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MX2008013400A - Derivado de azolcarboxamida. - Google Patents

Derivado de azolcarboxamida.

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Publication number
MX2008013400A
MX2008013400A MX2008013400A MX2008013400A MX2008013400A MX 2008013400 A MX2008013400 A MX 2008013400A MX 2008013400 A MX2008013400 A MX 2008013400A MX 2008013400 A MX2008013400 A MX 2008013400A MX 2008013400 A MX2008013400 A MX 2008013400A
Authority
MX
Mexico
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lower alkyl
aryl
substituted
alkyl
group
Prior art date
Application number
MX2008013400A
Other languages
English (en)
Inventor
Hironori Harada
Keizo Sugasawa
Takaho Matsuzawa
Shunichiro Matsumoto
Takashi Shin
Ryushi Seo
Kenichi Kawaguchi
Akira Suga
Tomoaki Abe
Hidenori Azami
Masayuki Tanahashi
Watanabe Toru
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of MX2008013400A publication Critical patent/MX2008013400A/es

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Abstract

Para proporcionar un agente para tratar o prevenir una frecuencia urinaria, urgencia urinario e incontinencia urinaria que se asocia con la vejiga hiperactiva, una enfermedad del tracto urinario inferior tal como cistitis intersticial y prostatitis crónica acompañada por un dolor del tracto urinario inferior, y varias enfermedades acompañadas por el dolor. Un derivado de azolcarboxamida nuevo en el cual un anillo de azolo tal como tioazol u oxazol se enlaza a un anillo de benceno, anillo de piridina o anillo de pirimidina a través de la carboxamida se confirmaron por tener una actividad inhibidora del receptor trkA potente y se encontró por ser un agente para tratar o prevenir una enfermedad del tracto urinario inferior y varias enfermedades acompañadas por dolor que es excelente en eficacia y seguridad, y así la presente invención se realizara.

Description

DERIVADO DE AZOLCARBOXAMIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado de azolcarboxamida que es útil como medicina, particularmente como agente para tratar la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria, dolor del tracto urinario inferior, que se asocian a varias enfermedades del tracto urinario inferior incluyendo la vejiga hiperactiva, y varias enfermedades acompañadas por el dolor. Antecedentes de la Invención Por vejiga hiperactiva se entiende como una condición clínica con una urgencia urinaria sin importar la incontinencia, que es acompañada generalmente por la frecuencia urinaria y nicturia (Documento no patentable 1). En la actualidad, un agente anticolinérgico se utiliza principalmente para su tratamiento, y se ha mostrado un cierto resultado terapéutico. Sin embargo, se conoce que causa efectos secundarios tales como boca seca, estreñimiento y visión borrosa, y se ha reportado que el agente anticolinérgico es difícil de utilizar en los pacientes con hipertrofia prostética o en pacientes ancianos debido a un riesgo de retención urinaria. Además, existen pacientes que no muestran ninguna mejoría con el agente anticolinérgico. A partir de los hechos anteriores, existe una gran expectación por un fármaco con un nuevo mecanismo de acción contra la vejiga hiperactiva.
El factor de crecimiento de nervio (NGF, por sus siglas en inglés) es uno de los factores humorales nombrados genéricamente como un factor neurotrófico, que desempeña una función importante en el desarrollo, diferenciación y mantenimiento de la función de las neuronas en un organismo. Al igual que el receptor de NGF, se ha conocido el receptor de trkA de alta afinidad (receptor tirosina cinasa) y el receptor p75 de baja afinidad. Se ha reportado que p75 une todos los factores de crecimiento de nervio, y está implicado en la apoptosis en el proceso del desarrollo de la neurona, pero su función aún no se ha determinado completamente. Se ha conocido que los ratones alterados genéticamente con NGF y el receptor trkA muestran el mismo fenotipo (Documento no patentable 1), y se cree que exhiben principalmente una acción fisiológica de NGF a través del receptor trkA. Se ha conocido que el nivel de NGF en la vejiga es alto en un paciente con vejiga hiperactiva o cistitis intersticial (Documento no patentable 2), y se ha reportado que una instilación intravesical de NGF reduce la capacidad de la vejiga de rata y una inhibición de NGF mejora las funciones urinarias en la rata modelo de frecuencia urinaria (Documento no patentable 3). Además, se ha reportado que la inhibición de NGF mejora la frecuencia o incontinencia urinaria en pacientes con cistitis intersticial (Documento no patentable 4), y por lo tanto se cree que un inhibidor del receptor trkA es útil como un agente para tratar la frecuencia urinaria/urgencia urinaria, y la incontinencia urinaria que se asocian a la vejiga hiperactiva, y enfermedades del tracto urinario inferior tales como cistitis y prostatitis intersticiales. Por otra parte, un inhibidor del receptor trkA tiene un diferente mecanismo de acción, y por lo tanto se espera que los efectos secundarios que son característicos del agente anticolinérgico, sean evitados y también un efecto sobre los pacientes que no muestran una mejoría con el agente anticolinérgico. Además, se espera que este agente muestre efectos más potentes sobre los síntomas subjetivos actuando sobre los nervios sensoriales. Además, se ha reportado que este agente exhibe un efecto de mejoría de las condiciones mórbidas sin disminuir la presión urinaria en la rata de modelo de frecuencia urinaria (Documento no patentable 5), y por lo tanto se espera que este agente se pueda administrar con seguridad a un paciente con hipertrofia prostática o a un paciente anciano. También se ha conocido que la administración de NGF a un humano o rata induce el dolor, y que se pierde la algestesia en los ratones alterados con trkA. Por lo tanto, se cree que el NGF está relacionado fuertemente a la expresión del dolor. Una inhibición de NGF muestra una eficacia para los animales modelo con dolor neuropático o dolor inflamatorio, tal como un modelo con dolor inducido por lesión al nervio ciático (Documento no patentable 6) y un modelo con dolor inducido por daño a la articulación de la rodilla (Documento no patentable 7), y se cree que el inhibidor del receptor trkA es útil como un agente para tratar una enfermedad del tracto urinario inferior acompañada por un dolor del tracto urinario inferior y varias clases de dolores tales como la osteoartritis. Al igual que el compuesto mencionado anteriormente, se ha conocido un derivado de indolocarbazol (Documento no patentable 8), un derivado de pirrolocarbazol (Documento de patente 1), derivado de pirazolona (Documento de patente 2), derivado de oxiindol (Documento de patente 3 y 4), un derivado de azaoxiindol (Documento de patente 5), un compuesto de anillo condensado de pirazolilo (Documento de patente 6), derivado de pirazol (Documento de patente 7 y 8), derivado tricíclico (Documento de patente 9) y ALE-0540 (Documento de patente 10). Además del documento no patentable 8 anterior y de los documentos de patente 1 a 10, al igual que el compuesto tiene una estructura relativamente similar, un compuesto representado por la siguiente fórmula general (XV) se describe como el inhibidor de c-fms cinasa en el Documento de patente 11. Sin embargo no se menciona en lo absoluto una actividad inhibitoria del receptor trkA en la presente invención. Además, en esta publicación, no existe una descripción específica en ejemplos y demás en cuanto al compuesto que tiene una estructura de tiazol u oxazol, en donde se sustituye la posición 2.
(En la fórmula, A es fenilo, naftilo, o bifenilo que puede ser sustituido respectivamente; o un grupo monoheterocíclico aromático de 5 a 7 miembros o un grupo biheterocíclico aromático de 8 a 10 miembros que se puede sustituir respectivamente y tener 1 a 4 N, O, o S; es -H, arilo, o similares; X es -CO-, C( = NH)-, -CS-, o similares; R2 y 3 son cada uno independiente -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, o similares, mientras que R2 y 3 pueden, junto con el nitrógeno al que R2 y R3 se unen, formar un grupo heterocíclicos de 5 a 7 miembros o un grupo heterocíclico aromático, y el grupo heterocíclico puede ser sustituido y contener 1 a 3 N, O o S; W es fenilo, naftilo o bifenilo que pueden sustituirse respectivamente, o un grupo heterocíclico monocíclico de 8 a 10 miembros o bicíclico de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico aromático, que pueden sustituirse y contener respectivamente 1 a 4 N, O o S. Para más detalles, referirse a la publicación). Documento no patentable 1: 'Reviews in the Neurosciences', (England), 1997, vol 8, p.13 a 27 Documento no patentable 2: 'British Journal of Urology', (England), 1997, vol 79, p.572 a 7 Documento no patentable 3: 'Neuroscience', (U.S. A.), 1997, vol. 78, No. 2, p.449 a 59 Documento no patentable 4: 'General Outline preliminarily described for the 99th American Urology Association' , (San Francisco), 2004, #363 Documento no patentable 5: 'The Journal of Urology', (U.S. A.), 2005, vol 173, p.1016 a 21 Documento no patentable 6: 'Pain', (U.S. A.), 1999, vol 81, p.245 a 55 Documento no patentable 7: 'Pain', (U.S. A.), 2005, vol 116, p.8 a 16 Documento no patentable 8: 'Cáncer Research', 1999, vol 59, p.2395 a 2401 Documento de patente 1: Panfleto de Publicación de Patente WO01/14380 Documento de patente 2: Panfleto de Publicación de Patente WO01/32653 Documento de patente 3: Panfleto de Publicación de Patente WO02/20479 Documento de patente 4: Panfleto de Publicación de Patente WO02/20513 Documento de patente 5: Panfleto de Publicación de Patente WO03/027111 Documento de patente 6: Publicación de Solicitud de Patente Japonesa 2003-231687 Documento de patente 7: Panfleto de Publicación de Patente WO2005/049033 Documento de patente 8: Panfleto de Publicación de Patente WO2005/103010 Documento de patente 9: Panfleto de Publicación de Patente WO2005/076695 Documento de patente 10: Panfleto de Publicación de Patente WO01/78698 Documento de patente 11: Panfleto de Publicación de Patente WO2004/096795 Descripción de la Invención Problemas solucionados por la invención Según lo descrito anteriormente, los agentes existentes para tratar la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria que se asocian a la vejiga hiperactiva, y a varias enfermedades del tracto urinario inferior acompañadas por dolor en el tracto urinario inferior tal como cistitis intersticial y prostatitis crónica, no son satisfactorios en algunos aspectos como la eficacia, seguridad, etc. Por lo tanto, se requerido un agente para tratar una enfermedad del tracto urinario inferior que es excelente en eficacia y seguridad. Medios para solucionar los problemas Según lo descrito anteriormente, se espera que un inhibidor del receptor trkA sea un agente terapéutico altamente seguro con pocos efectos secundarios tales como boca seca y retención urinaria, para una enfermedad del tracto urinario inferior. Los inventores de la presente invención hicieron estudios extensos con respecto a un compuesto que tiene una actividad inhibitoria del receptor trkA para proporcionar un nuevo compuesto útil para tratar una enfermedad del tracto urinario inferior y por lo tanto sucesivamente. Por consiguiente, encontraron que un derivado de azolcarboxamida representado por la siguiente fórmula general (I) exhibe una actividad inhibitoria potente del receptor trkA, por lo tanto completaron la invención. Es decir, la presente invención se relaciona a un nuevo derivado de azolcarboxamida o una sal del mismo, el derivado es representado por la siguiente fórmula general (I): (En la fórmula, los símbolos tienen los siguientes significados; X: S u O, A: fenileno que se puede sustituir, piridindiiol que se puede sustituir, pirimidinediiol que se puede sustituir, tiofenediiol que se puede sustituir, pirazoldiiol que se puede sustituir, o piridonediiol que se puede sustituir, Q: un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno alicíclico que se puede sustituir, R1: halógeno, alquilcarbonilo inferior, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que se puede sustituir, cicloalquilo inferior que se puede sustituir, alcoxi inferior que puede sustituir, arilo que se puede sustituir, heteroarilo que se puede sustituir, un grupo representado por la fórmula general (II), fórmula general (III), o fórmula general (IV): (I I) (i i i) (i ) R ia y Ri b. cacja uno independientemente es -H, alquilo inferior que se pueden sustituir, cicloalquilo inferior, grupo heterocíclico saturado que se puede sustituir, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, arilo, o heteroarilo, R1c: -H o un alquilo inferior, Y1: alquileno inferior que se puede sustituir, en donde -O, -S, -SO, -S02, o -N(-R1d)- puede estar contenidos entre los carbones del mismo, R1d: -H, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, o aril-alquilo inferior, Y2: alquileno inferior en donde -O, -S, -S02, -N(-R e)-, -N(-CO-R1 )-, -N(-CO-NH-R19)-, -N(-CS-NH-R1g) -, o -N (-S02-R h)- que pueden estar contenidos entre los carbonos del mismo, R1e: -H o un alquilo inferior que pueden ser sustituidos, R1f: alquilo inferior que se puede sustituir, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo que se puede sustituir, heteroarilo que se puede sustituir, o aril-alquenilo inferior, R19: -H, alquilo inferior, arilo, o un aril-alquilo inferior, R1 : alquilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, arilo que se puede sustituir, heteroarilo, o aril-alquilo inferior, R2 es -H, halógeno, o un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno. Lo mismo se aplicara más adelante). Efectos de la invención El compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibitoria potente del receptor trkA, una acción de mejoramiento de los síntomas urinarios, y una acción analgésica, y por lo tanto es útil como un agente para tratar o prevenir, por ejemplo, la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria que se asocian a varias enfermedades del tracto urinario inferior incluyendo vejiga hiperactiva, y varias enfermedades del tracto urinario inferior acompañadas por dolor en la tracto urinario inferior tal como cistitis intersticial y prostatitis crónica, así como varias enfermedades acompañadas por dolor. Puesto que el compuesto de la presente invención tiene un diferente mecanismo de acción del agente anticolinérgico, se puede esperar un efecto sobre los pacientes que no demostraron ninguna mejoría con el agente anticolinérgico, y se espera que sirva como un agente muy seguro para tratar una enfermedad del tracto urinario inferior evitando efectos secundarios que son característicos del agente anticolinérgico. Mejor modo de realizar la invención Más abajo, la presente invención será descrita más detalladamente. Según lo utilizado en la definición de las fórmulas generales en la presente especificación, el término "inferior" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono (más abajo referidos simplemente como de 1 a 6 átomos de carbono), a menos que se mencione específicamente lo contrario. Por consiguiente, "alquilo inferior" es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente alquilo lineal tal como grupos metilo, etilo, n-propilo, y n-butilo, y un alquilo ramificado tal como grupos isopropilo, isobuti lo , tere-butilo, y neopentilo. El más preferido es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y los particularmente preferidos son los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y tere-butilo. "Alquileno inferior" es un grupo alquilo bivalente de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, metileno metilo, etilmetileno, y trimetileno. El "alquenilo inferior" significa alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, los preferidos son vinilo y alilo, y el particularmente preferido es alilo. "Alcoxi inferior" significa alquilo-0 inferior, los preferidos son alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y los particularmente preferido son metoxi, etoxi, y terc-butoxi. "Halógeno" significa F, Cl, Br, y I. "Halogeno-alquilo inferior" significa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más halógenos, el preferido es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más F o Cl, y los más preferidos son los grupos cloropropilo, fluoroetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y trifluoropropilo. "Cicloalquilo" es un grupo de anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 10 átomos de carbono, que puede tener enlaces. Se prefiere el cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y los particularmente preferidos son los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. "Arilo" es un grupo mono a tricíclico de anillo hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, los preferidos son los grupos fenilo y naftilo. El más preferido es fenilo. El arilo se puede condensar con cicloalquilo heterocíclico o monocíclico saturado que contiene oxígeno. El "aril-alquilo inferior", "aril-alquenilo inferior", "ariloxi", "arilamino", y "arilcarbonilo" representan un "alquilo inferior sustituido con arilo", "alquenilo inferior sustituido con arilo", "oxi sustituido con arilo", "amino sustituido con arilo", y "carbonilo sustituido con arilo", respectivamente. "Heteroarilo" significa colectivamente un grupo de anillo aromático monocíclico (heteroarilo monocíclico) de 5 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6, cada uno de los cuales tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O , S, y N o un heteroarilo biciclico o tricíclico que tiene grupos heteroarilo monocíclicos condensados entre sí, con un anillo benceno condensado con el grupo heteroarilo monocíclico, o con un anillo benceno condensado con el grupo heterocíclico . Los ejemplos preferibles de heteroarilo monocíclico incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, y los grupos oxadiazolilo, y preferiblemente piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, tienilo, y los grupos furilo. Los ejemplos preferidos de heteroarilo biciclico incluyen dihidrobenzofuranilo. En "heteroarilo", el átomo S del anillo se puede oxidar para formar un óxido o dióxido, y N se puede oxidar para formar un óxido, "heteroaril-alquilo inferior" significa un "alquilo inferior sustituido con heteroarilo". El "grupo heterocíclico saturado" significa un grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 miembros, preferiblemente 5 a 6 miembros que contienen un heteroátomo de N u O, y un grupo heterocíclico saturados de 5 a 8 miembros que contiene un átomo de N, y un heteroátomo seleccionado de N, O, y S. Los preferidos son los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, oxazepanilo, y tiomorfolinilo. En "heterociclo saturado", el átomo S del anillo se puede oxidar para formar un óxido o dióxido, y N se puede oxidar para formar un óxido. El "grupo heterocíclico alicíclico" significa un grupo heterocíclico correspondiente que tiene enlaces dobles en el grupo heterocíclico saturado anterior o su estructura. Se prefieren los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, oxazepanilo, tiomorfolinilo, pirrolinilo, y tetrahidropiridilo.
El "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico o bicíclico, alicíclico" significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico saturado o parcialmente insaturado con un enlace de 4 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, o 4 a 8 miembros, preferiblemente 5 a 6. Los más preferidos son los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2,5-diazabicicloheptilo, y tetrahidropiridilo.
Las modalidades preferidas en el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) se describen a continuación. 1) El compuesto, en donde X es S u O, y la fórmula general (I) es representada por la siguiente fórmula: (Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: R3: -H, halógeno, alquilo inferior, ciano, ciano alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno-alcoxi inferior, inferior alcoxi-alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano alquenilo inferior, carboxi, carbamoilo, alcoxi-carbonilo inferior, carboxi-alquilo inferior, inferior alcoxi-carbonil-inferior alquilo, carbamoil-alquilo inferior, alquil-aminocarbonil inferior-alquilo inferior, alquil-sulfonilo inferior, aminosulfonilo, o alquilsulfinilo inferior, R4: -H, halógeno, o alcoxi inferior, R3 y R4 en combinación se pueden enlazar como -alquileno O-inferior, R5: -H o halógeno, R6: -H o un alquilo inferior. Lo mismo será aplicado más abajo.) 3) Más preferiblemente, el compuesto según lo descrito en 2), en donde A es un grupo bivalente representado por la siguiente fórmula: Muy preferiblemente, el compuesto según lo descrito en 3), en donde A es según lo descrito en 3) y los símbolos en la fórmula tiene los siguientes significados: R23: -H, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, vinilo, ciano, cianometilo, cianoetilo, cianovinilo, hidroximetilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metoxicarbonilo, carboxi, carbamoilo, mesilo, aminosulfonilo, methilsulfinilo, o -Alk-CO-R23a, -Alk-: metileno o etileno, R23a: hidroxi, amino, terc-butilamino, metoxi, o etoxi, R24: -H, fluoro, cloro, bromo, o metoxi, R23 y R24 en combinación se pueden unir como -O-etileno, R25: -H o bromo, R26: -H o metilo). 5) El compuesto según lo descrito en 2), en donde Q es un grupo cíclico seleccionado de los grupos representados por las fórmulas generales (V), (VI), (VII), (VIII), y (IX): (V) (V I) (V I I) ( I I I) (I X) (Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: V1, V2: cada uno independiente es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, V3: metileno o etileno, W: -CH(-R9) -, -N(-R9) -, -O, -S, -SO, o -S02, R7 y R8: cada uno independiente -H, halógeno, alquilo hidroxi, inferior, un alquilo hidroxi-inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, carbamoilo, arilo, aril-alquilo inferior, grupo heterocíclico saturado que se puede sustituir con alquilo inferior, o grupo heterocíclico saturado con Alk, -Alk-: alquileno inferior, y dos de R7, R8, y R9 en combinación se pueden unir como alquileno inferior, R7 y R8 se pueden sustituir con los mismos átomos de carbono, o en combinación pueden formar un grupo oxo, o un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene enlaces espiro, en donde el grupo heterocíclico saturado con nitrógeno se puede sustituir con un alquilo inferior o grupo oxo, R9: -H, -H, alquilo inferior, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquenilo inferior, alcoxicarbonil inferior-alquenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, -Alk-R9a, -CO-R9b, -Alk-CO-R9b, -CO-Alk- R9c, -NR9dR9e, arilo, arilox, o un grupo heterocíclico saturado, en donde el grupo heterocíclico saturado puede ser sustituido con un grupo alquilo inferior, hidroxi, u oxo, -Alk-: alquileno inferior, R9a: ciano, hidroxi, alcoxi inferior, mono- o dihidroxi inferior alquilo, arilo, ariloxi, arilcarboniloxi, amino que se puede sustituir con alquilo inferior, alcoxi-carbonilamino inferior, heteroarilo, o un grupo heterocíclico saturado, en donde heteroarilo se puede sustituir con un grupo alquilo inferior o oxo, y el grupo heterocíclico saturado se puede sustituir con un grupo alquilo inferior, R9b: alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, -NR9fR9g o un grupo heterocíclico alicíclico, en donde el grupo heterocíclico alicíclico puede ser sustituido con un alquilo, hidroxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, mono o di-alquilamino inferior, grupo heterocíclico saturado, o grupo heterocíclico saturado con Alk, -Alk-: alquileno inferior, R9f y R9g: cada uno independiente -H, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo inferior que se puede sustituir con amino, alcoxi inferior-alquilo inferior, mono- o di-alquil-amino inferior-alquilo inferior, alquiisulfonilo inferior, heteroarilo, grupo heterocíclico saturado, en donde el grupo heterocíclico saturado puede ser sustituido con un alquilo inferior o arilo-alquilo inferior, o un grupo heterocíclico saturado con Alk, -Al k- : alquileno inferior, R9c: alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior o un grupo heterocíclico saturado, en donde el grupo heterocíclico saturado puede ser sustituido con un grupo alquilo inferior o oxo, y R9d y R9e: cada uno independiente -H, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, o carbamoil-alquilo inferior). 6) Más preferiblemente, el compuesto según lo descrito en 5), en donde Q es un grupo cíclico representado por la siguiente fórmula: (Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: R27 y R28: cada uno independientemente -H, fluoro, hidroxi, oxo, metilo, hidroximetilo, carboxi, carbamoilo, acetoxi, metoxicarbonilo, phenilo, bencilo, pirrolidinilmetilo, o piperidinilo que se puede sustituir con metilo, R27 y R28 en combinación se pueden unir con el mismo átomos de carbion que constituye el anillo Q para formar un anillo pirrolidina que se puede sustituir con metilo y oxo, y por lo tanto puede tener un enlace espiro. R29: -H, hidroxi, ciano, metilo, etilo, isopropilo, isopentilo, alilo, metoxi, metoxicarbonilalilo, etoxicarbonilalilo, fenilo, fenoxi, piperidinilo que se puede sustituir con un grupo metilo, piperazinilo que se puede sustituir con un grupo metilo o grupo oxo, morfolinilo, metilsulfonilo, tetrahidrofurilo que se puede sustituir con hidroxi, -Alk-R29a, -CO-R29b, -Alk-CO-R29 , -CO-Alk-R29c, o -NR29dR29e, -Alk-: metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, tetrametileno, o pentametileno, R29a: metoxi, ciano, hidroxi, fenilo, fenoxi, benzoiloxi, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo que se puede sustituir con oxo, imidazolilo que se puede sustituir con metilo, pirrolidinilo que se puede sustituir con metilo, piperidinilo que se puede sustituir con metilo, morfolinilo, oxazepanilo, 1,2-dihidroxietilo, 1 -hidroxipropilo, amino, dimetilamino, dietilamino, o tert-butoxicarbonilamino, R 9b: metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, butoxi, pirrolidinilo que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo G5- , pirrolinilo, piperidinilo que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo G5.2, piperazinilo que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo G5,3, diazepanilo que se puede sustituir con metilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, o -NR29fR2", R29f: -H, metilo, etilo, hidroxietilo, metoxietilo, tetrahidropiranilo, morfoliniletilo, dimetilaminoetilo, mesilo, piridilo, ciclohexilo que se puede sustituir con amino, piperidinilo que se puede sustituir con metilo, o pirrolidinilo que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo G5.4, R2": -H, metilo, o etilo, Grupo G5-1 : hidroxi, metilo, dimetilamino, y pirrolidinilmetilo, Grupo G5.2: metilo, carboxi, etoxicarbonilo, y pirrolidinilo, Grupo G5.3: metilo y propilo, Grupo G5.4: metilo y bencilo, R29c: metoxi, acetoxi, pirrolidinilo, piperazinilo que se puede sustituir con metilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo que se puede sustituir con oxo, R29d y R29e: cada uno independientemente -H, metilo, etilo, acetilo, o carbamoilmetilo). 7) El compuesto según lo descrito en 5), en donde R es representado por la siguiente fórmula: R1: halógeno, alquilcarbonilo inferior, cicloalquilo inferior que se puede sustituir con hidroxi, o alcoxi inferior que se puede sustituir con alcoxi inferior, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo G6-i , arilo, heteroarilo, un grupo representado por la fórmula general (X), (XI), (XII), (XIII), o (XIV), en donde arilo y heteroarilo pueden tener uno o dos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo G6.2, y los dos sustituyentes en combinación pueden formar una estructura cíclica, Grupo G6-i : hidroxi, alcoxi inferior, N-alquilo inferior-N-alcoxi inferior-alquilamino inferior, mono- o di-alquilamino inferior, a grupo heterocíclico saturado, arilo, y ariloxi, en donde arilo o ariloxi se puede sustituir con halógeno o halógeno-alquilo inferior, Grupo G6-2- halógeno, hidroxi, oxo, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, carboxi, carbamoilo, y -NR1iR1i, R 1 ' y R1j: cada uno independientemente -H, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o alcoxi inferiorcarbonilo, (X) (X I ) (X I I) (X I I I) (X I V) R p, R q: cada uno independientemente -H, cicloalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxi-carbonilo inferior, arilo, heteroarilo, un grupo heterocíclico saturado, o alquilo inferior que puede tener un sustituyeme seleccionado del siguiente grupo G6- 3. en donde el grupo heterocíclico saturado puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior que se puede sustituir con uno o dos arilo, y aril-alcoxi-carbonilo inferior, Grupo G6-3: halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, un grupo heterocíclico saturado, carboxi, alcoxi-carbonilo inferior, alquil-sulfanilo inferior, alquil-sulfinilo inferior, alquil-sulfonilo inferior, carbamoilo que se puede sustituir con alquilo inferior, y -NR kR11, R1k y R 1: cada uno independientemente -H, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxi-carbonilo inferior, o alquil-sulfonilo inferior, k: 0, 1, ó 2, Y3: enlace simple, -CH2-, -O-, -N(-R1m)-, -S-, -SO-, o -SOz- R m: -H, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxi-carbonilo inferior, o aril-alquilo inferior, R r, R1s: cada uno independientemente -H, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, carboxi, alcoxi-carbonilo inferior, carbamoilo, mono- o di-alquilamino inferior-alquilo inferior, arilo, o -CO-NH-Alk-R1n, -Alk-: alquileno inferior, R1n: hidroxi o un grupo heterocíclico saturado, en donde R r y R1s en combinación pueden unirse como alquileno inferior, y R1r y R1s se puede sustituir con el mismo átomos de carbono, y pueden formar un grupo oxo, m = 0, 1 , ó 2, y n = 1 , 2, 3, ó 4, preferiblemente, m = 0, 1, ó 2, y n= 2 ó 3, más preferiblemente, en un caso de m = 0, n = 3, en un caso de m = 1, n = 3, y en un caso de m = 2, n = 2, R1t: -H o alquilo inferior, R1u: -H, alquilo inferior, -Alk-R1w, -CO-R x, -S02-R y, o -CS-NH-R1Z, -Alk-: alquileno inferior, R w: cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, carbamoilo, un grupo heterocíclico saturado, arilo, o heteroarilo, en donde arilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, y carboxi, R : alquilo inferior, cicloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, aril-alquilamnio inferior, mono- o di-alquilamino inferior-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior que se puede sustituir con halógeno, aril-alquenilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, en donde arilo o heteroarilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, y arilo, R1y: alquilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, en donde arilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno y arilo, R1z: alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, R1v: -H o alcoxi-carbonilo inferior, Y4: -O-, -S- o -S02-, h: 0 ó 1). 8) Más preferiblemente, el compuesto según lo descrito en 7), en donde R1 es un grupo representado por los siguientes (a) a (I): (a) bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo que se puede sustituir con hidroxi, acetilo, o metoxietoxi, (b) alquilo inferior que tiene un sustituyente seleccionado del siguiente grupo G7-1, Grupo G7-i ". hidroxi, metoxi, propoxi, fenoxi que se puede sustituir con butilo, fenilo que se puede sustituir con cloro o trifluoro metilo, morfolinilo, dimetilamino, y metoxietil(metil)amino, (c) fenilo, piridilo, o pirazolilo, en donde estos grupos se pueden sustituir con uno o dos grupos seleccionados del siguiente Grupo G7-2, Grupo G7.2: fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, metilo, trifluorometilo, metoxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietil(metil)amino, y terc-butoxicarbonilamino, (d) pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo que se puede sustituir con metoxi, oxodihidropiridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, o dihidrobenzofuranilo, (e) -NRl1pR11q R1 p: -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclobutilo, trifluorometilo, o metoxietilo, R1 q: -H, ciclopropilo, ciclobutilo, acetilo, terc-butoxicarbonilo, fenilo, piridilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, oxetanilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, benciloxicarbonilpirrolidinilo, difenilmetilazetidinilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo G7 3, Grupo G7.3: fluoro, cloro, hidroxi, ciano, metoxi, etoxi, metoxietoxi, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, mesilamino, terc-butoxicarbonilamino, carboxi, carbamoilo, dimetilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, fenilo, piridilo, furilo, tetrahidrofurilo, metiltio, metilsulfinilo, y mesilo, (f) 4-morfolinilo, en donde morfolinilo puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente Grupo G7. , Grupo G7. : metilo, hidroximetilo, metoximetilo, y dimetilaminometilo, (g) 1 -piperazinilo o 1 -diazepanilo, en donde estos grupos se puede sustituir con un grupo seleccionado del siguiente Grupo G7_5 para un átomos de nitrógeno, y puede tener un grupo seleccionado del siguiente Grupo G7-6, Grupo G7.5: metilo, propilo, acetilo, bencilo, o terc-butoxicarbonilo, Grupo G7.6: fluoro, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, oxo, metilamino, o fenilo, (h) 1 -piperidinilo, en donde piperidinilo se puede sustituir con uno o dos grupos seleccionados del siguiente Grupo G7-7, Grupo G7.7: fluoro, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, acetiloxi, oxo, carboxi, carbamoilo, etoxicarbonilo, hidroxipropilcarbamoilo, o tetrahidrofurilmetilcarbamoilo, (i) 1 -pirrolidinilo o 1 -azetidinilo en donde estos grupos se pueden sustituir con uno o dos grupos seleccionados del siguiente Grupo G7-8, Grupo G7_8: fluoro, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, oxo, metilamino, o fenilo, (j) 3-morfolinilo, 3-piperidinilo, 2-pirrolidinilo, o 3-pirrolidinilo, en donde estos grupos se puede sustituir con un grupo seleccionado del siguiente grupo G7.9 por un átomo de nitrógeno, Grupo G7.9: acetilo, terc-butoxicarbonilo, o bencilo, (k) 4-oxazepanilo, 4-tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, 2,5-diazabicicloheptan-1-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tiaciclohexilo, o 1 , 1 -dioxotiaciclohexilo, (I) Un grupo representado por la siguiente fórmula: (Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: R21t: -H o metilo, -Alk-: metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, metiltrimetileno, R21w: -H, ciclopropilo, metoxi, carboxi, carbamoilo, tetrahidrofurilo, piridilo, o fenilo, en donde fenilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo, metoxi, y carboxi, R2 : metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, etilpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolilo que se puede sustituir con metilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo, fenilo, terc-butoxi, amino, isopropilamino, fenilamino o bencilamino, fenilvinilo, fenilpropenilo, o -Alk31x-R31x, en donde fenilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fluoro, metilo, metoxi, y fenilo, -Alk31x-: metileno, etileno, trimetileno, o tetrametileno, R31 : fenilo o piridilo, cada uno se puede sustituir con hidroxi, metoxi, dimetilamino, o fluoro, R21y: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, o tienilo, en donde fenilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fluoro y fenilo, R21z: metilo, isopropilo, fenilo, o bencilo). 9) El compuesto según lo descrito en 7), en donde R2 es a grupo representado por lo siguiente: R2: -H, halógeno, o grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno. 10) Más preferiblemente, el compuesto según lo descrito en 9), en donde R2 es como sigue: R2: -H, bromo, o a pirrolidinilo grupo. En la specificación , el sustituyente aceptable por el término "se puede sustituir", puede ser cualquiera de los grupos que son usadod comúnmente en el campo técnica como un sustituyente de un grupo respectivo, y cada uno de los grupos puede tener por lo menos un sustituyente. En A de la fórmula general (I), los ejemplos del sustituyente de "fenileno que se puede sustituir, piridinediilo que se puede sustituir, o pirimidinediilo que se puede sustituir" incluye halógeno, alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, inferior alquenilo, ciano-alquenilo inferior, carboxi, carbamoilo, alcoxi-carbonilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquil-sulfonilo inferior, aminosulfonilo, o alquilsulfinilo inferior. Los ejemplos del sustituyente de "tiofenediilo que se puede sustituir, pirazoldiilo que se puede sustituir, o piridonediilo que se puede sustituir" en A de la fórmula general (I), en donde los dos sustituyentes en combinación pueden unirse como -O-alquileno inferior, incluyen halógeno y alquilo inferior. Los ejemplos del sustituyente del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico o bicíclico, aliciclico que se puede sustituir" en Q de la fórmula general (I) incluyen halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquenilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquil-sulfonilo inferior, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico saturado, y grupos representados por -Alk-R9a, -CO- R9 , -Alk-CO-R9b, -CO-Alk-R9c, y -NR9dR9e. En la presente, te grupo heterocíclico saturado se puede sustituir con un grupo alquilo inferior, hidroxi, o oxo, o puede tener un enlace espiro. Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: -Alk-: alquileno inferior, R9a: ciano, hidroxi, alcoxi inferior, mono- o dihidroxi-alquilo inferior, arilo, ariloxi, arilcarboniloxi, amino que se puede sustituir con alquilo inferior, heteroarilo, o un grupo heterocíclico saturado, en donde heteroarilo se puede sustituir con un grupo alquilo inferior u oxo, y el grupo heterocíclico saturado se puede sustituir con alquilo inferior, R9b: alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, un grupo heterocíclico alicíclico, o -NR9fR9g, en donde el grupo heterocíclico alicíclico se puede sustituir con alquilo inferior, hidroxi, carboxi, alcoxi-carbonilo inferior, mono- o di-alquilamino inferior, un grupo heterocíclico saturado, o un grupo heterocíclico saturado con -Alk-, -Alk-: alquileno inferior, R9f y R9g: cada uno independientemente -H, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloaiquilo inferior que se puede sustituir con amino, alcoxi inferior-alquilo inferior, mono- o di-alquilamino inferior-alquilo inferior, alquil-sulfonilo inferior, heteroarilo, un grupo heterocíclico saturado, en donde el grupo heterocíclico saturado se puede sustituir con alquilo inferior o aril-alquilo inferior, o un grupo heterocíclico saturado con -Alk-, -Al k- : alquileno inferior, R9c: alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, o un grupo heterocíclico saturado, en donde el grupo heterocíclico saturado se puede sustituir con alquilo inferior o oxo, p9d y ^9e. caCja uno independientemente -H, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, o carbamoil-alquilo inferior). Los ejemplos del sustituyente del "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que se puede sustituir" en R1 de la fórmula general (I) incluyen hidroxi, alcoxi inferior, N-alquilo inferior-N-alcoxi inferior alquilamino inferior, mono- o di-alquilamino inferior, un grupo heterocíclico saturado, arilo, y ariloxi. Aquí, el arilo o ariloxi se puede sustituir con halógeno o halógeno-alquilo inferior. Los ejemplos del sustituyente del "cicloalquilo inferior que se puede sustituir" en R1 de la fórmula general (I) incluyen hidroxi. Los ejemplos del sustituyente del "alcoxi inferior que se puede sustituir" en R de la fórmula general (I) incluyen alcoxi inferior. Los ejemplos del sustituyente del "arilo que se puede sustituir" y "heteroarilo que se puede sustituir" en R1 de la fórmula general (I) incluyen halógeno, hidroxi, oxo, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, carboxi, carbamoilo, y -NR1iR1'. Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: R 11 y R j: cada uno independientemente -H, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o alcoxicarbonilo inferior). Los ejemplos del sustituyente del "alquilo inferior que se puede sustituir" en R1a y R1b en la fórmula general (II) incluyen halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, un grupo heterocíclico saturado, carboxi, alcoxi-carbonilo inferior, alquil-sulfanilo inferior, alquil-sulfinilo inferior, alquil-sulfonilo inferior, carbamoilo que se puede sustituir con alquilo inferior, y -NR kR1'. Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: R1k y R 1: cada uno independientemente -H, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxi-carbonilo inferior o alquilo inferiorsulfonil). Los ejemplos del sustituyente del "grupo heterocíclico saturado que se puede sustituir" en R1a y R b en la fórmula general (II) incluyen alquilo inferior que se puede sustituir con arilo, y aril-alcoxicarbonilo inferior. Los ejemplos del sustituyente del "alquileno inferior que se puede sustituir" en Y en la fórmula general (III) incluyen halógeno, hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxí- alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, carboxi, alquilcarbonilo inferior, alcoxi-carboniloxi inferior, alcoxi-carbonilo inferior, carbamoilo, mono- o di- alquilamino inferior-alquilo inferior, y -CO-NH-Alk-R1n. Aquí, dos sustituyentes en combinación pueden unirse como alquileno inferior, y dos sustituyentes se pueden sustituir en el mismo átomos de carbono. Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: -Alk-: alquileno inferior, R1n: hidroxi o un grupo heterocíclico saturado). Los ejemplos del sustituyente del "alquilo inferior que se puede sustituir" de R1e en Z de la fórmula general (IV) incluyen cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, carbamoilo, un grupo heterocíclico saturado, arilo, y heteroarilo, en donde arilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, y carboxi, Los ejemplos del sustituyente del "alquilo inferior que se puede sustituir" de R1f en Z de la fórmula general (IV) incluyen hidroxi, alcoxi inferior, mono- o di-alquilamino inferior, arilo que se puede sustituir con halógeno, y heteroarilo. Los ejemplos del sustituyente del "arilo que se puede sustituir" y "heteroarilo que se puede sustituir" de R1f en Z de la fórmula general (IV) incluyen halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, y arilo. Los ejemplos del sustituyente del "arilo que se puede sustituir" de R1h en Z de la fórmula general (IV) incluyen halógeno y arilo. El compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) puede tener carbonos asimétricos dependiendo de la clase de sustituyentes, y por lo tanto los isómeros ópticos pueden estar presentes. La presente invención incluye las contrapartes aisladas de cualquiera de una mezcla de estos isómeros ópticos, y una forma aislada de los mismos. El compuesto de la presente invención puede tener tautómeros, y la presente invención también comprende isómeros aislados o una mezcla de los mismos. Los ejemplos de estos tautómeros incluyen un tautómero de 2-hidroxipiridina y 2-piridona. También, los compuestos etiquetados, es decir, los compuestos que tienen por lo menos un elemento en los compuestos de la presente invención sustituidos con los isótopos radiactivos o isótopos no radiactivos, también se incluyen en la presente invención. Además, los "profármacos farmacéuticamente aceptables" de los compuestos representados por la fórmula general (I) también se incluyen en la presente invención. El "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que tiene un grupo que es convertido a un grupo tal como C02H, NH2, y OH por la solubilización o bajo una condición fisiológica para producir el compuesto (I) de la presente invención. Los ejemplos del grupo capaz de formar un profármaco incluyen aquellos según lo descrito en ""Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), y "lyakuhin no Kaihatsu (Development de Drugs) (Hirokawa Shoten, 1990), vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design)", 163-198. La sal de los compuestos (I) de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos específicos de las mismas incluyen las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido aspártico, y ácido glutámico. Dependiendo de la clase de sustituyentes, los compuestos pueden formar una sal con una base, y los ejemplos de la misma incluyen sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y litio, y con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, y ornitina, y sales del amonio. Además, el compuesto (I) de la presente invención y una sal del mismo también incluyen varios hidratos y solvatos, y las sustancias polimórficas de los mismos. Métodos de preparación El compuesto de acuerdo a la presente invención y una sal aceptada farmacéuticamente del mismo puede ser preparado aplicando varios métodos sintéticos conocidos, utilizando las características basadas en sus estructuras básicas o tipo de sustituyentes. Los métodos representativos de la preparación se ejemplifican más abajo. Además, dependiendo del tipo de grupos funcionales, es en algunos casos eficaz desde el punto de vista de las técnicas de la preparación para proteger el grupo funcional con un grupo de protección apropiado, o sustituirlo con un grupo que pueda ser convertido fácilmente en grupo funcional, durante las etapas de materias primas a intermediarios. Después de lo anterior, si se desea, el grupo de protección puede ser eliminado para obtener un compuesto deseado. Los ejemplos de un grupo funcional incluyen un grupo hidróxido, grupo carboxilo, y grupo amino, y los ejemplos de un grupo de protección de los mismos incluyen aquellos según lo descrito en "Protective Grupos en Organic Syntesis", editado por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (USA), 3ra edición, 1999, que se puede seleccionar y utilizar opcionalmente en respuesta a las condiciones de reacción. En tal método, el compuesto deseado puede ser obtenido presentando el grupo de protección para realizar la reacción, y entonces, si se desea, eliminar al grupo de protección o convertirlo en un grupo deseado. Además, un profármaco del compuesto (I) o de una sal del mismo se puede preparar presentando un grupo específico durante la etapa de material de inicio a intermediarios, similar a los grupos de protección ya mencionados, o realizando la reacción usando el compuesto (l)obtenido. La reacción puede ser realizada utilizando un método conocido convencionalmente por un experta en la técnica, tal como esterificación , amidación, y acilación comunes. Primer método de preparación (en donde X, A, Q, R1, y R2 tienen los mismos significados según lo definido arriba, respectivamente. Lo mismo será aplicado más abajo.) Etapa 1 Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (I) sometiendo un compuesto (2) o un derivado reactivo del mismo, y un compuesto (1) o una sal del mismo a la amidación por un método convencional, y entonces si se desea, para eliminar el grupo de protección. Los ejemplos del derivado reactivo del compuesto (2) incluyen un éster común tal como metiléster, etiléster, y terc-butiléster; haluro de ácido tal como cloruro de ácido y bromuro de ácido; azoturo de ácido; un éster activo con 1 -hidroxibenzotriazol, p-nitrofenol, N-hidroxisuccinimida, o similares; un anhídrido de ácido simétrico; anhídrido de ácido mezclado con un alquiléster de ácido halocarboxílico tal como un halocarbonato de alquilo, haluro de pivaloilo, cloruro de p-toluensulfonilo, y similares; y un anhídrido de ácido mezclado tal como un anhídrido de ácido fosfórico mezclado obtenido por la reacción de cloruro de difenilfosforilo con N-metilmorfolina. Si el compuesto (2) se hace reaccionar como un ácido libre, o se hace reaccionar sin aislamiento de un éster activo, o similares, la amidación que se puede utilizar generalmente por un experto en la técnica se puede utilizar, pero se utiliza apropiadamente un método en el cual un agente de condensación tal como clorhidrato hidrocloride 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC-HCI), o diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbonildiimidazol (CDI), azida de difenilfosforilo (DPPA), dietilfosforilcianída (DEPC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N , N , N' , N'-tetrametiluronio (HATU) se deja experimentar la reacción en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt), un método en el cual el oxicloruro de fósforo se deja experimentar la reacción en un solvente de piridina, o una resina de poliestireno que lleva el agente de condensación tal como PS-carbodümida (Argonaut Technologies, Inc., USA) o una resina de PL-DCC (Polymer Laboratories, UK). También, en algunos casos, es preferible utilizar una resina de poliestireno con isocianato, tal como PS-isocianato (Argonaut Technologies, Inc., USA), para eliminar una cantidad excesiva de amina después de la terminación de la reacción. Además, es preferible en algunos casos utilizar una resina de poliestireno con una sal de amonio cuaternario, tal como MP-Carbonato (Argonaut Technologies, Inc., USA), para eliminar una cantidad excesiva de ácido carboxílico, y un aditivo ya mencionado tal como HOBt después de la terminación de la reacción. Particularmente, en la presente invención, son convenientes un método de cloruro de ácido, y un método para realizar una reacción en coexistencia con un agente de esterificación activo y un agente de condensación. La reacción varía dependiendo de los derivados reactivos, agentes de condensación, o similares que se utilizarán, pero generalmente, esto se realiza bajo enfriamiento, bajo enfriamiento a temperatura ambiente, o de temperatura ambiente a calentamiento, en un solvente inerte para la reacción, tal como hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano y cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; éteres tales como éter y tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo (EtOAc); acetronitrilo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, y sulfóxido de dimetilo. Además, en la reacción, en algunos casos es ventajoso en el progreso de la reacción, realizar suavemente la reacción con un exceso de una cantidad de compuesto (1) o en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamine, ?,?-dimetilanilina, piridina, 4-(N,N- dimetilaminas)piridina, picolina, y lutidina. También, se puede utilizar una sal formada a partir de una base débil y un ácido fuerte, tal como clorhidrato de piridina, p-toluensulfonato de piridina, y clorhidrato de N ,?-dimetilanilina. La piridina se puede utilizar como solvente. Particularmente, es preferible realizar la reacción en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente tal como THF y DMF. Segundo método de preparación (en donde Z1 representa halógeno, SMe, SOMe, S02Me, S03H, u OTf. L1 representa hidrógeno o metilo. RA puede ser cualquiera de los sustituyentes que se utilizan generalmente, preferiblemente alquilo inferior, y más preferiblemente alcoxi inferior-alquilo inferior. Y1, R1a, y R1 tienen los mismos significados según lo definido arriba, respectivamente. Lo mismo se aplicara más adelante) La reacción de sustitución nucleofílica de esta etapa se puede realizar en un solvente inerte para la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, ésteres, alcoholes tales como metanol, etanol, e isopropanol, acetonitrilo, DMF, DMA, y DMSO, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina y diisopropiletilamina, y/o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato de hidrógeno de sodio, e hidruro de sodio, permitiendo que el compuesto (4), (5), o HO-R1A experimente la reacción con el compuesto (3). Además, para acelerar la reacción, se puede agregar un catalizador tal como dimetilaminopiridina. También, en lugar de la base orgánica y/o base inorgánica, el compuesto (4) o (5) se puede utilizar en una cantidad excesiva. La reacción varía dependiendo de la base que se utilizará, pero se puede realizada bajo enfriamiento a temperatura ambiente, de temperatura ambiente a calentamiento inferior, o de temperatura ambiente a reflujo. También, en algunos casos, es preferible utilizar una resina de poliestireno con isocianato, tal como PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc., USA), para eliminar una cantidad excesiva de amina después de la terminación de la reacción. Tercer método de la preparación (en donde L1 representa un alquilo inferior. R7 y R9 tienen los mismos significados según lo definido arriba, respectivamente. Lo mismo se aplicara más adelante.) La reacción de cicloaddicion 1,3-dipolar de esta etapa es una etapa para realizar la cicloaddicion por iluro de azometina generado en el sistema de reacción por el compuesto (6). Para varios alcoximetilsililo de metilamina, la reacción se puede realizar permitiendo que el compuesto (6) experimente la reacción en presencia de un ácido orgánico tal como ácido trifluoracético, o ácido de Lewis tal como sulfonato de trifluorometano, fluoruro de cesio, fluoruro de litio, fluoruro de tetrabutilamonio, y cloruro de trimetilsililo de zinc, en un solvente orgánico inerte para la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, ésteres, acetonitrilo, DMF, DMA, y DMSO. La reacción varía dependiendo del ácido o solvente que se utilizarán, pero se puede realizar bajo enfriamiento a temperatura ambiente, de temperatura ambiente a calentamiento, o de temperatura ambiente a reflujo. Cuarto método de la preparación Además, el compuesto de la presente invención que tiene varios grupos funcionales representados en la fórmula (I) se puede preparar a partir del compuesto de la presente invención obtenido por el primer método de preparación, el segundo método de preparación, o tercer método de preparación, por cualquier combinación de procesos bien conocidos que se pueden utilizar generalmente por un experta en la técnica, tal como alquilación, acilación, reacción de sustitución, oxidación, reducción, e hidrólisis. Esta etapa no se limita a una reacción de un solo etapa, pero puede consistir de una reacción de varias fases. Además, los procesos que se pueden utilizar generalmente por un experto en la técnica no se limitan el uso para el compuesto de la presente invención, sino que se pueden utilizar en la Solicitud para los intermediarios de preparación. Las reacciones representativas se ejemplifican más abajo. (1) Amidación Un compuesto que tiene un grupo amida entre los compuestos (I) de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino como material de inicio con un ácido carboxílico y un derivado reactivo del mismo, o haciendo reaccionar un compuesto que tiene un ácido carboxílico como material de inicio con una amina. La reacción se puede realizar de acuerdo a la etapa A del primer método de preparación, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses en Experimental Chemistry) (4t edición)", vol. 22 (1992) (Maruzen), o "Compendium de Organic Syntetic Metods", vols. 1 a 3, o similares. (2) Sulf onilación Un compuesto que tiene un grupo sulfamida entre los compuestos (I) de la presente invención se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino como material de inicio con un derivado reactivo de ácido sulfónico. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses en Experimental Chemistry) (4t edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 24 (1992) (Maruzen). (3) Síntesis de carbamato Un compuesto que tiene un grupo carbamato entre los compuestos (I) de la presente invención se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino como material de inicio con un derivado de carbonato. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en en "Jikquen Kagaku Koza (Courses en Experimental Chemistry) (4t edición)", edited by The Chemical Society de Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen). (4) Síntesis de urea y tiourea Un compuesto que tiene un grupo urea entre los compuestos (I) de la presente invención se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino como material de inicio con un compuesto ¡socianato, un haluro de aminocarbonilo, o similares. Un compuesto que tiene un grupo tlourea entre los compuestos (I) de la presente invención se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino como material de inicio con un compuesto de tiolsocianato, etc. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses en Experimental Chemlstry) (4t edición)", editado por The Chemical Soclety of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen) (5) O-acilación Un compuesto que tiene un grupo éster entre los compuestos (I) de la presente Invención se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo alcohol como material de inicio con un derivado de ácido carboxílico. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses en Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 22 (1992) (Maruzen). (6) N-alcohilación Un compuesto que tiene una amina secundaria o una amina terciaria entre los compuestos (I) de la presente Invención puede tener un grupo alquilo introducido haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino primario o un grupo amino secundario como material de inicio con otro agente alquilante o un derivado epoxi. Como el agente alquilante, se prefiere el haluro de alquilo, éster sulfónico orgánico de alcohol, y similares.
La reacción es realizada mezclando los materiales bajo enfriamiento a calentamiento en un solvente inerte para la reacción, tal como hidrocarburos aromáticas, hidrocarburos halogenados, éteres, cetonas tales como acetona y 2-butanona, acetonitrilo, acetato de etilo, DMF, DMA, y NMP. Ocasionalmente es ventajoso evolucionar suavemente la reacción para realizar la reacción en presencia de una base orgánica o una base inorgánica. (7) Alquilación reductiva Un compuesto que tiene una amina secundaria o una amina terciaria entre los compuestos (I) de la presente invención puede tener un grupo alquilo introducido haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino primario o un grupo amino secundario como material de inicio con un aldehido y una cetona para realizar la alquilación reductiva, en presencia de un reductor tal como borohidruro de sodio y borohidruro de triacetoxi de sodio, o bajo una condición reductiva catalítica por paladio-carbono bajo atmósfera de hidrógeno. Esto puede ejemplificarse por un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses en Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 22 (1992) (Maruzen), o similares. Ocasionalmente es preferible utilizar una resina de poliestireno con un agente de reducción, tal como MP-Triacetoxiborohidruro (Argonaut Technologies, Inc., USA) como el reductor. (8) Oxidación Un compuesto que tiene un grupo sulfonilo o un grupo sulfenilo entre los compuestos (I) de la presente invención, se puede preparar sometiendo un compuesto que tiene un grupo sulfuro a una reacción de oxidación. El compuesto que tiene un diol adyacente se puede preparar sometiendo un producto correspondiente de olefina a una oxidación de Os, etc. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses en Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 23 (1992) (Maruzen). (9) Reacción de reducción Un compuesto que tiene un grupo alcohol primario entre los compuestos (l) de la presente invención se puede preparar sometiendo un compuesto correspondondiente que tiene un grupo carboxilo a una reacción de reducción. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 26 (1992) (Maruzen). (10) Reacción de reducción catalítica En la síntesis del compuesto de la presente invención, un producto reducido correspondiente se puede preparar sometiendo un compuesto que tiene enlaces dobles, y un compuesto que tiene un grupo halógeno como materiales de inicio a la reacción de reducción catalítica. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 26 (1992) (Maruzen). (11) Reacción de sustitución ipso Un compuesto que tiene un skelton del alcoxipiridina o de la aminopiridina entre los compuestos (I) de la presente invención se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente teniendo un grupo del cloropiridilo como material de inicio con alcóxidos, una amina, o los similares. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a la etapa A del segundo método de preparación. Además, bajo la misma condición, un grupo azida se puede introducir una vez por azida de sodio, y entonces una reducción catalítica, o similares se puede realizar para convertir el grupo a un grupo amino primario. (12) Reacción de acoplamiento de paladio Un compuesto que tiene un grupo cianoarilo entre los compuestos (I) de la presente invención se puede preparar interconectando un compuesto correspondiente que tiene un grupo arilo halogenado como material de inicio con cianuro del zinc, o similares en presencia de un catalizador de paladio. Además, un compuesto que tiene un grupo alquenilarilo o un grupo alquilarilo se puede preparar interconectando un compuesto correspondiente que tiene un grupo arito halogenado como material de inicio con un reactivo orgánico de estaño, ácido bórico, o similares en presencia de un catalizador de paladio. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 25 (1992) (Maruzen). (13) Reacción de adición vía liti ación Un compuesto que tiene un grupo carboxilfenilo entre los compuestos (I) de la presente invención se puede preparar sometiendo un compuesto que tiene un grupo bromofenilo como material de inicio a una reacción de intercambio de litio-halógeno permitiendo que alquiltio experimente la reacción, y después se haga reaccionar el resultado con dióxido de carbono. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen). (14) Reacción de hidrólisis Un compuesto que tiene un grupo carboxilo o un grupo amida entre los compuestos (I) de la presente invención se puede preparar sometiendo un compuesto correspondiente que tiene un grupo éster, grupo amida, o grupo ciano a la hidrólisis. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Protective Grupos en Organic Syntesis (3rd edición)" según lo descrito anteriormente, o "Jikquen Kagaku Koza (Courses en Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society de Japan, vol. 22 (1992) (Maruzen). (15) Reacción de deshidratación Un compuesto que tiene un grupo ciano entre los compuestos (I) de la presente invención se puede preparar sometiendo un compuesto que tiene un grupo carboxamida a una reacción de deshidratación. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen). En varias reacciones según lo descrito anteriormente, en algunos casos es preferible utilizar una resina primaria de poliestireno con amina, tal como PS-Trisamina (Argonaut Technologies, Inc., USA), o similares, para eliminar un reactivo electrofílico (cloruro de ácido, cloruro sulfonilo, isocianato, o similares), o utilizar un intercambiador catiónico fuerte, tal como BondElut® SCX (Varían Ltd., USA) para purificar las sustancias básicas, o similares. Los materiales de inicio usados en la preparación de los compuestos de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, usando los métodos descritos en los ejemplos de referencia como los métodos descritos más abajo, bien conocidos, o métodos evidentes para un experto en la técnica, o variaciones de los mismos.
Síntesis del material de inicio 1 (8) (9) ( 1 0) (1 a) (en donde Z2 representa halógeno o -0-S02CF3. L2 representa hidrógeno o metilo. El anillo Q1 tiene un átomo de nitrógeno como un átomo de formación de anillo, y representa un heterociclo alicíclico que se une con el anillo A en el átomo de nitrógeno. R7, R8, y R9 tienen los mismos significados según lo definido arriba, respectivamente. Lo mismo se aplicara más adelante.) Etapa Ai Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (10) realizando una reacción de sustitución en una posición orto del grupo nitro de compuesto (8). La reacción de sustitución de esta etapa se puede realizar de manera similar como en el etapa 2 del segundo método de preparación.
Etapa B1 Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (1a) sometiendo el compuesto nitro (10) a la reducción. La reacción de reducción de esta etapa puede realizarse usando una reacción de reducción para un grupo nitro, que se puede utilizar generalmente por un experto en la técnica. Por ejemplo, se puede ejemplificar por una reacción de reducción usando un reductor tal como cloruro de hierro y estaño reducido, y una reacción de hidrogenación usando paladio-carbono, rodio-carbono, o similares como catalizador. La reacción se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 26 (1992) (Maruzen). Síntesis del material de inicio 2 (1 1 ) ( 1 2) (1 3) (1 4) (1 b) (en donde Z3 representa halógeno o -0-S02CF3, y Z4 representa -B(OH)2, dialquilboron, dialcoxiboron , o trialquilestaño. Alternativamente, Z3 puede representar -B(OH)2, boro de dialquilo, dialcoxiboro, o trialquilestaño, y Z4 puede representar halógeno o -O-SO2CF3. Los anillos Q2 y Q3 representan los heterociclos ahfáticos que contiene nitrógeno que se unen al anillo A en el átomo de carbono, respectivamente. Lo mismo se aplicara más adelante.) Etapa A2 Esta etapa es una reacción de dos estructuras cíclicas que comprenden una combinación del compuesto (11) y del compuesto (12), preferiblemente en presencia de un catalizador de metal de transición y un aditivo conveniente para formar un enlace de carbono-carbono. Los métodos representativos del mismo incluyen un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 25 (1992) (Maruzen). Como el catalizador de metal de transición, varios complejos de paladio tales como tetrakis(trifetilfosfina)paladio, y varios complejos de níquel tales como dibromobis(trifetilfosfina)níquel se pueden utilizar preferiblemente. Como el aditivo, varios ligandos tales como trifetilfosfina, carbonato de sodio, y zinc se pueden utilizar preferiblemente, pero es preferible seleccionar convenientemente un aditivo dependiendo de los métodos utilizados. Generalmente, esta reacción se realiza en un solvente de temperatura ambiente a por debajo de calentamiento. Etapa B2 Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (14) sometiendo el compuesto nitro (13) a reducción. La reducción del grupo nitro en esta etapa se puede realizar de manera similar a la etapa de la síntesis del material de inicio 1, pero es particularmente preferida una reacción de reducción usando un reductor tal como cloruro de hierro y estaño reducido. Etapa C2 Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (1b) sometiendo los enlaces dobles del compuesto (14) a la reducción. Para la reacción de reducción de esta etapa, puede ser utilizada una reacción de la reducción que se puede utilizar generalmente por un experto en la técnica. Por ejemplo, la reacción se puede ejemplificar por una reacción de reducción catalítica usando paladio-carbono, o similares como catalizador bajo una atmósfera de hidrógeno. Síntesis de material de inicio 3 ( 1 5 ) (1 6) (1 7) (1 8) (I b) (en donde Z5 representa halógeno o hidrógeno, y L3 representa un grupo de protección para amina. Q2 y Q3 tienen los mismos significados según lo definido arriba, respectivamente. Lo mismo se aplicara más adelante.) Etapa A3 Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (16) permitiendo que el alquillitio experimente la reacción con el compuesto (15) para que una reacción de intercambio o desprotonación de litio-halógeno produzca arillitio, y después sometiendo la cetona a una reacción de adición. Un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses en Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society de Japan, vol. 26 (1992) (Maruzen), y un método equivalente. Etapa B3 Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (17) sometiendo un sustituyente L3 en nitrógeno del compuesto (16) a la desprotección. Para la reacción, se puede utilizar una condición de desprotección por un método convencional que corresponde al sustituyente L3, y por ejemplo, un método según lo descrito en la reacción de desprotección de un grupo amino en "Protective Grupos en Organic Syntesis (3ra edición)", o se puede aplicar uno similar. Etapa C3 Esta etapa es un método para preparar un producto de olefinas sometiendo un grupo hidroxi del compuesto (17) a una reacción de eliminación del grupo hidroxi. La reacción se puede realizar bajo una condición básica vía la halogenación y sulfonación además de una reacción de deshidratación de catalizador ácido. Un método según lo descrito en "Jikquen Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 19 (1992) (Maruzen) o se puede utilizar un método equivalente. Etapa D3 Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (1b) sometiendo los enlaces dobles del compuesto (18) a la reducción. La reacción de reducción de esta etapa se puede realizar de manera similar a la reacción de la etapa C2 de la síntesis de material de inicio 2. Además, estas etapas B3 a D3 se pueden realizar en un orden diferente dependiendo de la necesidad. Por ejemplo, un método en el cual a partir del compuesto (16), una reacción de deshidratación se realiza en el etapa C3, la desprotección del sustituyente L3 en el nitrógeno se realiza en la etapa B3, y entonces la reducción de los enlaces dobles se realiza en la etapa D3, o se pueden ejemplificar otros métodos. Síntesis del material de inicio 4 (1 9) (20) (2 a) (en donde L4 representa un grupo de protección para el ácido carboxílico. Lo mismo se aplicara más adelante.) Etapa A4 Esta etapa es un método para construir un anillo de tiazol permitiendo que una a-halocetona, representativamente tal como éster bromopirúvico, experimente la reacción con una tioamida o t'iourea. Se pueden utilizar los métodos descritos en "Comprehensive Organic Chemistry", vol. 4, o un método equivalente. Además, en algunos casos es preferible agregar el anhídrido trifluoracético para promover una reacción de ciclización. Etapa B4 Esta etapa es un proceso para preparar un derivado de ácido carboxílico (2a) sometiendo un derivado de éster de ácido carboxílico (20) a hidrólisis. Para esta reacción, se puede utilizar una condición de hidrólisis por un método convencional, y por ejemplo, un método según lo descrito en la reacción de desprotección de un grupo carboxilo en "Protective Grupos en Organic Syntesis (3ra edición)" según lo descrito anteriormente, o se pueden aplicar métodos similares. Síntesis de la material de inicio 5 (21) (2 a) Etapa As Esta etapa es un método para construir un anillo tiazol permitiendo que una a-halocetona representativa tal como ácido bromopirúvico, experimente la reacción con una tioamida o tiourea. La reacción se puede realizar de manera similar a la de la etapa A4 de la síntesis de material de inicio 4.
Síntesis del material de inicio 6 (22) (23) (2 a) Etapa A6 Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (23) realizando una reacción de sustitución del compuesto (22) en una posición 2 del tiazol. La reacción de sustitución de esta etapa se puede realizar de manera similar a la de la etapa 2 del segundo método de preparación. Etapa B6 Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (2a) sometiendo el derivado de éster de ácido carboxílico (23) a hidrólisis. La reacción de hidrólisis de esta etapa se puede realizar de manera similar como en la etapa B4 de la síntesis de material de inicio 4. Síntesis del material de inicio 7 (24) (25) (2 b) Etapa A7 Esta etapa es un método para construir un anillo oxazol permitiendo que una a-halocetona representativa tal como éster de ácido bromopirúvico, experimente la reacción con una amida o urea. Se puede utilizar un método según lo descrito en "Heterocíclico Compounds" editado por Turchi, vol. 45, o "Heterocíclico Compounds" editado por Palmer, vol. 60, Parte A, o un método equivalente. Etapa B7 Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (2b) sometiendo el derivado de éster de ácido carboxílico (25) a la hidrólisis. La reacción de hidrólisis de esta etapa se puede realizar de manera similar como en la etapa B4 de la síntesis del material de inicio 4. Síntesis del material de inicio 8 (26) (28) (29) Etapa Ce Etapa De (30) (2 c) Etapa A8 Esta etapa es un proceso para realizar una reacción de amidación del compuesto (26) y del compuesto (27). La reacción se puede realizar de acuerdo a la etapa 1 en el primer método de preparación, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemestry) (4ta edición)", editado por The Chemical Society de Japan, vol. 22 (1992) (Maruzen), o "Compendium de Organic Syntetic Metods" según lo descrito anteriormente, vols. 1 a 3, o similares. Etapa B8 Esta etapa es un método para construir un anillo de oxazolina realizando una reacción de deshidratación-ciclización del compuesto (28). La ciclización de esta etapa se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en Phillips, A.J.; Wipf, P.; Williams, D.R.; y col., Org Lett, 2000, 2 (8), 1165-1168, "Heterocíclico Compounds" según lo descrito anteriormente, vol. 60, parte A, parte B, etc. Etapa C8 Esta etapa es un método para construir un anillo oxazol realizando una reacción de oxidación del compuesto (29). La ciclización de esta etapa se puede realizar, por ejemplo, con referencia a un método según lo descrito en Phillips, A.J.; Wipf, P.; Williams, D.R.; y col., Org Lett, 2000, 2 (8), 1165-1168, o "compuestos heterocíclicos" según lo descrito anteriormente, vol. 60, parte A, o similares. Etapa DB Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (2c) sometiendo el derivado de éster de ácido carboxílico (30) a hidrólisis. La reacción de hidrólisis de esta etapa se puede realizar de manera similar como en la etapa B4 de la síntesis del material de inicio 4. Síntesis del material de inicio 9 L«02C_ N (32' L«02C N H°2CY A " EtaPa A9 Etapa B9 (31 ) (33) (2 d) (en donde Ar representa arilo que se puede sustituir, o heteroarilo que se puede sustituir, y se une a un anillo oxazol en los átomos de carbono en el anillo. Z3 y Z4 tienen los mismos significados según lo definido arriba, respectivamente. Lo mismo se aplicara más adelante.) Etapa A9 Esta etapa es un método para sintetizar un compuesto de biarilo del compuesto (31) y del compuesto (32). La reacción de esta etapa se puede realizar, por ejemplo, de acuerdo con HODGETTS, K.J.; KERSHAW, TA; Org Lett, 2002, 4 (17), 2905-2907. Etapa B9 Esta etapa es un proceso para preparar un compuesto (2d) sometiendo el derivado de éster de ácido carboxílico (33) a hidrólisis. La reacción de hidrólisis de esta etapa se puede realizar de manera similar como en la etapa B4 de la síntesis del material de inicio 4. Además, en las síntesis del material de inicio 1 a 9, los sustituyentes unidos al compuesto (I) de la presente invención se pueden convertir en un periodo de tiempo conveniente en la etapa descrita antes para proceder a la etapa siguiente. Los ejemplos del método para la conversión anterior incluyen un método en el cual a partir de la síntesis del material de inicio 3, presentan un grupo Boc en la posición de R9, y una reacción de alquilación se realiza en periodos de tiempo convenientes, antes de la etapa B3, antes de la etapa C3, o antes de la etapa D3, y después de la desprotección del grupo Boc, para la conversión a una estructura parcial R9 del compuesto de acuerdo a la presente invención. Los productos de reacción obtenidos por cada uno de los métodos de preparación se pueden aislar y purificar como sus compuestos libres, y sales o varios solvatos de los mismos, por ejemplo hidratos. Las sales pueden ser preparadas después de realizar un tratamiento convencional de formación de sal. El aislamiento y purificación se pueden realizar utilizando operaciones químicas comunes tales como extracción, concentración, eliminación por destilación, cristalización, filtración, recristalización, y varias cromatografías. Varios isómeros se pueden aislar en el método estándar que hace uso de las diferencias en las características fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden separar por resolución óptica general, por ejemplo, por cristalización fraccionaria, cromatografía, o similares. Además, los isómeros ópticos también se pueden preparar ópticamente a partir de los compuestos activos apropiados del material de inicio.
Los efectos de los compuestos de la presente invención fueron confirmados por las siguientes pruebas farmacológicas. 1. Experimento para medir una actividad inhibitoria del receptor usando células que expresan un receptor del factor de crecimiento de nervio La actividad inhibitoria del receptor del factor de crecimiento de nervio fue medida usando el aumento a una concentración de calcio dependiente de ligando en células como un índice. Las células HEK293 (American Type Culture Collection) que expresaron establemente el receptor humano del factor de crecimiento de nervio, fueron distribuidas sobre una placa de 96 pozos recubierta con poli-D-LISINA (nombre de producto: Biocoat, PDL96W negro/claro, de Nipón Becton Dickinson) a 2 * 104 células/pozo un antes del experimento, y se incubaron durante la noche a 37°C bajo 5% dióxido de carbono (C02) en un medio de cultivo que contiene 10% suero vacuno fetal (nombre de producto: DMEM, Invitrogen Corporation). El medio de cultivo fue sustituido por una solución de lavado: solución de sal balanceada de Hank) (HBSS), que contiene un amortiguador de carga de 1.5 mM (indicador fluorescente (nombre de producto: Fluo4-AM, Tong Ren Tang Technologies Co. Ltd.)), 20 mM ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1 - piperazinil]etansulfónico (HEPES)-hidróxido de sodio (NaOH), 2.5 mM Probenecid, 0.1% albúmina de suero bovino, y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 3 horas, y las células fueron lavadas usando un lavador de placa (nombre de producto: BIO-TEK instrument Corporación) en donde se colocó una solución de lavado. Se agregó el compuesto que se disolvió preliminarmente y diluido en una solución de lavado, y se colocó en un sistema para medir una concentración de calcio en una célula (nombre de producto: FLIPR, Molecular Devices Corporation). Después de 5 minutos, se agregó un factor de crecimiento de nervio (NGF, 2.5S derivado de ratón, Alomone) que corresponde al 80% de estímulo de una respuesta máxima (a una concentración final de aproximadamente 100 a 150 ng/ml) para medir el cambio de las concentraciones de Ca en las células. Se determino una diferencia entre un valor máximo y un valor mínimo de las concentraciones de Ca en células, y se mantuvo como datos de medición. Con una respuesta durante la adición de NGF establecida a 0%, y una respuesta durante la adición de un amortiguador establecida a 100%, la concentración causante del 50% de inhibición fue determinada como un valor Cl50. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 1. En la tabla, Ej. representa el No. de compuesto de ejemplo según lo descrito más adelante. A partir De los resultados de esta prueba, se confirmó que el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibitoria del receptor del factor de crecimiento de nervio. Tabla 1 Ej- Cl50 (nM) 11 4.3 69 4.7 151 11 311 2.6 356 8.8 380 9.5 382 11 449 2.4 492 2.3 501 12 662 2.4 942 4.6 2. Evaluación de la actividad inhibitoria del compuesto con respecto a la permeabilidad vascular mejorada causada por NGF en la rata Se analizó la actividad inhibitoria del receptor trkA in vivo del compuesto. Una rata hembra Wistar (SLC) fue forzada a ser administrada oralmente con el compuesto (0.5% solución de metilcelulosa) 10 mg/3 ml/kg o un vehículo (0.5% solución de metilcelulosa) 3 ml/kg. Bajo anestesia de éter realizada a 60 minutos después de la administración, solución salina fisiológica o 1 ug/ml NGF (NGF, 2.5S derivado de ratón, Alomone) se administró intracutáneamente a la cola a 50 ul/sitio, y entonces inmediatamente se administró 1% solución azul Evans (disuelta en solución salina fisiológico) a través de la vena caudal a 3 ml/kg. A un punto de tiempo de 10 minutos después de la administración, la piel en la cola fue extraída, y agitada en formamida durante 16 horas. Después de la agitación, una absorción de azul Evans extraída con formamida fue medida por un metro de absorción (longitud de onda: 620 nm), y la concentración fue determinada por un método de curva de calibración. Un valor obtenido restando la concentración de azul Evans en un sitio administrado con solución salina fisiológico, de la concentración de azul Evans en un sitio administrado con NGF, tiene una función dependiente de NGF, y un índice inhibitorio del grupo compuesto fue determinado con un grupo administrado con el vehículo que fue establecido a 100%. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 2. En esta prueba, se confirmó que el compuesto de la presente invención tuvo una actividad inhibitoria excelente sobre la permeabilidad vascular mejorada causada por NGF en rata. Tabla 2 Indice de inhibición Ej (%) 151 93 311 90 356 97 380 88 382 92 Indice de inhibición Ej (%) 492 91 501 85 862 91 942 95 3. Efectos del compuesto sobre la frecuencia urinaria inducida por ciclofosf amida en rata CPA (150 mg/5 ml/kg) fue administrado intraperitonealmente a una rata hembra Wistar (Charles River Laboratories), y después de dos días, el experimento fue realizado. Se forzó a la administración oral de agua destilada (30 ml/kg), y después se colocó en una jaula metabólica, y el peso de orina anulado y la frecuencia de orinación fueron medidos continuamente durante 1 hora. (0.5% solución de metilcelulosa) 3 ó 10 mg/5 ml/kg compuesto, o un vehículo (0.5% solución de metilcelulosa), se administraron oralmente 5 ml/kg, y después de 5 a 30 minutos, las funciones urinarias fueron medidas después cargar el agua de manera similar según lo descrito anteriormente. El peso de orina anulado total fue dividido por la frecuencia de orinación total para determinar la capacidad eficaz de la vejiga. Con el valor antes de la administración del compuesto fijado a 100%, se determinó el índice de cambio de capacidad eficaz de la vejiga causada por la administración del compuesto. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 3. En esta prueba, 2 días después del tratamiento de CPA, fue disminuida la capacidad eficaz de la vejiga (aproximadamente 0.5 mi), indicando la condición de frecuencia urinaria. Por una parte, el compuesto de la presente invención mejoró la condición de frecuencia urinaria. Por ejemplo, el ejemplo 492 aumentó la capacidad eficaz de la vejiga hasta 177%.
Tabla 3 Duración de la Cambió del índice evaluación Dosis de ia capacidad Ej después de la (mg/kg) de la vejiga administración efectiva (%) (min.) 151 10 30-90 147 356 10 30-90 180 380 10 30-90 152 382 3 5-65 134 477 3 5-65 161 492 10 30-90 177 501 10 30-90 157 599 3 5-65 147 942 3 5-65 153 4. Efectos del compuesto sobre los comportamientos de dolor dolorosos inducidos por ácido acético en rata 1% ácido acético (99%agua destilada) se administró de manera intraperitoneal a una rata macho Wistar (Charles River Laboratories), y se midió la frecuencia del comportamiento del dolor (retrocede) entre 10 minutos y 20 minutos después de la administración. El compuesto (10 mg/5 ml/kg) o un vehículo (0.5% solución de metilcelulosa) se administró oralmente 5 minutos antes de la administración de 1% ácido acético. Con la frecuencia del grupo administrado con el vehículo que fue establecida a 100%, se determinó el índice de inhibición de la frecuencia del comportamiento que retrocedió por la administración del compuesto. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 4. En esta prueba, el compuesto de la presente invención exhibió una acción analgésica excelente. Tabla 4 A partir de los resultados según lo descrito anteriormente, fue demostrado que el compuesto de la presente invención tuvo una actividad inhibitoria potente del receptor trkA in vitro e in vivo, y tuvo una acción de mejoramiento de los síntomas urinarios y una acción analgésica. Por consiguiente, se puede esperar que el compuesto de la presente invención sea útil como un fármaco terapéutico o profiláctico para varias enfermedades del tracto urinario inferior acompañadas por síntomas urinarios, y varias enfermedades dolorosas. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo es preparada usando un portador, excipiente u otros aditivos que se utilicen generalmente en la preparación de fármacos. La administración puede ser hecha en cualquier forma para la administración oral a través de tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, y líquidos, o para la administración parenteral a través de inyecciones para la inyección intravenosa, e inyección intramuscular, supositorios, preparaciones percutáneas, preparaciones transnasales, inhalaciones o similares. La dosis es decidida apropiadamente en respuesta a un caso individual tomando en consideración los síntomas, edad y sexo del sujeto y similares, pero es generalmente de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por día por adulto en el caso de la administración oral, y esta se administra en una porción o división de la misma en 2 a 4 porciones. También, en el caso de la administración intravenosa de acuerdo a los síntomas, esta se administra generalmente dentro del intervalo de 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg por día por adulto, una vez al día o dos o más veces al día. Además, en el caso de la inhalación, esta se administra generalmente dentro del intervalo de 0.0001 mg/kg a 1 mg/kg por adulto, una vez al día o dos o más veces al día. Con respecto a la composición sólida de la presente invención para la administración oral, se utilizan tabletas, polvos, gránulos, o similares. En una composición sólida, uno o más sustancias activas se mezclan con por lo menos un excipiente inactivo tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, pirrolidona polivinilo, y aluminometasilicato de magnesio. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos tales como lubricantes tales como estearato de magnesio, desintegrantes tales como sodio de carboximetilalmidón , y agentes auxiliares de solubilidad. Según la ocasión lo demande, las tabletas o pildoras se pueden recubrir con una capa de azúcar, o un agente de recubrimiento gástrico o entérico. La composición líquida para la administración oral incluye las emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, y similares, y contiene un solvente inerte generalmente usado tal como agua purificada o etanol. Además del solvente inerte, esta composición puede contener agentes auxiliares tales como agentes auxiliares de solubilidad, agentes de humectación, y agentes de suspensión, endulzantes, correctivos, compuestos aromáticos y antisépticos.
Las inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones asépticas, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. Como el solvente acuoso, por ejemplo, se incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen aceites de propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, y polísorbato 80 (Pharmacopeia) . Tal composición puede contener adicionalmente agentes de tonicidad, antisépticos, agentes de humectación, agentes de emulsificación , agentes de dispersión, agentes estabilizadores, y agente auxiliar de solubilidad. Éstos son esterilizados, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de conservación de bacterias, mezclado de germicidas o irradiación. Además, éstos también se pueden utilizar produciendo las composiciones sólidas estériles, y disolviéndolas o suspendiéndolas en agua estéril o un solvente estéril para la inyección antes de su uso. Con respecto a los agentes transmucósicos tales como inhaladores y aagentes transnasales, se utilizan aquellos en un estado sólido, líquido o semisólido, y se pueden producir de acuerdo a los métodos convencionalmente conocidos. Por ejemplo, los excipientes tales como lactosa y almidón, y también agentes de ajuste de pH, antisépticos, tensioactivos, lubricantes, estabilizadores, espesantes, y similares se pueden agregar opcionalmente a los mismos. Para su administración, se puede utilizar un dispositivo apropiado para la inhalación o insuflación. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar solo o como un polvo de una mezcla prescrita, o como una solución o suspensión combinándola con un portador farmacéuticamente aceptable, usando los dispositivos o un rociador convencionalmente conocidos, tal como inhaladores de dosis calibrada. El inhalador de polvo seco o similares puede ser para el uso de administración simple o múltiple, y se puede utilizar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, este puede estar en una forma tal como un aspersor de aerosol de alta presión que utiliza un propulsor apropiado, por ejemplo, un gas conveniente tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, y dióxido de carbono. En la preparación de supositorios, se disuelve una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso, o manteca de cacao, y un ingrediente activo se agrega a la misma, seguido por la dispersión uniforme bajo agitación. Después de lo anterior, se vertió en un molde apropiado y se enfrío hasta solidificación. La preparación líquida incluye soluciones, suspensiones, enemas de retención de aceite, y emulsiones, tales como una solución en agua o propileneglicol. Ejemplos Más abajo, los compuestos de la presente invención serán descritos más detalladamente con referencia a los ejemplos. También, los métodos de preparación de los compuestos del material de inicio se muestran en los ejemplos de referencia.
Además, los métodos de preparación de los compuestos de la presente invención no se limitan a los métodos de preparación de los siguientes ejemplos específicos, y cualquier combinación de los métodos de preparación o métodos de preparación bien conocidos se pueden utilizar para la preparación. Las siguientes abreviaturas se utilizan en los ejemplos de referencia y en los ejemplos. Me: metilo, Et: etilo, Ac: acetilo, Ms: mesilo, Ph: fenilo, Boc: terc-butoxicarbonilo, TBS: terc-butildimetilsililo, Tf: trifluorometansulfonilo, HOBt: 1 -hidroxibenzotriazol, WSC-HCI: clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, DCC: diciclohexilcarbodiimida, CDI: carbonildiimidazol, DPPA: difenilfosforilazida, DEPC: dietilfosforilcianida, THF: tetrahidrofuran, EtOAc: acetato de etilo, DMF: ?,?-dimetilformamida, DMA: ?,?-dimetilacetamida, DMSO: dimetilsulfóxido. Ejemplo de referencia 1 2,4-difluoro-6-nitrofenol se dejo experimentar la reacción con anhídrido trifluorometansulfónico en piridina para preparar éster de ácido 2,4-difluoro-6-nitrofenil trifluorometansulfónico. Ejemplo de referencia 8 Metilsulfuro de 4-cloro-3-nitrofenilo se dejo experimentar la reacción con ácido m-cloroperbenzoico en cloroformo para relizar la oxidación de sulfuro para preparar 4-cloro-3-nitrofenilo metilsulfóxido.
Ejemplo de referencia 9 1 ,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno se dejo experimentar la reacción con hidróxido de potasio y cianoacetato de etilo en DMSO, y después con ácido acético y ácido clorhídrico para preparar (2,3-difluoro-4-nitrofenil)acetonitrilo. Ejemplo de referencia 10 3- cloro-2 ,6-difluorofenilacetonitrilo se dejo experimentar la reacción con nitrato de tetrametilamonio y anhídrido trifluorometansulfónico en cloruro de metileno para preparar (3-cloro-2,6-difluoro-5-nitrofenil)acetonitrilo. Ejemplo de referencia 11 4- cloro-3-nitrofenol se dejo experimentar la reacción con clorodifluoroacetato de sodio y carbonato de cesio en DMF-agua para preparar 1 -cloro-4-(difluorometoxi)-2-nitrobenceno. Ejemplo de referencias 12 y 13 4-cloro-5-nitropiridin-2(1 H)-ona se dej.o experimentar la reacción con carbonato de plata y yoduro de metilo en cloruro de metileno para preparar 4-cloro-2-metoxi-5-nitropiridina y 4-cloro- 1-metil-5-nitropiridin-2(1H)-ona. Ejemplo de referencia 14 Terc-butiléster del ácido (2R,5S)-2,5-dimetilp¡peraz¡na-1 - carboxílico se dejo experimentar la reacción con carbonato de potasio y bromoacetamida en DMF para preparar terc-butiléster del ácido (2R,5S)-4-(2-amino-2-oxoetil)-2,5-dimetilpiperazina-1- carboxílico.
Ejemplo de referencia 15 Terc-butiléster del ácido 4-oxopiperidina-1 -carboxilico se dejo experimentar la reacción con N-metilglicinamida y triacetoxiborohidruro de sodio en dicloroetano para preparar terc-butiléster del ácido 4-[(2-amino-2-oxoetil)(metil)amino]piperidina-1 -carboxilico. Ejemplo de referencia 19 Terc-Butiléster Del Ácido 4-oxoazepane-1 -carboxilico se dejo experimentar la reacción con cianuro de sodio una solución acuosa de sulfito de hidrógeno de sodio para preparar terc-butiléster del ácido 4-ciano-4-hidroxiazepan-1 -carboxilico. Ejemplo de referencia 20 Terc-butiléster del ácido 4-ciano-4-hidroxiazepan-1 -carboxilico se dejo experimentar la reacción con 10% cloruro de hidrógeno/metanol para preparar hidrocloruro de metiléster del ácido 4-hidroxiaze pan -4 -carboxilico. Ejemplo de referencia 21 Terc-butiléster del ácido 4-(2-amino-2-oxoetil)piperazina-1 -carboxilico se dejo experimentar la reacción con 4 M cloruro de hidrógeno/dioxano para preparar dihidrocloruro de 2-piperazin-1 - ilacetamida. Ejemplo de referencia 27 2,4-difluoronitrobenceno se dejo experimentar la reacción con 2-piperazin-1 -ilacetamida y trietilamina en acetonitrilo para preparar 2-[4-(5-fluoro-2-nitrofenil)piperazin-1-il]acetamida.
Ejemplo de referencia 130 Terc-butiléster del ácido 4-oxoazepan-1 -carboxílico se dejo experimentar la reacción con diisopropilamida de litio y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metansulfonamida en THF para preparar terc-butiléster del ácido 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxo}-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-1 -carboxílico. Ejemplo de referencia 132 (4-Aminofenil)acetonitrilo se dejo experimentar la reacción con tetrafluoroborato de bis(piridina)yodonio en cloruro de metileno para preparar (4-amino-3-yodofenil)acetonitrilo. Ejemplo de referencia 135 Ester de ácido 2-fluoro-6-nitrofenil-trifluorometansulfónico se dejo experimentar la reacción con [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropalad¡o (II), fosfato de potasio, y terc-butiléster del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxabororan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxílico en DMF para preparar terc-butiléster del ácido 4-(2-fluoro-6-nitrofenil)- 3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxílico. Ejemplo de referencia 140 4-amino-3-bromobenzonitrilo se dejo experimentar la reacción con trietilamina, acetato de paladio, 2- (diciclohexilfosfino)bifenilo, y bis(pinacolato)diboron en dioxano, y después con terc-butiléster del ácido 4- {[(trifluorometil)sulfonil]oxo}-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxílico, hidróxido de bario y agua para preparar terc-butiléster del ácido 4-(2-amino-5-cianofenil)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carbo ílico. Ejemplo de referencia 171 1 - (2-nitrofenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol se dejo experimentar la reacción con N-metilmorfoline-N-óxido, y una cantidad cataítica de tetróxido de osmio en THF-agua para preparar cis-1-(2-nitrofenil)pirrolidina-3,4-diol. Ejemplo de referencia 173 2- [4-(2-bromo-4-fluoro-6-nitrofenil)piperazin-1-il]acetamida se dejo experimentar la reacción con cianuro de zinc y tetrakistrifenilfosfinepaladio en DMF para preparar 2-[4-(2-ciano-4-fluoro-6-nitrofenil)piperazin-1 - i I] aceta mida. Ejemplo de referencia 174 Metiléster del ácido 1 -(5-bromo-2-n¡trofenil)-4- hidroxipiperidina-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con oxicloruro fosforoso en piridina para preparar metiléster del ácido 1-(5-bromo-2-nitrofenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina-4- carboxílico. Ejemplo de referencia 175 2-[4-(4-formil-2-nitrofenil)piperazin-1 -iljacetamida se dejo experimentar la reacción con dietilfosfonoacetato de etilo y carbonato de potasio en DMF para preparar (2E)-3-{4-[4-(2- amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]-3-nitrofenil}acrilato de etilo. Ejemplo de referencia 176 1 -(3-nitropiridina-2-il)piperidina-4-carboxamida se dejo experimentar la reacción con paladio-carbon en una solución mezclada de metanol-THF, bajo una atmósfera de hidrógeno para realizar la reducción de un grupo nitro para preparar 1-(3-aminopiridina-2-il)piperidina-4-carboxamida. Ejemplos de referencia 276 y 277 2-[4-(6-cloro-3-nitropiridina-2-il)piperazin-1-il]acetamida se dejo experimentar la reacción con carbonato de potasio y cianoacetato de etilo en DMF, y después con trifluoroácido acético. Este se dejo experimentar la reacción con 10% paladio-carbono e hidrógeno en metanol para preparar 2-{4-[3-amino-6- (cianometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}acetamida y 2-{5-amino-6-[4- (2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]piridin-2-il}-N-terc- butilacetamida. Ejemplo de referencia 278 2-[4-(4-bromo-2-nitrofenil)piperazin-1 -iljacetamida se dejo experimentar la reacción con rodio-carbono en una solución mezclada de metanol-THF bajo una atmósfera de hidrógeno para realizar la reducción de un grupo nitro para preparar 2-[4-(2- amino-4-bromofenil)piperazin-1 -iljacetamida. Ejemplo de referencia 284 2-[4-(6-amino-3-cloro-2-cia nof en il)piperazin-1 - iljacetamida se dejo experimentar la reacción con paladio-carbono en metanol bajo una atmósfera de hidrógeno para realizar la desclorinación para preparar hidrocloruro de 2-[4-(2-amino-6- cianofenil)piperazin-1 - iljacetamida.
Ejemplo de referencia 286 2-[4-(4-cloro-2-n¡trofenil)p¡perazin-1 -il]acetamida se dejo experimentar la reacción con hierro reducido en ácido acético para realizar la reducción de un grupo nitro para preparar 2-[4-(4-cloro-2-aminofenil)piperazin-1-il]acetamida. Ejemplo de referencia 303 1-(4-nitro-1-óxidopiridin-3-il)piperidina-4-carboxamida se dejo experimentar la reacción con hierro reducido en ácido acético para preparar 1 -(4-aminopiridin-3-il)piperidina-4-carboxamida. Ejemplo de referencia 304 1 - bencil-3-(2-nitrofenil)pirrolidina se dejo experimentar la reacción con paladio-carbono en metanol bajo una atmósfera de hidrógeno para realizar la reducción de un grupo nitro, y después se agregó al mismo formiato de amonio para realizar la desbencilación. Este se dejo experimentar la reacción con dicarbonoato de di-terc-butilo para preparar terc-butiléster del ácido 3-(2-aminofenil)pirrolidina-1-carboxílico. Ejemplo de referencia 305 Metiléster del ácido 1 -(2-aminofenil)-3-pirrolidinacarboxílico se dejo experimentar la reacción con formamida y metóxido de sodio en DMF bajo una atmósfera de argón para preparar 1-(2- aminofenil)-3-pirrolidina carboxamida. Ejemplo de referencia 308 2- bromopiridina-3-amina se dejo experimentar la reacción con anhídrido trifluoroacético en THF para preparar N-(2-bromopiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida. Ejemplo de referencia 309 Metillitio y butillitio se agregaron a una solución de N-(2-bromofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida en THF, seguido por el experimento de la reacción con terc-butiléster del ácido 4-oxo-1-piperidinacarboxílico para preparar terc-butiléster del ácido 4-hidroxi-4-[2-[(trifluoroacetil)amino]fenil]-1 -piperidinacarboxílico. Ejemplo de referencia 312 Una solución THF-metanol de terc-butiléster del ácido 4-hid roxi-4-{2-[(trifluoroacetil)a mí no]fenil}-1 -piperidinacarboxílico se dejo experimentar la reacción con una solcuón acuosa de 15% hidróxido de sodio para preparar terc-butiléster del ácido 4-(2- aminofenil)-4-hidroxi-1 - piperidinacarboxílico. Ejemplo de referencia 316 Una solución de terc-butiléster del ácido 4-(2-aminofenil)-4- hidroxi-1 -piperidinacarboxílico en etanol se dejo experimentar la reacción con una solución de 4 M cloruro de hidrógeno/dioxano para preparar 2-(1 ,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)aniline dihidrocloruro. Ejemplo de referencia 318 Una solución de N-(3-metoxifeníl)-2,2-dimetilpropanamida en tetrahidrofuran se dejo experimentar la reacción con butillitio, y después se agregó a la misma terc-butiléster del ácido 4-oxo-1- piperidinacarboxílico. La solución de reacción se concentró, y el residuo se dejo experimentar la reacción con ácido sulfúrico para preparar 3-metoxi-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)anilina. Ejemplos de referencia 322 y 323 Hidrocloruro de 4-(3-aminopiridina-2-il)piperidin-4-ol se dejo experimentar la reacción con 20% ácido sulfúrico. Este se dejo experimentar la reacción con carbonoato de potasio y 2-bromoacetamida en acetonitrilo para obtener 2-(3-amino-3' ,6'-dihidro-2,4'-bipiridina-1'(2'H)-il)acetamida y 2-[4-(3-aminopiridina-2-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]acetamida. Ejemplo de referencia 324 Una solución de dihidrocloruro de 5-fluoro-2-(1 ,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)anilina en piridina se dejo experimentar la reacción con 4-morfolincarbonoilcloruro para preparar 5-fluoro-2- [1 - (4-morfolinilcarbonoil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]anilina. Ejemplo de referencia 325 Una solución de 4 M cloruro de hidrógeno/EtOAc se agregó a una solución de 2-[4-(2-aminofenil)-3,6-dihidro-1 (2H)- piridinil]acetamida en etanol, y seguido por la reacción con paladio-carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para realizar la reducción de enlaces dobles para preparar dihidrocloruro de 2-[4- (2-aminofenil)-1-piperidinil]acetamida. Ejemplo de referencia 333 3-metildihidrofuran-2(3H)-ona se dejo experimentar la reacción con amoniaco acuoso para preparar 4-hidroxi-2- metilbutanamida.
Ejemplo de referencia 334 Trietilamina y 4-dimetilaminopiridina se agregaron a una solución de 2-metilbutanamida en diclorometano, y seguido por la reacción con cloruro de benzoilo para preparar 4-amino-3-metil-4-oxobutilbenzoaío. Ejemplo de referencia 335 Una solución de terc-butiléster del ácido [(1 R)-2-hidroxi-1 -metiletil]carbámico en acetonitrilo se dejo experimentar la reacción con yoduro de metilo en presencia de óxido de plata (I) por alquilación para preparar terc-butiléster del ácido [(1R)-2- metoxi-1 - metiletil]carbámico. Ejemplo de referencia 336 Una solución de (S)-1 -metoxi-2-propilamina en tetrahidrofuran se dejo experimentar la reacción con cloroformoato de etilo en presencia de trietilamina para obtener etiléster del ácido [(1 S)-2-metoxi-1 -metiletiljcarbámico. Ejemplo de referencia 337 Terc-butiléster del ácido [(1 R)-2-metoxi-1 -metiletil]carbámico se dejo experimentar la reacción con hidruro de aluminio de litio en tetrahidrofuran para obtener hidrocloruro de (2R)-1 -metoxi-N- metilpropan-2-amina. Ejemplo de referencia 339 Una solución de 4 M cloruro de hidrógeno/EtOAc se agregó a 2-metoxinicotinonitrilo, y seguido por la reacción con ?,?- dietiléster de ácido ditiofosfórico para preparar 2- hidroxiciónicotinamida. Ejemplo de referencia 340 4-(benc¡loxi)butanamida se dejo experimentar la reacción con 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro en THF para preparar 4-(benciloxi)butanetioamida. Ejemplo de referencia 347 Una solución de 4 M cloruro de hidrógeno/EtOAc se agregó a 6-metoxipiridazina-3-carbonoitrilo, y seguido por la reacción con ?,?-dietiléster de ácido ditiofosfórico para preparar 6-metoxi pirid azi na-3-carbotioa mida . Ejemplo de referencia 349 Hidrocloruro de (S)-3-hidroxipiperidina se sometió a tioamidación usando benzoiltioisocianato en tolueno para preparar A/-{[(3S)-3-hidroxipiperidin-1 - il]carbonootioil}benzamida. Ejemplo de referencia 364 A/-{[(3S)-3-hidroxipiperidin-1 -il]carbonootioil}benzamida se hizó reaccionar con una solución de metilamina-metanol en metanol para preparar (3S)-3-hidroxipiperidina-1 -carbotioamida. Ejemplo de referencia 381 Furan-3-carbotioamida se dejo experimentar la reacción con etiléster del ácido 3-bromo-2-oxopropanoico en etanol para preparar etiléster del ácido 2-(3-furil)-1 ,3-tiazole-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 425 Tetrahidro-2H-pirane-4-carbotioamida se dejo experimentar la reacción con etiléster del ácido 3-bromo-2-oxopropanoico en etanol. El líquido de reacción se concentró y el residuo se dejo experimentar la reacción con piridina y anhídrido trifluoroacético en 1 ,2-dimetoxietano, para preparar etiléster del ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 , 3-ti azo leca rboxíl ico. Ejemplo de referencia 427 Etiléster del ácido 2-(2-hidroxi-3-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con oxicloruro fosforoso para preparar etiléster del ácido 2-(2-cloro-3-piridinil)-1,3-tiazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 428 Ácido 1 -[4-(etoxicarbonoil)-1 ,3-tiazol-2-il]piperidina-4- carboxílico se dejo experimentar la reacción con CDI en THF, y después se agregó al mismo 28% amoniaco acuoso para preparar etiléster del ácido 2-[4-(aminocarbonoil)piperidin-1 -il]-1 ,3-tiazol- 4-carboxílico. Ejemplo de referencia 431 Hidrocloruro de 6-metoxipiridina-3-carbotioamida se dejo experimentar la reacción con oxopropanoico etiléster del ácido 3- bromo-2- en etanol para preparar etiléster del ácido 2-(6-hidroxi- 3-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-ca rboxíl ico. Ejemplo de referencia 437 Metiléster del ácido {[(2R)-2-amino-3- hidroxipropanoil]amino}acético se dejo experimentar la reacción con ácido acético, benzaldehído, y triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente mezclado de cloruro de metileno y DMF para preparar (6R)-1 -bencil-6-(hidroximetil)piperazina-2,5-diona. Ejemplo de referencia 439 [(2S)-1 -bencilp¡perazin-2-il]metanol se dejo experimentar la reacción con di-terc-butil dicarbonoato en una solución de THF para preparar carboxílico terc-butiléster del ácido (3S)-4-bencil-3-(hidroximetil)piperazina-l-. Ejemplo de referencia 440 Terc-butiléster del ácido (3S)-4-bencil-3- (hidroximetil)piperazina-l -carboxílico se dejo experimentar la reacción con hidruro de sodio y yoduro de metilo para preparar terc-butiléster del ácido (3S)-4-bencil-3-(metoximetil)piperazina- 1 -carboxílico. Ejemplo de referencia 442 Terc-butiléster del ácido (3S)-4-bencil-3- (metoximetil)piperazina-l -carboxílico se dejo experimentar la reacción con 10% paladio-carbono y ácido fórmico en metanol para preparar terc-butiléster del ácido (3S)-3- (metoximetil)pipe ra zina-1 -carboxílico. Ejemplo de referencia 448 Bencil metil(oxetan-3-il)carbamate se dejo experimentar la reacción con paladio-carbono y un gas de hidrógeno en metanol, y después con una solución de 0.4 M cloruro de hidrógeno/EtOAc para preparar N-metiloxetan-3-aminahidrocloruro. Ejemplo de referencia 449 Etiléster del ácido 2-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con trifluoroacetato de 4-(hidroximetil)-4-piperidinol y carbonoato de potasio en DMF para preparar etiléster del ácido 2-[4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1 -il]-1 ,3-tiazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 456 Bajo una atmósfera de argón, etiléster del ácido 2-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con yoduro de cobre (I), N,N-dimetiletano-1 ,2-diamina, carbonoto de potasio, y pirrolidin-2-ona en dioxano para preparar etiléster del ácido 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 470 Etiléster del ácido 2-[3-(benzoiloxi)-1 , 1 -dimetilpropil]-1 ,3- tiazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con etóxido de sodio en etanol para preparar etiléster del ácido 2-(3-hidroxi- 1 , 1 -dimetilpropil)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 474 Etiléster del ácido 2-(clorometil)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con 2-metoxi-N-metiletanoamina en DMF para preparar etiléster del ácido 2- {[(metoxietil)(metil)amino]metil}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 475 Etiléster del ácido 2-(clorometil)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con 2-bromofenol y carbonoato de potasio en DMF para preparar etiléster del ácido 2-[(2- bromofenoxi)metil]-1 ,3-tiazol-4-carboxíl¡co.
Ejemplo de referencia 476 Una solución de etiléster del ácido 2 -fe n i I - 1 ,3-tiazol-4-carboxílico en cloroformo se dejo experimentar la reacción con N-bromosuccinimida para preparar etiléster del ácido 5-bromo-2-fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 477 Etiléster del ácido 5-bromo-2-fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con pirrolidina para preparar etiléster del ácido 2-fenil-5-(1 -pirrolidinil)-1 ,3-tiazol-4-carboxilico. Ejemplo de referencia 554 Una solución de ácido 2-(4-hidroxi-1-piperidinil)-1 ,3-tiazol-4- carboxílico en piridina se dejo experimentar la reacción con acético anhídrido para preparar ácido 2-[4-(acetiloxi)-1 - piperidinil]-1 ,3-tiazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 555 Etiléster del ácido 1 -(aminocarbonotioil)piperidina-4- carboxílico se dejo experimentar la reacción con carbonato de hidrógeno de sodio y ácido 3-bromo-2-oxopropanoico en dimetoxietano para preparar ácido 2-[4-(etoxicarbonoil)piperidin- 1 - il]-1 ,3-tiazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 556 (2-metoxietil)metilamina se hizó reaccionar con cianato de potasio en una solución acuosa de 6 M ácido clorhídrico para preparar N-(2-metoxietil)-N-metilurea. Ejemplo de referencia 558 N-(2-metoxiet¡l)-N-metilurea se hizó reaccionar con oxopropanoico etiléster del ácido 3-bromo-2- en etanol para preparar etiléster del ácido 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 564 Ácido 2-[(terc-butoxicarbonoil)amino]isonicotinic se dejo experimentar la reacción con hidrocloruro de L-serina metilo, WSC-HCI, HOBt, y trietilamina en DMF para preparar metiléster del ácido (2S)-2-({2-[(terc-butoxicarbonoil)amino]isonicotinoil}amino)-3-hidroxipropionico. Ejemplo de ref rencia 566 Cloruro de 4-piridazinecarbonoilo se dejo experimentar la reacción con hidrocloruro de L-serina metilo y trietilamina en acetonitrilo para preparar metiléster del ácido (2S)-3-hidroxi-2- [(piridazin-4-ilcarbonoil)amino]propionic. Ejemplo de referencia 577 Metiléster del ácido (2S)-2-({2-[(terc- butoxicarbonoil)amino]isonicotinoil}amino)-3-hidroxipropionico se dejo experimentar la reacción con 2-metoxi-A/-(2-metoxietil)-A/- (trifluorosulfanil)etanoamina, y después con bromotriclorometano y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno en cloruro de metileno para preparar metiléster del ácido 2-{2-[(terc- butoxicarbonoil)amino]piridin-4-il}-1 ,3-oxazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 592 Metiléster del ácido 2-[(2R)-pirrolidin-2-il]-1 ,3-oxazol-4- carboxílico se dejo experimentar la reacción con anhídrido acético y piridina en diclorometano para preparar metiléster del ácido 2-[(2R)-1 -acetilpirrolidin-2-il]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico. Ejemplo de ref rencia 593 Metiléster del ácido 2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-1 ,3-oxazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con fluroruro de tetra n-butilamonio en THF para preparar metiléster del ácido 2-(4-hidroxiciclohexil)-1 ,3-oxazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 596 Etiléster del ácido 2-cloro-1 ,3-oxazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con ácido 3-furilborónico, tetrakistrifenilfosfina paladio (O), y una solución acuosa de carbonoato de potasio en tolueno para preparar etiléster del ácido 2-(3-furil)-1 , 3-ox a zol -4 -carboxílico. Ejemplo de referencia 600 Etiléster del ácido 2-vinil-1 ,3-oxazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con N-bencil-1 -metoxi-N- [(trimetilsilil)metil]metanoamina y trifluoroácido acético en tolueno para preparar etiléster del ácido 2-(1 -bencilpirrolidin-3-il)-1 ,3- oxazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 601 Cloruro de 1 ,3-oxazol-4-carbonoilo se dejo experimentar la reacción con 2-amino-2-metil-1 -propanol y trietilamina en cloruro de metileno para preparar N-(2-hidroxi-1 ,1 ,-dimetiletil)-1 ,3- oxazol-4-carboxam¡da. Ejemplo de ref rencia 602 N-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)-1 ,3-oxazol-4-carboxamida se dejo experimentar la reacción con cloruro de tionilo en cloruro de metileno para preparar 4,4-dimetil-4,5-dihidro-2,4'-bi-1 ,3-oxazol. Ejemplo de ref rencia 603 4, 4-dimetil-4,5-dihidro-2,4'-bi-1 ,3-oxazol se dejo experimentar la reacción con n-butillitio, benzaldehído en THF para preparar (4,4-dimetil-4,5-dihidro-2,4'-bi-1 ,3-oxazol-2'-il)(fenil)metanol . Ejemplo de referencia 604 (4,4-dimetil-4,5-dihidro-2,4'-bi-1 ,3-oxazol-2'-il)(fenil)metanol se dejo experimentar la reacción con yoduro de metilo, y después con una solución acuosa de 2 M hidróxido de sodio para preparar ácido 2-[hidroxi(fenil)metil]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 605 Etiléster del ácido 2-morfolin-4-il-1 ,3-oxazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con 1.7 mi de una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio en etanol para realizar la hidrólisis para preparar ácido 2-morfolin-4-il-1 ,3-oxazol-4-carboxílico. Ejemplo de referencia 629 Metiléster del ácido 2-(6-metoxipiridin-3-¡l)-1,3-oxazol-4-carboxílico se dejo experimentar la reacción con 48% ácido hidrobrómico en etanol, y después con una solución acuosa de 4 M hidróxido de sodio en metanol para preparar ácido 2-(6-oxo- 1 ,6-dihidropiridin-3-il)-1 ,3-oxazol-4-carboxílico.
Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los ejemplos de referencia 1 a 629 se muestran en la tabla 5. además de la descripción en los métodos de la preparación en los ejemplos de referencia arriba, los compuestos de ejemplo de referencia No. fueron preparados de manera similar como los métodos de los ejemplos de referencia de los números mostrados en Syn de las tablas, usando cada uno de los materiales de inicio correspondientes. En las tablas de los ejemplos de referencia según lo descrito más adelante, se utilizan las siguientes abreviaturas. ex en las columnas izquierdas en las tablas representa el ejemplo de referencia No., y las celdas Estr en las columnas medias muestra las fórmulas estructurales de los compuestos del ejemplo de referencia. Las fórmulas estructurales marcadas con * en las celdas de las tablas indican que los compuestos son ópticamente activos. Las partes superiores en cada celda de las columnas derechas muestran el ejerpplo de referencia No. con referencia a los métodos de preparación como Sin. Por ejemplo, "27?14" según lo descrito en los métodos de preparación significa que se realiza el mismo método de preparación que en el método de preparación del ejemplo de referencia 27, y entonces se realiza el mismo método de preparación que en el método de preparación del ejemplo de referencia 14. Los materiales descritos horizontalmente en el lado derecho del Syn, es decir, (Sal) representa sales, y los materiales sin tal descripción representan los compuestos libres. (HCI) representa clorhidrato, (Na) representa una sal de sodio, (HBr) representa un borohidruro, y (CF3C02H) representa una trifluoroacetato. En la parte inferior en la columna del lado derecho muestra valores mediante el análisis como Dat (datos fisicoquímicos). Sin embargo, en el ejemplo de referencia 424 y ejemplo de referencia 553, se muestran los datos de RMN.
Table 5 10 I 12 15 I 17 I 21 !23 29 De aquí en adelante, los métodos de preparación representativos se describen con referencia a los ejemplos. Del ejemplo 1 al ejemplo 1202 según lo descrito en las tablas 6 a 68, se pueden preparar de una manera similar a la de los siguientes métodos de preparación representativos de los ejemplos, y el ejemplo No. que corresponde a cada uno se muestra como Sin. de tablas. Ejemplo 17 A una solución de 950 mg de N-[2-(aminocarbonoil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamida en 10.0 mi de ácido acético se agregó 10.0 mi de ácido sulfúrico concentrado. Una solución de 310 mg de de sodio en 3.00 mi de agua se agregó a la misma bajo enfriamiento en hielo, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 5 horas. Al líquido de reacción se agregó agua, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5) para preparar 123 mg de ácido 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-{[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonoil]amíno }benzoic. Ejemplo 28 300 mg de 2-fenil-N-(2-piperazin-1 -ilfenil)-1 ,3-tiazol -4-carboxamida y 200 µ? de piridina se disolvieron en 10 mi de dicloroetano, y 180 µ? de acetilcloruro se agregó gota a gota a temperatura ambiente, seguido por agitamiento durante un día. Al líquido de reacción se agregó una solución acuosa de carbonado de hidrógeno de sodio, seguido por la extracción con cloroformo, y el secado sobre sulfato de magnesio. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100: 1 ) para preparar 230 mg de N-[2-(4-acetilpiperazin- 1 -il) fenil]-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 29 300 mg de 2-fenil-N-(2-piperazin-1 -ilfenil)- 1 ,3-tiazol-4-carboxamida y 600 µ? de piridina se disolvieron en 10 mi de dicloroetano, y 708 µ? de cloroformoato de etilo se agregó gota a gota a temperatura ambiente, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante un día. Al líquido de reacción se agregó una solución acuosa de carbonado de hidrógeno de sodio, seguido por extracción con cloroformo, y secado sobre sulfato de magnesio. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1) para preparar 213 mg de etiléster del ácido 4-(2-{[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil)-1-piperazincarboxílico. Ejemplo 31 300 mg de 2-fenil-N-(2-piperazin-1 -ilfenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, y 600 µ? de piridina se disolvieron en 10 mi de dicloroetano, y 570 µ? de cloruro de metansulfonilo se agregó gota a gota a temperatura ambiente, seguido por agotamiento a temperatura ambiente durante un día. Al líquido de reacción se agregó una solución acuosa de carbonado de hidrógeno de sodio, seguido por extracción con cloroformo y secado sobre sulfato de magnesio. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100: 1 ) para preparar 315 mg de N-{2-[4-(metansulfonil)piperazin-1-il]fenil}-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamida . Ejemplo 36 2.18 g de etiléster del ácido 1 - (2-{[(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil)piperidina-4- carboxílico se disolvió en 100 mi de metanol, 20 mi de una solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio se agregó gota a gota a temperatura ambiente, seguido por agitamiento a 50°C durante 3 horas. Al líquido de reacción se agregó gota a gota 20 mi de una solución acuosa de 1 M ácido clorhídrico, seguido por extracción con cloroformo y secado sobre sulfato de magnesio. Un solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 1.82 g de ácido 1 -(2-{[(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil)piperídina-4- carboxílico. Ejemplo 63 A una suspensión de 300 mg de 1 -(4-(2-amino-2-oxoetil)-2-{(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino} fenil)piperidina-4-carboxamida en 6.00 mi de THF se agregó 200 mg de trietilamina, y 500 µ? de anhídrido trifluoroacético se agregó a 0°C, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 3 días. El líquido de reacción se absorbió en gel de sílice, seguido por purificación usando cromatografía en columna (cloroformo:metanol = 95:5) para preparar 239 mg de N-[5-(cianometil)-2-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-2-fenil-1,3-tiazol-4 -carboxamida . Ejemplo 68 A una solución de 500 mg de metiléster del ácido 1 -(2-aminofenil)pirrolidina-3-carboxílico en 20 mi de DMF se agregaron 562 mg de ácido 2-fenil- 1 ,3-tiazol-4-carboxílico, 653 mg de WSC-HCI, y 460 mg de HOBt a temperatura ambiente, seguido por agitamiento durante 8 horas. Al líquido de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, seguido por extracción con cloroformo, secado sobre sulfato de sodio, y filtración. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: EtOAc=4: 1 ) para preparar 1.169 g de metiléster del ácido 1 -(2-{[(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil) pirro lidina-3-carboxílico. Subsecuentemente, 969 mg de este producto se disolvió en 30 mi de metanol y 10 mi de THF, y 4.76 mi de un solución acuosa de 1 M hidróxido de sodio se agregó gota a gota a temperatura ambiente, seguido por agitamiento a 50°C durante un día. Al líquido de reacción se agregó gota a gota 4.76 mi de una solución acuosa de 1 M ácido clorhídrico, seguido por extracción con cloroformo y secado sobre sulfato de magnesio. Un solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 708 mg de ácido 1- (2-{[(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil)-3-pirrolidinacarboxílico. Ejemplo 76 A una solución de 700 mg de 2- fenil-N-[2-(4-tiomorfolinil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 40 mi de cloroformo se agregó 301 mg de ácido m-cloroperbenzoico, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 4 horas. Al líquido de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, seguido por extracción con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio, y después se filtró. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo), y cristalizó a partir de 9 mi de etanol para preparar 457 mg de N-[2-(1-óxido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplos 77 y 78 A una solución de 300 mg de N-[2-(1-óxido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamida en 20 mi de cloroformo se agregó 124 mg de ácido m-cloroperbenzoico, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 29 horas. Al líquido de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, seguido por extracción con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio, y después se filtró. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1 ) para preparar 104 mg de N-[2-( ,1 -dióxido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-fenil- ,3-tiazol-4-carboxamida (Ejemplo 77) y 56 mg de N-[2-(1 ,4-dióxido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida (Ejemplo 78). Ejemplo 85 A una suspensión de 200 mg de hidrocloruro de 2-fenil-N-[2-(4-píperidinil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 9 mi de DMF - 3 mi de etanol se agregaron 280 mg de carbonato de potasio y 108 µ? de (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 24 horas. Al líquido de reacción se agregó 100 mi de agua, seguido por extracción con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio, y después se filtró. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=40:1) para preparar 118 mg de N-{2-[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-piperidinil]fenil}-2- fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida. Este se suspendió en 2 mi de etanol, y se agregó 0.2 mi de una solución acuosa de 37% ácido clorhídrico, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 35 min. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, seguido por el lavado con dietiéter para preparar 49 mg de clorhidrato de N-{2-[1-(2-hidroxietil)-4-piperidinil]fenil}-2-fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 94 Una solución de 2.19 g de metiléster del ácido (2E)-3-(2-{[(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil)a crítico y 1.57 g de N-bencil-1 -metoxi-N-[(trimetilsilil)metil]metanoamina en 40.0 mi de tolueno se calentó a 50°C. A esta se agregó en porciones y gota a gota una solución de 46.3 µ? de trifluoroácido acético en 10.0 mi de tolueno, seguido por agitamiento a la misma temperatura durante 18 horas. El líquido de reacción se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 97:3). Este se disolvió en etanol, una solución de 4 M cloruro de hidrógeno/acetato de etilo se agregó, y un solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 2.35 g de hidrocloruro de metiléster del ácido trans-1 -bencil-4-(2-{[(2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil) pirrolidina-3-carboxílico.
Ejemplo 95 A 2.35 g de hidrocloruro de metiléster del ácido trans-1-bencil-4-(2-{[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil) pirrolidina-3-carboxílico se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y un solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dicloroetano, 542 mg de 1 -cloroetilclorocarbonato se agregó, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 1 hora, y después el líquido de reacción se evaporó bajo presión reducida. Después de lo anterior, al residuo se agregó metanol, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 3 horas. El líquido de reacción se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 92:8) para preparar 123 mg de metiléster del ácido trans-4-(2-{[(2-fen¡l-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil) pirrolidina-3-carboxílico.
Ejemplo 99 A una suspensión de 170 mg de hidrocloruro de 2-fenil-N-[2-(1 ,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 7 mi de THF se agregó 0.30 mi de Et3N, y después 170 µ? de trimetilsililisocianato se agregó bajo enfriamiento en hielo, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 8 días. Al líquido de reacción se agregó 100 mi de agua, seguido por extracción con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio, y después se filtró. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se lavó con 10 mi de cloroformo para preparar 172 mg de 4-(2-{[(2-fenil- ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinacarboxamida.
Ejemplo 100 A una suspensión de 170 mg de hidrocloruro 2-fenil-N-[2-(1 ,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 7 mi de THF se agregó 0.30 mi de trietilamina, y 60 µ? de 4-morfolincarbonoilcloruro se agregó bajo enfriamiento en hielo, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 2 horas. Al líquido de reacción se agregó 100 mi de agua, seguido por extracción con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio, y después se filtró. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó nuevamente a partir de 5 mi de etanol para obtener 165 mg de N-{2-[1 -(4-morfolinilcarbonoil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil] fenil}-2-fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 119 A una solución de 414 mg de etiléster del ácido 2-(4-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico en 10 mi de metanol se agregó 2 mi de una solución acuosa de 4 M hidróxido de litio, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 2 horas, y después al líquido de reacción se agregó una solución acuosa de 1 M ácido clorhídrico, seguido por acidificación del sistema. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, al residuo se agregó 20 mi de cloruro tionilo, seguido por agitamiento durante la noche a 80°C, el líquido de reacción se evaporó bajo presión reducida, el residuo se suspendió en 10 mi de diclorometano, y se agregaron 329 mg de 1 -(2-aminofenil)-4-piperidinacarboxamida y 1.25 mi de trietilamina, seguido por agitamiento durante la noche a temperatura ambiente. Al líquido de reacción se agregaron una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y cloroformo, los insolubles se recolectaron por filtración, y suspendieron en cloroformo-metanol, y después los insolubles se eliminaron por filtración. A la solución obtenida se agregó una solución de 4 cloruro de hidrógeno/EtOAc, seguido por evaporación bajo presión reducida, y después el residuo se cristalizó a partir de dietiléter para obtener 320 mg de hidrocloruro 1 - [2-({[2-(4-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-il]carbonoil}amino)fenil]-4-piperidinacarboxamida.
Ejemplo 130 A 125 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]fenil}-2-(6-metoxipiridin-3 -il)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida se agregó gota a gota 3.00 mi de una solución de 48% bromuro de hidrógeno, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 25 min. El líquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se lavó con etanol para preparar 123 mg de hidrobromuro de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]fenil}-2-(6-oxo-1 ,6- dihidropiridin-3-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 142 A 360 mg de ácido 2-(6-hidroxi-3-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico se agregó 8.0 mi de oxicloruro fosforoso, seguido por agitamiento a 90°C durante 8 horas. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, después el residuo se suspendió en 5 mi de piridina, y se agregó 355 mg de 1- (2-aminofenil)-4-piperidinacarboxamida, seguido por agitamiento durante la noche a temperatura ambiente. Al líquido de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, seguido por extracción con EtOAc, y después la capa orgánica se lavó una solución acuosa de 1 M ácido clorhídrico. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=1 :0 a 1:1) para preparar 79 mg de 2- (6-cloro-3-piridinil)-N-[2-(4-ciano-1 -piperidinil)fenil]-1 ,3-tiazol-4- carboxamida.
Ejemplo 146 A 17.1 g de terc-butiléster de ácido 4-(2-{[(2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil) piperazina- -carboxílico se agregó 100 mi de una solución de 4 M cloruro de hidrógeno/dioxano, seguido por agitamiento a temperatura ambiente durante 4 horas. El líquido de reacción se concentró, y cristalizó nuevamente a partir de metanol para preparar 8.33 g de hidrocloruro 2-morfolin-4-il-N-(2-piperazin-1 -ilfenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 167 A una solución de 105 mg de morfolina en 4.00 mi de DMF se agregaron 500 mg de [4-(2-{[(2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-¡l)carbonil]amino}fenil)piperazin-1 -iljacetato de sodio, 275 mg de WSC-HCI, 194 mg de HOBt a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 6 horas. Al líquido de reacción se agregó agua, los insolubles se recolectaron mediante filtración, y se disolvieron en etanol, una solución de cloruro de hidrógeno4 M/EtOAc se agregó al mismo, y un solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 564 mg de clorhidrato de 2-morfolin-4-il-N-{2-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperazin-1 - il]fenil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 169 A una solución mezclada de 400 mg de N-(2-{4-[2-(2 ,5- dihidro-1H-pirrol-1-il)-2-oxoetil]piperazin-1-íl}fenil)-2-morfolin-4-il- 1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 4.00 mi de THF y 1.00 mi de agua se agregó 120 mg de 4-metilmorfolin-4-óxido y 1.00 mi de una solución 0.08 M de tetróxido de osmio en terc-butanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada se agregó a la misma, seguido por extracción con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 95:5). Esto se disolvió en etanol, una solución de cloruro de hidrógeno 4 /EtOAc se agregó al mismo, and después un solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 51.0 mg de clorhidrato N-(2-{4-[2-(cis-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]piperazin-1-il}fenil)-2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 185 A una solución de 300 mg de clorhidrato de 2-morfolin-4-il-N-(2-piperazin-1 -ilfenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 15.0 mi de D F se agregaron 350 mg de carbonato de potasio y 95.0 mg de 3-(clorometil)-1 ,2,4-oxadiazol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El líquido de reacción se concentró, y una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa se agregó al mismo, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 96:4). Esto se disolvió en etanol, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo, y después un solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 62.0 mg de clorhidrato de 2-morfolin-4-il-N-{2-[4-(1 ,2,4- oxadiazol-3-ilmetil)2-piperazin-1-il]fenil}-1,3-tiazol-4- carboxamida. Ejemplo 191 A una suspensión de 600 mg de clorhidrato de 2-morfolin-4- il-N-(2-piperazin-1-ilfenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 10.0 mi de acetonitrilo se agregaron 25.0 µ? de ácido acético, 293 mg de tetrahidro-4H-piran-4-ona, y 1.55 g of triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 7 días. Al líquido de reacción se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada, y los insolubles resultantes se recolectaron mediante filtración, y lavaron con acetonitrilo. Esto se disolvió en etanol, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo, y después un solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 224 mg de clorhidrato 2-morfolin-4-il-N-{2-[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1 - il]fenil}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 192 A una solución de 300 mg de clorhidrato de 2-morfolin-4-il- N-(2-piperazin-1 -ilfenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 10.0 mi de dioxano se agregaron 300 µ? de trietilamina y 315 mg de 3,6- dioxabiciclo[3.1.0]hexano, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 3 días. El líquido de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 96:4). Esto se disolvió en etanol, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo, y después un solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 38.0 mg de clorhidrato de N-{2-[4-(trans-4- hidroxitetrahidrofuran-3-il)piperazin-1 - il]fenil}-2-morfolin-4-il-1 ,3- tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 206 A una suspensión de 204 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]-4-bromofenil}-2-morfol¡n-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida y 47.0 mg de cianuro de zinc en 2.00 mi de DMF se agregó 13.8 mg de paladio de tetrakistrifenilfosfina, seguido por radiación con microondas y agitación a 190°C durante 30 min, y después a 200°C durante 90 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, EtOAc y una solución de amoniaco acuosa al 28% se agregaron al mismo, y los insolubles se filtraron a través de celite. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio, un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 96:4). Esto se disolvió en etanol, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo, y después un solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 108 mg de clorhidrato N-{2-[4-(2-amino-2- oxoetil)piperazin-1 - il]-4-cyanofenil}-2-morfolin-4-il- ,3-tiazol-4- carboxamida. Ejemplo 234 455 mg de ácido 2-(morfolin-4-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico y una cantidad catalítica de 16 µ? de DMF se disolvieron en 20 mi de dicloroetano, y 740 µ? de oxalilcloruro se agregaron gota a gota al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se agregó gota a gota a una solución de 316 mg de 1- (3-aminopiperazin-2-il)-4-(hidroximetil)-4-piperidinol y 789 µ? de trietilamina en 20 mi de tetrahidrofuran, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 min. Al líquido de reacción se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa, seguido por extracción con cloroformo y secado sobre sulfato de magnesio. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 50:1 a 10:1). Esto se suspendió en EtOAc, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo, y después un solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 555 mg de clorhidrato de N-{2-[4-hidroxi-4- (hidroximetil)piperazin-1-il]piridin-3-il}-2-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol- 4-carboxamida. Ejemplo 266 A una solución de 220 mg de ácido 1 -(4-fluoro-2-{[(2- morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}fenil)piperidin-4- carboxílico y 59 mg de metansulfonamida en 8 mi de DMF se agregaron 120 mg de WSC-HCI y 13 mg de 4-dimetilaminopiridina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Al líquido de reacción se agregó agua, seguido por extracción con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con una solución ácido cítrico al 10% y después con salmuera saturada, y secó sobre sulfato de sodio. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 100:1 ). Esto se recristalizó a partir de 15 mi de metanol para obtener 68 mg de 1 -(4-fluoro-2- {[(2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}fenil)-N- (met¡lsulfonil)piper¡din-4-carboxamida. Ejemplo 267 A una solución de 247 mg de ácido 1 -(6-fluoro-3-{[(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}piridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico en 8.50 mi de THF se agregó 500 mg de CDI, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, y después a 60°C durante 3 horas. Después de esto, una solución de 165 mg de borohidruro de sodio en 3.40 mi de agua se agregó gota a gota al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El líquido de reacción se concentró, y al residuo se agregó agua, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de etanol para preparar 132 mg de N-{6-fluoro-2-[4-hidroxi-4- (hidroximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4- carboxamida. Ejemplo 281 A una solución de 195 mg de 1 -(5-bromo-3-{[(2-morfolin-4-il- 1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}piridin-2-il)piperidin-4-carboxamida en 1.95 mi de DMF se agregaron 33.0 mg de acetato de sodio, 50 µ? de acrilonitrilo, 9.0 mg de tri-o-tolilfosfina, y 9.0 mg de acetato de paladio, seguido por radiación con microondas y agitación a 200°C durante 10 min. Al líquido de reacción se agregó agua, seguido por extracción con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 96:4) para preparar 85.2 mg de 1-(5-[(E)-2-cianovinil]-3-{[(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amin o} pirid i n-2-il)piperidin -4 -carboxamida. Ejemplo 287 A una solución mezclada de 71.0 mg de 1-(5-[(E)-2-cianovinil]-3-{[(2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}piridin-2-il)piperidin-4-carboxamida en 2.0 mi de metanol y 2.0 mi de THF se agregó 10.0 mg de paladio/carbono al 10%, seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. El líquido de reacción se filtró a través de celite, el licor madre se concentró, y el residuo se recristalizó a partir de etanol para preparar 51.3 mg de 1 -(5-[-2-cianoetil]-3- {[(2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}piridin-2- il)piperidin-4-carboxamida. Ejemplo 288 A una suspensión de 500 mg de N-{2-[4-(2-amino-2- oxoetil)piperazin-1 - il]-5-bromofenil}-2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4- carboxamida en 3.00 mi de propanol se agregaron 40.0 mg de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II), 400 mg de potasio viniltrifluoroborato y 0.15 mi de trietilamina, seguido por radiación con microondas y agitación a 120°C durante 15 min. El precipitado se separó mediante filtración, y se lavó con etanol, y el licor madre se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó en 30 mi de salmuera saturada, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 96:4) para preparar 360 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -M]-5-vinilfenil}-2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 293 A una solución de 200 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 - il]-5-bromofenil}-2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 1.00 mi de DMF se agregaron 14.0 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y 200 mg de tributil(metoximetil)estaño, seguido por radiación con microondas y calentamiento a 200°C durante 15 min. Al líquido de reacción se agregaron EtOAc y solución de fluoruro de potasio acuosa saturada, seguido por agitación durante un corto tiempo. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 95:5) para preparar 16.2 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]-5- (metoximetil)fenil}-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 356 300 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]fenil}-2- bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxamida se disolvieron en 20 mi de dioxano, y 380 µ? de (2-metoxietil)metilamina se agregaron gota a gota al mismo a temperatura ambiente, seguido por agitación a 100°C durante 3 días. Al líquido de reacción se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa, seguido por extracción con cloroformo y secada sobre sulfato de magnesio. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 50: 1 ). Después esto se suspendió en EtOAc, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo, y después un solvente se evaporó bajo presión reducida para preparar 206 mg de clorhidrato de N-{2-[4-(2- amino-2-oxoetil)-piperazin-1-il]fenil}-2-[(2- metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 394 A una solución de 200 mg de 1 -(3-aminopiridin-2-il)-4- (hidroximetil)piperidin-4-ol en 10 mi de DMF se agregaron 453 mg de clorhidrato del ácido 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]- ,3-tiazol-4- carboxílico, 515 mg de WSC-HCI, 363 mg de HOBt, y 0.50 mi de trietilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante un día. Después de esto, 4.00 mi de metanol y 4.00 mi de una solución de hidróxido sodio acuosa 4 M se agregaron al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Al líquido de reacción se agregó agua, seguido por extracción con cloroformo, secado sobre sulfato de magnesio, y filtración. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 50:1 ) para preparar 210 mg de clorhidrato de N-{2-[4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 501 A una solución de 119 mg de ácido 2-morfolin-4-il-1 ,3-oxazol-4-carboxílico en 6.00 mi de DMF se agregaron 132 mg de 1 -(3-aminopiridin-2-il)piperidin-4-carboxamida , 150 mg de WSC-HCI, y 105 mg de HOBt, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. El líquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa se agregó al mismo, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 50: 1 ), y adicionalmente se recristalizó a partir de acetonitrilo. Esto se suspendió en EtOAc, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo, y después un sólido se 'recolectó mediante filtración para preparar 95 mg de clorhidrato de 1-(3- {[(2-morfolin-4-il-1 ,3-oxazol-4-il)carbonoil]amino}piridin-2- il)piperidin-4-carboxamida. Ejemplo 529 A una solución de 230 mg de ácido 2-morfolin-4-il-1 ,3- oxazol-4-carboxílico y 200 mg de 2-[4-(2-amino-5-bromo-4-fluorofenil)piperazin-1 -il]acetoamida en 1.00 mi de piridina se agregaron 0.61 mi de oxicloruro de fósforo a -20°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Al líquido de reacción se agregó agua, seguido por extracción con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio, y concentración bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 95:5) para preparar 180 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]-4-bromo-5-fluorofenil}-2-morfolin-4-il-1,3-oxazol-4-carboxamida. Ejemplo 537 A una solución de 150 mg de N-{5-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]-3-bromo-1-metil-1 H-pyrazol-4-il}-2-morfolin- 4-ÍI-1 ,3-oxazol-4-carboxamida en 8.00 mi metanol se agregó 20.0 mg de 10% paladio-carbono, seguido por agitación durante 15 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de celite, el licor madre se concentró, y el residuo se recristalizó a partir de etanol para preparar 85.0 mg de N-{5- [4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]-1-metil-1H-pirazol-4-il}-2- morfolin-4-il-1,3-oxazol-4-carboxamida. Ejemplo 635 Bajo una atmósfera de argón, una solución de 820 mg de 2- (3-bromofenil)-N-[2-(4-metil-1 -piperazinil)fenil]-1 ,3-tiazol-4- carboxamida en 10 mi de THF se enfrió a -78°C, y 2.6 mi de una solución n-butillitio-hexano 1.5 M se agregó a la misma, seguido por agitación durante 30 min. Posteriormente, al líquido de reacción se agregó hielo seco, seguido por la elevación de temperatura a temperatura ambiente y agitación durante 3 horas, y después agua, una solución ácido clorhídrico acuosa 1 M, y agua se agregaron al mismo en este orden para obtener un precipitado, el cual se recolectó mediante filtración. Este se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = :100:0 a 90:10), y después se disolvió en cloroformo, y una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y después se lavó con dietiléter para preparar 170 mg de clorhidrato de ácido 2-[4-({[2-(4-metil-1 -piperazinil)fenil]amino}carbonoil)-1,3-tiazol-2-il]benzoico. Ejemplo 662 A una solución de 480 mg de etiléster del ácido 2-(3-furil)- 1 ,3-tiazol-4-carboxílico en 10 mi de metanol se agregó 1.61 mi de una solución de hidróxido de litio acuosa 4 M, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, y después al líquido de reacción se agregó una solución ácido clorhídrico acuosa 1 M por acidificación del sistema. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se suspendió en 10 mi de D F, y 471 mg de 1 -(2-aminofenil)-4-piperidincarboxamida , 348 mg de HOBt, 493 mg de WSC HCI, y 0.90 mi de trietilamina se agregaron al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Al líquido de reacción se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada, seguido por extracción con EtOAc, y después la capa orgánica se lavó con una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 M, y salmuera saturada en este orden. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 100:0 a 93:7) para preparar 315 mg de carboxamida de 1-[2-({[2-(3-furil)-1 ,3-tiazol-4-il]carbonoil}amino)fenil]-4-piperidina. Ejemplo 664 A una solución de 290 mg de ácido 1 -(2-{[(2-pirrolidin-1 -??- 1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil)piperidin-4-carboxílico en 9.00 mi de THF se agregaron 350 mg de CDI, seguido por agitación a 50°C durante 30 min. El líquido de reacción se regresó a temperatura ambiente, y se agregaron 500 µ? de amoníaco acuoso al 28% al mismo, seguido por agitación continua a la misma temperatura durante 1.5 horas. El líquido de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregó agua al mismo, y después el sólido de color blanco precipitado se recolectó mediante filtración para preparar 264 mg de 1 -(2-{[(2-pirrolidin-1 - i 1-1 ,3-tiazol-4-il)carbonoil]amino}fenil)piper¡dín-4-carboxamida. Ejemplo 691 A una solución de 90.4 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 - piperazinil]fenil}-2-(2-metoxi-4-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 2.5 mi de cloroformo se agregó una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc. El precipitado se recolectó mediante filtración, y secó bajo presión reducida para preparar 66.9 mg de clorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1-piperazinil]fenil}-2-(2-metoxi-4-piridinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida. A una solución de 74.8 mg de clorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1-piperazinil]fenil}-2-(2-metoxi-4-piridinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida en 2 mi de diclorometano se agregaron 0.57 mi de una solución de diclorometano de tribromoborano 1 M, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla obtenida se agregaron adicionalmente 2 mi de diclorometano y 0.57 mi de una solución de diclorometano de tribromoborano 1 M, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa, y después una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc en EtOAc se agregó al mismo. La solución se concentró y secó para preparar 25.3 mg de clorhidrato de N-{2-[4-(2-amtno-2-oxoetil)-1 - piperazinil]fenil}-2-(2-hidroxi-4-piridinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 692 A una solución de 317 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 - pipe ra zinil]fenil}-2-(2-cloro-4-piri din il)-1,3-tiazol-4-carboxa mida en 2.0 mi de DMSO se agregaron 375 mg de metóxido de sodio, seguido por agitación a 140°C durante 14 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y secó, y a la mezcla se agregaron cloroformo y agua, seguido por agitación y separación. La capa acuosa se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante CLAR, y después 5.5 mi de EtOAc y 7.5 mi de hexano se agregaron a la misma. La mezcla se calentó a 60°C, filtró a temperatura ambiente, y secó bajo presión reducida para preparar 143.6 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 -piperazinil]fenil}-2-(2-metoxi-4-piridinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 693 A una solución de 151 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 - piperazinil]fenil}-2-(2-cloro-4-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 1.5 mi de DMSO se agregaron 86 mg de asida de sodio, y la mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas, y después a 120°C durante 24 horas. A la mezcla obtenida se agregó agua, seguido por agitación durante un corto tiempo, y después el precipitado se filtró y secó. Al polvo obtenido se agregó metanol, seguido por agitación a 80°C durante 1 hora, se filtró, y secó a temperatura ambiente para preparar 44 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoet¡l)-1 - piperazinil]fenil}-2-(2-asida-4-piridinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida.
A una solución de 53 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1- piperazinil]fenil}-2-(2-asida-4-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 15.9 mi de metanol y 5.3 mi de THF se agregaron 78 mg de paladio-carbono al 10%, y una solución de hidrógeno de cloruro 4 /EtOAc se agregó a la misma, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo en cloroformo y metanol se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada, se concentró bajo presión reducida, y secó. El residuo se lavó a fondo con un solvente mezclado de metanol y cloroformo (10:90), y el líquido lavado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa, y una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc en una solución mezclada de metanol y cloroformo se agregó al mismo, seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo se lavó con un solvente mezclado de metanol e isopropiléter para preparar 24 mg de diclorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 - piperazinil]fenil}-2-(2-amino-4-piridinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 695 Una solución de 100 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 - piperazinil]fenil}-2-(2-cloro-4-piridinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida, 350 mg de clorhidrato de dimetilamina, y 0.61 mi de trietilamina en 1.2 mi de DMSO se agitó durante la noche a 140°C. A la mezcla se agregó agua, seguido por extracción con cloroformo. La solución de extracto se lavó con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó usando TLC preparativa, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc en una solución mezclada de metanol y cloroformo se agregó al mismo, y después la solución se concentró. El residuo se lavó con un solvente mezclado de metanol e isopropiléter, y secó bajo presión reducida para preparar 47.7 mg de diclorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1-piperazinil]fenil}-2-(2-(dimetilamino)-4-piridinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 698 A una solución de 46 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 -piperazinil]fenil}-2-(2-ciano-4-piridinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida en 1 mi de DMSO se agregaron 71 mg de carbonato de potasio en polvo y 0.015 mi de peróxido hidrógeno acuoso al 30% a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y después a 120°C durante 24 horas, a la mezcla se agregó agua, y después el precipitado se recolectó, filtró, y después se secó. Al residuo se agregó una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc en una solución mezclada de metanol y cloroformo, y la solución se concentró. El residuo se lavó con un solvente mezclado de metanol e isopropiléter para preparar 44 mg de clorhidrato de 4-{4-[({2-([4-(2-amino-2-oxoetil)-1 - piperazinil]fenil}amino)carbonoil]- ,3-tiazol-2-il}-2- piridinacarbox amida. Ejemplo 703 Una solución de 203.6 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 - piperazinil]fenil}-2-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxamida y 687.1 mg de ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano en 1.02 mi de DMA se agitó durante la noche a 100°C, y después la mezcla se concentró y secó bajo presión reducida. Al residuo se agregó 30 mi de agua, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración, se secó bajo presión reducida a 50°C, y purificó mediante TLC preparativa para obtener 200 mg de un sólido. A una solución del producto resultante en 30 mi de acetona se agregó 228 mg de hidrato del ácido p-toluensulfónico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después a 40°C durante 3 días, y después a la mezcla se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa, y se disolvió en una solución mezclada de metanol y cloroformo, y una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo. La solución se concentró, y el residuo se lavó con un solvente mezclado de etanol e isopropiléter, y se secó bajo presión reducida para preparar 170.6 mg de clorhidrato de N- {2-[4-(2-amino-2-oxometil)-1 - piperazinil]fenil}-2-(4-oxo-1 - piperidinil)-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplos 718 v 734 Una solución de 151 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 - piperazinil]fenil}-2-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 333 mg de clorhidrato de azetidina, y 0.5 mi de trietilamina en 1.02 mi de DMA se agitó durante la noche a 100°C, y después la mezcla se concentró y secó bajo presión reducida. Al residuo se agregó 30 mi de agua, y después la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó usando TLC preparativa, y después una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc en una solución mezclada de metanol y cloroformo se agregó al mismo. La solución se concentró, y el residuo obtenido se lavó con solvente mezclado de etanol e isopropiléter, y se secó bajo presión reducida para obtener una mezcla de dos tipos de compuestos. A esto se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada para la neutralización, y después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró, y aisló usando TLC preparativa. La fracción superior se lavó con un solvente mezclado de etanol e isopropiléter para preparar 17.2 mg de N-{2-[4-(2-amino- 2-oxoetil)-1 -piperazinil]fenil}-2-(1 - a z e t i d i n i I ) - 1 ,3-tiazol-4- carboxamida. La fracción inferior se disolvió en acetato de etilo, y una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se dejó actuar en la misma, seguido por lavado con un solvente mezclado de etanol e isopropiléter para preparar 82.3 mg de clorhidrato N-{2-[4-(2- amino-2-oxoetil)-1 -piperazinil]fenil}-2-[(3-cloropropil)amino]-1 ,3- tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 723 A una solución de 296 mg de ácido 2-(1 -oxidotiomorfolin-4-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico en 10.0 mi de THF se agregó 260 µ? de 4-metilmorfolina y 170 µ? de isobutilclorurocarbonato bajo enfriamiento con hielo a 0°C durante 5 min, seguido por caldeamiento a temperatura ambiente, y agitación durante 15 min. El líquido de reacción se enfrió con hielo de nuevo, y una solución de 281 mg de 2-[4-(2-aminofenil)piperazin-1 -iljacetoamida en 8.00 mi de THF se agregó gota a gota al mismo, seguido por agitación a 0°C durante 1 hora, y después calentó a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 8 horas. Al líquido de reacción se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa, seguido por extracción con cloroformo. En este momento, los insolubles divididos entre la capa acuosa y la capa orgánica se separaron mediante filtración. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se mezcló con los insolubles descritos anteriormente, y esto se sometió a una operación de recristalización usando etanol para precipitar un sólido, el cual se recolectó mediante filtración. Esto se suspendió en etanol, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo, y el sólido se recolectó mediante filtración para preparar 281 mg de clorhidrato A/-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 - il]fenil}-2-(1 -oxidothiomorfolin-4-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 792 269 mg de 2-metoxietanol se disolvieron en 6 mi de DMF, y 141 mg de hidruro de sodio al 60% se agregaron al mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 min. Una solución de 300 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]fenil}-2-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en DMF se agregó al mismo, seguido por agitación a 60°C durante 30 min. Al líquido de reacción se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa, seguido por extracción con cloroformo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 50:1). Esto se disolvió en etanol, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo, y después el sólido precipitado se recolectó mediante filtración para preparar 137 mg de clorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2- oxoetil)piperazin-1-il]fenil}-2-(2-metoxietoxi)-1,3-tiazol-4- carboxamida. Ejemplo 793 155 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]fenil}-2- piperazin-1-il- ,3-tiazol-4-carboxamida y 26 µ? de propionaldehído se suspendieron en 2 mi de cloruro de metileno, y 62 µ? de ácido acético se agregaron al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. 76 mg de triacetoxiborohidruro de sodio se agregaron al mismo, seguido por agitación adicional durante 15 min. Al líquido de reacción se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa, seguido por extracción con cloroformo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 20: 1 ). Esto se disolvió en etanol, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo, y después el sólido precipitado se recolectó mediante filtración para preparar 96 mg de clorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 - il]fenil}-2-(4-propylpiperazin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 815 28 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]fenil}-2- [(3S)-4-benzyl-3-(metoximetil)piperazin-1-il]-1,3-tiazol-4- carboxamida se disolvieron en 1 mi de metanol, y 28 mg de paladio-carbono al 10% y 57 µ? de ácido fórmico se agregaron al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. El líquido de reacción se filtró a través de celite, y el licor madre se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa, seguido por extracción con cloroformo:2-propanol = 3:1 , y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó by cromatografía en columna de gel de sílice básica (cloroformo:metanol = 300.1 ) . Esto se disolvió en etanol, una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo, y después el^sólido precipitado se recolectó mediante filtración para preparar 7 mg de clorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2- oxoetil)piperazin-1-il]fenil}-2-[(3S)-3-(metoximetil)piperazin-1-il]-1 ,3-t¡azol-4-carboxamida. Ejemplo 821 Una solución de 100 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 -piperazinil]fenil}-2-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxamida y 180 mg de 3-(metoximetil)azetidina en 2 mi de DMA se agitó a 100°C durante 48 horas, a la mezcla se agregó agua, y después la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel (cloroformo:metanol = 99: 1 a 20:1), el residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó dietiléter al mismo, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración, y secó bajo presión reducida para preparar 55 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin- - il]fenil}-2-{[3-metoxi-2-(metoximetil)propil]amino}-1,3-tiazol-4- carboxamida. Ejemplo 835 Una solución de 370 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 - piperazinil]fenil}-2-bromo- ,3-tiazol-4-carboxamida, 524 mg de terc-butiléster del ácido 3-(metilamino)pirrolidin-1 -carboxílico, y 0.76 mi de etildiisopropilamina en 1.85 mi de DMA se agitó durante la noche a 100°C. Al líquido de reacción se agregaron 200 mi de agua, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante TLC preparativa para obtener una sustancia aceitosa. A una solución de esta sustancia aceitosa en 2 mi de metanol se agregó 8 mi de una solución de hidrógeno/dioxano de cloruro acuosa 4 M para la reacción durante la noche a temperatura ambiente, y una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada se agregó a la misma, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante TLC preparativa para obtener una sustancia aceitosa. A una solución de esta sustancia aceitosa en 0.33 mi de metanol se agregó 3.3 mi de amoníaco acuosa durante la reacción durante la noche. La mezcla obtenida se concentró bajo presión reducida, y purificó mediante TLC preparativa, y después una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó a la misma para preparar 135 mg de diclorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin- -M]fenil}- 2-[metil(pirrolidin-3-il)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 837 A una solución de 50 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 - piperazinil]fenil}-2-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 47.2 mg de terc-butiléster del ácido 3-(metilamino)pirrolidin-1 -carboxílico, y 0.041 mi de etildiisopropilamina en 0.5 mi de 1 -metil-2-pirrolidona se radiaron con microondas a 200°C durante 30 min. A la mezcla se agregaron 100 mi de agua, seguido por extracción con cloroformo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó usando TLC preparativa, y una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo para preparar 18.4 mg de diclorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]fenil}-2-[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida. Ejemplo 850 Una solución de 147 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)-1 -piperazinil]fenil}-2-(2-cloro-4-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 434 mg de clorhidrato de metilamina, y 0.9 mi de trietilamina en 2 mi de D SO se radiaron con microondas a 200°C durante 70 min. A la mezcla obtenida se agregó agua, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se combinó, lavó con agua y salmuera saturada en este orden, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó usando TLC preparativa, y una solución de hidrógeno de cloruro 4 M/EtOAc se agregó al mismo para preparar 32.1 mg de clorhidrato de N-{2-[4-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-1 - piperazinil]fenil}-2-[2-(metilamino)-4-piridinil]-1 ,3-tiazol-4- carboxamida. Ejemplo 864 A una solución de 84 mg de etiléster del ácido 2-[1-(terc- butoxicarbonil)-1 H-pirrol-2-il]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico en 2.1 mi de etanol se agregó 0.17 mi de una solución de hidróxido de litio acuosa 4 M, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se agregó 0.68 mi de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 M, seguido por el ajuste de su pH de 5 a 6 con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M, y después de la concentración bajo presión reducida. Una solución del residuo concentrado, 64.25 mg de 2-[4-(2-aminofenil)-1 -piperaziniljacetoamida, 236.7 mg de WSC-HCI, y 166.7 mg de HOBt en 2.52 mi de DMF se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó 30 mi de una solución de una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada, seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica fue salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para preparar 32 mg de N-{2-[4-(2-amino-2- oxometil)-1-piperazinil]fenil}-2-(1H-pirrolo-2-il)-1,3-oxazol-4- carboxamida. Ejemplo 952 A una solución de 120 mg de 2-(4-etoxipiperidin-1 -il)-1 ,3- oxazol-4-carboxilato de sodio en 3 mi de DMF se agregaron 209 mg de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio y 104 mg de -(3-aminopiridin-2-il)piperidin-4- carboxamida, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó agua al mismo, y el sólido precipitado se lavó con agua y después se recolectó mediante filtración, seguido por sequedad para preparar 48 mg de 1 -[3-({[2-(4- etoxipiperidin-1-il)-1,3-oxazol-4-il]carbonoil}amino)piridin-2- ¡l]piperidin-4-carboxamida. Ejemplo 980 A una solución de 4.4 mg de 2-piperidin-1 -ilanilina, 5.1 mg de 2- ácido fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxílico, y 3.4 mg de HOBt en 1.00 mi de ?,?-dimetilformamida se agregaron 100 mg de PS-Carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. Al líquido de reacción se agregó 50 mg de MP-Carbonato (Argonaut Technologies, Inc.) y 50 mg de PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 4 horas, los insolubles se filtraron, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para preparar 7.3 mg de 2-fenil- N-(2-piperidin-1 -ilfenil)- ,3-tiazol-4-carboxamida. De la misma manera como en el Ejemplo 980, los compuestos de los Ejemplos 978 a 1000 y Ejemplos 1092 a 1112 se prepararon usando la anilina sustituida correspondiente y ácido carboxílico como materiales de inicio. Ejemplo 1029 A una solución de 14.1 mg de 1 -fluoro-2-nitrobenceno en 100 µ? de acetonitrilo se agregó una solución de 21.91 mg de 4- (piperazin-1 -ilcarbonoil)morfo¡ina en 220 µ? de 1 -metilpirrolidin-2- ona a temperatura ambiente, seguido por agitación a 80°C durante 4 horas. Al líquido de reacción se agregaron 700 µ? de ?,?-dimetilformamida y 100 mg de PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche, los insolubles se filtraron, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y al residuo obtenido se agregó una solución de 112.8 mg de dihidrato cloruro de estaño (II) en 500 µ? de etanol y 50 µ? de ácido clorhídrico concentrado, seguido por agitación a 70°C durante 4 horas. El líquido de reacción se concentró bajo presión reducida, y 1.5 mi de una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M se agregó al mismo, seguido por extracción con cloroformo. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se agregó una solución de 10.3 mg de ácido 2-fenil- 1 ,3-tiazol-4-carboxílico y 6.8 mg de HOBt en 1.00 mi de ?,?-dimetilformamida, y 75 mg de Resina de PL-DCC (Polymer Laboratories Ltd.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. Al líquido de reacción se agregaron 50 mg de P-Carbonato (Argonaut Technologies, Inc.) y 50 mg de PS- Isocianato (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche, los insolubles se filtraron, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (metanol-solución de ácido fórmico acuosa al 0.1%) para preparar 3.0 mg de N-{2-[4-(morfolin-4- ilcarbonoil)piperazin-1-il]fenil}-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamida. A partir de 1 -fluoro-2-nitrobenceno, ácido 2-f e n il - 1 ,3-tiazol- 4-carboxílico, y cada material de inicio correspondiente, de la misma manera como en el Ejemplo 1029, los compuestos de los Ejemplos 1001 a 1044 se prepararon.
Ejemplo 1048 A una solución de 7.4 mg de etiléster del ácido 1-(2-aminofenil)piperidin-4-carboxílico, 7.4 mg de ácido 2-(2-tienil)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico, y 4.1 mg de HOBt en 1.00 mi de solución de ?,?-dimetilformamida se agregó 100 mg de PS-Carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. Al líquido de reacción se agregaron 50 mg de MP-Carbonato (Argonaut Technologies, Inc.) y 50 mg de PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 4 horas, y los insolubles se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en 0.5 mi de etanol y 0.5 mi de tetrahidrofuran, y 0.5 mi de una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M se agregó gota a gota al mismo a temperatura ambiente, seguido por agitación a 60°C durante un día. Al líquido de reacción se agregó gota a gota 1.0 mi de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1M, seguido por extracción con cloroformo. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (metanol-solución de ácido fórmico acuosa al 0.1%) para preparar 2.4 mg de ácido 1 -[2-({[2-(2- thienil)-1,3-tiazol-4-íl]carbonoil}amino)fenil]piperidin-4- carboxílico. A partir de etiléster del ácido 1 -(2-aminofenil)piperidin-4- carboxílico y cada material de inicio correspondiente, de la misma manera como en el Ejemplo 1048, los compuestos de los Ejemplos 1045 a 1052 se prepararon. Ejemplo 1065 A una solución de 10.9 mg de 2-fenil-N-(2-piperidin-4-ilfenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 0.5 mi de N,N-dimetilformamida se agregaron 4.0 mg de 3-bromopropannitrilo y 12.4 mg de carbonato de potasio, seguido por agitación durante la noche a 60°C. Al líquido de reacción se agregó agua, seguido por extracción con cloroformo. Un solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (metanol-solución de ácido fórmico acuosa al 0.1%) para preparar 3.6 mg de N-{2-[1-(2-cianoetil)piperidin-4-il]fenil}-2-fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida. A partir de 2-fenil-N-(2-piperidin-4-ilfenil)-1 ,3-tiazol-4- carboxamida y cada material de inicio correspondiente, de la misma manera como en el Ejemplo 1065, los compuestos de los Ejemplos 1053 a 1091 se prepararon. Ejemplo 1116 A una solución de 2.2 mg de ácido propiónico en 60 µ? de 1- metilpirrolidin-2-ona se agregaron 12.5 mg de diclorhidrato de N- {2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]fenil}-2-piperidin-4-il-1 ,3- tiazol-4-carboxamida, 10.4 µ? de trietilamina, una solución de 3.4 mg de HOBt en 1.00 mi de ?,?-dimetilformamida, y 100 mg de PS-Carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. Al líquido de reacción se agregaron 50 mg de P-Carbonato (Argonaut Technologies, Inc.) y 50 mg de PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 4 horas, y los insolubles se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para preparar 10.4 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]fenil-}2-(1-propionilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida. De la misma manera como en el Ejemplo 1116, los compuestos de los Ejemplos 1116 a 1161 se prepararon usando el ácido carboxílico correspondiente como un material de inicio. Ejemplo 1162 A una solución de 1.7 mg de propionaldehído, 12.5 mg de diclorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]fenil}-2- piperidin-4-il-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, y 6.9 µ? de trietilamina en 0.50 mi de N , -dimetilformamida se agregaron 50 µ? de ácido acético y 75 mg de MP-Triacetoxiborohidruro (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. Al líquido de reacción se agregó 50 mg de PS- lsocianato (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 4 horas, y los insolubles se filtraron. El filtrado se purificó mediante extracción de fase sólida usando BondElut® SCX (Varían, Inc., USA) (eluyente, amoníaco acuoso concentrado:metanol = 1 :9) para preparar 0.9 mg de N-{2- [4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]fenil}-2-(1-propilpiperid¡n-4-il)- 1,3-tiazol-4-carboxamida.
De la misma manera como en el Ejemplo 1162, los compuestos de los Ejemplos 1162 a 1177 se prepararon usando el aldehido correspondiente como un material de inicio. Ejemplo 1178 A 3.4 mg de metansulfonilcloruro se agregó una solución mezclada de 12.5 mg de diclorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]fenil}-2-piperidin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida y 10.4 µ? de trietilamina en 0.50 mi de dicloroetano y 0.50 mi de N , N-dimetilformamida a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. Al líquido de reacción se agregaron 50 mg de PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc.) y 50 mg de PS-Trisamina (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 4 horas, y los insolubles se filtraron. El filtrado se purificó mediante extracción de fase sólida usando BondElut® SCX (Varían, Inc., USA) (eluyente, amoníaco acuoso concentrado:metanol= 1 :9) para preparar 11.4 mg de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 - i l]f e n i l>- 2- ( 1 - (metilsulfonil)piperid¡n-4-il)-1 ,3-tiazol -4 -carboxamida.
De la misma manera como en el Ejemplo 1178, los compuestos de Ejemplos 1178 a 1195 se prepararon usando el cloruro de sulfonilo correspondiente como un material de inicio. Ejemplo 96 A 2.6 mg de isopropilisocianato se agregó una solución de 12.5 mg de diclorhidrato de N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin- 1 -il]fenil}-2-piperidin-4-il-1 ,3-tiazol-4-carboxamida y 10.4 µ? de trietilamina en 0.50 mi de N , N-dimetilformam¡da a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. Al líquido de reacción se agregaron 50 mg de PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc.) y 50 mg de PS-Trisamina (Argonaut Technologies, Inc.) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 4 horas, y los insolubles se filtraron. El filtrado se purificó mediante extracción de fase sólida usando BondElut® SCX (Varían, Inc., USA) (eluyente, amoníaco acuoso concentrado. metanol=1.9) para preparar 11.9 mg de 4-{4-[({2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]fenil}amino)carbonoil]-1 , 3-tiazol-2-¡l}-N-isopropilpiperidin-1 -car box a mida. De la misma manera como en el Ejemplo 1196, los compuestos de los Ejemplos 1196 a 1202 se prepararon usando el isocianato o isotiocianato correspondiente o como un material de inicio. Las estructuras y datos fisioquímícos de los compuestos de los Ejemplos 1 a 1202 se muestran en las Tablas 6 a 68. Además de la descripción en los métodos de preparación en Ejemplos como los anteriores, los compuestos del Ejemplo No. se prepararon de manera similar como los métodos de Ejemplos de los números mostrados en Syn de las Tablas, usando cada material de inicio correspondiente. En las tablas como se describe más adelante en los Ejemplos, se utilizan las siguientes abreviaturas. Ex en las columnas izquierdas en las Tablas representa el Ejemplo No., y las celdas en las columnas medias a excepción de la celda superior de cada tabla muestran las fórmulas estructurales que corresponden a los sustituyentes de los compuestos de la presente invención representada por las fórmulas generales. Las fórmulas estructurales marcadas con * en las celdas de las tablas indican que los compuestos son ópticamente activos. El ejemplo No. con referencia a los métodos de preparación con Syn se muestra en las partes superiores de las columnas derechas. Los materiales descritos horizontalmente a la derecha de Syn, es decir, (Sal) indican sales, y los materiales sin tal descripción representan compuestos libres. (HCI) representa clorhidrato, y (Na) representa una sal de sodio. Los valores por análisis de masa como Dat (datos fisioquímicos) se muestran en las partes inferiores en las columnas derechas.
[Tabla 6] 1 [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 11] [Tabla 12] [Tabla 13] 21 36 36 341 EM(ESI) 342 C02H / Me m/z: / N-f ci EM(ESI) m/z: C02H 463([M- 461([M + H] + ) H] ) [Tabla 14] [Tabla 15] [Tabla 16] [Tabla 17] [Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 25] [Tabla 26] [Tabla 27] [Tabla 28] [Tabla 29] [Tabla 30] [Tabla 32] [Tabla 36] [Tabla 38] [Tabla 39] [Tabla 40] [Tabla 41] [Tabla 42] [Tabla 43] [Tabla 44] [Tabla 45] [Tabla 46] [Tabla 47] [Tabla 48] [Tabla 49] [Tabla 51] [Tabla 52] [Tabla 53] [Tabla 54] [Tabla 55] [Tabla 56] [Tabla 57] [Tabla 58] [Tabla 59] [Tabla 60] [Tabla 61] 30! [Tabla 62] [Tabla 65] [Tabla 66] [Tabla 68] 1116 Svn (Sal) EM(ESI) Ej R1u 1119 m/z: Dat 527QM + H] + ) O 1116 1116 EM(ESI) 1116 EM(ESI) 1120 Me m/z: m/z: 499([M + H] 485([M + H] + ) + ) 0 1116 — Me 1116 EM(ESI) \ — Me EM(ESI) 1117 m/z: 1121 m/z: 499QM + H] 527([M + H] + ) +) 1116 O 1116 A^Me EM(ESI) Me EM(ESI) 1118 m/z: 1122 m/z: 513([M + H] 501([M + H] + ) 1162 1162 EM(ESI) EM(ESI) 1163 m/z: 1168 m/z: 483([M + H] 513([M + H] + ) + ) / /\ Me 1162 1162 Me EM(ESI) EM(ESI) 1164 m/z: 1169 m/z: 485([M + H] 520([M + H] + ) + ) 1162 1162 EM(ESI) EM(ESI) 1165 m/z: 1170 m/z: 485([M + H] 533([M + H] + ) + ) ^ Me 1162 1162 EM(ESI) EM(ESI) 1166 1171 m/z: m/z: 487QM + H] 533([M + H] + ) + ) 1162 1162 EM(ESI) EM(ESI) 1167 m/z: 1172 m/z: 499QM + H] 547([M + H] + ) + ) Los datos de RMN de varios compuestos de los Ejemplos se muestran en la siguiente Tabla 69. Para los datos, el tetrametilsilano se utilizó como un estándar interno, y a menos que se indique lo contrario como se mencionó específicamente, d (ppm) de los máximos en 1H-RMN utilizando DMSO-d6 como un solvente medido se muestra. (CDC ): d (ppm) de los máximos en ?-RMN en CDCI3. [Tabla 69] Ej Dat (RMN) 2.65-2.83 (4H, m), 2.91-2.97 (4H, m), 2.97 (2H,s), 3.63 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.18 (1H, s 11 amplio), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (1H, s amplio), 7.59- 7.64 (3H, m), 8.12-8.17 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 852 (1H, s). (CDCI3) 3.18 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.59-3.65 (2H, m), 3.78 (2H, s), 6.39 32 (1H, s amplio), 7.13-7.23 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.43- 7.53 (3H, m), 7.92-7.97 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.59 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 10.50 (1H, s amplio) 1.91 (2H, d, J = 10.8 Hz), 1.99-2.08 (2H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 10.8 Hz), 3.04 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.17-3.22 (2H, m), 3.39-3.44 (2H, m), 4.66 (1H, t, J = 5.4 40 Hz), 7.11-7.21 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.55-7.58 (1H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 7.84 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.50-8.52 (2H, m), 10.48 (1H, s) Dat (RMN) 2.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.04-3.21 (3H, m), 3.27-3.40 (2H, m), 6.93 (1H, s amplio), 7.05-7.14 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.43 (1H, s amplio), 7.54-7.61 (3H, m), 8.08-8.10 (2H, m), 8.15-8.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.50 (1H, s), 10.19 (1H, s) 1.73-1.90 (4H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 3.09-3.18 (2H, m), 3.92-4.03 (2H, m), 6.85 (1H, s amplio), 7.30 (1H, s amplio), 7.40 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.53-7.62 (4H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.58 (1H, s), 8.78 (1H, s amplio), 10.18 (1H, s amplio). 3.27 (4H, s amplio), 3.40-3.60 (2H, m), 3.67-3.70 (2H, m), 4.06 (2H, s), 7.19-7.28 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.77 (1H, s amplio), 8.20 (1H, s amplio), 8.27 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 8.81 (1H, s), 9.02 (2H, d, J = 6.0 Hz) 3.19-3.63 (12H, m), 3.80-3.83 (4H, m), 3.97 (2H, s amplio), 7.13-7.23 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.72 (1H, s amplio), 8.13 (1H, s amplio), 8.43 (1H, dd, J = 8.1,1.5 Hz), 9.73 (1H, s amplio), 10.78 (1H, s amplio) 1.85-2.00 (2H, m), 2.27 (2H, d, J = 11.3 Hz), 2.76 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.06-3.24 (4H, m), 3.28-3.45 (3H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.72-3.84 (4H, m), 3.92-4.08 (4H, m), 7.07-7.22 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.7,1.6 Hz), 7.71 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J = 7.9,1.6 Hz), 9.64 (1H, s), 11.66 (1H, s amplio) Dat (RMN) 1.76-1.96 (4H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.47-3.53 (4H, m), 3.73-3.81 (4H, m), 229 6.88 (1H, s amplio), 7.40 (1H, s amplio), 7.95 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.74 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 6.5 Hz), 10.57 (1H, s). 1.51 (2H, d, J = 13.0 Hz), 1.85-1.93 (2H, m), 3.07-3.24 (6H, m), 3.46-3.49 (4H, m), 3.73-3.76 (4H, m), 5.36 (2H, br), 234 7.22 (1H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 7.73 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J = 5.1,1.6 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 9.67 (1H, s) 1.54-1.63 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 3.11-3.19 (4H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 3.63-3.69 (4H, m), 3.78-3.85 (3H, m), 3.97 (2H, s), 4.74 (1H, s amplio), 6.99 (1H, dd, J = 11.6, 311 8.5 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 6.2, 8.3, 8.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.39 (1H, s), 10.18 (1H, s), 10.67 (1H, s amplio) 3.18-3.30 (9H, m), 3.57 (3H, s), 3.63-3.74 (6H, m), 4.01 (2H, s amplio), 7.12-7.24 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 356 8.17 (1H, s amplio), 8.44 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 10.67 (1 H, s amplio) 1.85-2.17 (4H, m), 2.88-3.00 (1H, s), 3.08-3.24 (5H, m), 3.29 (3H, s), 3.50-3.66 (4H, m), 3.70 (2H, t, J = 5.3 Hz), 379 3.89 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.13 (1H, td, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.7, 6.5 Hz), 7.49-7.59 (2H, m), 7.69 (1H, s), 8.06 (1H, s), 9.65 (1H, s), 9.99 (1H, s amplio) Ej Dat (RMN) 1.79-1.90 (4H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.77-2.86 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.22-3.26 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.61-3.73 (4H, 380 m), 6.77 (1H, s amplio), 7.20 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.31 (1H, s amplio), 7.57 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J = 4.9,1.8 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 9.73 (1H, s) 3.16 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.32-3.52 (6H, m), 3.61-3.67 (4H, m), 3.69-3.74 (2H, m), 4.00 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 382 Hz), 7.60 (1H, s), 7.74 (1H, s amplio), 8.12 (1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 8.14 (1H, s amplio), 8.64 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 9.47 (1H, s), 10.69 (1H, s amplio). 1.80-1.88 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 2.99-3.02 (2H, m), 3.76 (1H, s amplio), 4.85 (1H, d, J = 3.2 449 Hz), 7.09-7.19 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 7.2,1.6 Hz), 7.57- 7.65 (3H, m), 8.10-8.13 (2H, m), 8.39 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.93 (1H, s), 10.24 (1H, s) 3.21-3.23 (2H, m), 3.50-3.78 (6H, m), 4.90 (2H, s amplio), 7.05 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.30-7.38 (1H, m), 7.75 (1H, s), 462 8.26-8.32 (2H, m), 8.44-8.45 (1H, m), 9.25 (1H, s), 9.68 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.83 (1H, s), 10.06 (1H, s) 1.87-1.90 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.77 (1H, t, J = 10.8 Hz), 2.99-3.03 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.93 (1H, s amplio), 7.09-7.20 (2H, m), 7.29-7.31 468 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, s amplio), 8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19-8.23 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.80 (1H, s), 10.24 (1H, s amplio).
Dat (RMN) 1.86-1.91 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.78 (2H, t, J = 10.7 Hz), 2.98-3.02 (2H, m), 7.10-7.22 (2H, 476 m), 7.30-7.33 (2H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.84 (2H, s amplio), 8.14 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.40-8.43 (1H, m), 8.65 (1H, s amplio), 9.16 (1H, s), 10.27 (1H, s amplio). 1.87-1.91 (2H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 2.88 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.29-3.33 (2H, m), 7.21-7.27 (2H, 477 m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.81-7.83 (2H, m), 8.08-8.16 (2H, m), 8.63-8.66 (1H, d, m), 8.77 (1H, s amplio), 9.21 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.79 (1H, s amplio). 3.22 (4H, s amplio), 3.37 (4H, s amplio), 3.49-3.51 (4H, m), 3.75-3.77 (4H, m), 4.00 (2H, s), 7.05 (1H, ddd, J = 2.9, 8.9, 482 11.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.9, 10.1 Hz), 7.69 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.36 (1H, dd, J = 6.0, 8.9 Hz), 9.28 (1H, s), 10.77 (1H, s amplio) 1.81-1.84 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.27 (1H, dddd, J = 4.1, 4.1, 11.8, 11.8 Hz), 2.67-2.74 (2H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.48-3.50 (4H, m), 3.71-3.73 (4H, m), 6.80 (1H, s), 7.07 492 (1H, ddd, J = 1.5, 7.6, 8.9 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 1.4, 7.9, 8.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.29 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz) Dat (RMN) 1.84-1.98 (4H, m), 2.33 (1H, dddd, J = 4.4, 4.4, 11.6, 11.6 Hz), 2.85-2.91 (2H, m), 3.30-3.33 (2H, m), 3.48-3.51 (4H, m), 3.70-3.73 (4H, m), 6.83 (1H, s amplio), 7.24 (1H, dd, J 501 = 5.2, 8.1 Hz), 7.34 (1H, s amplio), 8.08 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.66 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 9.55 (1H, s) 1.87-1.92 (4H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.73-2.78 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.19-3.22 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.57-3.61 (4H, 599 m), 6.76 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 4.8, 7.6 Hz), 7.28 (1H, s), 8.05-8.06 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.60-8.62 (1H, m), 9.47 (1H, s) 2.82 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.17-3.30 (6H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 7.19 (1H, td, J = 7.8,1.5 Hz), 7.26 (1H, td, J = 7.8,1.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.8,1.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.8,5.4 Hz), 637 8.43 (1H, dd, J = 8.3,1.4 Hz), 8.59-8.63 (1H, m), 8.67 (1H, s), 8.85 (1H, dd, J = 4.9,1.5 Hz), 9.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.25 (1H, s), 11.45 (1H, s amplio) 1.84-1.92 (4H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 2.94-2.97 (2H, m), 3.42-3.45 (2H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 3.92 (2H, s amplio), 6.81 (1H, s amplio), 7.08 (1H, dd, J = 671 7.5, 7.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.5, 8.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, s amplio), 7.66 (1H, s), 8.31 (1H, s) 8.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.24 (1H, s) Dat (RMN) 1.82-1.95 (2H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.58-3.14 (8H, m), 3.32 (2H, s), 3.57-3.73 (4H, m), 4.90-5.07 (1H, m), 7.09- 701 7.19 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.8,1.4 Hz), 7.64 (1H, s), 8.43 (1H, dd, J = 8.1,1.5 Hz), 10.12 (1H, s amplio) 1.99-2.13 (4H, m), 3.18 (3H, s amplio), 3.40-3.44 (2H, m), 3.57-3.68 (8H, m), 4.01-4.06 (3H, m), 7.13-7.33 (3H, m), 716 7.57 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.46 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 9.86 (1H, s), 10.61 (1H, s amplio) 2.79-2.81 (4H, m), 3.19-364 (8H, m), 3.86-3.89 (4H, m), 4.01 (1H, s amplio), 7.15 (1H, ddd, J = 1.5, 7.7, 7.8 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 1.4, 7.7, 7.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 1.4, 722 7.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.74 (1H, s amplio), 8.14 (1H, s amplio), 8.44 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 9.71 (1H, s), 10.74 (1 H , s amplio) 3.23 (4H, s amplio), 3.45-3.65 (4H, m), 4.11 (2H, s amplio), 7.15-7.26 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 7.74 (1H, 862 s amplio), 7.96 (1H, s), 8.09 (1H, s amplio, J = 1.6, 7.8 Hz), 8.64 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.61 (1H, s amplio) Aplicabil idad industrial El compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora del receptor trkA potente, y es útil como una medicina, particularmente como agente para tratar frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria, dolor del tracto urinario inferior, que se asocian con varias enfermedades del tracto urinario inferiores incluyendo la vejiga hiperactiva, y varias enfermedades acompañadas por dolor.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de azolcarboxamida representado por la siguiendo fórmula general (i) o una sal del mismo: (en donde los símbolos tienen los siguientes significados: X: S u O, A: fenileno que puede sustituirse, piridinodiilo que puede sustituirse, pirimidinodiiio que puede sustituirse, tiofenodiilo que puede sustituirse, pirazolodiilo que puede sustituirse, piridonodiilo que puede sustituirse, Q: un grupo heterocíclico que contienen nitrógeno alicíclico monocíclico o bicíclico que puede sustituirse, R1: halógeno, alquilcarbonilo inferior, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que puede sustituirse, cicloalquilo inferior que puede sustituirse, alcoxi inferior que puede sustituirse, arilo que puede sustituirse, heteroarilo que puede sustituirse, un grupo representó por la fórmula general (II), la fórmula general (III), o la fórmula general (IV); (ll) (III) (IV) pía y pib. cac|a uno independientemente -H, alquilo inferior que puede sustituirse, cicloalquilo inferior, un grupo heterocíclico saturado que pueden sustituirse, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, arilo, o heteroarilo, R c: -H o un alquilo inferior, Y1: alquileno inferior que puede sustituirse en el cual -O-, -S-, -SO-, -S02-, o -N(-R1d)- puede contenerse entre los carbonos del mismo, R1d: -H, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, o alquilarilo-inferior, Y2: alquileno inferior en el cual -O-, -S-, -SOz-, -N(-R e)-, -NÍ-CO-R1')-. -N(-CO-NH-R19)-, -N(-CS-NH-R19)-, o -N(-S02-R1h)- puede contenerse entre los carbonos del mismo, R e: -H o alquilo inferior que puede sustituirse, R f: alquilo inferior que puede sustituirse, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, arilo que puede sustituirse, heteroarilo que puede sustituirse, o arilo-alquenilo inferior, R1g: -H, alquilo inferior, arilo, o aril-alquilo inferior, R : alquilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, arilo que pueden sustituirse, heteroarilo, o aril-alquilo inferior, y R2: -H, halógeno, o un grupo heterocíclico saturado con nitrógeno) .
2. El derivado de conformidad con la reivindicación 1, en donde A, Q o R1 tienen los siguientes significados, o una sal del mismo, A: R3: -H, halógeno, alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano- alquenilo inferior, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, carbamoilo-alquilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior-alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, o alquilsulfinilo inferior, R4: -H, halógeno, o alcoxi inferior, R3 y R4 en combinación pueden tender un puente como -O- alquileno inferior, R5: -H o halógeno, R6: -H o alquilo inferior, Q: un grupo representado por la fórmula general (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX): (v) (V I) (V I I) (V I I I) (I X) V1 y V2: cada uno independiente es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, V3: es metileno o etileno, W: es -CH(-R9)-, -N(-R9)-, -O-, -S-, -SO-, o -S02, R7 y R8: cada uno independientemente es -H, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, carbamoilo, arilo, aril-alquilo inferior, un grupo heterocíclico saturado que puede sustituirse con un alquilo inferior, o un grupo —alquilo- heterocíclico saturado, -Alq-: es alquileno inferior, dos sustituyentes de R7, R8 y R9 en combinación pueden se un puente como alquileno inferior, R7 y R8 pueden sustituirse con los mismos átomos de carbono, o en combinación pueden formar un grupo oxo, o un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene enlaces espiro, en donde el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede sustituirse con alquilo inferior o un grupo oxo, R9: es -H, alquilo inferior, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquenilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, -Alq-R9a, -CO-R9b, -Alq-CO-R9b, -CO-Alq-R9c, NR9dR9e, arilo, ariloxi, o un grupo heterocíclico saturado, en donde el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede sustituirse con un alquilo inferior, hidroxi, o un grupo oxo, -Alq-: es alquileno inferior, R9a: ciano, hidroxi, alcoxi inferior, mono- o dihidroxi-alquilo inferior, arilo, ariloxi, arilcarboniloxi, amino que puede sustituirse con alquilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, heteroarilo, o un grupo heterocíclico saturado, en donde el heteroarilo puede sustituirse con alquilo inferior o un grupo oxo, y el grupo heterocíclico saturado puede sustituirse con un grupo a alquilo inferior, R9b: alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, -NR9fR9g o un grupo heterocíclico alicíclico, en donde el grupo heterocíclico alicíclico puede sustituirse con alquilo inferior, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, mono- o di-alquilamino inferior, un grupo heterocíclico saturado, o un -Alq-grupo heterocíclico saturado, -Alq-: alquileno inferior, p9f y p9g. cacja uno independientemente es -H, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo inferior que puede sustituirse con amino, alcoxi inferior-alquilo inferior, mono- o di-alquilamino inferior-alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heteroarilo, o un grupo heterocíclico saturado, en donde el grupo heterocíclico saturado puede sustituirse con alquilo inferior o aril-alquilo inferior, o un -Alq-grupo heterocíclico saturado, -Alq-: alquileno inferior, R9c: alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, o un grupo heterocíclico saturado, en donde el grupo heterocíclico saturado puede sustituirse con alquilo inferior o un grupo oxo, R9d y R9e: cada uno independientemente -H, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, o carbamoilo-alquilo inferior, R : halógeno, alquilcarbonilo inferior, cicloalquilo inferior que puede sustituirse con hídroxi, alcoxi inferior que puede sustituirse con alcoxi inferior, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo GL arilo, heteroarilo, un grupo representado por la fórmula general (X), (XI), (XII), (XIII), o (XIV), en donde el arilo o heteroarilo puede tener uno o dos sustituyente(s) seleccionado del siguiente grupo G2, y los dos sustituyentes en combinación pueden formar una estructura cíclica, grupo G^ hidroxi, alcoxi inferior, N-alquilo inferior-N-alcoxi inferior-alquilamino inferior, mono- o di-alquilamino inferior, un grupo heterocíclico saturado, arilo o ariloxi, en donde el arilo o ariloxi puede sustituirse con halógeno, y halógeno-alquilo inferior, grupo G2: halógeno, hidroxi, oxo, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, carboxi, carbamoilo, y -NR1|R1', R 11 y R1': cada uno independientemente -H, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o alcoxicarbonilo inferior, (X) (X I) (X I I) (xi i i) (X ! V) R1p y R1q: cada uno independientemente -H, cicloalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, arilo, heteroarilo, un grupo heterocíclico saturado, o alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo G3, en donde el grupo heterocíclico saturado puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior que puede sustituirse con uno o dos arilo(s), y aril-alcoxicarbonilo inferior, grupo G3: halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, un grupo heterocíclico saturado, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, carbamoilo que puede sustituirse con alquilo inferior, y -NR kR11, R1k y R11. cada uno independientemente -H, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, o alquilsulfonilo inferior, k: 0, 1 ó 2, Y3: un enlace sencillo, -CH2-, -O-, -N(-R1m)-, -S-, -SO-, o - S02-, R1m: -H, alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, o aril-alquilo inferior, R1r y R1s: cada uno independientemente -H, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, mono- o di-alquilamino inferior-alquilo inferior, arilo o -CO-NH-Alq-R1n, -Alq-: alquileno inferior, R n: hidroxi o un grupo heterocíclico saturado, en donde R1r y R1s en combinación pueden ser un puente como alquileno inferior, y R1r y R s pueden sustituirse con el mismo átomo de carbono, y pueden formar un grupo oxo, m: 0, 1 , ó 2, n: 1 , 2, 3, ó 4, R t: -H o alquilo inferior, R1u: -H, alquilo inferior, -Alq-R1w, -CO-R1x, -S02-R1y, o -CS-NH-R1z, -Alq-: alquileno inferior, R1w: cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, carbamoilo, un grupo heterocíclico saturado, o arilo, heteroarilo, en donde el arilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior y un grupo carboxi, R x: alquilo inferior, cicloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, aril-alquilamino inferior, mono- o di-alquilamino inferior-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior que puede sustituirse con halógeno, aril-alquenilo inferior, heteroarilo, o heteroaril-alquilo inferior, en donde el arilo o heteroarilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, y arilo, R1y: alquilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior- alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, o heteroarilo, en donde el arilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno y arilo, R1z: alquilo inferior, arilo, a r i I - a i q u i I o inferior, R1v: -H o alcoxicarbonilo inferior, h: 0 ó 1.
3. El derivado de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde A tiene el significado siguiente, o una sal del mismo, A: R13: -H, halógeno, alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano- alquenilo inferior, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, mono- o di-alquilaminocarbonilo inferior-alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo o alquilsulfinilo inferior, R14: -H, halógeno o alcoxi inferior.
4. El derivado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Q tiene el siguiente significado, o una sal del mismo, Q: R17 y R18: cada uno independientemente -H, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, carbamoilo, arilo o aril-alquilo inferior, R 9: -H, alquilo inferior, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alquenilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, -Alq-R9a, -CO-R19 , -Alq-CO-R19b, -CO-Alq-R9c, -NR9dR9e, arilo, ariloxi, o un grupo heterocíclico saturado, en donde el grupo heterocíclico saturado puede sustituirse con alquilo inferior, hidroxi o un grupo oxo, -Alq-: alquileno inferior, R9a' R9c, R9d, y R9e tienen los mismos significados como se describe anteriormente, R19b: alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, -NR19fR19g o un grupo heterocíclico alicíclico, en donde el grupo heterocíclico alicíclico puede sustituirse con alquilo inferior, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, o mono- o di-alquilamino inferior, R19f y R19g: cada uno independientemente -H, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo inferior que puede sustituirse con amino, alcoxi inferior-alquilo inferior, mono- o di- alquilamino inferior-alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heteroarilo, o un grupo heterocíclico saturado que puede sustituirse con alquilo inferior.
5. El derivado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 tiene el siguiente significado, o una sal del mismo, R1: -Alq-: alquileno inferior, R11a: -H o alquilo inferior, R 1b: -H, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior, R c: -H, hidroxi, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, o alcoxi inferior-alquilo inferior, R11d: -H, hidroxi, alcoxi inferior, un grupo heterocíclico saturado, o arilo, en donde el arilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno y halógeno-alquilo inferior, R e: -H, alquilo inferior, -Alq-R1w, -CO-R11x, o -S02-R1 y -Alq-: alquileno inferior, R1w tiene el mismo significado como se describe anteriormente, R11*: alquilo inferior, cicloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino, aril-alquilamino inferior, di- alquilamino inferior-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, a r i I - alquenilo inferior, heteroarilo, o heteroaril-alquilo inferior, en donde el arilo puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, y alcoxi inferior, R1 y: alquilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, aril que puede sustituirse con halógeno, aril-alquilo inferior, or heteroarilo, R11f: -H o hidroxi, R119: -H, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo inferior, halógeno- alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, carboxi, carbamoilo, o -NR11iR j, R11' y R11i: cada uno independientemente -H, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o alcoxicarbonilo inferior, R1 h: -H o alquilo inferior.
6. El derivado de conformidad con la reivindicación 5, en donde A, Q, R y R2 tienen los significados siguientes, o una sal del mismo, A: R2: -H, R 3 y R14: iguales como en la reivindicación 3, R17, R 8, y R19: iguales como en la reivindicación 4, Rna Rnb Riic y Riig. ¡gua|es como en la reivindicación 5.
7. El derivado de conformidad con la reivindicación 6, en donde R 3 es -H, halógeno o alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior; R 4, R17 y R18 son cada uno -H; R19 es -H, hidroxi, carbamoilo o aminocarbonil-alquilo inferior; R11a es alquilo inferior; R1 es alcoxi inferior-alquilo inferior; y R1 c y R1 9 son cada uno -H, o una sal del mismo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de: (3-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]-4-{[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbon¡l]amino } fenil)acetato de metilo, N-[2-(3-carbamoilopirrolidin-1-il)fenil]-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]fenil}-2-morfolin-4- il-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1 -il]-3-fluorofenil}-2-(4- hidroxipiperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]fenil}-2-[(2- metoxietil)(metil)amino]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 1-{3-[({2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1 ,3-tiazol-4- il}carbonil)amino]piridin-2-il}piperidin-4-carboxamida, N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]piridin-3-il}-2-[(2- metoxietil)(metil)amino]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida , N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil]-2-fenil-1,3-oxazol-4- carboxamida, 1-(2-{[(2-morfolin-4-il-1 ,3-oxazol-4- il)carbonil]amino}fenil)piperidin-4-carboxamida, 1 -(3-{[(2-morfolin-4-il-1 ,3-oxazol-4-il)carbonil]amino} piridin- 2-il)piperidin-4-carboxamida, y N-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]fenil}-2-(3-furil)-1 ,3-oxazole-4-carboxamida, o una sal del mismo.
9. Una composición farmacéutica, que comprende el derivado de azolcarboxamida de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un ingrediente activo.
10. Un agente para tratar o prevenir la enfermedad relacionada con el receptor NGF o trkA, que comprende el derivado de azolcarboxamida de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo.
11. Un agente para tratar o prevenir la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria, dolor del tracto urinario inferior, que se asocian con varias enfermedades del tracto urinario inferior, o varias enfermedades acompañadas por dolor, que comprenden el derivado de azolcarboxamida de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
12. El agente profiláctico o terapéutico de conformidad con la reivindicación 9, en donde la enfermedad del tracto urinario inferior es la vejiga hiperactiva, cistitis intersticial o prostatitis crónica.
13. El agente profiláctico o terapéutico de conformidad con la reivindicación 9, en donde la enfermedad acompañada por el dolor es osteoartritis.
14. Un método para tratar o prevenir la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria, dolor del tracto urinario inferior, que se asocian a varias enfermedades del tracto urinario inferior, o varias enfermedades acompañadas por un dolor, que comprenden la administración de una cantidad efectiva del derivado de azolcarboxamida de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
15. Un inhibidor del receptor trkA, que comprende el derivado de azolcarboxamida de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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