌10分钟，然后加热至40℃，反应两个小时，冷却至室温，LCMS有目标产物生成，然后加入乙醚，室温下搅拌半小时，有固体析出，过滤，固体用乙醚洗涤，旋干，得一黄色固体(1.99g)，产率：100％。
MS:239.99,241.99[M+1].
第三步：2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-1-(6-环丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮
室温下，将2-溴-1-(6-环丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮(1.99g,6.20mmol,氢溴酸盐)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入碳酸钾(3.00g,21.70mmol)和2-(苯甲基氨基)乙醇(1.12g,7.44mmol)，室温搅拌12小时。TLC指示反应结束。反应液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到目标产物为黄色油状物(0.90g)，产率：46.8％。
MS:311.17[M+1].
第四步：2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-1-(6-环丙基吡啶-2-基)乙烷-1-醇
冰浴下，将2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-1-(6-环丙基吡啶-2-基)乙烷-1-酮(0.9g,2.90mmol)溶解于甲醇(10mL)，然后加入硼氢化钠(0.13g,3.48mmol)，室温反应1小时，LCMS指示反应结束。旋干，残留物用乙酸乙酯溶解，然后依次用饱和氯化铵溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70：30到30：70洗脱)，得到目标产物为一黄色油状物(0.55g)，产率：60.7％。
MS:313.17[M+1].
第五步：4-苯甲基-2-(6-环丙基吡啶-2-基)吗啉
室温下，将2-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-1-(6-环丙基吡啶-2-基)乙烷-1-醇(0.55g,1.76mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，置换氮气，然后加入钠氢(84.50mg,3.52mmol，60％)，室温搅拌一小时，然后滴加1-(4-甲苯磺酰)咪唑(0.43g,1.94mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，室温搅拌2小时，TLC指示反应结束，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备薄层色谱分离(PE：EA＝4：1)，得到目标产物为黄色油状物(0.30g)，产率：57.9％。
MS:295.17[M+1].
第六步：2-(6-环丙基吡啶-2-基)吗啉
室温下，将4-苯甲基-2-(6-环丙基吡啶-2-基)吗啉(132.0mg,448.38μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，然后滴加1-氯乙基氯甲酸酯(192.32mg,1.35mmol)，室温搅拌2小时。旋干，然后将残留物溶解于甲醇，加热至70℃，反应1小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束，旋干，残留物直接用于下一步(107mg)，产率：99.1％。
MS:205.17[M+1].
第七步:叔-丁基2-(6-环丙基吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯
室温下，将2-(6-环丙基吡啶-2-基)吗啉(107mg,444.48μmol,盐酸盐)溶解于二氯甲烷(5mL)，然后加入N,N-二乙基乙基胺(224.89mg,2.22mmol)和叔-丁氧基羰基叔-丁基碳酸酯(179.83mg,888.97μmol)，室温搅拌12小时，LCMS指示反应结束，反应液用二氯甲烷稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物用制备薄层色谱分离(PE：EA＝10：1)，得到目标产物为无色油状物(118mg)，产率：87.2％。
MS:249.39[M-55].
第八步:(R)-2-(6-环丙基吡啶-2-基)吗啉和(S)-2-(6-环丙基吡啶-2-基)吗啉
将化合物叔-丁基2-(6-环丙基吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯用手性柱拆分(色谱柱：CHIRALCEL OD 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流动相：Hexane:IPA＝90:10；运行时长(min):10；线性模式:等度)，得到化合物物4-P1(0.05g,RT(保留时间)＝2.690min)；得到化合物4-P2(0.04g,RT(保留时间)＝3.410min)；
化合物4-P1溶于1'4-二氧六环，加入盐酸/二氧六环(4M)，反应在室温下搅拌1小时。溶剂旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，用油泵抽干有机相，得到化合物4-1，将化合物4-P2用相同方法脱去Boc保护基得到化合物4-2。
化合物4-1，MS:205.17[M+1].
化合物4-2，MS:205.17[M+1].
实施例5
2-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-2-d
以1-(6-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-酮为原料，参照实施例4第二步和实施例1得到产物。
MS:180.12[M+1].
实施例6
2-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2
第一步：2-甲基-6-(噁丙环-2-基)吡啶
将三甲基碘化亚砜(17.7g,86.7mmol)溶于二甲亚砜(100mL)，加入叔丁醇钾(9.1g,80.9mmol)，反应在室温下搅拌一小时。加入6-甲基吡啶-2-甲醛(7g,57.8mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液，反应在室温下搅拌2小时。加入水(300mL)，水相用EA(300mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(300mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析纯化，得到目标产物(6g)，产率：76.8％。
第二步：2-(苯甲基氨基)-1-(6-甲基-2-吡啶基)乙醇
将2-甲基-6-(噁丙环-2-基)吡啶(6g,44.4mmol)溶于异丙醇(60mL)，加入苯基甲胺(5.7g,53.3mmol)，反应在80℃下搅拌18小时。溶剂旋干，加入水(100mL)，水相用EA(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析纯化，得到目标产物(3.8g)，产率：35.3％。
MS m/z(ESI):243.14[M+1]
第三步：4-苯甲基-6-(6-甲基-2-吡啶基)吗啉-3-酮
将2-(苯甲基氨基)-1-(6-甲基-2-吡啶基)乙醇(3.8g,15.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入三乙胺(4.8g,47.1mmol)和3-氯丙酰氯(2.4g,18.8mmol)，反应在室温下搅拌2小时。加入水(50mL)，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品中间体。向上述粗品加入THF(50mL)，加入叔丁醇钾(3.4g,30.1mmol)，反应在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析纯化，得到目标产物(2.2g)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI):283.14[M+1]
第四步：4-苯甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2
将4-苯甲基-6-(6-甲基-2-吡啶基)吗啉-3-酮(1.5g,5.3mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入三氯化铝(1.1g,8.0mmol)，超声溶解，加入氘代铝锂氢(446.3mg,10.6mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(0.5mL)，加入15％氢氧化钠(0.5mL)，加入水(1.5mL)，搅拌半小时，过滤，滤饼用四氢呋喃洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到目标产物(1.2g)，产率：83.5％。
MS m/z(ESI):271.17[M+1]
第五步：2-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2
将4-苯甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2(1.2g,4.4mmol)和1-氯乙基氯化酸酯(1.9g,13.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，反应在室温下搅拌过夜。溶剂旋干，粗品经高压液相制备分离得到产物(0.5g)，产率：62.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.65(t,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),4.38-4.35(m,1H),3.89-3.87(m,1H),3.60-3.58(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.43(s,3H).
MS:181.12[M+1].
第六步：2-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2，(R)-2-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2和(S)-2-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2
将2-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2(0.8g,4.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(2.3g,22.3mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(1.5g,6.7mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(30mL)，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析纯化，得到叔-丁基2-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯-5,5-d2(1.1g)。化合物用手性柱拆分(色谱柱：CHIRALCEL OD 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流动相：Hexane:IPA＝80:20；运行时长(min):8；线性模式:等度)， 得到化合物6-P1(450mg,RT(保留时间)＝2.730min),化合物6-P2(420mg,RT(保留时间)＝3.830min)。
MS m/z(ESI):281.12[M+1].
将化合物6-P1或化合物6-P2(450mg,1.6mmol)分别溶于1'4-二氧六环(1mL)，加入盐酸/二氧六环(4M,5mL)，反应在室温下搅拌1小时。溶剂旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL),二氯甲烷萃取(3mL*3),用油泵抽干有机相，分别由化合物6-P1得到化合物6-1，由化合物6-P2得到化合物6-2(310mg)。
化合物6-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.65(t,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),4.38-4.35(m,1H),3.89-3.87(m,1H),3.60-3.58(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.43(s,3H).
MS:181.12[M+H]+.
化合物6-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.65(t,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),4.38-4.35(m,1H),3.89-3.86(m,1H),3.60-3.58(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.43(s,3H).
MS:181.12[M+H]+.
实施例7
2-(6-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5,6,6-d4
以1-(6-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-酮和2-(苯甲基氨基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇为原料，参照实施例4第二步和实施例1得到产物。
MS:183.12[M+1].
实施例8
2-(5-氯吡啶-2-基)吗啉-2-d
以1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮为原料，参照实施例4第二步和实施例1得到产物。
MS:200.06[M+1].
实施例9
2-(5-氯吡啶-2-基)吗啉-5,5,6,6-d4
以1-(5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-酮和2-(苯甲基氨基)乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇为原料，参照实施例4第二步和实施例1得到产物。
MS:203.08[M+1].
实施例10
2-(5-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2
第一步：2-(5-甲基吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯-5,5-d2
以5-甲基吡啶-2-甲醛为原料，参照实施例6得到产物。
MS:181.12[M+1].
第二步：(R)-2-(5-甲基吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯-5,5-d2和(S)-2-(5-甲基吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯-5,5-d2
参考实施例6得到产物叔-丁基-2-(5-甲基吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯-5,5-d2。将化合物用手性柱拆分(色谱柱：CHIRALCEL OD 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流动相：Hexane:IPA＝80:20；运行时长(min):10；线性模式:等度)，得到化合物10-P1(450mg,RT(保留时间)＝2.730min),化合物10-P2(420mg,RT(保留时间)＝3.867min)；
参考实施例6脱去Boc保护基，由化合物10-P1得到化合物10-1，由化合物10-P2得到化合物10-2。
化合物10-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.58(dd,1H),7.30(d,1H),4.38(dd,1H),3.87(d,1H),3.60(d,1H),3.07(dd,1H),2.53-2.47(m,1H),2.27(s,3H).
MS:181.12[M+1].
化合物10-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.58(dd,1H), 7.30(d,1H),4.38(dd,1H),3.87(d,1H),3.59(d,1H),3.07(dd,1H),2.52-2.46(m,1H),2.27(s,3H).
MS:181.12[M+1].
实施例11
2-(4-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2
第一步：叔-丁基-2-(4-甲基吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯-5,5-d2
以4-甲基吡啶-2-甲醛为原料，参照实施例6得到产物。
第二步：(R)-2-(4-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2和(S)-2-(4-甲基吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2
参考实施例6得到产物叔-丁基-2-(4-甲基吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯-5,5-d2。将化合物用手性柱拆分(色谱柱：CHIRALCEL AD 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流动相：Hexane:EtOH＝80:20；运行时长(min):10；线性模式:等度)，得到化合物11-P1(450mg,RT(保留时间)＝4.290min),化合物11-P2(420mg,RT(保留时间)＝4.730min)；
参考实施例6脱去Boc保护基，由化合物11-P1得到化合物11-1，由化合物11-P2得到化合物11-2。
化合物11-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,1H),7.25(s,1H),7.09(d,1H),4.38(dd,1H),3.88(d,1H),3.60(d,1H),3.10(dd,1H),2.52-2.46(m,1H),2.31(s,3H).
MS:181.12[M+1].
化合物11-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,1H),7.25(s,1H),7.09(d,1H),4.38(dd,1H),3.88(d,1H),3.60(d,1H),3.10(dd,1H),2.52-2.46(m,1H),2.31(s,3H).
MS:181.12[M+1].
实施例12
第一步：5-氟-2-(噁丙环-2-基)吡啶的制备
将三甲基碘化亚砜(79.16g,359.71mmol)溶解于二甲基亚砜(300mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入叔丁醇钾(37.67g,335.73mmol)。混合物于26℃下搅拌反应2小时。在冰水浴冷却和氮气保护下，加入5-氟吡啶-2-甲醛(30g,239.81mmol)。混合物于26℃下搅拌反应2小时。混合物加入饱和食盐水(250mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到90：10洗脱)，得到目标产物(15.3g,产率：45.86％)。
第二步：2-(苄基氨基)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙醇的制备
在氮气保护下，将5-氟-2-(噁丙环-2-基)吡啶(15.3g,109.97mmol)加入到苄胺(35.35g,329.91mmol)中。混合物于85℃下搅拌反应6小时，后室温搅拌6小时。混合物减压浓缩，除去苄胺。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到20：80洗脱)，得到目标产物(22g,产率：81.23％)。
MS:247.1[M+1].
第三步：N-苄基-2-氯-N-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙基]乙酰胺的制备
将2-(苄基氨基)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙醇(22g,89.33mmol)和三乙胺(27.12g,267.99mmol,37.38mL)溶解于二氯甲烷(300mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入氯乙酰氯(15.13g,133.99mmol,10.67mL)。混合物于0℃下搅拌反应2小时。反应液用饱和食盐水(130mL)淬灭，有机相分离，饱和食盐 水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品目标产物(28g,产率：97.11％)。粗品直接用于下一步。
MS:323.1[M+1].
第四步：4-苄基-6-(5-氟-2-吡啶基)吗啉-3-酮的制备
将(N-苄基-2-氯-N-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羟基乙基]乙酰胺(28g,86.75mmol)溶解于四氢呋喃(1000mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入叔丁醇钾(19.47g,173.50mmol)。混合物于26℃下搅拌反应12小时。混合物加入饱和食盐水(250mL)淬灭反应，有机相分离，依次用饱和食盐水(150mL×2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到70：30洗脱)，得到目标产物(14g,产率：56.37％)。
MS:287.1[M+1].
第五步：4-苄基-5,5-二氘-2-(5-氟-2-吡啶基)吗啉的制备
将4-苄基-6-(5-氟-2-吡啶基)吗啉-3-酮(6.5g,22.70mmol)和三氯化铝(3.03g,22.70mmol)溶解于四氢呋喃(150mL)中，在冰水浴冷却和氮气保护下，加入氘代铝锂氢(953.07mg,22.70mmol)。混合物于26℃下搅拌反应12小时。在冰水浴冷却和氮气保护下，混合物加入饱和食盐水(20mL)淬灭反应，加入稀盐酸(1N，20mL)，后用15％氢氧化钠水溶液调节PH＝8～9，过滤，固体用用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤，有机相合并，依次用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到目标产物(5.7g,产率：91.52％)，粗品直接用于下一步。
MS:275.2[M+1].
第六步：5,5-二氘-2-(5-氟-2-吡啶基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备
将4-苄基-5,5-二氘-2-(5-氟-2-吡啶基)吗啉(5.7g,20.78mmol)和二碳酸二叔丁酯(9.07g,41.56mmol)溶解于乙醇(200mL)中，在氮气保护下加入10％钯 碳(1g,含水50％w/w)。混合物在氢气气氛(1atm)下于26℃下搅拌反应12小时。过滤除去催化剂，液相蒸干得到粗品，残余物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：0到80：20洗脱)，得到目标产物(3.43g,产率：58.06％)。
MS:285.2[M+1].
第七步：(S)-2-(5-氟吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2和(R)-2-(5-氟吡啶-2-基)吗啉-5,5-d2的制备
叔-丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)吗啉-4-羧酸酯-5,5-d2。将化合物用手性柱拆分(色谱柱：CHIRALCEL OJ 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流动相：Hexane:EtOH＝95:5；运行时长(min):10；线性模式:等度)，得到化合物12-P1(1.5g,RT(保留时间)＝3.340min),化合物12-P2(1.4g,RT(保留时间)＝3.773min)；
参考实施例6脱去Boc保护基，由化合物12-P1得到化合物12-1，由化合物12-P2得到化合物12-2。
化合物12-1：MS:185.1[M+1].
化合物12-2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52–8.43(m,1H),7.77–7.64(m,1H),7.55–7.41(m,1H),4.48–4.35(m,1H),3.94–3.82(m,1H),3.65–3.56(m,1H),3.13–3.04(m,1H),2.56–2.45(m,1H).
MS:185.1[M+1].
实施例13
2-(苯基-4-d)吗啉
将2-(4-溴苯基)吗啉(220mg,908.67μmol)和碳酸铯(740.16mg,2.27mmol)溶解于氘代甲醇(5mL)中，氮气保护下，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(66.49mg,90.87μmol)。混合物于80℃下搅拌反应16小时。反应液蒸干，粗 品经高压液相制备分离得到产物(75mg，产率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38–7.25(m,4H),4.42–4.30(m,1H),3.93–3.79(m,1H),3.64–3.53(m,1H),2.95–2.83(m,1H),2.79–2.70(m,2H),2.51–2.50(m,1H).
MS:165.1[M+1].
化合物再用手性柱拆分(色谱柱：CHIRALPAK AD-H 4.6*250mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流动相：Hexane:EtOH:MeOH:DEA＝70:15:15:0.1％；运行时长(min):12；线性模式:等度)，得到化合物13-1(30mg,RT(保留时间)＝5.630min)，化合物13-2(30mg,RT(保留时间)＝6.743min)。
化合物13-1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38–7.25(m,4H),4.42–4.30(m,1H),3.93–3.79(m,1H),3.64–3.53(m,1H),2.95–2.83(m,1H),2.79–2.70(m,2H),2.51–2.50(m,1H).
MS:165.1[M+1].
化合物13-2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38–7.25(m,4H),4.42–4.30(m,1H),3.93–3.79(m,1H),3.64–3.53(m,1H),2.95–2.83(m,1H),2.79–2.70(m,2H),2.51–2.50(m,1H).
MS:165.1[M+1].
实施例14
2-苯基吗啉-5,5-d2
冰浴下，将6-苯基-吗啉-3-酮(500mg,2.82mmol)溶解于THF(10mL)，然后加入氘代硼烷四氢呋喃溶液(0.75M，15mL,11.29mmol),置换氮气，加热至70℃，反应2小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。反应液用甲醇淬灭，然后加热至70℃反应2小时，冷却至室温，旋干，残留物用乙酸乙酯溶解，然后依次用饱和氯化铵溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝85：15到50：50洗脱)，得到目标产物(396mg，收率：84.9％)。
MS:166.1[M+1].
实施例15
2-(苯基-4-d)吗啉-5,5-d2
以6-(4-氯苯基)-3-吗啉酮为原料，参照实施例14和实施例13合成目标产物。MS:167.1[M+1].
实施例16
2-(苯基-d5)吗啉-5,5-d2
以6-(苯基-d5)吗啉-3-酮(采用公知的方法“Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1329-1332”制备而得)为原料，参照实施例14合成目标产物。
MS:171.1[M+1].
实施例17
2-(p-苯甲基)吗啉-5,5-d2
以6-(p-苯甲基)吗啉-3-酮为原料，参照实施例14合成目标产物。
MS:180.1[M+1].
实施例18
2-(4-氟苯基)吗啉-5,5-d2
第一步：2-(4-氟苯基)噁丙环
冰浴下，将三甲基碘化亚砜(106.39g,483.43mmol)溶解于二甲基亚砜(200 mL)，然后加入叔丁醇钾(49.18g,438.31mmol)，置换氮气，室温下搅拌一小时，然后加入4-氟苯甲醛(40g,322.29mmol)的二甲基亚砜(200mL)溶液，室温搅拌一小时。TLC指示反应结束，反应液用饱和食盐水淬灭，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用快速硅胶色谱柱纯化(PE：EA＝95：5到90：10洗脱)，得到目标产物为一无色油状物(19.5g，产率：43.8％)。
第二步：2-(苯甲基氨基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-醇
将2-(4-氟苯基)噁丙环(14.5g,104.97mmol)在室温下搅拌，然后加入苄胺(33.74g,314.90mmol)，置换氮气，加热至80℃，反应6小时，冷却至室温，室温搅拌7小时，有白色固体析出，然后加入120毫升水，室温下搅拌1小时，过滤，固体依次用水洗涤两遍，石油醚洗涤两次，干燥，固体直接用于下一步(15.8g，产率：61.4％)。
MS:246.1[M+1].
第三步：N-苯甲基-2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)乙酰胺
冰浴下，将2-(苯甲基氨基)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-醇(12.5g,50.96mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，然后依次加入N,N-二乙基乙基胺(15.47g,152.88mmol,21.32mL)和氯乙酰氯(8.06g,71.34mmol)，室温下搅拌2小时，LCMS指示反应结束，反应液用二氯甲烷稀释，然后用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物直接用于下一步(16.4g，产率：100％)。
MS:322.1[M+1].
第四步：4-苯甲基-6-(4-氟苯基)吗啉-3-酮
冰浴下，将N-苯甲基-2-氯-N-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)乙酰胺(16.4g,50.97mmol)溶解于四氢呋喃(150mL)，然后加入叔丁醇钾(11.44g,101.94mmol)，室温搅拌2小时，LCMS指示反应结束。反应液用饱和氯化钠溶液淬灭，然后用 乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠溶液干燥，过滤，旋干，粗产物用快速硅胶色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝80：20到60：40洗脱)，得到目标产物，该产物为黄色固体(12.4g，产率：85.3％)。
MS:286.1[M+1].
第五步：4-苯甲基-2-(4-氟苯基)吗啉-5,5-d2
冰盐浴下，将氘代四氢铝锂(1.15g,27.34mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)，置换氮气，然后滴加4-苯甲基-6-(4-氟苯基)吗啉-3-酮(6.0g,21.03mmol)和三氯化铝(3.65g,27.34mmol)的混合四氢呋喃(50mL)溶液，滴加结束后，反应液在冰浴下反应2小时，然后室温搅拌过夜，LCMS指示反应结束，反应液用水淬灭(1.15mL),然后加入稀盐酸(1N，10mL),使得反应液澄清，然后用10％氢氧化钠水溶液调节溶液pH为8-9，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，滤液分层，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用Flash柱层析分离(PE：EA＝10：1到4：1进行)，得到目标产物为一无色油状物(5.5g，产率：95.7％)。
MS:274.1[M+1].
第六步:叔-丁基2-(4-氟苯基)吗啉-4-羧酸酯-5,5-d2
室温下，将叔-丁氧基羰基叔-丁基碳酸酯(7.90g,36.22mmol)，4-苯甲基-2-(4-氟苯基)吗啉-5,5-d2(5.5g,20.12mmol)，钯/碳(1.05g,8.65mmol)溶解于乙醇(80mL)，置换氢气，室温搅拌14小时。LCMS指示反应结束，过滤，旋干，残留物用Flash柱层析分离(PE：EA＝96：4到87：13进行洗脱)，得到目标产物为一无色油状物(4.8g，产率：84.2％)。
MS:228.1[M-55].
第七步:(R)-2-(4-氟苯基)吗啉-5,5-d2和(R)-2-(4-氟苯基)吗啉-5,5-d2
将化合物叔-丁基2-(4-氟苯基)吗啉-4-羧酸酯-5,5-d2用手性柱拆分(色谱柱：CHIRALCEL OJ 4.6*150mm,5μm；检测波长(nm)：214；温度(℃)：35；流速(mL/min)：1；流动相：Hexane:EtOH＝90:10；运行时长(min):10；线性模式:等度)，得到化合物18-P1(2.0g,RT(保留时间)＝3.423min),化合物18-P2(2.1g,RT(保留时间)＝3.860min)；
将化合物18-P1溶于1'4-二氧六环，加入盐酸/二氧六环(4M)，反应在室温下搅拌1小时。溶剂旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，用油泵抽干有机相，得到化合物18-1，将化合物18-P2用相同方法脱去Boc保护基得到化合物18-2。
化合物18-1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45–7.30(m,2H),7.24–7.02(m,2H),4.43–4.27(m,1H),3.91–3.80(m,1H),3.62–3.49(m,1H),2.94–2.84(m,1H),2.53–2.39(m,1H).
MS:184.1[M+1].
化合物18-2：MS:184.1[M+1].
实施例19
N,N-二甲基-4-(吗啉-2-基-5,5-d2)苯胺
以6-(4-(二甲氨基)苯基)吗啉-3-酮(采用公知的方法“Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1329-1332”制备而得)为原料，参照实施例14合成目标产物。
MS:209.2[M+1].
实施例20
2-(苯基-4-d)吗啉-2-d
以6-(4-溴苯基)吗啉-3-酮-6-d(采用“Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1329-1332”制备而得，以硼氘化钠代替硼氢化钠)为原料，参照实施例14和实施例13合成目标产物。
MS:166.1[M+1].
实施例21
2-(苯基-2,4,6-d3)吗啉-5,5-d2
以6-(2,4,6-三氯苯基)吗啉-3-酮(采用公知的方法“Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)1329-1332”制备而得)为原料，参照实施例14和实施例13合成目标产物。
MS:169.1[M+1].
实施例22
2-(间甲基苯基)吗啉-5，5-d2
以6-(间甲基)-吗啉-3-酮为原料，参照实施例14得到化合物目标产物。
MS：180.1[M+1].
实施例23
2-(3-氯苯基)吗啉-5，5-d2
以6-(3-氯苯基)-吗啉-3-酮为原料，参照实施例14得到化合物目标产物。
MS：200.1[M+1]
参考实施例13的拆分方法得到实施例14-23的单一手性结构化合物：

生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物在稳定表达TAAR1受体细胞对cAMP含量影响的测定
1.1实验目的：
测量化合物对TAAR1受体的激活作用。
1.2实验仪器和试剂：
1.2.1仪器：
384孔-试验板(Perkin Elmer；6007680)
96-well conical btm PP Plt nature RNASE/Dnase-free plate(ThermoFisher；249944)
EnVision(Perkin Elmer)
1.2.2试剂：
Fetal Bovine Serum(Gibco；10999141)
Ham's F-12K(Kaighn's)Medium(Hyclone；SH30526.01)
Penicillin-Streptomycin，Liquid(Gibco；15140122)
Hygromycin B
BSA stabilizer(Perkin Elmer；CR84-100)
cAMP kit(Cisbio；62AM4PEC)
IBMX(Sigma；I5879)
HEPES(Gibco；15630080)
HBSS(Gibco；14025076)
TrypLE(ThermoFisher；12604021)
DMEM
1.3实验方法：
1)实验缓冲液制备：1*HBSS+20mM HEPES+0.1％ BSA+500μM IBMX。
2)完全培养基：
Ham's F12K+10％ Fetal Bovine Serum+1*Penicillin-Streptomycin+200μg/mL Hygromycin B for CHO
DMEM+10％ Fetal Bovine Serum+1*Penicillin-Streptomycin+200μg/mL Hygromycin B for HEK293
3)将TAAR1细胞株培养于37℃，5％ CO2环境下的完全培养基中；TrypLE消化处理后将细胞重悬于实验buffer中，种到384细胞培养板中，接种密度8000个细胞/15ul/孔。
4)化合物用实验缓冲稀释，每孔加入5μL的化合物，于37℃培养30分钟。
5)冻融cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+，用lysis buffer将其稀释20倍；加入10μL cAMP-d2至实验孔，然后加入10μL Anti-cAMP-Eu3+至实验孔中；将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据。
1.4实验数据处理方法：
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
2)CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％；
3)CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％；
4)S/B＝Singal/Background；
5)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度log值；Y：Activation％
1.5实验结果：
表1化合物在稳定表达TAAR1受体细胞中对cAMP含量影响的EC50值
1.6实验结论：
本发明所示的实施例化合物在稳定表达TAAR1受体细胞对cAMP影响实验中显示出良好的激动活性。
测试例2、本发明化合物在苯环利定(PCP)诱导的小鼠高自发活动模型中的药效评价
2.1实验目的：
本实验的目的是用自发活动法评估化合物在苯环利定(PCP)诱导的C57BL/6小鼠高自发活动模型中的药效。
2.2实验动物：
C57BL/6小鼠，上海灵畅生物科技有限公司提供，雄性，6-8周，20-24g，36只。
2.3实验仪器：
表2.实验主要仪器
表3.实验主要试剂
2.4实验方法：
2.4.1分组：
实验测试前一天，将动物放在实验室中适应8小时。
适应当天，根据动物体重进行随机分组。
2.4.2实验给药：
称量动物体重，分别给予溶剂对照(20％ HP-β-CD)、本发明化合物(口服给药)。30分钟后进行造模(腹腔给药)，动物给予生理盐水或者苯环利定，给药体积均为10mL/kg。
2.4.3测试：
动物给药后，放入观察箱中，检测动物自发活动30分钟，每5分钟统计一次动物在观察箱中活动的距离(米)。
30分钟结束后，取出动物进行造模，然后放入观测箱中，检测动物自发活动60分钟，每5分钟统计一次动物在观察箱中活动的距离(米)。
测试结束后，取出动物，用75％酒精擦拭清理观察箱。
测试结果从电脑中导出。
2.4.4数据收集和分析：
使用Excel软件收集数据。使用Prism(Graph pad software,Inc.)软件进行双因素方差分析或单因素方差分析。p<0.05认为是有显著性差异。
2.5实验结果：
化合物在苯环利定(PCP)诱导的C57BL/6小鼠高自发活动模型中对运动路程的影响如表4所示。与溶媒对照组(20％HP-β-CD+Saline)相比，苯环利定(PCP)造模给药后60分钟内可显著诱发高自发活动。本发明化合物在1-10mg/kg剂量下，与造模组(20％HP-β-CD+PCP 5mg/kg)相比可显著减少60分钟内的自发活动总行程。实验期间未发现其他明显的副作用。
表4.化合物在PCP诱导的小鼠高自发活动模型中不同的时间内对运动路程
的影响

注：组间总距离用One-way ANOVA中多重比较Dunnett’s test进行差异分析，###p<0.001,p Value(与20％HP-β-CD+Saline组相比较)；***p<0.001p Value(与20％HP-β-CD+PCP 5mg/kg组相比较)。
2.6实验结论：
在本实验中，我们评价了本发明化合物在苯环利定诱导的小鼠高自发活动模型中的药效。苯环利定(5mg/kg)造模给药后60分钟内可显著诱发高自发活动，本发明化合物可显著抑制苯环利定诱发的高自发活动，显著减少了60分钟内自发活动的总行程。
测试例3、Balb/c小鼠药代动力学测定
3.1研究目的：
以Balb/c小鼠为受试动物，研究本发明化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆和脑药代动力学行为。
3.2试验方案
3.2.1试验药品：
本发明化合物，自制。
3.2.2试验动物：
Balb/c Mouse，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
3.2.3给药：
Balb/c小鼠24只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
3.2.4药物配制：
口服给药药物配制：0.5％CMC-Na(1％吐温80)
称取5g羧甲基纤维素钠(HEC，CMC-Na，粘度：800-1200Cps)，溶于1000mL纯净水，加入10g Tween80，混合搅拌均匀成澄清溶液。
称取化合物16-1加入4-mL玻璃瓶，加入2.4mL该溶液，超声10分钟，得到无色澄清溶液，浓度为0.5mg/mL。
3.2.5样品采集：
实验动物CO2安乐死后，于给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h采心脏血和脑组织，血液置于EDTA-2K试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，脑组织用预冷PBS冲洗后，擦干，称重，均于-80℃保存；给药后4h进食。
3.2.6样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟，脑组织稀释匀浆离心。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
3.2.7液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.3试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表
表5本发明化合物的小鼠口服给药药代动力学参数

4.实验结论：
表中数据显示，在小鼠药代动力学评价实验中，本发明化合物口服给药后显示出较高的暴露量。
测试例4、本发明化合物在稳定表达ADRA1A受体细胞对钙流影响的测定
1.实验目的：
测量化合物对ADRA1A受体的激活作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
384孔-试验板(Corning；3764)
384孔-化合物板(Corning；3657)
384-well flipr tetra pipet tips(Molecular Devices；9000-0764)
FLIPR Tetra(Molecular Devices)
2.2试剂：
Fetal Bovine Serum(AusGeneX，FBS500-S)
Ham's F-12K(Kaighn's)Medium(Hyclone；SH30526.01)
Penicillin-Streptomycin，Liquid(Gibco；15140122)
Hygromycin B(Invivogen；ant-hg-5)
PBS(Solarbio；P1020-500)
1X TrypLE Express Enzyme,no phenol red(500ml)(ThermoFisher Scientific；12604021)
FLIPR Calcium 6Assay kit(Molecular Devices；R8191)
HEPES(Gibco；15630080)
HBSS(Gibco；14025076)
3.实验方法：
1)Flp In-CHO-ADRA1A Stable Pool细胞株培养于完全培养基，于37℃,5％CO2至70％～90％融合度。
2)完全培养基：Ham's F12K+10％ FBS+1*Penicillin-Streptomycin+600μg/mL Hygromycin B；细胞接种培养基：Ham's F12K++10％ FBS；实验缓冲液：1X HBSS+20mM HEPES
3)TrypLE消化处理后将细胞重悬于接种培养基中，接种于384孔细胞培养板(Corning,3764)，每孔接种7,000个细胞，于37℃,5％ CO2培养过夜。
4)冻融20X Component A至室温，用实验缓冲液将其稀释至2X工作浓度含5mM Probenecid，置于室温待用。
5)取出细胞培养板，室温静置10min，倒置离心200g,RT离心1s,迅速加入20μl Assay buffer于细胞培养板中，随后加入20μl 2X Component A含5mM Probenecid至各实验孔中,200g,RT离心3-5sec，于37℃孵育2hr。
6)配制待测化合物工作液(5X)，置于室温待用。
7)取出细胞培养板于室温静置10分钟。
8)利用FLIPR Tetra将10μl步骤6)中稀释好的化合物工作液加入各实验孔中，收集数据。
4.实验数据处理方法：
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
2)CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％；
3)CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％；
4)S/B＝Singal/Background；
5)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度log值；Y：Activation％
5.实验结果：
表6化合物在稳定表达ADRA1A受体细胞对钙流的EC50值
6.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明所示的实施例化合物在稳定表达ADRA1A受体细胞对钙流影响实验中显示出较弱的部分激动活性。
盐及晶型研究
1.1实验仪器
1.1.1物理化学检测仪器的一些参数

1.2仪器和液相分析条件
1.2.1仪器与设备
1.2.2色谱条件
色谱柱：Waters(Atlantis T3，3μm，4.6*150mm)
流速：1mL/min
柱温：30℃
检测波长：210nm
进样体积：5.0μL
运行时间：15min
稀释剂：甲醇-水(50:50,v:v)
流动相：A：水(0.1％磷酸)；B：100％乙腈

化合物自由碱及其盐的晶型研究
1.化合物式(I)自由碱不同晶型的制备
1.1晶型A的制备
称取约10mg化合物18-1置于2mL玻璃瓶中，加入100μL的甲醇在50℃完全溶解，得到的澄清溶液在50℃条件下保温30min，然后将该澄清溶液快速放置4℃进行冷却，在室温下进行挥发，离心收集固体，得到晶型A。
晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；其DSC图谱基本如图2所示；其TGA图谱基本如图3所示。
2.盐的晶型筛选
2.1化合物盐型筛选
2.1.1实验目的
选择不同的反离子酸，通过合适的结晶方法，检测哪些反离子酸可以形成化合物盐。
2.1.2实验步骤：
2.1.2.1仪器和设备
2.1.2.2操作过程
1)挥发法成盐
称取230.25mg自由碱晶型A置于8mL玻璃瓶中，加入4.2mL的乙酸乙酯使其完全溶解，分别取出200μL于2mL玻璃瓶中，按摩尔比1:1分别缓慢滴加酸的甲醇溶液并混匀，逐渐析出固体的样品进行磁力搅拌；得到澄清溶液的样品在室温条件下进行挥发。观察得到玻璃态或成胶的样品加入100μL MTBE进行打浆，打浆未析出固体的样品使用氮吹仪吹干，再加入100μL乙腈继续打浆。所得固体在40℃真空干燥2h，进行XRPD、DSC和TGA表征，详细结果如下：

结果与讨论：以上实验得到对甲苯磺酸盐晶型A、富马酸盐晶型A、磷酸盐晶型A和马来酸盐晶型A。
2)反应结晶法成盐
称取自由碱约10mg，加入200μL反应溶剂，室温搅拌，按摩尔比1:1.2缓慢滴加反离子酸的甲醇溶液，边加边搅拌，析出固体后离心，将固体真空干燥后进行表征，未析出固体的加入反溶剂MTBE。所得固体在40℃条件下真空干燥，进行XRPD、DSC和TGA表征。详细结果如下所示：
结果与讨论：以上实验得到对甲苯磺酸盐晶型A。
3)富马酸盐的制备
称取11.80mg自由碱和7.54mg富马酸于2mL玻璃瓶，加入200μL乙腈在50℃搅拌2h，随后在室温搅拌3h，所得固体离心收集，在40℃条件下真空干燥。经XRPD测定得到富马酸盐晶型B，并进行DSC和TGA表征。
4)盐酸盐的制备
室温(20-25℃)向烧瓶中加自由碱(16g)，乙酸乙酯(50ml)溶清；滴加HCl的乙酸乙酯溶液(1.0M)96ml，白色固体析出；加完搅拌2h过滤，乙酸乙酯洗，干燥得到16g白色固体，收率：84％。经XRPD测定得到盐酸盐晶型A，并进行DSC和TGA表征。
2.1.3实验结果
通过盐型筛选实验，得到了对甲苯磺酸盐晶型A、富马酸盐晶型A、富马酸盐晶型晶型B、马来酸盐晶型A、磷酸盐晶型A和盐酸盐晶型A。
3引湿性实验
3.1实验目的
考察化合物不同盐在不同相对湿度条件下的引湿性，为化合物盐筛选与贮存 提供依据。
3.2实验方案
将化合物盐置于不同相对湿度的饱和水蒸气中，使化合物与水蒸气达到动态平衡，并计算平衡后化合物吸湿增重的百分数。
3.3实验结果
3.3.1化合物式(I)盐的引湿性
1)对甲苯磺酸盐晶型A的KF值为0.009％，为无水合物，0-95％RH的DVS实验中，对甲苯磺酸盐晶型A在80％RH下显示几乎无引湿性，引湿性测定后的晶型不变。
2)富马酸盐晶型B在80％RH条件下，引湿性0.10％，化合物引湿性测定后的晶型不变。
3.4实验结论
富马酸盐晶型B和对甲苯磺酸盐晶型A的引湿性小。
4.固体稳定性实验(筛选)
4.1实验目的
考察盐型在60℃(GW，闭口)、室温/92.5％RH(GS，敞口)、50℃/75％RH(WS，敞口)和光照(GZ，5000±500lux)的物理化学稳定性，为盐型筛选与化合物盐贮存提供依据。
4.2实验方案
(1)取对甲苯磺酸盐晶型A约1mg，置于60℃(GW，闭口)、室温/92.5％RH(GS，敞口)、50℃/75％RH(WS，敞口)和光照(GZ，5000±500lux)条件下，考察10天、20天和30天，采用HPLC外标法测定盐的含量，并采用色谱峰面积归一化法计算盐有关物质的变化(色谱条件为见1.2.2)。
4.3实验结果
对甲苯磺酸盐晶型A的固体稳定性

4.4实验结论
对甲苯磺酸盐晶型A非常稳定。
5.不同介质中溶解度实验
5.1实验目的
对苯甲磺酸盐晶型A在不同pH值介质、水、人工模拟胃液(SGF)、禁食人工模拟肠液(FaSSIF)及非禁食人工模拟肠液(FeSSIF)等媒介中溶解度大小，为盐可成药性评估提供依据。
5.2实验方案：
将约1mg化合物混悬到不同介质中2小时，用HPLC，外标法测定化合物37℃下的热力学溶解度。
5.3实验结果
对甲苯磺酸盐晶型A的溶解度结果如下：
5.4实验结论
对甲苯磺酸盐晶型A在各介质中的溶解度均大于20mg/mL。

Claims (15)

  1. 一种通式(V)所示化合物或其立体异构体的酸式盐，化合物的结构如下所示：
    其中：
    M选自N或CRa；
    Ra、R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷胺基或C3-12环烷基；
    优选地，Ra、R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基或C3-6环烷基；
    更优选氢、氘、氟、氯、二甲基氨基、甲基、甲氧基、氘代甲基、氘代甲氧基或环丙基；
    R5、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地选自氢或氘，且至少其中一个为氘；
    其中酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选富马酸、对甲苯磺酸、盐酸、马来酸、磷酸；更优选对甲苯磺酸。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其立体异构体的酸式盐，其特征在于，化合物进一步如通式(VI)所示，
    其中：
    M选自N或CH；
    R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3烷胺基和C3-6环烷基；
    优选地，R1和R2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、二甲基氨基、C1-3烷基、甲氧基、C1-3氘代烷基、氘代甲氧基或C3-6环烷基；R3和R4各自为氢。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体的酸式盐，其特征在于，化合物进一步如通式(VI-1)或通式(VI-2)所示：
  4. 根据权利要求1所述化合物或其立体异构体的酸式盐，其特征在于，所述通式(I)选自以下化合物：

  5. 根据权利要求4所述化合物或其立体异构体的酸式盐，其特征在于，化合物为(R)-2-(4-氟苯基)吗啉-5,5-d2的酸为无机酸或有机酸；所述无机酸选自盐酸或磷酸；有机酸选自甲磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、马来酸或富马酸。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述化合物或其立体异构体的酸式盐，其特征在于，酸的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、1.2、2、2.5或3，更优选0.5、1.2、2或3，进一步优选1。
  7. 根据权利要求1-5任意一项所述化合物或其立体异构体的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐为水合物或无水物，优选无水物；
    当酸式盐为水合物时，水的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
  8. 根据权利要求1所述化合物或其立体异构体的酸式盐，其特征在于，(R)-2-(4-氟苯基)吗啉-5,5-d2的酸式盐为晶型。
  9. 根据权利要求8所述化合物或其立体异构体的酸式盐，其特征在于，(R)-2-(4-氟苯基)吗啉-5,5-d2的盐晶型选自对甲苯磺酸盐晶型A、富马酸盐晶型A-B、马来酸盐晶型A、磷酸盐晶型A和盐酸盐晶型A，其中：
    对甲苯磺酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱在2θ为4.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为9.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为15.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为15.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为16.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为18.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为22.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为24.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为25.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为29.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为30.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为30.2±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰；
    或者，
    对甲苯磺酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为4.9±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°或23.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为15.0±0.2°、19.4±0.2°、22.8±0.2°或24.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
    4.9±0.2°、19.8±0.2°；
    4.9±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°、23.4±0.2°；
    4.9±0.2°、15.0±0.2°、19.0±0.2°、19.8±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°；
    或者，
    对甲苯磺酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为4.9±0.2°、9.7±0.2°、15.0±0.2°、15.2±0.2°、16.7±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°或中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步 优选，包含其中任意8处或10处；
    4.9±0.2°、15.0±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.8±0.2°、22.8±0.2°23.4±0.2°、24.3±0.2°；
    4.9±0.2°、15.0±0.2°、15.2±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°；
    富马酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱在2θ为8.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为11.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为12.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为22.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为24.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为25.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为26.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为34.2±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰；
    或者，
    富马酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°或19.2±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2或24.4±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
    11.9±0.2°、19.2±0.2°；
    8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°；
    8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°；
    或者，
    富马酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2°、22.2±0.2°、24.4±0.2°、25.1±0.2°或26.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步优选，包含其中任意8处或10处；例如：
    8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2、24.4±0.2°；
    8.4±0.2°、11.9±0.2°、12.5±0.2°、19.2±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.8±0.2、22.2±0.2°、24.4±0.2°、25.1±0.2°；
    富马酸盐晶型B的粉末X射线衍射图谱在2θ为14.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为15.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为16.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为17.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为18.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为24.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为25.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为27.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为28.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为31.4±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰；
    或者，
    富马酸盐晶型B的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.5±0.2°或31.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为14.2±0.2°、15.4±0.2°、18.2±0.2°或24.9±0.2°或中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
    19.2±0.2°、20.9±0.2°；
    19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.5±0.2°、31.4±0.2°；
    15.4±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.5±0.2°、31.4±0.2°；
    或者，
    富马酸盐晶型B的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为14.2±0.2°、15.4±0.2°、16.1±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24.9±0.2°、28.2±0.2°或31.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步优选，包含其中任意8处或10处；例如：
    14.2±0.2°、15.4±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.5±0.2°、24.9±0.2°、31.4±0.2°；
    14.2±0.2°、15.4±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°、24.9±0.2°、28.2±0.2°、31.4±0.2°；
    马来酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱在2θ为4.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为6.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为7.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为15.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为17.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为18.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为 20.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为24.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为24.9±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰；
    或者，
    马来酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为6.3±0.2°、7.8±0.2°、17.3±0.2°或19.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为4.1±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°或23.3±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
    6.3±0.2°、19.4±0.2°；
    6.3±0.2°、7.8±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°；
    6.3±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°；
    或者，
    马来酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为4.1±0.2°、6.3±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.9±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°或23.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步优选，包含其中任意8处或10处；例如：
    4.1±0.2°、6.3±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、23.3±0.2°；
    4.1±0.2°、6.3±0.2°、7.8±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、21.5±0.2°、23.3±0.2°；
    磷酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱在2θ为4.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为5.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为5.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为5.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为11.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为17.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为18.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为18.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为22.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为22.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为26.0±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰；
    或者，
    磷酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为5.9±0.2°、14.0 ±0.2°、21.7±0.2°或22.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为4.4±0.2°、5.1±0.2°、5.4±0.2°或14.2±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
    5.9±0.2°、21.7±0.2°；
    5.9±0.2°、14.0±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°；
    4.4±0.2°、5.4±0.2°、5.9±0.2°、14.0±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°；
    或者，
    磷酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为4.4±0.2°、5.1±0.2°、5.4±0.2°、5.9±0.2°、11.8±0.2°、14.0±0.2°、14.2±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、21.7±0.2°或22.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步优选，包含其中任意8处或10处；例如：
    4.4±0.2°、5.1±0.2°、5.4±0.2°、5.9±0.2°、14.0±0.2°、14.2±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°；
    4.4±0.2°、5.1±0.2°、5.4±0.2°、5.9±0.2°、14.0±0.2°、14.2±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、21.7±0.2°、22.6±0.2°；
    盐酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱在2θ为7.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为12.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为16.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为22.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为23.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为25.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为28.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为28.8±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为30.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为36.0±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处、10处或12处有特征峰；
    或者，
    盐酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱至少包含位于2θ为14.4±0.2°、16.9±0.2°、23.7±0.2°或28.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为7.3±0.2°、19.3±0.2°、21.3±0.2°或22.6±0.2°中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处、3处或4处；例如：
    14.4±0.2°、16.9±0.2°；
    14.4±0.2°、16.9±0.2°、23.7±0.2°、28.8±0.2°；
    7.3±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、21.3±0.2°、23.7±0.2°、28.8± 0.2°；
    或者，
    盐酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱任选还包含位于2θ为7.3±0.2°、12.7±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、20.9±0.2°、21.3±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°或28.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意6-8处，或者10-12处，进一步优选，包含其中任意8处或10处；例如：
    7.3±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、21.3±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、28.8±0.2°；
    7.3±0.2°、12.7±0.2°、14.4±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、21.3±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、28.8±0.2°。
  10. 根据权利要求9所述的晶型，其特征在于，
    对甲苯磺酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱基本如图4所示，其DSC图谱基本如图5所示，其TGA图谱基本如图6所示；
    富马酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱基本如图7所示，其DSC图谱基本如图8所示，其TGA图谱基本如图9所示；
    富马酸盐晶型B的粉末X射线衍射图谱基本如图10所示，其DSC图谱基本如图11所示，其TGA图谱基本如图12所示；
    马来酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱基本如图13所示，其DSC图谱基本如图14所示，其TGA图谱基本如图15所示；
    粉末X射线衍射图谱基本如图16所示，其DSC图谱基本如图17所示，其TGA图谱基本如图18所示；
    盐酸盐晶型A的粉末X射线衍射图谱基本如图19所示，其DSC图谱基本如图20所示，其TGA图谱基本如图21所示。
  11. 根据权利要求9所述的晶型，其特征在于，晶型的X-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置与X射线衍射图谱对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优选±0.2°～±0.3°，更优选±0.2°。
  12. 一种制备权利要求1-10任意一项所述化合物或其立体异构体的酸式盐的方法，具体包括如下步骤：
    1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；
    2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；反离子酸的量优选1.2当量；
    3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
    4)快速离心或静置挥干得目标产物；
    其中：
    所述良性溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、异丙醇或2-丁酮中的一种或几种；优选乙酸乙酯、甲醇或乙腈中的一种或几种；
    所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；优选乙酸乙酯、甲醇或乙腈中的一种或几种；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
    所述不良溶剂选自庚烷、乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯中的一种或几种；优选甲基叔丁基醚；
    所述反离子酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选富马酸、对甲苯磺酸、盐酸、马来酸、磷酸；更优选对甲苯磺酸；
    或者，
    1)称取适量的自由碱和反离子酸，加入有机溶剂；反离子酸的量优选1.2当量；
    2)把上述溶液继续搅拌析出；
    3)快速离心或静置挥干得目标产物；
    其中：
    所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；优选乙腈；
    所述反离子酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲 酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选富马酸、对甲苯磺酸、盐酸、马来酸、磷酸。
  13. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-10中任一项所述化合物或其立体异构体的酸式盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  14. 如权利要求1-10中任一项所述化合物或其立体异构体的酸式盐，或如权利要求13所述的药物组合物用于制备TAAR1激动剂药物中的应用。
  15. 如权利要求1-10中任一项所述化合物或其立体异构体的酸式盐或权利要求13所述的药物组合物在用于在制备治疗、预防或控制神经障碍的药物中的应用；其中所述神经障碍选自精神分裂症、社会功能失调症或精神病；优选地，精神分裂症选自精神分裂症谱群疾病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、偏执型精神分裂症、精神分裂样人格障碍或分裂型人格障碍；优选地，精神病选自妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、躯体疾病所致精神障碍、药物诱发精神病、心理情感障碍、侵犯性、精神错乱、刺激性精神病、图雷特综合症综合症、器官或NOS精神病、癫痫发作、精神激动、创伤后精神紧张性障碍、行为错乱、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、运动障碍、亨廷顿病、痴呆、情感障碍、焦虑症、情感性精神病、抑郁症、严重抑郁性障碍、情绪不良、双相性精神障碍、躁狂症、季节性情感性精神病、注意力缺陷障碍、注意力不足过动症、强迫性神经失调、眩晕、癫痫、疼痛、神经性疼痛、神经性疼痛易感状态、炎性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知损伤、运动障碍、下肢不宁综合症、多发性硬化症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、嗜眠发作、白天睡眠过多、时差反应、药物的嗜睡副作用、失眠、物质滥用依赖性、成瘾、进食障碍、性功能障碍、高血压、呕吐、Lesche-Nyhane病、肝豆状核变性病、自闭症或经前焦虑。
PCT/CN2024/090039 2023-04-28 2024-04-26 一种吗啉杂环类化合物的盐及其制备方法和应用 Pending WO2024222860A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310486478 2023-04-28
CN202310486478.9 2023-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024222860A1 true WO2024222860A1 (zh) 2024-10-31

Family

ID=93255670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2024/090039 Pending WO2024222860A1 (zh) 2023-04-28 2024-04-26 一种吗啉杂环类化合物的盐及其制备方法和应用

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202444712A (zh)
WO (1) WO2024222860A1 (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105793430A (zh) * 2013-12-11 2016-07-20 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备手性2-芳基吗啉的方法
CN108713019A (zh) * 2016-03-17 2018-10-26 豪夫迈·罗氏有限公司 具有作为taar的激动剂的活性的5-乙基-4-甲基-吡唑-3-甲酰胺衍生物
CN114874143A (zh) * 2021-02-05 2022-08-09 上海翰森生物医药科技有限公司 含吡唑类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN115246801A (zh) * 2021-04-28 2022-10-28 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌嗪多环类衍生物的自由碱晶型及其制备方法和应用
CN115279752A (zh) * 2020-03-19 2022-11-01 豪夫迈·罗氏有限公司 Taar1激动剂的盐和结晶形式
WO2023078392A1 (zh) * 2021-11-04 2023-05-11 上海翰森生物医药科技有限公司 2-(芳基-2-基)吗啉及其氘代衍生物、制备方法和应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105793430A (zh) * 2013-12-11 2016-07-20 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备手性2-芳基吗啉的方法
CN108713019A (zh) * 2016-03-17 2018-10-26 豪夫迈·罗氏有限公司 具有作为taar的激动剂的活性的5-乙基-4-甲基-吡唑-3-甲酰胺衍生物
CN115279752A (zh) * 2020-03-19 2022-11-01 豪夫迈·罗氏有限公司 Taar1激动剂的盐和结晶形式
CN114874143A (zh) * 2021-02-05 2022-08-09 上海翰森生物医药科技有限公司 含吡唑类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN115246801A (zh) * 2021-04-28 2022-10-28 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌嗪多环类衍生物的自由碱晶型及其制备方法和应用
WO2023078392A1 (zh) * 2021-11-04 2023-05-11 上海翰森生物医药科技有限公司 2-(芳基-2-基)吗啉及其氘代衍生物、制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EPIFANI E., A. LAPUCCIB. MACCHIAF. MACCHIAP. TOGNETTIM. C. BRESCHIM. DEL TACCAE. MARTINOTTIL. GIOVANNINI: "Conformational Effects on the Activity of Drugs. 10. Synthesis, Conformation, and Pharmacological Properties of 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-Aminoethanols and Their Morpholine Analogues", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, 1 February 1983 (1983-02-01), US , pages 254 - 259, XP093227309, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00356a026 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW202444712A (zh) 2024-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105682656B (zh) 调节法尼醇x受体的组合物和方法
US9884844B2 (en) Heterocyclic compounds and methods of use thereof
US10927123B2 (en) Modulators of the beta-3 adrenergic receptor useful for the treatment or prevention of disorders related thereto
CN103619841B (zh) 杂芳基化合物及其使用方法
JP6975515B2 (ja) Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物
CA2799635A1 (en) 5-amino-3,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
AU2017382360A1 (en) Compounds, compositions and methods of use
JP2018513219A (ja) 縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用
CA3022395A1 (en) Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
AU2023201010B2 (en) Solid forms of 2-(5-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)-n-benzylacetamide
WO2018079759A1 (ja) ＴｒｋＡ阻害活性を有する縮合複素環および縮合炭素環誘導体
TW202204341A (zh) Ｎ－雜芳基烷基－２－（雜環基及雜環基甲基）乙醯胺衍生物
TW202100525A (zh) 用於治療、改善或預防與tau聚集體有關的病症之新穎化合物
WO2024222860A1 (zh) 一种吗啉杂环类化合物的盐及其制备方法和应用
WO2023078392A1 (zh) 2-(芳基-2-基)吗啉及其氘代衍生物、制备方法和应用
CN118852146A (zh) 一种吗啉杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用
TW202340145A (zh) 氘化有機化合物及其用途
JP2010189275A (ja) ナフタレン誘導体
CN115843296B (zh) Cdk9抑制剂及其用途
WO2025113519A1 (zh) 内酰胺环类化合物及其用途
CN120025283A (zh) 酰胺类化合物及其用途
WO2024222852A1 (zh) 一种哌啶基吲哚化合物的盐及其制备方法
WO2022228447A1 (zh) 含哌嗪多环类衍生物的盐及晶型及其制备方法和应用
TW200403239A (en) Novel compounds
HK40023760B (zh) 磺酰胺化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24796233

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1