KR20080063865A - 다이아실글리세롤 아실전이효소(ｄｇａｔ)의 저해제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서, 치환기는 발명의 상세한 설명에 개시된 바와 같다.

이들 화합물 및 이들을 함유하는 약학 조성물은 예컨대 비만, 유형 II 진성 당뇨병 및 대사 증후군 같은 질환의 치료에 유용하다.

다이아실글리세롤 아실전이효소 저해제, 비만, 유형 II 진성 당뇨병, 대사 증후군.

Description

다이아실글리세롤 아실전이효소(ＤＧＡＴ)의 저해제{INHIBITORS OF DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE (DGAT)}

본 발명은 다이아실글리세롤 아실전이효소의 저해제에 관한 것이다. 저해제는 예를 들어 옥사졸을 포함하고, 비만, 유형 II 진성 당뇨병, 이상지질혈증 및 대사 증후군 같은 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기 식에서,

R₁은 치환되지 않은 아릴; 알킬, -O-알킬, 할로알콕시, 메톡시-에톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R₂는 C 또는 N이고;

R₃은 C, N, S 또는 O이고;

R₄는 C, O, S 또는 N이고;

R₅는 C, N 또는 S이고;

R₆은 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬이거나, 또는 존재하지 않고;

R₇은

또는

이고;

R₈ 및 R₉중 하나 이상은 N이고;

R₁₀은 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 하이드록시-다이메틸에틸아미노, 하이드록실-메틸에틸아미노, 사이클로헵트-2-일아미노, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 알킬-카밤오일-알킬-아미노, 다이플루오로아제티딘, 에톡시아제티딘, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 3급-뷰틸 에터, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 하이드로클로라이드, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아미노, 아마이드, -N(CH₃)C(O)CH₃, 사이클로프로페인카본일-메틸, -OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

R₁₁은 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬-아릴, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시-에틸, 에톡시메틸, -CH₂CH₂CN, 알킬 알콜, 아실, 사이클로알킬, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

R₁₂는 H 또는 저급 알킬이다.

본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물도 제공한다. 뿐만 아니라, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 비만, 유형 II 당뇨병 또는 대사 증후군의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

아래 인용되거나 의지되는 문헌은 모두 명시적으로 본원에 포함된다.

트라이글리세라이드 또는 트라이아실글리세롤은 진핵 생물체에서 에너지 저장의 주요 형태이다. 포유동물에서는 이들 화합물이 3가지 기관, 즉 소장, 간 및 지방 세포에서 주로 합성된다. 트라이글리세라이드 또는 트라이아실글리세롤은 식 이 지방 흡수, 새로 합성된 지방산의 포장 및 지방 조직에서의 저장이라는 주요 기능을 뒷받침한다[서보스트(Subauste) 및 뷰런트(Burant), Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 참조].

다이글리세라이드 아실전이효소 또는 DGAT로도 알려져 있는 다이아실글리세롤 O-아실전이효소는 트라이글리세라이드 합성의 핵심 효소이다. DGAT는 기질로서의 1,2-다이아실글리세롤(DAG) 및 장쇄 지방 아실 CoA로부터 트라이아실글리세롤을 합성하는데 있어서의 속도-제한 최종 단계를 촉진시킨다. 그러므로, DGAT는 세포 다이아실글리세롤의 대사에서 필수적인 역할을 하고, 트라이글리세라이드 생산 및 에너지 저장 항상성에 극히 중요하다[메이요렉(Mayorek) 등, European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400 참조].

DGAT는 sn-1,2 다이아실글리세롤에 대해 특이성을 가지며, 매우 다양한 지방 아실 쇄 길이를 수용한다[파레스(Farese) 등, Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234 참조]. DGAT가 시험관 내에서 분화됨에 따라 이들의 활성 수준은 지방 세포에서 증가하고, 최근의 증거는 DGAT가 지방 세포 조직에서 전사후 조절될 수 있음을 뒷받침한다[콜맨(Coleman) 등, Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261; 및 유(Yu) 등, Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-50884 참조]. DGAT 활성은 주로 소포체에서 발현된다[콜맨, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104 참조]. 간세포에서, DGAT 활성은 소포체 막의 세포질 및 관강 표면 상에서 발현되는 것으로 밝혀졌다[오웬(Owen) 등, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21; 및 워터맨(Waterman) 등, Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-1556 참조]. 간에서, 트라이글리세라이드 합성의 조절 및 세포질 소적으로서의 보유와 분비 사이의 분배는 VLDL 생산 속도를 결정하는데 가장 중요하다[쉘니스(Shelness) 및 셀러즈(Sellers), Current Opinions in Lipidology (2001) 12, 151-157; 및 오웬 등, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21 참조].

DGAT의 두 가지 형태가 클로닝되었으며, DGAT1 및 DGAT2로 지칭된다[케이시즈(Cases) 등, Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023; 라디자발(Lardizabal) 등, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869; 및 케이시즈 등, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876 참조]. 두 효소는 동일한 기질을 이용하지만, DGAT1과 DGAT2 사이에는 상동성이 없다. 두 효소는 모두 널리 발현되지만, 다양한 조직에서의 발현의 상대적인 존재도에는 약간의 차이가 있다.

마우스 DGAT1을 코딩하는 유전자를 사용하여 DGAT 넉-아웃을 생성시켰다. 이들 마우스는 작용성 DGAT 효소를 발현시키지는 못하였으나(Dgat -/- 마우스), 살아 있고 지속적으로 트라이글리세라이드를 합성한다[스미쓰(Smith) 등, Nature Genetics (2000) 25, 87-90 참조]. 이는 DGAT2 같은 여러 촉매 메카니즘이 트라이글리세라이드 합성에 기여함을 뒷받침한다. 다른 경로는 다이아실글리세롤 트랜스아실라제의 작용에 의해 두 다이아실글리세롤로부터 트라이글리세라이드를 생성시키는 것으로 밝혀졌다[레너(Lehner) 및 컥시스(Kuksis), Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210 참조].

Dgat-/- 마우스는 식사-유도되는 비만에 대해 저항성이고 날씬한 상태를 유지한다. 고지방 식사를 공급할 때, Dgat-/- 마우스는 통상적인 지방 함량을 갖는 식사를 공급받은 마우스에 상응하는 체중을 유지한다. Dgat-/- 마우스는 더 낮은 조직 트라이글리세라이드 수준을 갖는다. 약간 더 높은 음식 섭취량을 갖는 넉아웃 마우스에서 발견되는 체중 증가에 대한 저항성은 증가된 에너지 소비 및 감소된 인슐린 및 펩틴에 대한 감수성 때문이다[스미쓰 등, Nature Genetics (2000) 25, 87-90; 첸(Chen) 및 파레스, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192; 첸 및 파레스, Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363; 및 첸 등, Journal of Clinical Investigation (2002) 109, 1049-1055 참조]. Dgat-/- 마우스는 야생형 마우스에 비해 감소된 트라이글리세라이드 흡수 속도, 개선된 트라이글리세라이드 대사 및 개선된 글루코즈 대사, 및 글루코즈 로딩 후 더 낮은 글루코즈 및 인슐린 수준을 갖는다[버맨(Buhman) 등, Journal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479 및 첸 및 파레스, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192 참조].

트라이글리세라이드 대사(흡수 및 새로운 합성)에서의 장애 또는 불균형은 다양한 위험 질환의 병인에 연루되어 있다. 이들은 비만, 인슐린 내성 증후군, 유형 II 당뇨병, 이상지질혈증, 대사 증후군(증후군 X) 및 관상 동맥 질환을 포함한다[칸(Kahn), Nature Genetics (2000) 25, 6-7; 야노브스키(Yanovski) 및 야노브스키, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602; 루이스(Lewis) 등, Endocrine Reviews (2002) 23, 201; 브라질(Brazil), Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408; 멀로이(Malloy) 및 케인(Kane), Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111; 서보스트 및 뷰런트, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270; 및 유 및 긴스버그(Ginsberg), Annals of Medicine (2004) 36, 252-261 참조]. DGAT 효소의 활성을 억제 또는 저하시킴으로써 다이아실글리세롤로부터 트라이글리세라이드의 합성을 감소시킬 수 있는 화합물은 트라이글리세라이드의 비정상적인 대사에 수반되는 질환을 치료하기 위한 치료제로서 중요하다.

공지의 DGAT 저해제는 다음을 포함한다: 다이벤족사제핀온[램하락(Ramharack) 등, EP 1219716 호; 및 뷰로우즈(Burrows) 등, 26^th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22 참조]; 치환된 아미노-피리미디노-옥사진[폭스(Fox) 등, WO 2004047755 호 참조]; 잔토휴몰 같은 칼콘[다바타(Tabata) 등, Phytochemistry (1997) 46, 683-687; 및 카사쉬(Casaschi) 등, Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346 참조]; 치환된 벤질-포스포네이트[구로기(Kurogi) 등, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437; 고토(Goto) 등, Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551; 이케다(Ikeda) 등, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract 2P-0401; 및 미야타(Miyata) 등, JP 2004067635 호 참조]; 아릴 알킬 산 유도체[스미쓰(Smith) 등, WO 2004100881 호 및 US 20040224997 호 참조]; 퓨란 및 티오펜 유도체[WO 2004022551 호 참조]; 피롤로[1,2b]피리다진 유도체[폭스(Fox) 등, WO 2005103907 호 참조]; 및 치환된 설폰아마이드[버드 해벌레인(Budd Haeberlein) 및 버케트(Buckett), WO 20050442500 호 참조].

DGAT의 저해제인 것으로 또한 알려진 것은 다음과 같다: 2-브로모-팔미트산[콜맨(Colman) 등, Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9 참조], 2-브로모-옥탄산[메이오렉(Mayorek) 및 바-타나(Bar-Tana), Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532 참조], 로젤리핀즈[노리코(Noriko) 등, Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826 참조], 아미뎁신[도모다(Tomoda) 등, Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7 참조], 아이소크로모필론, 프레닐플라보노이드[청(Chung) 등, Planta Medica (2004) 70, 258-260 참조], 폴리아세틸렌[리(Lee) 등, Planta Medica (2004) 70, 197-200 참조], 코킬로퀴논[리(Lee) 등, Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969 참조], 탄시논[코(Ko) 등, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448 참조], 겜피브로질[주(Zhu) 등, Atherosclerosis (2002) 164, 221-228 참조], 및 치환된 퀴놀론[코(Ko) 등, Planta Medica (2002) 68, 1131-1133 참조]. 또한, 안티센스 올리고뉴클레오타이드도 DGAT 활성의 조절제인 것으로 알려져 있다[모니아(Monia) 및 그라함(Graham), US 20040185559 호 참조].

그러나, 당해 분야에서는 예를 들어 비만, 유형 II 진성 당뇨병 및 대사 증후군 같은 대사 장애에 대해 치료 효능을 갖는 추가적인 DGAT 저해제가 요구되고 있다. 뿐만 아니라, 당해 분야에서는 약 1μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는 DGAT 저해제 가 요구되고 있다.

본원에 사용되는 용어는 특정 실시양태를 기재하기 위한 것이고 한정하고자 하는 것은 아님을 알아야 한다. 또한, 본원에 기재된 것과 유사하거나 그에 상응하는 임의의 방법, 장치 및 물질을 본 발명의 실행 또는 시험에 사용할 수 있으나, 바람직한 방법, 장치 및 물질을 이제 기재한다.

본원에 사용되는 용어 "알킬"은 예컨대 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 분지형 또는 비-분지형, 환상 또는 비환상, 포화 또는 불포화(예컨대, 알켄일 또는 알킨일) 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 환상인 경우, 알킬기는 바람직하게는 C₃ 내지 C₁₂, 더욱 바람직하게는 C₄ 내지 C₁₀, 더욱 바람직하게는 C₄ 내지 C₇이다. 비환상인 경우, 알킬기는 바람직하게는 C₁ 내지 C₁₀, 더욱 바람직하게는 C₁ 내지 C₆, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 아이소프로필), 뷰틸(n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 3급-뷰틸) 또는 펜틸(n-펜틸 및 아이소펜틸 포함), 더욱 바람직하게는 메틸이다. 따라서, 본원에 사용되는 용어 "알킬"은 알킬(분지형 또는 비-분지형), 치환된 알킬(분지형 또는 비-분지형), 알켄일(분지형 또는 비-분지형), 치환된 알켄일(분지형 또는 비-분지형), 알킨일(분지형 또는 비-분지형), 치환된 알킨일(분지형 또는 비-분지형), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 치환된 사이클로알켄일, 사이클로알킨일 및 치환된 사이클로알킨일을 포함하는 것으로 생각된다. 바람직한 실시양태에서, 용어 알킬은 상기 기재된 바와 같은 비환상, 포화, 분지형 또는 비-분지형 하이드로카빌 라디칼을 말한다. 상기 기재된 환상 알킬기는 바람직하게는 "사이클로알킬"로 언급된다.

본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 예를 들어 분지형 또는 비-분지형, 환상 또는 비환상, 포화 또는 불포화(예컨대, 알켄일 또는 알킨일) 하이드로카빌 라디칼을 의미하고, 상기 환상 저급 알킬기는 C₅, C₆ 또는 C₇이고, 상기 비환상 저급 알킬기는 C₁, C₂, C₃ 또는 C₄이며 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 아이소프로필) 또는 뷰틸(n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 3급-뷰틸)로부터 바람직하게 선택된다. 따라서, 본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 예를 들어 저급 알킬(분지형 또는 비-분지형), 저급 알켄일(분지형 또는 비-분지형), 저급 알킨일(분지형 또는 비-분지형), 사이클로저급알킬, 사이클로저급알켄일 및 사이클로저급알킨일을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 용어 저급 알킬은 상기 기재된 바와 같은 비환상, 포화, 분지형 또는 비-분지형 하이드로카빌 라디칼을 말한다. 상기 기재된 환상 저급 알킬기는 바람직하게는 "저급 사이클로알킬"로 언급된다.

본원에 사용되는 용어 "아릴"은 예를 들어 페닐 또는 나프틸 같은 치환되거나 치환되지 않은 탄소환상 방향족 기, 또는 피리딜, 피롤릴, 퓨란일, 티엔일, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈아이속사졸릴 및 벤즈아이소티아졸릴 같은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기를 의미한다. 헤테로원자를 함유하지 않는 아릴기, 특히 페닐 또는 나프틸이 바람직하다. 아릴기는 예를 들어 헤테로아릴과 관련하여 아래 기재되거나, 또는 상세한 설명 및 청구의 범위에서 이후 기재되는 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 기와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 일환상 또는 이환상 라디칼을 의미하며, 이 때 나머지 고리 원자는 C이고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있음을 알아야 한다. 헤테로아릴기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카본일기로 대체될 수 있다. 상기 기재된 헤테로아릴기는 할로겐, 하이드록시, C_{1 -6} 알킬, 할로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알킬 설폰일, C_{1 -6} 알킬 설핀일, C_{1 -6} 알킬티오, 아미노, 아미노 C_{1 -6} 알킬, 일치환 또는 이치환된 아미노-C_{1 -6} 알킬, 나이트로, 사이아노, 아실, 카밤오일, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미노카본일, 일치환 또는 이치환된 아미노-카본일, 아미노카본일 C_{1 -6} 알콕시, 일치환 또는 이치환된 아미노-카본일-C_1-6 알콕시, 하이드록시-C_{1 -6} 알킬, 카복실, C_{1 -6} 알콕시 카본일, 아릴 C_{1 -6} 알콕시, 헤테로아릴 C_{1 -6} 알콕시, 헤테로사이클릴 C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알콕시카본일 C_{1 -6} 알콕시, 카밤오일 C_{1 -6} 알콕시 및 카복실 C_{1 -6} 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C_{1 -6} 알킬, 할로 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알킬 설폰일, C_{1 -6} 알킬 설핀일, C_{1 -6} 알킬티오, 아미노, 모노-C_{1 -6} 알킬 치환된 아미노, 다이-C_{1 -6} 알킬 치환된 아미노, 아미노 C_{1 -6} 알킬, 모노-C_{1 -6} 알킬 치환된 아미노-C_{1 -6} 알킬, 다이-C_{1 -6} 알킬 치환된 아미노-C_{1 -6} 알킬, 나이트로, 카밤오일, 일치환 또는 이치환된 아미노-카본일, 하이드록시-C_{1 -6} 알킬, 카복실, C_{1 -6} 알콕시 카본일 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다.

알킬 및 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 일반적으로는 예컨대 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재한다. 치환기는 예를 들어 알킬, 아릴, 아릴알킬(예컨대, 치환된 페닐, 치환되지 않은 페닐, 치환된 벤질, 치환되지 않은 벤질) 같은 탄소-함유 기; 할로겐 원자 및 할로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸) 같은 할로겐-함유 기; 알콜(예컨대, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴(하이드록실)알킬), 에터(예를 들어, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬), 알데하이드(예컨대, 카복스알데하이드), 케톤(예컨대, 알킬카본일, 알킬카본일알킬, 아릴카본일, 아릴알킬카본일, 아릴카본일알킬), 산(예를 들어, 카복시, 카복시알킬), 에스터(예를 들어, 알콕시카본일, 알콕시카본일알킬, 알킬카본일옥시, 알킬카본일옥시알킬) 등의 산 유도체, 아마이드(예를 들어, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일, 아미노카본일알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일알킬, 아릴아미노카본일), 카밤에이트(예컨대, 알콕시카본일아미노, 아릴옥시카본일아미노, 아미노카본일옥시, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일옥시, 아릴아미노카본일옥시) 및 우레아(예를 들어, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일아미노 또는 아릴아미노카본일아미노) 같은 산소-함유 기; 아민(예컨대, 아미노, 모노- 또는 다이-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노알킬), 아지드, 나이트릴(예를 들어, 사이아노, 사이아노알킬), 나이트로 같은 질소-함유 기; 티올, 티오에터, 설폭사이드 및 설폰(예를 들어, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 알킬티오알킬, 알킬설핀일알킬, 알킬설폰일알킬, 아릴티오, 아릴설핀일, 아릴설폰일, 아릴티오알킬, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일알킬) 같은 황-함유 기; 및 하나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로환상 기(예를 들어, 티엔일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피란일, 피론일, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피페리딜, 헥사하이드로아제핀일, 피페라진일, 모폴린일, 티아나프틸, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 인돌릴, 옥시인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌린일, 7-아자인돌릴, 벤조피란일, 쿠마린일, 아이소쿠마린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 나프티리딘일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 피리도피리딜, 벤족사진일, 퀸옥살린일, 크로멘일, 크로만일, 아이소크로만일, 프탈라진일 및 카볼린일)를 포함할 수 있다.

저급 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 바람직하게는 치환되지 않는다. 치환되는 경우, 일반적으로 예컨대 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재한다.

본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 예를 들어 알킬-O-를 의미하고, "알코일"은 예컨대 알킬-CO-를 의미한다. 알콕시 치환기 또는 알콕시-함유 치환기는 예컨대 하나 이상의 알킬기에 의해 치환될 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "할로겐"은 예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼, 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬 라디칼, 더욱 바람직하게는 플루오르 또는 염소 라디칼을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 할로알킬의 바람직한 예는 예컨대 CF₃, CH₂F, CF₃CH₂- 또는 CH₂ClCH₂이다.

본원에 사용되는 용어 "할로알콕시"는 화학식 할로알킬-O-의 기를 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "티오알킬"은 황 원자를 함유하는 앞서 정의된 알킬기를 의미한다. 티오알킬의 바람직한 예는 아래 기재되는 티오에터이다.

본원에 사용되는 용어 "티오알콕시"는 화학식 알킬-S- 또는 저급 알킬-S-의 기를 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "티오에터"는 화학식 알킬-S-알킬, 바람직하게는 저급 알킬-S-저급 알킬의 기를 의미한다. 티오 에터의 예는 예컨대 CH₃CH₂SCH₂CH₂-, CH₃CH₂SCH₂- 또는 CH₃SCH₂-이다.

본원에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH₂, -N(H,알킬) 또는 -N(알킬)₂를 의미한다. 알킬기는 또한 저급 알킬기로 대체될 수도 있다.

본원에 사용되는 용어 "아마이드"는 아미노카본일, 모노- 또는 다이-알킬-아미노카본일을 의미한다. 아마이드기는 질소 원자를 거쳐 또는 카본일기를 통해 결합될 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "알킬 에터"는 화학식 알킬-O-알킬-, 바람직하게는 저급 알킬-O-저급 알킬의 기를 의미한다. 알킬 에터의 예는 예를 들어 CH₃CH₂OCH₂CH₂-, CH₃CH₂OCH₂- 또는 CH₃OCH₂-이다.

본원에 사용되는 용어 "알킬 알콜"은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 하이드록실기로 치환된 상기 정의된 알킬 또는 저급 알킬기를 의미한다. 알킬 알콜의 예는 예를 들어 HOCH₂CH₂- 또는 CH₃CH(OH)CH₂CH₂-이다.

본원에 사용되는 용어 "아실"은 기 알킬-C(O)-, 저급 알킬-C(O)- 또는 CH(O)-를 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 염은 무기 및 유기 산 및 염기를 비롯한 약학적으로 허용가능한 비독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 다이클로로아세트산, 폼산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히퓨르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤스산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 퓨마르산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 석신산, 황산 및 메테인설폰산이 특히 바람직하다. 허용가능한 염기 염은 알칼리금속(예컨대, 나트륨, 칼륨), 알칼리토금속(예컨대, 칼슘, 마그네슘) 및 알루미늄 염을 포함한다.

상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R₁은 치환되지 않은 아릴; 알킬, -O-알킬, 할로알콕시, 메톡시-에톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R₂는 C 또는 N이고;

R₃은 C, N, S 또는 O이고;

R₄는 C, O, S 또는 N이고;

R₅는 C, N 또는 S이고;

R₆은 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬이거나, 또는 존재하지 않고;

R₇은

또는

이고;

R₈ 및 R₉중 하나 이상은 N이고;

R₁₀은 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 하이드록시-다이메틸에틸아미노, 하이드록실-메틸에틸아미노, 사이클로헵트-2-일아미노, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 알킬-카밤오일-알킬-아미노, 다이플루오로아제티딘, 에톡시아제티딘, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 3급-뷰틸 에터, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 하이드로클로라이드, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아미노, 아마이드, -N(CH₃)C(O)CH₃, 사이클로프로페인카본일-메틸, -OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

R₁₁은 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬-아릴, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시-에틸, 에톡시메틸, -CH₂CH₂CN, 알킬 알콜, 아실, 사이클로알킬, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

R₁₂는 H 또는 저급 알킬이다.

화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고, 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 개별적으로 바람직하지만, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 가질 수 있고, 따라서 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물로서 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태는, R₁이 치환되지 않은 아릴, 또는 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴이고; R₂가 C이고; R₃이 N이고; R₄가 O이고; R₅가 C이고; R₆이 알킬이고; R₇이

또는

이고; R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고; R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 하이드록시-다이메틸에틸아미노, 하이드록실-메틸에틸아미노, 사이클로헵트-2-일아미노, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 알킬-카밤오일-알킬-아미노, 다이플루오로아제티딘, 에톡시아제티딘, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 3급-뷰틸 에터, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 하이드로클로라이드, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아미노, 아마이드, -N(CH₃)C(O)CH₃, 사이클로프로페인카본일-메틸, -OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고; R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬-아릴, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시-에틸, 에톡시메틸, -CH₂CH₂CN, 알킬 알콜, 아실, 사이클로알킬, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고; R₁₂가 H 또는 저급 알킬인 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태는, R₁이 치환되지 않은 아릴, 또는 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴이고; R₂가 C이고; R₃이 O이고; R₄가 N이고; R₅가 C이고; R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬이거나, 또는 존재하지 않고; R₇이

또는

이고; R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고; R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 하이드록시-다이메틸에틸아미노, 하이드록실-메틸에틸아미노, 사이클로헵트-2-일아미노, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 알킬-카밤오일-알킬-아미노, 다이플루오로아제티딘, 에톡시아제티딘, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 3급-뷰틸 에터, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 하이드로클로라이드, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아미노, 아마이드, -N(CH₃)C(O)CH₃, 사이클로프로페인카본일-메틸, -OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고; R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬-아릴, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시-에틸, 에톡시메틸, -CH₂CH₂CN, 알킬 알콜, 아실, 사이클로알킬, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고; R₁₂가 H 또는 저급 알킬인 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는, R₁이 치환되지 않은 아릴; 알킬, -O-알킬, 할로알콕시, 메톡시-에톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고; R₂가 C 또는 N이고; R₃이 C, N, S 또는 O이고; R₄가 C, O, S 또는 N이고; R₅가 C, N 또는 S이고; R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬이거나, 또는 존재하지 않고; R₇이

이고; R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고; R₁₀이 -NR₁₁R₁₂이고; R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬 알콜, 아실, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고; R₁₂가 H 또는 저급 알킬인 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는, R₁이 치환되지 않은 아릴; 알킬, -O-알킬, 할로알콕시, 메톡시-에톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고; R₂가 C 또는 N이고; R₃이 C, N, S 또는 O이고; R₄가 C, O, S 또는 N이고; R₅가 C, N 또는 S이고; R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬이거나, 또는 존재하지 않고; R₇이

이고; R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고; R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 하이드록시-다이메틸에틸아미노, 하이드록실-메틸에틸아미노, 사이클로헵트-2-일아미노, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 알킬-카밤오일-알킬-아미노, 다이플루오로아제티딘, 에톡시아제티딘, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 3급-뷰틸 에터, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 하이드로클로라이드, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아미노, 아마이드, -N(CH₃)C(O)CH₃, 사이클로프로페인카본일-메틸, -OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고; R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬-아릴, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시-에틸, 에톡시메틸, -CH₂CH₂CN, 알킬 알콜, 아실, 사이클로알킬, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고; R₁₂가 H 또는 저급 알킬인 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태는, R₁이 치환되지 않은 아릴; 알킬, -O-알킬, 할로알콕시, 메톡시-에톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고; R₂가 C 또는 N이고; R₃이 C, N, S 또는 O이고; R₄가 C, O, S 또는 N이고; R₅가 C, N 또는 S이고; R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬이거나, 또는 존재하지 않고; R₇이

또는

이고; R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고; R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 하이드록시-다이메틸에틸아미노, 하이드록실-메틸에틸아미노, 사이클로헵트-2-일아미노, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 알킬-카밤오일-알킬-아미노, 다이플루오로아제티딘, 에톡시아제티딘, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 3급-뷰틸 에터, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 하이드로클로라이드, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아미노, 아마이드, -N(CH₃)C(O)CH₃, 사이클로프로페인카본일-메틸, -OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고; R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬-아릴, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시-에틸, 에톡시메틸, -CH₂CH₂CN, 알킬 알콜, 아실, 사이클로알킬, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고; R₁₂가 H 또는 저급 알킬인 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 R₆이 -CF₃이 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R₁₀이 -N(CH₃)(CH₂)_nOCH₃, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₃, -N(CH₃)CH₂C(O)NHCH₃, -N(CH₃)C(O)CH₃, -N(CH₃)(CH₂)_nCH₃, -NH(CH₂)_nCH₃, -N(CH₂CH₃)(CH₂)_nOCH₃, 다이에틸아미노, -N(CH₃)C(O)CH₂OCH₃, -N(CH₃)CH(CH₃)CH₂OCH₃, -N(CH₃)(CH₂)_nO, -N(CH₂)_nO, -NCH₂(CH₃)CH₂O 또는 -N-테트라하이드로피란이고, n이 1, 2 또는 3인 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

상기 기재된 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-티아졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

4-페닐-티아졸-2-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일)-아마이드,

5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

5-브로모-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

5-페닐-2-트라이플루오로메틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

(메틸-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(메틸-메틸카밤오일메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(다이메틸카밤오일메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(R)-3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(아세틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(사이클로프로페인카본일-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 [6-(아세틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

5-에틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 [6-(아세틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

5-에틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(메틸-프로피오닐-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (3-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(메틸-프로필-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(뷰틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(3-메톡시-프로필)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-메톡시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (2-모폴린-4-일-티아졸-5-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-티아졸-5-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-에틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-다이에틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(아이소프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로헥실아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로프로필아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(사이클로뷰틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리미딘-5-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드; 하이드로클로라이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((R)-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸옥사졸-4-카복실산-[6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 {6-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드; 트라이플루오로-아세테이트,

2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

1-페닐-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-사이클로프로필메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

2-(2-에틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-사이클로헥실-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

2-(2-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

2-페닐-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-(2-클로로-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-브로모-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

5-프로필-2-톨릴-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-클로로-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-사이클로헥실-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-5-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-5-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [2-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-5-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (3-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [2-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-5-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-(2-클로로-페닐)-5-에틸-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

4-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

4-프로필-2-o-톨릴-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

4-메틸-2-페닐-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

4-(2-메틸설판일-에틸)-2-페닐-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3- 일)-아마이드,

2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-사이클로헥실-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-사이클로헥실-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

2-(2-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-(2-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

2-[2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(1-옥소-1λ⁴-티오모폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(1,1-다이옥소-1λ⁶-티오모폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

5-사이클로헥실-2-메틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

5-사이클로헥실-2-에틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(N-2-메톡시에틸-N-메틸)-아미노피라진]-2-일-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(N-테트라하이드로피란-4-일)-아미노피라진]-2-일-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(S)-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(시스-3-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(트랜스-3-하이드록시- 사이클로펜틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((1S,3S)-3-하이드록시- 사이클로펜틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((1R,3R)-3-하이드록시- 사이클로펜틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(3-(S)-메톡시-피롤리딘일)-피리딘-2-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {5-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-2-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-에톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2급-뷰틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-에톡시-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-사이클로프로필메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-에톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

(1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아제티딘-3-일옥시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터,

(1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아제티딘-3-일옥시)-아세트산; 하이드로겐 클로라이드,

(1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일옥시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터,

(1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일옥시)-아세트산; 하이드로겐 클로라이드,

[2-(메틸-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)-에톡시]-아세트산 3급-뷰틸 에스터,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-사이아노-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드, 및

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아마이드.

상기 기재된 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:

5-페닐-2-트라이플루오로메틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드, 및

2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드.

상기 기재된 화학식 I의 바람직한 화합물은 5-페닐-2-트라이플루오로메틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드이다.

상기 기재된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드이다.

상기 기재된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드이다.

상기 기재된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드이다.

상기 기재된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드이다.

상기 기재된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드이다.

상기 기재된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드이다.

상기 기재된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드이다.

상기 기재된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 I

상기 식에서,

R₁은 치환되지 않은 아릴; 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R₂는 C 또는 N이고;

R₃은 C, N 또는 O이고;

R₄는 C, O, S 또는 N이고;

R₅는 C 또는 S이고;

R₆은 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로알콕시이거나, 또는 존재하지 않고;

R₇은

또는

이고;

R₈ 및 R₉중 하나 이상은 N이고;

R₁₀은 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고;

R₁₁은 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬 알콜, 아실, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고;

R₁₂는 H 또는 저급 알킬이다.

상기 기재된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은, R₁이 치환되지 않은 아릴, 또는 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴이고; R₂가 C이고; R₃이 N이고; R₄가 O이고; R₅가 C이고; R₆이 알킬이고; R₇이

또는

이고; R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고; R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고; R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬 알콜, 아실, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고; R₁₂가 H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

화학식 I의 다른 바람직한 화합물은, R₁이 치환되지 않은 아릴, 또는 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴이고; R₂가 C이고; R₃이 O이고; R₄가 N이고; R₅가 C이고; R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬이거나, 또는 존재하지 않고; R₇이

또는

이고; R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고; R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고; R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬 알콜, 아실, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고; R₁₂가 H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

화학식 I의 다른 바람직한 화합물은, R₁이 치환되지 않은 아릴; 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고; R₂가 C 또는 N이고; R₃이 C, N 또는 O이고; R₄가 C, O, S 또는 N이고; R₅가 C 또는 S이고; R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬이거나, 또는 존재하지 않고; R₇이

이고; R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고; R₁₀이 -NR₁₁R₁₂이고; R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬 알콜, 아실, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고; R₁₂가 H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

화학식 I의 다른 바람직한 화합물은, R₁이 치환되지 않은 아릴; 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고; R₂가 C 또는 N이고; R₃이 C, N 또는 O이고; R₄가 C, O, S 또는 N이고; R₅가 C 또는 S이고; R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬이거나, 또는 존재하지 않고; R₇이

이고; R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고; R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고; R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬 알콜, 아실, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고; R₁₂가 H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

화학식 I의 다른 바람직한 화합물은, R₁이 치환되지 않은 아릴; 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고; R₂가 C 또는 N이고; R₃이 C, N 또는 O이고; R₄가 C, O, S 또는 N이고; R₅가 C 또는 S이고; R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬이거나, 또는 존재하지 않고; R₇이

또는

이고; R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고; R₁₀이 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고; R₁₁이 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고; R₁₂가 H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

바람직하게는, R₆은 -CF₃이다.

상기 기재된 화합물에서는, R₁₀이 -N(CH₃)(CH₂)_nOCH₃, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₃, -N(CH₃)CH₂C(O)NHCH₃, -N(CH₃)C(O)CH₃, -N(CH₃)(CH₂)_nCH₃, -NH(CH₂)_nCH₃, -N(CH₂CH₃)(CH₂)_nOCH₃, 다이에틸아미노, -N(CH₃)C(O)CH₂OCH₃, -N(CH₃)CH(CH₃)CH₂OCH₃, -N(CH₃)(CH₂)_nO, -N(CH₂)_nO, -NCH₂(CH₃)CH₂O 또는 -N-테트라하이드로피란이고, n이 1, 2 또는 3인 것이 바람직하다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것으로 생각된다.

본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 상기 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

R⁷-NH₂

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 상기 정의된 바와 같다.

당해 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있는, 예를 들어 아래 일반적인 절차 또는 구체적인 실시예에 기재되어 있는 방법에 의해 또한 그러한 조건하에서 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응을 수행할 수 있다.

본 발명은 또한 상기 정의된 방법에 의해 제조된 상기 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

시판중인 출발 물질로부터 시작하여 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 일반적인 합성 기법 및 절차를 이용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 아 래 개략적으로 기재된 것은 이러한 화합물을 제조하는데 적합한 반응식이다. 추가의 예시는 아래 상세하게 기재되는 구체적인 실시예에서 발견된다.

반응식 1에 도시된 바와 같이, 길맨(Gilman) 및 버트너(Burtner)의 방법[길맨 및 버트너, J. Amer . Chem . Soc . 71 1213 (1949) 참조]과 유사한 방법을 이용하여, R'이 할로겐, 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로알콕시인 화학식 i의 2-치환된-3-퓨로산을 C-5에서 아세트산 중에서 브롬으로 브롬화시켜, 화학식 ii의 5-브로모-퓨로산을 제공할 수 있다. 화학식 ii의 퓨로산을 R₁'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 다양한 아민과 반응시켜 화학식 iii의 아마이드를 생성시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자에 의해 실행되는 다양한 표준 아마이드 결합 형성 조건을 이용할 수 있다. 전형적으로는, 적절한 용매중 화학식 ii의 화합물 및 아민 NH₂R₁'을 트라이에틸아민 같은 염기, 및 BOP, PyBroP 또는 EDCI 및 HOBT 같은 아마이드 결합 형성 시약[구옌(D. Nguyen), J. Chem . Soc . Perkin Trans . I 1025 (1985); 코스테(J. Coste) 등, J. Org . Chem . 59 2437 (1994); 및 보예맨(M Boyeman) 등, Int . J. Peptide Protein Res . 37 252 (1991) 참조]으로 처리하여, 화학식 iii의 아마이드를 생성시킬 수 있다. 표준 팔라듐 촉진된 "교차 커플링" 절차[스즈키(A. Suzuki), Metal - Catalyzed Cross - Coupling Reaction, 디드리히, 스탕 편집, Wiley, 1998 pp 49-97; 및 벨리나(F. Bellina) 등, Synthesis 2419 (2004) 참조]를 이용하여, 적절한 용매, 전형적으로는 DME, DMF 또는 톨루엔 중에서 염기, 전형적으로는 탄산나트륨의 수용액의 존재하에 시판되고 있는 치환된 페닐보론산 또는 보론에이트 에스터 및 촉매량의 팔라듐, 전형적으로는 Pd[PPh₃]₄와 함께 화학식 iii의 5-브로모-퓨로산 아마이드를 가열하여, R₂'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴인 화학식 iv의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 2에 도시된 바와 같이, 바라노(Varano, F.) 등에 의해 사용되는 방법[J. Med . Chem . 2002, 45, 1035]과 유사한 방법을 이용하여 화학식 vi의 피라졸 을 제조할 수 있는데, 여기에서는 에탄올 같은 용매 중에서 가열하면서 화학식 v의 케토 에스터를 하이드라진 수화물로 처리하여, R₃'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬이고, R₄'이 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화학식 vi의 피라졸을 제공한다. 장(Zhang, J.) 등의 문헌[Bioorg . Med . Chem . Lett. 2000, 10, 2575]에 기재되어 있는 바와 같이, 염기성 조건, 바람직하게는 염기로서 수소화나트륨 하에서 화학식 vi의 피라졸을 알킬화시켜, 우세하게 화학식 vii의 이성질체를 제공할 수 있다.

수성/유기 혼합 용매(바람직하게는 메탄올) 중에서 강염기, 전형적으로는 수산화나트륨과 함께 가열함으로써 화학식 vii의 치환된 피라졸 에스터를 가수분해시켜, 화학식 viii의 피라졸 산을 제공할 수 있다.

화학식 viii의 피라졸 산을 R₁'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 다양한 아민과 반응시켜 아마이드를 생성시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자에 의해 수행되는 다양한 표준 아마이드 결합 형성 조건을 이용할 수 있다. 전형적으로는, 적절한 용매중 화학식 viii의 화합물 및 아민 NH₂R₁'을 트라이에틸 아민 같은 염기, 및 BOP, PyBroP 또는 EDCI 및 HOBT 같은 아마이드 결합 형성 시약으로 처리하여, 화학식 ix의 아마이드를 생성시킬 수 있다.

반응식 3에 도시된 바와 같이, 플로비어(Plouvier) 등의 방법[플로비어 등, Heterocycles 32 693 (1991) 참조]과 유사한 방법을 이용하여, 환류하에 CCl₄ 중에서, R'이 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로알콕시이고, R₄'이 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화학식 x의 2-하이드록시-알킬 산 에스터를 N-브로모석신이미드와 반응시켜, 화학식 xi의 화합물을 생성시킬 수 있다. 적절한 용매, 바람직하게는 에탄올 중에서 우레아와 함께 바람직하게는 극초단파 반응기에서 가열할 때 화학식 xi의 케톤 브로마이드는 환화되어, 화학식 xii의 치환된 2-아미노 옥사졸을 생성시킨다. 아르곤하에 무수 아세토나이트릴 중에서 화학식 xii의 화합물을 브롬화구리(II) 및 3급-뷰틸나이트라이트와 함께 가열하여, 화학식 xiii 의 2-브로모-옥사졸을 수득한다.

수성/유기 혼합된 용매(바람직하게는, 메탄올) 중에서 강염기, 전형적으로는 수산화나트륨과 함께 가열함으로써 화학식 xiii의 치환된 2-브로모-옥사졸 에스터를 가수분해시켜, 화학식 xiv의 브로모-옥사졸 산을 제공할 수 있다.

화학식 xiv의 옥사졸 산을 R₁'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 다양한 아민과 반응시켜 아마이드를 생성시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자에게 의해 실행되는 다양한 표준 아마이드 결합 형성 조건을 이용할 수 있다. 전형적으로는 적절한 용매 중에서 화학식 xiv의 화합물 및 아민 NH₂R₁'을 트라이에틸 아민 같은 염기, 및 BOP, PyBroP 또는 EDCI 및 HOBT 같은 아마이드 결합 형성 시약으로 처리하여, 화학식 xv의 아마이드를 수득할 수 있다.

표준 팔라듐 촉진되는 "교차 커플링" 절차를 이용하여, 화학식 xv의 2-옥사졸 산 아마이드를 염기(전형적으로는, 탄산나트륨의 수용액)의 존재하에 적절한 용매(전형적으로는, DME, DMF 또는 톨루엔) 중에서 시판중인 치환된 페닐보론산 또는 보론에이트 에스터 및 촉매량의 팔라듐(전형적으로는, Pd[PPh₃]₄)과 함께 가열하여, R₂'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴인 화학식 xiv의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 4에 도시된 바와 같이, R₄'이 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고 R₅'이 알킬, 분지형 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 화학식 xvii의 에스터를 다양한 환원제, 바람직하게는 DIBAL로 환원시켜, 화학식 xviii의 알데하이드를 수득할 수 있다. 크레치머(Kretchmer) 및 라이터(Laiter)의 방법[크레치머 및 라이터, J. Org . Chem . 43 4596 (1978) 참조]과 유사한 방법을 이용하여, 화학식 xviii의 알데하이드를 에틸 아세토아세테이트 및 약염기(예컨대, 피페리딘)와 반응시켜, 화학식 xix의 화합물을 제공할 수 있다. CCl₄ 중에서 NBS와 함께 가열하고 증발시키면, 화학식 xix로부터 화학식 xx의 치환된 퓨란을 수득한다.

수성/유기 혼합 용매(바람직하게는 메탄올) 중에서 강염기, 전형적으로는 수산화나트륨과 함께 가열함으로써 화학식 xx의 치환된 에스터를 가수분해시켜, 화학식 xxi의 3-퓨로산을 제공할 수 있다.

화학식 xxi의 퓨로산을 R₁'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테 로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 다양한 아민과 반응시켜 아마이드를 생성시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자에 의해 실행되는 다양한 표준 아마이드 결합 형성 조건을 이용할 수 있다. 전형적으로는, 적절한 용매중 화학식 xxi의 화합물 및 아민 NH₂R₁'을 트라이에틸 아민 같은 염기, 및 BOP, PyBroP 또는 EDCI 및 HOBT 같은 아마이드 결합 형성 시약으로 처리하여, 화학식 xxii의 아마이드를 수득할 수 있다.

반응식 5에 도시된 바와 같이, 가열하면서 또는 가열하지 않으면서 적절한 용매, 전형적으로는 다이클로로메테인 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서, A 및 B가 CH 또는 N일 수 있고 X가 F, Cl 또는 Br인 화학식 xxiii의 시판중인 나이트로 아릴 할라이드를 친핵체, 전형적으로는 아민 또는 알콜, 및 중화성 염기, 전형적으로는 Et₃N으로 처리하여, Nu가 모폴린, 티오모폴린, 피롤리딘, 피페리딘 같은 치환되거나 치환되지 않은 환상 아민, 일치환 또는 이치환된 아민, 아미노산 또는 알콕시기일 수 있는 화학식 xxiv의 상응하는 치환된 나이트로 아릴을 수득할 수 있다. 촉매, 전형적으로는 10%의 탄소상 팔라듐의 존재하에 전형적으로는 50psi의 수소 압력하에서 적절한 용매, 전형적으로는 에틸 아세테이트 또는 메탄올 중에서 화학식 xxiv의 화합물의 나이트로기를 환원시켜, 화학식 xxv의 치환된 아닐린을 제공할 수 있다.

반응식 6에 도시된 바와 같이, 적절한 용매(전형적으로는 피리딘) 중에서 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘의 존재하에 가열하면서, R₆'이 저급 알킬인 반응식 5에 기재된 절차에 따라 제조된 화학식 xxvi의 일치환된 나이트로 아릴 아닐린을 아실화제(전형적으로는 산 클로라이드 또는 무수물)로 아실화시켜, R₇'이 저급 알킬인 화학식 xxvii의 N-알킬-4-나이트로-아릴-아마이드를 수득하였다. 촉매, 전형적으로는 10%의 탄소상 팔라듐의 존재하에 전형적으로는 50psi의 수소 압력하에서 적절한 용매, 전형적으로는 에틸 아세테이트 또는 메탄올 중에서 화학식 xxvii의 아마이드의 나이트로기를 환원시켜, 화학식 xxviii의 아닐린을 제공할 수 있다.

반응식 7에 도시된 바와 같이, 적절한 용매, 전형적으로는 N,N-다이메틸폼아 마이드 중에서, 반응식 5에 기재된 절차에 따라 제조된 화학식 xxix의 화합물을 염기, 전형적으로는 수소화나트륨 및 알킬화제(전형적으로는 알킬 아이오다이드)로 처리하여, 화학식 xxx의 N 및/또는 O 알킬화된 나이트로 화합물을 수득할 수 있으며, 촉매, 전형적으로는 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에 전형적으로는 50psi의 수소 압력하에서 이를 다시 환원시켜, 화학식 xxxi의 아닐린을 제공할 수 있다.

반응식 8에 도시된 바와 같이, 문헌[Org . Lett, 2003, 5 (24), 4567]에 기재된 절차에 따라 화학식 xxxv의 옥사졸 화합물을 제조할 수 있다. 시판되고 있거나 문헌[Bioorg . Med . Chem . Lett. 2001, 11 (15), 1975]에 기재된 절차에 따라 제조된, R₄'이 저급 알킬, 벤질 또는 다른 보호기인 화학식 xxxii의 화합물을 적절한 용매(전형적으로는 테트라하이드로퓨란) 중에서 강염기(전형적으로는 리튬 비스(트라이메틸실릴)-아마이드) 및 R'이 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬일 수 있는 무수물 또는 산 클로라이드로 처리하여, 화학식 xxxiii의 케토 에스터를 제공할 수 있다. 화학식 xxxiii의 다이페닐 이민을 THF중 2N HCl 수용액으로 가수분해시켜 아민 HCl 염을 수득할 수 있으며, 이를 적절한 용매(전형적으로는 다 이클로로메테인) 중에서 피리딘의 존재하에 산 클로라이드 또는 무수물로 아실화시켜, R₃'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 xxxiv의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 xxxiv의 화합물, 트라이페닐포스핀 및 요오드를 냉각시키면서 테트라하이드로퓨란 중에서 혼합함으로써, 옥사졸 고리를 생성시킬 수 있다. 수성/유기 혼합 용매 중에서 염기(전형적으로는 수산화리튬)로 처리함으로써 화학식 xxxv의 옥사졸 에스터를 가수분해시켜, 화학식 xxxvi의 옥사졸-4-카복실산을 제공할 수 있다.

R₁'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 다양한 아민과 화학식 xxxvi의 산을 반응시켜 아마이드를 생성시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자에 의해 실행되는 다양한 표준 아마이드 결합 형성 조건을 이용할 수 있다. 전형적으로는, 적절한 용매 중 화학식 xxxvi의 산 및 아민 NH₂R₁'을 염기(예컨대, 트라이에틸 아민) 및 아마이드 결합 형성 시약(예컨대, BOP, PyBrop 또는 EDCI 및 HOBT)으로 처리하여, 화학식 xxxvii의 아마이드를 수득할 수 있다.

반응식 9는 C-5에 할로겐 기를 갖는 화학식 xxxvii의 옥사졸 아마이드의 일반 합성법을 기재한다. 표준 팔라듐 촉진되는 "교차 커플링" 절차를 이용하여, 문헌[J. Med . Chem . 1971, 14 (11), 1075; Org . Lett . 2000, 4 (17), 2905; 및 J. Org. Chem. 1977, 42 , 2429]에 기재된 절차에 따라 제조된 2-클로로-옥사졸-4-카복실산 알킬 에스터(여기에서, R₄'은 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸임)를, 적절한 용매(전형적으로는 DME, DMF 또는 톨루엔) 중에서 염기(전형적으로는 탄산나트륨의 수용액)의 존재하에 시판되고 있는 치환되거나 치환되지 않은 아릴보론산 또는 보론에이트 에스터 및 촉매량의 팔라듐(전형적으로는 Pd(PPh₃)₄)과 함께 가열하여, R₂'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 xxxix의 화합물을 수득할 수 있다. 촉매량의 진한 황산의 존재하에 클로로폼 중에서 90℃까지 가열함으로써 화학식 xxxix의 옥사졸 에스터를 C5 위치에서 1-클로로-피롤리딘 2,5-다이온 또는 1-브로모-피롤리딘 2,5-다이온으로 염소화 또는 브롬화시켜, 화학식 xxxx의 화합물을 수득할 수 있다. 수성/유기 혼합 용매 중에서 염 기(전형적으로는 수산화리튬)로 처리함으로써 화학식 xxxx의 에스터를 가수분해시켜, 화학식 xxxxi의 옥사졸-4-카복실산을 제공할 수 있다.

R₁'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 다양한 아민과 화학식 xxxxi의 산을 반응시켜 아마이드를 생성시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자에 의해 실행되는 다양한 표준 아마이드 결합 형성 조건을 이용할 수 있다. 전형적으로는, 적절한 용매 중 화학식 xxxxi의 산 및 아민 NH₂R₁'을 염기(예컨대, 트라이에틸 아민) 및 아마이드 결합 형성 시약(예컨대, BOP, PyBrop 또는 EDCI 및 HOBT)으로 처리하여, 화학식 xxxvii의 아마이드를 수득할 수 있다.

반응식 10은 C-5 위치에 트라이플루오로메틸을 갖는 화학식 xxxxvii의 옥사졸 아마이드의 다른 합성법을 기재한다. R₄'이 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 글리신 에스터를 아실화제, 전형적으로는 R₃'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로 아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬인 산 클로라이드 또는 무수물로 아실화시켰다. 아실화 후, 수성/유기 용매(바람직하게는, 메탄올) 중에서 염기(전형적으로는, 수산화리튬)로 처리함으로써 에스터를 가수분해시켜, 화학식 xxxxiii의 산을 수득할 수 있다. 아세톤중 화학식 xxxxiii의 산의 용액에 과량의 트라이플루오로아세트산 무수물을 냉각하면서 첨가하여, 안정한 케톤 수화물을 수득하였으며, 이어 이를 메탄올 중에서 30분간 환류시켜 화학식 xxxxiv의 케톤 수화물 메틸 에스터를 수득하였다. 옥시염화인과 함께 가열할 때 화학식 xxxxiv의 화합물은 환화되어, 화학식 xxxxv의 치환된 옥사졸 에스터가 수득되며, 이를 다시 수성/유기 혼합된 용매(바람직하게는, 메탄올) 중에서 염기(전형적으로는, 수산화리튬)로 가수분해시켜, 화학식 xxxxvi의 옥사졸 산을 수득하였다.

화학식 xxxxvi의 옥사졸 산을 R₁'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 다양한 아민과 반응시켜, 아마이드를 생성시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련자에 의해 실행되는 다양한 표준 아마이드 결합 형성 조건을 이용할 수 있다. 전형적으로는, 적절한 용매중 화학식 xxxxvi의 산 및 아민 NH₂R₁'을 트라이에틸 아민 같은 염기 및 BOP, PyBrop 또는 EDCI 및 HOBT 같은 아마이드 결합 형성 시약으로 처리하여, 화학식 xxxxvii의 아마이드를 수득할 수 있다.

반응식 11에 도시되어 있는 바와 같이, 문헌[Int . J. Peptide Protein Res . 1989, 33 , 353]에 기재되어 있는 절차에 따라, R'이 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬일 수 있는 화학식 xxxxviii의 시판중인 아미노산을 아실화제(전형적으로는, 산 클로라이드 또는 무수물)로 아실화시킬 수 있다. 문헌[J. Chem. Soc . Chem . Commun . 1995, 2335]에 기재되어 있는 절차를 이용하여, 테트라하이드로퓨란 같은 용매 중에서 가열하면서 화학식 xxxxix의 산을 과량의 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써, 화학식 I의 환화된 옥사졸을 수득할 수 있고, 이를 아세토나이트릴 중에서 1-하이드록시-피롤리딘-2,5-다이온 및 트라이에틸아민 같은 염기와 함께 가열함으로써 바로 화학식 Ii의 활성 에스터로 전환시켰다.

화학식 Ii의 옥사졸 산을 적절한 용매, 전형적으로는 아세토나이트릴 중에서 가열함으로써 다양한 아민과 반응시켜, R₁'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 화학식 Iii의 아마이드를 생성시킬 수 있다.

반응식 12에 도시되어 있는 바와 같이, 커티어스(Curtius) 재배열 반응을 통해 화학식 Ivi의 방향족 헤테로환상 아민을 제조할 수 있다. 화학식 Iiii의 시판중인 아릴 할라이드 카복실산 메틸 에스터(여기에서, X는 질소일 수 있음)를 트라이에틸 아민 같은 염기의 존재하에 친핵체(Nu), 전형적으로는 아민 또는 알콜과 반응시킨다. 친핵성 아민은 비-환상, 치환되거나 치환되지 않은 환상, 또는 헤테로환상일 수 있다. 생성된 화학식 Iiv의 에스터를 비누화시켜 상응하는 카복실산을 수득할 수 있고, 이를 다이페닐포스포릴 아지드 및 적절한 염기(예컨대, 트라이에틸 아민)의 존재하에 커티어스 재배열 반응을 통해 아이소사이아네이트 중간체로 변형시킨다. 아이소사이아네이트 중간체를 알콜(여기에서, R₈'은 3급-뷰틸 또는 벤질일 수 있음)과 반응시켜, 화학식 Iv의 상응하는 카밤에이트를 생성시킬 수 있다. 마지막으로, 3급-뷰틸 또는 벤질 카밤에이트를 산성 조건(예컨대, 트라이플루오로아세트산) 또는 팔라듐 촉진되는 수소화하에 탈보호시켜, 화학식 Ivi의 목적하는 방향족 헤테로환상 아민을 생성시킬 수 있다.

반응식 13에 도시되어 있는 바와 같이, 가수분해 후 R₄'이 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화학식 Ivii의 시판중인 에스터로부터 제조되는 화학식 Iviii의 시판중인 치환된 방향족 산(여기에서, R₈', R₉', R₁₀' 및 R₁₁'은 독립적으로 N, C 또는 S일 수 있음), 및 다양한 아민으로부터, R₃'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고, R₁'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬일 수 있고, R'이 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬이거나, 또는 존재하지 않을 수 있으며, R₃'이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬일 수 있는 화학식 Iix의 아마이드를 제조할 수 있다. 당해 분야의 숙련자에 의해 실행되는 다양한 표준 아마이드 결합 형성 조건을 이용할 수 있다. 전형적으로는, 적절한 용매중 화학식 Iviii의 산 및 아민 NH₂R₁'을 트라이에틸아민 같은 염기, 및 BOP, PyBrop 또는 EDCI 및 HOBT 같은 아마이드 결합 형성 시약으로 처리하여, 화학식 Iix의 아마이드를 수득할 수 있다.

상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물은 간 다이아실글리세롤 아실 전이효소 활성을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 다이아실글리세롤 아실전이효소 저해제에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 비만, 유형 II 진성 당뇨병, 이상지질혈증 및 대사 증후군의 치료 및/또는 예방 처치에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

마찬가지로 본 발명은 치료 활성 성분, 특히 다이아실글리세롤 아실전이효소 저해제에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 비만, 유형 II 진성 당뇨병, 이상지질혈증 및 대사 증후군의 치료 및/또는 예방 처치용 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 상기 정의된 화합물을 포괄한다.

다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물 치료 효과량을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 다이아실글리세롤 아실전이효소 저해제에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방 처치, 특히 비만, 유형 II 진성 당뇨병, 이상지질혈증 및 대사 증후군의 치료 및/또는 예방 처치 방법에 관한 것이다. 상기 화합물의 상기 치료 효과량이 하루에 약 1 내지 약 1000mg, 더욱 바람직하게는 하루에 약 1 내지 약 500mg인 상기 정의된 방법이 바람직하다.

본 발명은 또한 다이아실글리세롤 아실전이효소 저해제에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방 처치, 특히 비만, 유형 II 진성 당뇨병, 이상지질혈증 및 대사 증후군의 치료 및/또는 예방 처치를 위한, 상기 정의된 화합물의 용도도 포괄한다.

본 발명은 또한 다이아실글리세롤 아실전이효소 저해제에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방 처치, 특히 비만, 유형 II 진성 당뇨병, 이상지질혈증 및 대사 증후군의 치료 및/또는 예방 처치용 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 정의된 화합물을 포함한다.

비만, 유형 II 진성 당뇨병, 이상지질혈증 및 대사 증후군은 상기 언급된 조성물, 용도 및 방법과 관련하여 개별적으로 별도의 바람직한 질환을 구성한다.

본 발명의 방법을 실행함에 있어서는, 본 발명의 임의의 하나의 화합물 또는 본 발명의 임의의 화합물의 조합 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 효과량을 단독으로 또는 조합하여 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 통상적이고 허용가능한 방법을 통해 투여한다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구(예컨대, 구강), 설하, 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장(예를 들어, 좌약 또는 세정제), 경피(예컨대, 피부 전기 천공) 또는 흡입(예컨대, 에어로졸) 투여될 수 있고, 정제 및 현탁액을 비롯한 고체, 액체 또는 기체 투여형으로 투여될 수 있다. 투여는 임의적으로 연속 요법 또는 단일 투여 요법에서 단일 단위 투여형으로 이루어질 수 있다. 치료 조성물은 또한 파모산 같은 친유성 염과 함께 오일 유화액 또는 분산액의 형태, 또는 피하 또는 근육내 투여용의 생분해가능한 지속-방출 조성물의 형태일 수도 있다.

본 발명의 조성물을 제조하는데 유용한 약학 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있고; 따라서 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 좌약, 분말, 장용성 코팅되거나 달리 보호된 제형(예컨대, 이온-교환 수지 상으로의 결합 또는 지질-단백질 소포 내의 포장), 지속 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 비롯한 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 물, 염수, 덱스트로즈 수용액 및 글리콜이 특히 주사가능한 용액(혈액과 등장성인 경우)에 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어, 정맥내 투여용 제형은 고체 활성 성분(들)을 물에 용해시켜 수용액을 생성시키고 이 용액을 멸균시킴으로써 제조되는 활성 성분(들)의 멸균 수용액을 포함한다. 적합한 약학 부형제는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토즈, 활석, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 조정하기 위한 염, 완충액 등과 같은 통상적인 약학 첨가제를 조성물에 가할 수 있다. 적합한 약학 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 마틴(E. W. Martin)]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 어느 경우에나 수용자에게 적절하게 투여하기 위한 적절한 투여형을 제조하기 위하여 적합한 담체와 함께 효과량의 활성 화합물을 함유한다.

본 발명의 화합물의 투여량은 예를 들어 투여 방식, 개체의 연령 및 체중, 및 치료되어야 하는 개체의 질병 같은 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 담당 의사 또는 수의사에 의해 결정되는 이러한 활성 화합물의 양은 본원(청구의 범위)에서 "치료 효과량"으로 지칭된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여량은 전형적으로 하루에 약 1 내지 약 1000mg 이다. 바람직하게는, 치료 효과량은 하루에 약 1 내지 약 500mg의 양이다.

이제, 본 발명을 아래 실시예에서 추가로 기재하며, 이들 실시예는 본 발명을 예시하고자 할 뿐 본 발명의 영역을 제한하지는 않는다.

하기 실시예는 예시하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하고자 하지 않는다.

일반적인 방법: 토마스-후버(Thomas-Hoover) 장치에서 융점을 취하고, 보정하지 않는다. 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 모델 241 편광계로 광학 회전을 결정하였다. 1H-NMR 스펙트럼을 배리안(Varian) XL-200, 머큐리(Mercury)-300 또는 유니티플러스(Unityplus) 400MHz 분광계로 기록하였다. 테트라메틸실레인(TMS)을 내부 기준물로서 사용할 수 있다. 전자 충격(EI, 70ev) 및 고속 원자 충돌(FAB) 질량 스텍트럼을 VG 오토스펙(Autospec) 또는 VG 70E-HF 질량 분광계에서 취하였다. 칼럼 크로마토그래피에 사용된 실리카겔은 플래시 크로마토그래피용 말린크로트 실리카(Mallinkrodt SiliCar) 230-400메쉬 실리카겔이었고; 칼럼은 유동을 돕기 위하여 질소 0 내지 5psi 헤드하에 작동시켰다. 이. 머크(E. Merck)(이. 머크 #1.05719)에 의해 공급되는 실리카겔로 코팅된 유리 막층 플레이트 상에서 박층 크로마토그램을 수행하고, 뷰 박스(view box)에서 254nm UV 하에서 봄으로써, I₂ 증기에 노출시킴으로써, 또는 에탄올 수용액중 포스포몰리브드산(PMA)을 분무함으로써 또는 Cl₂ 에 노출시킨 후 악스(E. Von Arx), 포펠(M. Faupel) 및 브러거(M Brugger)의 문헌[J. Chromatography, 1976, 220, 224-228]에 따라 제조된 4,4'-테트라메틸다이아미노다이페닐메테인 시약을 분무함으로써 가시화시켰다.

전형적으로 35 내지 40분간에 걸쳐 5 내지 95% 아세토나이트릴의 아세토나이트릴:물의 구배(각각 0.75% TFA 함유)를 이용하여 49mL/분의 유속에서 41.4×300mm, 8㎛, 다이나맥스(Dynamax™) C-18 칼럼을 사용하는 레이닌(Rainin) HPLC를 이용하여 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 수행하였다. HPLC 조건은 포맷(5-95-35-214)에 전형적으로 기재되어 있고; 이는 214nm의 파장에서 UV 검출기로 유출물을 모니터링하면서 35분간에 걸쳐 물중 5 내지 95% 아세토나이트릴의 선형 구배를 이용함을 나타낸다.

미국 델라웨어주 노웍 소재의 메틀러-톨레도 오토켐 버거 인스트루먼츠(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments) 제품인 버거 멀티그램(Berger MultiGram) II 초임계 유체 크로마토그래피 시스템(모델 SD-1) 상에서 예비 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 수행하였다. 시스템은 다이셀(DAICEL) AD 키랄 칼럼, 주입에 사용되는 5mL 루프 및 칼럼 온도를 조절하는데 사용되는 열 제어 모듈(TCM)을 갖는 자동 액체 주입 시스템으로 이루어졌다. 크로마토그래피 조건: 30℃, 70mL/분의 유속 및 100바의 CO₂ 압력에서 SFC 분리를 수행하였다. 고압 유동 셀을 갖는 크나우어(Knauer) 가변 파장 UV 검출기(메틀러-톨레도 제품)를 SFC 검출에 사용하였다. 220nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 SFC에서의 검출을 수행하였다.

메틸렌 클로라이드(다이클로로메테인), 2-프로판올, DMF, THF, 톨루엔, 헥세인, 에터 및 메탄올은 피셔(Fisher) 또는 베이커(Baker) 시약 등급이었고, 표시된 경우를 제외하고는 추가로 정제하지 않고 사용하였으며, 아세토나이트릴은 피셔 또는 베이커 HPLC 등급이었고 그대로 사용하였다.

본원에 사용되는 정의:

DGAT는 다이아실글리세롤:아실 CoA O-아실전이효소이고,

THF는 테트라하이드로퓨란이고,

DMF는 N,N-다이메틸폼아마이드이며,

DMA는 N,N-다이메틸아세트아마이드이며,

DMSO는 다이메틸설폭사이드이고,

DCM은 다이클로로메테인이고,

DME는 다이메톡시에테인이고,

MeOH는 메탄올이고,

EtOH는 에탄올이며,

NaOH는 수산화나트륨이며,

NBS는 N-브로모석신이미드이며,

TFA는 1,1,1-트라이플루오로아세트산이며,

HOBT는 1-하이드록시벤조트라이아졸이며,

PyBroP는 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고,

EDCI는 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라 이드이고,

DIPEA는 다이아이소프로필에틸아민이며,

염수는 포화 염화나트륨 수용액이고,

DAG는 1,2-다이올레오일-sn-글리세롤이고,

TLC는 박층 크로마토그래피이며,

RP HPLC는 역상 고성능 액체 크로마토그래피이며,

APCI-MS는 대기압 화학적 이온화 질량 분광법이고,

ES-MS는 전자 분사 질량 분광법이며,

LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광법이며,

RT는 실온 또는 주위 온도이다.

바이오티지(Biotage) 칼럼 상에서의 실리카겔 크로마토그래피는 미리 팩킹된 40g(40s 칼럼), 90g(40m 칼럼) 또는 800g(75m 칼럼)을 사용하는 다이액스 코포레이션(Dyax Corporation)의 바이오티지 디비젼(Biotage Division)에서 공급되는 플래시 크로마토그래피 시스템을 사용함을 나타낸다.

I부: 중간체

6- 모폴린 -4-일-피리딘-3- 일아민의 제조

다이클로로메테인(30mL)중 2-클로로-5-나이트로-피리딘(5g, 31밀리몰), 모폴린(13mL, 155밀리몰) 및 트라이에틸아민(10mL)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교 반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 물과 혼합하였더니, 2개의 층이 분리되었다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 2회 추출하였다. 유기 층을 수거하고 합친 다음 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 4-(5-나이트로-피리딘-2-일)-모폴린(6.48gm, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. C9H11N3O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 209, 실측치 210 (M+H).

10% 탄소상 팔라듐(0.75g)의 존재하에 에틸 아세테이트(20mL)중 4-(5-나이트로-피리딘-2-일)-모폴린(1.5g, 7.18밀리몰)의 용액을 50psi의 수소하에 실온에서 3시간동안 쉐이킹하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 여과 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 수거하고 농축 및 건조시켜, 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민(1.11g, 조질)을 밝은 적색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계 반응에 바로 사용하였다. C9H14N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 179, 실측치 180 (M+H).

2- 모폴린 -4-일-피리미딘-5- 일아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리미딘 및 모폴린으로부터 2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일아민을 제조하였다. C8H12N40에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 180, 실측치 181 (M+H).

6- 티오모폴린 -4-일-피리딘-3- 일아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 티오모폴린으로부터 6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일아민을 제조하였다. C9H13N3S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 195, 실측치 196 (M+H).

N-[1-(5-아미노-피리딘-2-일)- 피롤리딘 -3-일]-N- 메틸 - 아세트아마이드의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 N-메틸-N-피롤리딘-3-일-아세트아마이드로부터 N-[1-(5-아미노-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아마이드를 제조하였다. C12H18N4O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 234, 실측치 235 (M+H).

2-(5-아미노-피리딘-2- 일아미노 )-에탄올의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 2-아미노-에탄올로부터 2-(5-아미노-피리딘-2-일아미노)-에탄올을 제조하였다. C7H11N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 153, 실측치 154 (M+H).

2-(2- 메톡시 -에틸)-피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 2-메톡시-에틸아민으로부터 2-(2-메톡시-에틸)-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C8H13N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 167, 실측치 168 (M+H).

N ² -(2- 메톡시 -에틸)- N ² - 메틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 (2-메톡시-에틸)-메틸-아민으로부터 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C9H15N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 181, 실측치 182 (M+H).

6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-3- 일아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으 로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 2-메톡시-에탄올로부터 6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일아민을 제조하였다. C8H12N2O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 168, 실측치 169 (M+H).

2-[(5-아미노-피리딘-2-일)- 메틸 -아미노]-에탄올의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 2-메틸아미노-에탄올로부터 2-[(5-아미노-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-에탄올을 제조하였다. C8H13N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 167, 실측치 168 (M+H).

N ² -(3- 메톡시 -프로필)- N ² - 메틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 (3-메톡시-프로필)-메틸-아민으로부터 N²-(3-메톡시-프로필)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C10H17N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 195, 실측치 196 (M+H).

N ² -(3- 메톡시 -프로필)-피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 3-메톡시-프로필아민으로부터 N²-(3-메톡시-프로필)-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C9H15N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 181, 실측치 182 (M+H).

N ² -에틸- N ² -(2- 메톡시 -에틸)-피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민으로부터 N²-에틸-N²-(2-메톡시-에틸)-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C10H17N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 195, 실측치 196 (M+H).

N ² - 뷰틸 - N ² - 메틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으 로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 뷰틸-메틸-아민으로부터 N²-뷰틸-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C10H17N3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 179, 실측치 180 (M+H).

N ² - 메틸 - N ² -프로필-피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 메틸-프로필-아민으로부터 N²-메틸-N²-프로필-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C9H15N3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 165, 실측치 166 (M+H).

N ² -에틸- N ² - 메틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 에틸-메틸-아민으로부터 N²-에틸-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C8H13N3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 151, 실측치 152 (M+H).

N ² -에틸-피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 에틸-아민으로부터 N²-에틸-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C7H11N3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 137, 실측치 138 (M+H).

N ² , N ² - 다이에틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 다이에틸-아민으로부터 N²,N²-다이에틸-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C9H15N3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 165, 실측치 166 (M+H).

N ² - 아이소프로필 - N ² - 메틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 아이소프로필-메틸-아민으로부터 N²-아이소프로 필-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C9H15N3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 165, 실측치 166 (M+H).

N ² , N ² - 다이메틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

DMF(2mL)중 2-클로로-5-나이트로-피리딘(500mg, 3.15밀리몰)의 혼합물을 DMF(2mL)중 NaH(151mg, 6.31밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 하룻밤동안 55℃로 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고 EtOAc로 추출한 다음, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 다이메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민을 황색 고체로서 수득하였다. C7H11N3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 137, 실측치 138 (M+H).

메탄올(5mL)중 다이메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민(100mg, 0.47밀리몰) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.05g)의 용액을 50psi 수소 분위기하에 실온에서 3시간동안 쉐이킹시켰다. 이어, 셀라이트 플러그를 통해 반응 혼합물을 여과하고 여과 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 수거, 농축 및 건조시켜, N²,N²-다이메틸-피리딘-2,5-다이아민(90mg 조질 화합물)을 밝은 적색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.

N ² - 사이클로펜틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

사이클로펜틸아민(300mg, 3.53밀리몰)을 함유하는 20mL들이 바이알에 DMF(5mL), 2-클로로-5-나이트로-피리딘(559mg, 3.53밀리몰) 및 TEA(0.98mL)를 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼지시키고 밀봉한 다음, 200℃에서 극초단파에 의해 5분간 가열하였다[퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry), 엠리스 최적화기(Emrys Optimizer)]. 반응 혼합물을 농축시키고 물(100mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨(100mL) 및 염수(100ml)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 사이클로펜틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민을 생성시켰다. LCMS 계산치 C₁₀H₁₃N₃O₂ (m/e) 207, 실측치 208 (M+H). 이 중간체 나이트로피리딜 화합물을 MeOH(5mL)가 들어 있는 파르(PARR) 용기에 옮겨넣고, Pd/C(10%)를 첨가한 후 용기를 55psi의 H₂로 가압하고 2.5시간동안 쉐이킹하였다. 이어, 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고 건조할 때까지 CH₂Cl₂로부터 2회 농축시켰다. 자흑색 물질을 아마이드 커플링에 즉시 사용하였다. C₁₀H₁₅N₃에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 177, 실측치 178 (M+H).

N ² - 사이클로헥실 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 사이클로펜틸-피리딘-2,5-다이아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 사이클로헥실 아민으로부터 N²-사이클로헥실-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C₁₁H₁₇N₃에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 191, 실측치 192 (M+H).

N ² - 사이클로프로필 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

사이클로펜틸-피리딘-2,5-다이아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 사이클로프로필 아민으로부터 N²-사이클로프로필-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C₈H₁₁N₃에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 149, 실측치 150 (M+H).

N ² - 사이클로프로필 - N ² - 메틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 절차로부터의 중간체인 사이클로프로필-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민 을 메틸 아이오다이드로 메틸화시켰다. 2mL들이 극초단파 바이알에 사이클로프로필-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민(146mg, 0.812밀리몰), DMF(2mL), 탄산칼륨(224mg, 1.62밀리몰) 및 MeI(56μL, 0.893밀리몰)를 첨가하였다. 퍼스널 케미스트리의 엠리스 최적화기를 사용하여 200℃에서 혼합물을 극초단파에 의해 10분간 2회 가열하였다. 이어, 추가량의 MeI(56μL, 0.893밀리몰)를 첨가하고 200℃에서 10분간 극초단파 처리한 다음 70℃에서 15시간동안 통상적으로 가열하였다. 이 시간 후, 세번째 분량의 MeI(56μL, 0.893밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 200℃에서 10분 동안 한 번 더 극초단파에 의해 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 건조할 때까지 농축시키고 에틸 아세테이트(100mL)에 현탁시킨 후, 물(100mL)로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 수성 층을 합치고 에틸 아세테이트(50mL)로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수(100mL)로 1회 세척하고 농축시킨 다음, 실리카겔 상에 지지시키고, 헥세인중 증가하는 농도의 에틸 아세테이트(20mL/분, 0%로 평형화, 0 내지 5분: 0%; 5 내지 25분: 0 내지 30%; 25 내지 45분: 30%)를 사용하는 12g 실리사이클(Silicycle) 실리카겔 칼럼을 갖는 아날로직스(Analogix) 시스템을 사용하여 플래시 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다. 적절한 분획을 수거하고 건조시켜, 사이클로프로필-메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민 90mg을 황색 고체(수율 57%)로서 수득하였다. C₉H₁₁N₃O₂에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 193, 실측치 194 (M+H). 상기 사이클로펜틸-피리딘-2,5-다이아민의 제조에 기재된 바와 같이 이 중간체 나이트로피리딜 화합물을 환원시켜, N²-사이클로프로필-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민을 수득하였다. C₉H₁₃N₃에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 163, 실측치 164 (M+H).

N ² - 사이클로뷰틸 - N ² - 메틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 사이클로펜틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 사이클로뷰틸 아민으로부터 사이클로뷰틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민을 제조하였다. C9H11N3O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 193, 실측치 194 (M+H). 이어, 이 중간체 나이트로피리딜을 상기 N²-사이클로프로필-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로 메틸화 및 환원시켜, N²-사이클로뷰틸-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민을 생성시켰다. C₁₀H₁₅N₃에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 177, 실측치 178 (M+H).

N ² - 사이클로프로필 - N ² - 메틸 -피리미딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 N²-사이클로프로필-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리미딘, 사이클로프로필 아민 및 메틸 아이오다이드로부터 N²-사이클로프로필-N²-메틸-피리미딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C₈H₁₂N₄에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 164, 실측치 165 (M+H).

N-(2- 메톡시 -에틸)-N- 메틸 -피리미딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리미딘 및 (2-메톡시-에틸)-메틸-아민으로부터 N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-피리미딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C8H14N4O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 182, 실측치 183 (M+H).

6-((R)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3- 일아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 (R)-2-메톡시메틸-피롤리딘으로부터 6-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일아민을 제조하였다. C11H17N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 207, 실측치 208 (M+H).

[(S)-1-(5-아미노-피리딘-2-일)- 피롤리딘 -2-일]-메탄올의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 (S)-1-피롤리딘-2-일-메탄올로부터 [(S)-1-(5- 아미노-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 제조하였다. C10H15N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 193, 실측치 194 (M+H).

1-(5-아미노-피리딘-2-일)- 피롤리딘 -3-올의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 피롤리딘-3-올로부터 1-(5-아미노-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올을 제조하였다. C9H13N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 179, 실측치 180 (M+H).

5'-아미노-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -3-올의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 피페리딘-3-올로부터 5'-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-3-올을 제조하였다. C10H15N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 193, 실측치 194 (M+H).

5'-아미노-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-올의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으 로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 피페리딘-4-올로부터 5'-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-올을 제조하였다. C10H15N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 193, 실측치 194 (M+H).

(S)-2-(5-아미노-피리미딘-2- 일아미노 )-프로판-1-올의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리미딘 및 2-아미노-프로판-1-올로부터 (S)-2-(5-아미노-피리미딘-2-일아미노)-프로판-1-올을 제조하였다. C7H12N4O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 168, 실측치 169 (M+H).

(S)-1-(5-아미노-피리딘-2-일)- 피롤리딘 -3-올의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 (S)-피롤리딘-3-올로부터 1-(5-아미노-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올을 제조하였다. C9H13N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 179, 실측치 180 (M+H).

2-(5-아미노-피리딘-2- 일아미노 )-2- 메틸 -프로판-1-올의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으 로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올로부터 2-(5-아미노-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올을 제조하였다. C9H15N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 181, 실측치 182 (M+H).

[(5-아미노-피리딘-2-일)- 메틸 -아미노]-아세트산 메틸 에스터의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 메틸아미노-아세트산 메틸 에스터(반응물을 DMF 중에서 100℃까지 가열하였음)로부터 [(5-아미노-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-아세트산 메틸 에스터를 제조하였다. C9H13N3O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 195, 실측치 196 (M+H).

2-[(5-아미노-피리딘-2-일)- 메틸 -아미노]-N,N- 다이메틸 - 아세트아마이드의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 N,N-다이메틸-2-메틸아미노-아세트아마이드로부터 2-[(5-아미노-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 제조하였다. 적색 오일. C10H16N4O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 208, 실측치 209 (M+H).

5- 모폴린 -4-일-티아졸-2- 일아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 5-브로모-2-나이트로-티아졸 및 모폴린으로부터 5-모폴린-4-일-티아졸-2-일아민을 제조하였다. C7H11N3OS에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 185, 실측치 186 (M+H).

N ⁵ -(2- 메톡시 -에틸)- N ⁵ - 메틸 -티아졸-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 5-브로모-2-나이트로-티아졸 및 (2-메톡시-에틸)-메틸-아민으로부터 N⁵-(2-메톡시-에틸)-N⁵-메틸-티아졸-2,5-다이아민을 제조하였다. C7H13N3OS에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 187, 실측치 188 (M+H).

N-(5-아미노-피리딘-2-일)-N- 메틸 - 아세트아마이드의 제조

메틸렌 클로라이드(40mL)중 2-브로모-5-나이트로-피리딘(4g, 19.7밀리몰) 및 메틸아민(THF중 2M, 15mL, 30밀리몰)의 용액을 하룻밤동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아 민을 제조하고, 이를 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. 메틸렌 클로라이드(40mL)중 메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민(3.01g, 19.7밀리몰), 피리딘(24mL, 197밀리몰) 및 촉매량의 4-다이메틸아미노-피리딘(DMAP)의 용액에 아세트산 무수물(9.3mL, 98.5밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 제거한 다음 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 3회 추출하였다. 유기 층을 합치고 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 헥세인중 50% 에틸 아세테이트, 20분간)에 의해 N-메틸-N-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아세트아마이드를 수득하였다.

촉매량의 탄소상 팔라듐의 존재하에 메탄올중 N-메틸-N-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아세트아마이드의 수소화 반응을 실온에서 50psi의 압력으로 하룻밤동안 수행하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 수거 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(50g 다이올 칼럼)에 의해 N-(5-아미노-피리딘-2-일)-N-메틸-아세트아마이드를 수득하였다. C8H11N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 165, 실측치 166 (M+H).

N-(5-아미노-피리딘-2-일)-N- 메틸 - 프로피온아마이드의 제조

상기 N-(5-아미노-피리딘-2-일)-N-메틸-아세트아마이드의 제조에 이용된 것 과 유사한 방법으로, 메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민 및 프로피온산 무수물로부터 N-(5-아미노-피리딘-2-일)-N-메틸-프로피온아마이드를 제조하였다. C9H13N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 179, 실측치 180 (M+H).

사이클로프로페인카복실산 (5-아미노-피리딘-2-일)- 메틸 - 아마이드의 제조

상기 N-(5-아미노-피리딘-2-일)-N-메틸-아세트아마이드의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민 및 사이클로프로페인카본일 클로라이드로부터 사이클로프로페인카복실산 (5-아미노-피리딘-2-일)-메틸-아마이드를 제조하였다. 나이트로기를 환원시킨 후 조질 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.

N-(5-아미노-피리딘-2-일)-2- 메톡시 -N- 메틸 - 아세트아마이드의 제조

상기 N-(5-아미노-피리딘-2-일)-N-메틸-아세트아마이드의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민 및 메톡시-아세틸 클로라이드로부터 N-(5-아미노-피리딘-2-일)-2-메톡시-N-메틸-아세트아마이드를 제조하였다. C9H13N3O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 195, 실측치 196 (M+H).

(S)-2-(5-아미노-피리딘-2- 일아미노 )-프로판-1-올의 제조

상기 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, (S)-2-(5-나이트로-피리딘-2-일아미노)-프로판-1-올(TCI-EP로부터 구입가능함)로부터 (S)-2-(5-아미노-피리딘-2-일아미노)-프로판-1-올을 제조하였다. C8H13N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 167, 실측치 168 (M+H).

6-(3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3- 일아민의 제조

DMF 5mL중 1-(5-나이트로-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올(120mg, 0.57밀리몰)의 용액에 10당량의 수소화나트륨(228mg, 5.7밀리몰, 광유중 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 15분간 교반한 후 아이오도메테인(355uL, 5.7밀리몰) 10당량을 첨가하였다. 반응물을 2시간동안 연속적으로 교반한 다음 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 용매를 증발시켰다. EtOAc/헥세인을 사용하는 플래시 크로마토그래피 칼럼 상에서 잔류물을 정제시켜, 2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-5-나이트로-피리딘을 수득하였다. C10H13N3O3에 대한 LRMS 계산치 (m/e) 223, 실측치 224 (M+H).

이 나이트로 화합물을 EtOAc 10mL에 용해시키고 10% 탄소상 팔라듐 100mg으로 처리하였다. 반응물을 H₂ 50psi하에 하룻밤동안 쉐이킹하였다. 반응물을 셀라 이트 패드를 통해 여과하고 여액을 농축시켜, 6-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일아민을 수득하고, 이를 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. C10H15N3O에 대한 LRMS 계산치 (m/e) 193, 실측치 194 (M+H).

3- 메톡시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'- 일아민의 제조

상기 6-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 5'-나이트로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-3-올 및 아이오도메테인으로부터 3-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일아민을 제조하였다. C11H17N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 207, 실측치 208 (M+H).

N ² -((S)-2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- N ² - 메틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, (S)-2-(5-아미노-피리딘-2-일아미노)-프로판-1-올 및 아이오도메테인으로부터 N²-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C10H17N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 195, 실측치 196 (M+H).

N ² -(2- 사이클로프로필메톡시 -에틸)- N ² - 메틸 -피리딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 6-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-[메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아미노]-에탄올 및 브로모메틸-사이클로프로페인으로부터 N²-(2-사이클로프로필메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C12H19N3O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 221, 실측치 222 (M+H).

(S)-2-N-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-2,5- 다이아미노피리딘의 제조

문헌[Journal of the Chemical Society , Chemical Communication 6, 474-475, 1987]에 기재된 절차에 따라 (S)-3-아미노테트라하이드로퓨란을 토실레이트 염으로서 제조하였다. (L)-메티오닌을 N-트리틸-(L)-메티오닌으로서 보호하고, 카복실산을 환원시켜 알콜로 만들었다. 생성된 N-트리틸메티오닌올을 메틸화시켜 설포늄 염을 생성시키고, 이를 환화시켜 (S)-N-트리틸-3-아미노테트라하이드로퓨란을 생성시켰다. 메탄올중에서 p-톨루엔 설폰산으로 최종 탈보호시켜, (S)-3-아미노테트라하이드로퓨란 토실레이트를 백색 고체로서 제공하였다.

DMF(5mL)중 2-클로로-5-나이트로피리딘(190mg, 1.2밀리몰) 및 (S)-3-아미노테트라하이드로퓨란 토실레이트(305mg, 1.18밀리몰)의 혼합물에 탄산칼륨(340mg, 2.46밀리몰) 및 트라이에틸 아민(0.17mL, 1.22밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 하룻밤동안 가열하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에터에 용해시키고 염수로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 헥세인(10 내지 40% 에틸 아세테이트)을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피시킴으로써 오일성 잔류물을 정제시켜, (S)-2-(N-테트라하이드로퓨란)-아미노-5-나이트로-피리딘을 황색 오일(180mg, 73%)로서 수득하였다. [α]_D=+9.76 (0.675, CHCl₃). C9H11N3O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 209.2, 실측치 210.1 (M+H). 촉매량의 5% 탄소상 팔라듐(35mg)으로 메탄올 중에서 40psi에서 2시간동안 나이트로 화합물(170mg, 0.81밀리몰)을 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜, 목적하는 화합물을 오일(139mg)로서 수득하였다. C9H13N3O에 대한 MS 계산치 m/e 179.2, 실측치 180.0 (M+H).

2-N-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-2,5- 다이아미노피리딘의 제조

2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 테트라하이드로퓨란-3-카복실산의 커티어스 재배열을 통해 합성된 라세미 3-아미노테트라하이드로퓨란을 사용함으로써, (S)-2-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2,5-다이아미노피리딘의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. C9H13N3O에 대한 LCMS 계산치 m/e 179.2, 실측치 180.0 (M+H).

2-N-( 테트라하이드로피란 -4-일)-2,5- 다이아미노피리딘의 제조

4-아미노테트라하이드로피란 및 2-클로로-5-나이트로-피리딘을 사용함으로써, 앞서 기재된 것과 동일한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. C10H15N3O에 대한 LCMS 계산치 m/e 193.2, 실측치 194.1 (ES, M+H).

(R)-2-N-(1- 페닐에틸 )-2,5- 다이아미노피리딘의 제조

(R)-(α)-메틸벤질아민 및 2-클로로-5-나이트로피리딘을 사용하여 (R)-2-N-(1-페닐에틸)-2-아미노-5-나이트로-피리딘을 제공함으로써, 앞서 기재된 것과 동일한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. C13H13N3O2에 대한 LCMS 계산치 m/e 243.2, 실측치 244.1 (ES, M+H). 앞서 기재된 수소화 조건하에서 나이트로 화합물을 환원시켜, (R)-2-N-(1-페닐에틸)-2,5-다이아미노피리딘을 수득하였다.

N-(2- 메톡시 -1- 메틸에틸 )-2,5- 다이아미노피리딘의 제조

2-메톡시-1-메틸에틸아민 및 2-클로로-5-나이트로-피리딘을 사용하여 N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-2-아미노-5-나이트로-피리딘을 제공함으로써, 앞서 기재된 것과 동일한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. C9H13N3O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 211.22, 실측치 210.2 (AP, M-H). 앞서 기재된 것과 동일한 조건하에서 나이트로 화합물을 수소화시켜, N²-(2-메톡시-1-메틸에틸)-2,5-다이아미노피리딘을 수득하였다.

N-(5- 아미노피리미딘 -2-일)- 피롤리딘 -3-올의 제조

0℃로 냉각된 THF(15mL)중 2-클로로-5-나이트로-피리미딘(638mg, 4밀리몰)의 용액에 3-하이드록시피롤리딘(392mg, 4.5밀리몰) 및 트라이에틸아민(1.2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 여과해내고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 추출하였다. 유기 층을 묽은 시트르산 수용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에터로 처리하고 황색 고체를 여과하여, N-(5-나이트로-피리미딘-2-일)-피롤리딘-3-올(570mg)을 수득하였다. C8H10N4O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 210.19, 실측치 211.0 (ES, M+H). 상기에서와 같이 나이트로 화합물을 수소화시켜, N-(5-아미노피리미딘-2-일)-피롤리딘-3-올을 제공하였다.

(R)-N-(5- 아미노피리미딘 -2-일)- 피롤리딘 -3-올의 제조

(R)-3-하이드록시피롤리딘 및 2-클로로-5-나이트로피리미딘을 사용하여 (R)-N-(5-나이트로-피리미딘-2-일)-피롤리딘-3-올을 제공함으로써, 앞서 기재된 것과 동일한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. C8H10N4O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 210.19, 실측치 211.0 (ES, M+H). 상기에서와 같이 나이트로 화합물을 수소화시켜, (R)-N-(5-아미노피리미딘-2-일)-피롤리딘-3-올을 수득하였다.

(S)-N-(5- 아미노피리미딘 -2-일)- 피롤리딘 -3-올의 제조

(S)-3-하이드록시피롤리딘 및 2-클로로-5-나이트로-피리미딘을 사용하여 (S)-N-(5-나이트로피리미딘-2-일)-피롤리딘-3-올을 제공함으로써, 앞서 기재된 것과 동일한 방법으로 이 화합물을 제조하였다. C8H10N4O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 210.19, 실측치 211 (ES, M+H). 상기에서와 같이 나이트로 화합물을 수소화시켜, (S)-N-(5-아미노피리미딘-2-일)-피롤리딘-3-올을 수득하였다.

3-아미노-6-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-피리딘의 제조

2-클로로-5-나이트로-피리딘(317mg, 2밀리몰) 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(259mg, 2밀리몰)를 THF 8mL 중에서 혼합하였다. 다이아이소프로필에틸아민(1.4mL)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 20분간 극초단파로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고 여액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 증발시키고 고체 물질을 메탄올로 분쇄시켰다. 생성된 고체를 여과하여 5-나이트로-2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-피리딘을 수득하였다. C8H7N3O2에 대한 LCMS 계산치 m/e 215.16, 실측치 216.1 (ES, M+H). 상기에 서와 같이 나이트로 화합물을 수소화시켜, 3-아미노-6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-피리딘을 수득하였다.

N ² - 메틸 - N ² -(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-피리딘-2,5- 다이아민의 제조

밀폐된 관에서 1-메틸-피롤리딘-2-온(10mL)중 2-클로로-5-나이트로-피리딘(500mg, 3.15밀리몰), 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민(940mg, 9.45밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.64mL, 9.45밀리몰)의 혼합물을 200℃에서 10분간 극초단파에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 건조할 때까지 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피[이스코(Isco) 120g 칼럼, 40% 에틸 아세테이트/헥세인]에 의해 정제시켜, (5-나이트로-피리딘-2-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(300mg, 43%)을 황색 고체로서 수득하였다. C7H6F3N3O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 221, 실측치 222 (M+H). 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 이 구조와 모순되지 않는다.

DMF(4mL)중 (5-나이트로-피리딘-2-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(230mg, 1.04밀리몰), 탄산세슘(730mg, 2.07밀리몰) 및 아이오도메테인(0.59mL, 4.18밀리몰)의 혼합물을 밀폐된 관에서 50℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조할 때까지 증발시키고 조질 물질을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(270mg, 조질 화합물) 을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계 반응에 바로 사용하였다. C8H8F3N3O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 235, 실측치 236 (M+H).

10% 탄소상 팔라듐(10mg)의 존재하에 에탄올(10mL)중 메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아민(80mg, 0.34밀리몰)의 용액을 수소하에 50psi의 압력으로 실온에서 2시간동안 쉐이킹하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 여과 패드를 에탄올로 세척하였다. 유기 층을 합치고 농축시켜, N²-메틸-N²-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리딘-2,6-다이아민(70mg, 조질 화합물)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. C8H10F3N3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 205, 실측치 206 (M+H).

N- 메틸 -N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-피리미딘-2,5- 다이아민의 제조

상기 N²-메틸-N²-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리딘-2,5-다이아민의 제조에 이용된 것과 유사한 절차로, 2-클로로-5-나이트로-피리미딘 및 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민으로부터 N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C7H9F3N4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 206, 실측치 207 (M+H). 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 모순되지 않는다.

5- 아이소프로필 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

-78℃에서 테트라하이드로퓨란(10mL)중 (벤즈하이드릴리덴-아미노)-아세트산 벤질 에스터(1.97g, 6밀리몰)에 리튬 비스(트라이메틸실릴)-아마이드(THF중 1M, 6mL, 6밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 약 1시간동안 교반하였다. 이어, 테트라하이드로퓨란(5mL)중 아이소뷰티릴 클로라이드(0.641mL, 6밀리몰)를 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 2시간동안 지속시켰다. 상기 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 묽은 염산(2M)으로 급랭시키고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 제거한 다음, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수거된 유기 층을 묽은 염산(2M)으로 추출하였다. 합쳐진 수용액을 진공에서 농축시켜 2-아미노-4-메틸-3-옥소-펜탄산 벤질 에스터 산 클로라이드를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 다이클로로메테인(60mL)중 2-아미노-4-메틸-3-옥소-펜탄산 벤질 에스터 산 클로라이드(1.63g, 6밀리몰) 및 무수 피리딘(20mL)의 혼합물에 벤조일 클로라이드(3mL)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 용매를 제거하고 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 수거하고 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 헥 세인중 0 내지 40% 에틸 아세테이트, 20분간)에 의해 2-벤조일아미노-4-메틸-3-옥소-펜탄산 벤질 에스터(1.08g, 53%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. C20H21NO4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 339, 실측치 340 (M+H).

테트라하이드로퓨란(60mL)중 2-벤조일아미노-4-메틸-3-옥소-펜탄산 벤질 에스터(1.08g, 3밀리몰), 트라이페닐포스핀(2.01g, 8밀리몰) 및 요오드(1.62g, 6.37밀리몰)의 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨 후, 트라이에틸아민(1.7mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 약 10분간 교반한 다음 실온까지 가온하였다. 반응을 실온에서 약 1시간동안 지속시켰다. 반응 후, 용매를 제거하고 다이클로로메테인을 첨가하였다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨, 시트르산(0.5M) 및 염수로 연속적으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 핵세인중 0 내지 40% 에틸 아세테이트, 20분간)에 의해 5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 벤질 에스터(0.84g, 82%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. C20H19NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 321, 실측치 322 (M+H).

테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 물의 혼합물(3:1:1, 10mL)중 5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 벤질 에스터(830mg, 2.59밀리몰)의 용액을 실온에서 1시간동안 수산화리튬 일수화물(258mg, 6.5밀리몰)로 처리하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 제거하였다. 잔류물에 물 및 다이클로로메테인을 첨가하자 백색 침전이 생성되었다. 고체를 여과해낸 후, 여액을 수거하고 상을 분리하였다. 수성 층의 pH를 묽은 염산(1N)으로 1 내지 2로 조정하였다. 이어, 수성 층을 에틸 아세테 이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수거하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 헥세인중 0 내지 80% 에틸 아세테이트, 20분간)에 의해 5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산(247mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. C13H13NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 231, 실측치 232 (M+H).

5-에틸-2- 페닐 - 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, (벤즈하이드릴리덴-아미노)-아세트산 벤질 에스터, 프로피온일 클로라이드 및 벤조일 클로라이드로부터 5-에틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C12H11NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 217, 실측치 218 (M+H).

2- 페닐 -5-프로필- 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, (벤즈하이드릴리덴-아미노)-아세트산 벤질 에스터, 뷰티릴 클로라이드 및 벤조일 클로라이드로부터 2-페닐-5-프로필-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C13H13NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 231, 실측치 232 (M+H).

2-(2- 클로로 - 페닐 )-5-프로필- 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, (벤즈하이드릴리덴-아미노)-아세트산 벤질 에스터, 뷰티릴 클로라이드 및 2-클로로-벤조일 클로라이드로부터 2-(2-클로로-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C13H12ClNO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 265, 실측치 266 (M+H).

2-(2- 브로모 - 페닐 )-5-프로필- 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, (벤즈하이드릴리덴-아미노)-아세트산 벤질 에스터, 뷰티릴 클로라이드 및 2-브로모-벤조일 클로라이드로부터 2-(2-브로모-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C13H12BrNO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 310, 실측치 311 (M+H).

5-프로필-2-o- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사 한 방법으로, (벤즈하이드릴리덴-아미노)-아세트산 벤질 에스터, 뷰티릴 클로라이드 및 2-메틸-벤조일 클로라이드로부터 5-프로필-2-o-톨릴-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C14H15NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 245, 실측치 246 (M+H).

2- 사이클로헥실 -5-프로필- 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, (벤즈하이드릴리덴-아미노)-아세트산 벤질 에스터, 뷰티릴 클로라이드 및 사이클로헥세인카본일 클로라이드로부터 2-사이클로헥실-5-프로필-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C13H19NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 237, 실측치 238 (M+H).

5- 클로로 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(10mL)중 페닐보론산(729mg, 5.98밀리몰), 2-클로로-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터[Org . Lett . 2002, 4(17), 2905 및 J. Med . Chem. 1971, 14, 1075에 기재되어 있는 절차에 따라 제조됨](1.0g, 5.70밀리몰), Pd[PPh₃]₄(329mg, 0.285밀리몰) 및 탄산나트륨(2M, 2mL)의 화합물을 90℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 용매를 제거하여 조질 잔류물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 헥세인중 5 내지 45% 에틸 아세테이트, 35분간)에 의해 2-페닐-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.03g, 83%)를 무색 오일로서 수득하였다. C12H11NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 217, 실측치 218 (M+H).

클로로폼(10mL)중 2-페닐-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터(217mg, 1밀리몰), 1-클로로-피롤리딘-2,5-다이온(400mg, 3밀리몰) 및 황산 2방울의 혼합물을 90℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 수거하고 합친 다음 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 헥세인중 5 내지 40% 에틸 아세테이트, 30분간)에 의해 5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터(95mg, 37%)를 백색 고체로서 수득하였다. C12H10ClNO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 251, 실측치 252 (M+H).

테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 물의 혼합물 용액(3:1:1, 5mL)중 5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터(92mg, 0.37밀리몰)의 용액을 실온에서 수산화리튬 일수화물(44mg, 1.1밀리몰)로 2시간동안 처리하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 묽은 염산(1N)을 첨가함으로써 수성 층의 pH 값을 약 1 내지 2로 조정하였다. 백색 침전을 원심분리에 의해 수거하여 5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산(73mg, 88%)을 수득하였다. C10H6ClNO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 223, 실측치 224 (M+H).

5- 브로모 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-페닐-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터, 1-브로모-피롤리딘-2,5-다이온으로부터 5-브로모-2-페닐-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C10H6BrNO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 268, 실측치 269 (M+H).

4- 페닐 -티아졸-2- 카복실산의 제조

테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 물의 혼합물 용액(3:1:1, 10mL)중 파마 코어(Pharma Core)에서 시판중인 4-페닐-티아졸-2-카복실산 에틸 에스터(1.0g, 4.28밀리몰)를 실온에서 수산화리튬 일수화물(514mg, 12.8밀리몰)로 3시간동안 처리하였다. 반응이 종결된 후 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 묽은 염산(1N)을 첨가함으로써 생성된 용액의 pH를 1 내지 2로 조정하였다. 백색 침전을 원심분리에 의해 수거하고 물로 추가로 세척하여, 4-페닐-티아졸-2-카복실산(473mg, 54%)을 수득하였다. C10H7NO2S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 205, 실측치 206 (M+H).

( 메틸 -{5-[(2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)-아세트산의 제조

(메틸-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터로부터, (메틸-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)-아세트산을 제조하였다. C19H15F3N4O4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 420, 실측치 421 (M+H).

2-(2- 클로로 - 페닐 )-4-에틸- 옥사졸 -5- 카복실산 2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -1-일 에스터의 제조

문헌[Int . J. Peptide Protein Res . 1989, 33, 353 및 J. Chem . Soc ., Chem . Commun. 1995, 2335]에 기재되어 있는 절차에 따라 이 화합물을 제조하였다. 2-아미노-뷰티르산(3.87g, 37.5밀리몰)을 다이클로로메테인 90mL에 현탁시키고 클로로-트라이메틸-실레인(9.6mL, 75밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간동안 환류시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 다이아이소프로필에틸아민(11.3mL, 65밀리몰) 및 2-클로로-벤조일 클로라이드(4.3mL, 35.6밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 냉각시키면서 20분간 교반한 다음 1.5시간동안 실온까지 가온하였다. 혼합물을 농축시키고 에터와 묽은 NaHCO₃ 용액 사이에 분배시켰다. 상을 분리하였다. 수성 상을 에터로 추 출하고 에터 층을 물로 역세척하였다. 모아진 수성 층을 1N HCl로 pH 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 2-(2-클로로-벤조일아미노)-뷰티르산을 회백색 고체(7.0g, 77% 수율)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. C11H12ClNO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 241, 실측치 242 (M+H).

무수 테트라하이드로퓨란 60mL중 2-(2-클로로-벤조일아미노)-뷰티르산(2.84g, 11.8밀리몰)의 교반되는 슬러리에 옥살릴 클로라이드(10.1mL, 118밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤동안 교반한 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 톨루엔으로 처리하고 증발시켜 미량의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 이어, 잔류물을 빙욕에서 냉각시키고 트라이에틸아민(3.4mL, 23.6밀리몰)을 첨가한 후 1-하이드록시-피롤리딘-2,5-다이온을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤동안 교반한 다음 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 헥세인중 5 내지 60% 에틸 아세테이트, 25분간)에 의해 정제시켜, 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터(997mg, 25% 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. C16H13ClN2O5에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 348, 실측치 349 (M+H).

2-(2- 클로로 - 페닐 )-4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -1-일 에스터의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, DL-노발린 및 2-클로로-벤조일 클로라이드로부터 2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터를 제조하였다. C17H15ClN2O5에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 362, 실측치 363 (M+H).

4- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -5- 카복실산 2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -1-일 에스터의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, DL-알라닌 및 벤조일 클로라이드로부터 4-메틸-2-페닐-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터를 제조하였다. C15H12N2O5에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 300, 실측치 301 (M+H).

4- 메틸 -2-o- 톨릴 - 옥사졸 -5- 카복실산 2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -1-일 에스터의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, DL-알라닌 및 2-메틸-벤조일 클로라이드로부터 4-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터를 제조하였다. C16H14N2O5에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 314, 실측치 315 (M+H).

4-프로필-2-o- 톨릴 - 옥사졸 -5- 카복실산 2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -1-일 에스터의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, DL-노발린 및 2-메틸-벤조일 클로라이드로부터 4-프로필-2-o-톨릴-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터를 제조하였다. C18H18N2O5에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 342, 실측치 343 (M+H).

4-(2- 메틸설판일 -에틸)-2- 페닐 - 옥사졸 -5- 카복실산 2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -1- 일 에 스터의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, DL-메티오닌 및 벤조일 클로라이드로부터 4-(2-메틸설판일-에틸)-2-페닐-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤 리딘-1-일 에스터를 제조하였다. C17H16N2O5S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 360, 실측치 361 (M+H).

2-(2- 브로모 - 페닐 )-4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -1-일 에스터의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, DL-노발린 및 2-브로모-벤조일 클로라이드로부터 2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터를 제조하였다. C17H15BrN2O5에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 407, 실측치 408 (M+H).

2- 사이클로헥실 -4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -1-일 에스터의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, DL-노발린 및 사이클로헥세인카본일 클로라이드로부터 2-사이클로헥실-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥 소-피롤리딘-1-일 에스터를 제조하였다. C17H22N2O5에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 334, 실측치 335 (M+H).

2- 페닐 -4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -1-일 에스터의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, DL-노발린 및 벤조일 클로라이드로부터 2-페닐-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터를 제조하였다. C17H16N2O5에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 328, 실측치 329 (M+H).

2-(2- 클로로 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

아미노-아세트산 메틸 에스터(5g, 40밀리몰)를 DMF에 현탁시키고 트라이에틸아민(13.9mL, 100밀리몰) 및 2-클로로-벤조일 클로라이드(5mL, 40밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합치고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과 및 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥세인을 사용하여 플래시 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제시켜, (2-클로로-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. C10H10ClNO3에 대한 LCMS 계산 치 (m/e) 227, 실측치 228 (M+H).

메탄올 30mL중 상기 (2-클로로-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스터(6g, 26밀리몰)의 용액에 물 10mL중 수산화리튬 수화물 3당량을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고 농축시킨 다음 물과 혼합하였다. 용액의 pH가 pH 2 내지 3으로 조정될 때까지 시트르산을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과한 다음 건조할 때까지 농축시켜, (2-클로로-벤조일아미노)-아세트산을 고체로서 수득하였다. -20℃의 아세톤 40mL중 (2-클로로-벤조일아미노)-아세트산의 용액에 과량의 트라이플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물 400mL에 부어넣고 20분간 교반하였다. 고체를 여과해내고 물(2×100mL)로 세척한 다음 진공하에 건조시켜, 2-(2-클로로-벤조일아미노)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이하이드록시-뷰티르산을 적색 고체로서 수득하였다. 이 적색 고체를 메탄올 80mL에 현탁시키고 30분간 가열하여 환류시켰다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/헥세인을 사용하여 플래시 크로마토그래피시킴으로써 혼합물을 정제시켜, 2-(2-클로로-벤조일아미노)-4,4,4-트라이플루오로-3,3-다이하이드록시-뷰티르산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 메틸 에스터를 옥시염화인 100g에 현탁시키고 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 과량의 POCl₃를 제거하였다. 잔류 오일을 톨루엔으로 희석시키고 얼음-물 혼합물에 부어넣었다. 층을 분리시키고 유기 층을 물 및 묽은 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 건조할 때까지 농축시켰다. 고체를 메탄올 30mL에 용해시키고 물 30mL중 수산화리튬 2.5당량으로 처리한 후 30분간 교반하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고 혼합물을 물로 희석시켰다. 12M 염산으로 용액의 pH를 약 3으로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 1.67g을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. C11H5ClF3NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 291, 실측치 292 (M+H).

2-(2- 브로모 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-브로모-벤조일 클로라이드, 아미노-아세트산 메틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산 무수물로부터 2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C11H5BrF3NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 336, 실측치 337 (M+H).

2-(2-에틸- 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-에틸-벤조일 클로라이드, 아미노-아세트산 메틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산 무수물로부터 2-(2-에틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C13H10F3NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 285, 실측치 286 (M+H).

2-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-트라이플루오로메톡시-벤조일 클로라이드, 아미노-아세트산 메틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산 무수물로부터 2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C12H5F6NO4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 341, 실측치 342 (M+H).

2-(2- 메톡시 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-메톡시-벤조일 클로라이드, 아미노-아세트산 메틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산 무수물로부터 2-(2-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C12H8F3NO4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 287, 실측치 288 (M+H).

2- 사이클로헥실 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산의 제조

상기 2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸옥사졸-4-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 사이클로헥세인카본일 클로라이드, 아미노-아세트산 메틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산 무수물로부터 2-사이클로헥실-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. C11H12F3NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 263, 실측치 264 (M+H).

2- 페닐 -4- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -5- 카복실산의 제조

문헌[Bioorg . Med . Chem . Lett . 2003, 13, 1517]에 기재된 절차에 따라 2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산을 제조하였다. 밀폐된 관에서 에탄올(6mL)중 2-클로로-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소-뷰티르산 에틸 에스터(436mg, 2밀리몰) 및 벤즈아마이드(484mg, 4밀리몰)의 용액을 30분동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피(실리카겔 60, 230-400메쉬, 헥세인중 0 내지 80% 에틸 아세테이트, 25분간)에 의해 정제시켜, 4-하이드록시-2-페닐-4-트라이플루오로메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-카 복실산 에틸 에스터를 회백색 고체(229mg, 38% 수율)로서 수득하였다. C13H12F3NO4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 303, 실측치 304 (M+H). 80℃에서 하룻밤동안 옥시염화인 2mL와 함께 가열함으로써 에스터를 탈수시켰다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF와 혼합하고 다시 농축시켜 잔류하는 POCl₃를 제거하였다. 오일성 잔류물을 물로 급랭시키고 DCM(2×)으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔 60, 230-400메쉬, 헥세인중 0 내지 50% 에틸 아세테이트, 25분간)에 의해 정제시켜, 2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스터를 회백색 고체(160mg, 75% 수율)로서 수득하였다. 실온에서 4시간동안 THF:MeOH:물의 3:1:1의 혼합된 용매(3mL) 중에서 수산화리튬 일수화물과 함께 교반함으로써 에스터를 가수분해시켰다. 반응물을 농축시키고 물을 첨가하였다. 1N HCl로 용액의 pH를 약 1 내지 2로 조정하였다. 원심분리에 의해 백색 침전을 수거하고 물로 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산을 백색 고체(141mg, 98% 수율)로서 수득하였다. C11H6F3NO3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 257, 실측치 258 (M+H).

2-(2- 메톡시 - 페닐 )-4- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -5- 카복실산의 제조

상기 2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소-뷰티르산 에틸 에스터 및 2-메톡시-벤즈아마이드로부터 2-(2-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산을 제조하였다. C12H8F3NO4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 287, 실측치 288 (M+H).

2-[2-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]-4- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -5- 카복실산의 제조

상기 2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소-뷰티르산 에틸 에스터, 2-하이드록시-벤즈아마이드 및 1-브로모-2-메톡시-에테인으로부터 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산을 제조하였다. C14H12F3NO5에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 331, 실측치 332 (M+H).

5- 사이클로헥실 -2- 메틸 - 퓨란 -3- 카복실산의 제조

무수 에터 25mL중 메틸 사이클로헥실아세테이트(1.56g, 10밀리몰)의 용액을 아르곤하에 -78℃에서 교반하였다. DIBAL(헥세인중 1M, 11mL, 11밀리몰)을 45분간에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 추가로 1시간동안 교반하였다. 물 25mL중 타타르산나트륨칼륨 사수화물(6g, 12.2밀리몰)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하 룻밤동안 교반하였다. 에터로 희석시킨 다음, 유기 층을 0.5N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과 및 농축시켜, 사이클로헥실-아세트알데하이드(1.17g, 93%)를 수득하였다.

에탄올 380uL중 피페리딘(7.3uL, 7.3u몰)을 첨가할 때 에탄올 300mL중 상기 사이클로헥실-아세트알데하이드(1.04g, 8.25밀리몰) 및 에틸 아세토아세테이트(0.873mL, 6.86밀리몰)의 용액을 빙욕에서 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 5시간동안 교반하고 냉장고에 16시간동안 두었다. 반응 혼합물을 에터 50mL로 희석시키고 포화 염화나트륨(3×AcOH 2방울을 함유하는 30mL)으로 추출하였다. 염수 층을 에터(2×40mL)로 역추출하였다. 합쳐진 에터 층을 염수(30mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과 및 증발시켜, 2-아세틸-4-사이클로헥실-뷰트-2-엔산 에틸 에스터(1.79g)를 수득하였다.

CCl₄ 40mL중 2-아세틸-4-사이클로헥실-뷰트-2-엔산 에틸 에스터(1.79g, 7.52밀리몰)의 용액을 CCl₄ 40mL중 NBS(1.338g, 7.52밀리몰)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 12시간동안 환류시키고 실온에서 68시간동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과해내고 여액을 증발시켜 오일을 수득한 후, 이를 단거리 증류(165 내지 185℃, 1mmHg)에 의해 정제시켜 5-사이클로헥실-2-메틸-퓨란-3-카복실산 에틸 에스터(1.36g, 77%)를 수득하였다.

에탄올 3mL 및 물 1.5mL중 5-사이클로헥실-2-메틸-퓨란-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.605밀리몰) 및 2N 수산화나트륨(1.5mL, 3.0밀리몰)의 용액을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 1N HCl로 pH를 1로 조정한 후 CH₂Cl₂(5×40mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, 5-사이클로헥실-2-메틸-퓨란-3-카복실산(96mg, 76%)을 수득하였다.

5- 사이클로헥실 -2-에틸- 퓨란 -3- 카복실산의 제조

에틸 아세토아세테이트 대신 에틸 3-옥소발레레이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 절차와 유사하게, 5-사이클로헥실-2-에틸-퓨란-3-카복실산을 분말(49mg)로서 제조하였다.

1- 페닐 -3- 트라이플루오로메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산의 제조

둥근 바닥 플라스크에서 톨루엔(6mL)중 3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.25g, 6.0밀리몰), 요오드화구리(I)(0.342g, 1.8밀리몰) 및 탄산칼륨(0.58g, 4.2밀리몰)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지시켰다. 이어, 반응 혼합물에 아이오도벤젠(0.81mL, 7.2밀리몰) 및 라세미 트랜스-N,N'-다이메틸-사이클로헥세인-1,2-다이아민(0.58mL, 3.6밀리몰)을 첨가하였다. 슬러리를 Ar하에 110℃의 오일 욕에서 24시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트 상을 통해 여과하였다. 에틸 아세테이트로 셀라이트를 세척한 다음, 여액을 합치고 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(이스코 120g 칼럼, 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제시켜 1-페닐-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.40g, 82%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 모순되지 않는다.

메탄올(10mL)중 1-페닐-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(160mg, 0.56밀리몰) 및 1N 수산화나트륨 수용액(2.3mL, 2.3밀리몰)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액으로 pH 약 2까지 산성화시키고 농축시켜, 1-페닐-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다. C11H7F3N2O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 256, 수득치 257 (M+H).

5- 페닐 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-2H- 피라졸 -3- 카복실산의 제조

0℃의 N,N-다이메틸폼아마이드(30mL)중 5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(500mg, 2.31밀리몰)의 혼합물에 수소화나트륨(광유중 60%, 110mg, 2.75밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분간, 이어 실온에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시킨 후, 2,2,2-트라이플루오로-메테인설폰산 2,2,2-트 라이플루오로-에틸 에스터(500mg, 2.39밀리몰)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 조심스럽게 급랭시키고 1N 염산 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(이스코 120g 칼럼, 11% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제시켜, 5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(360mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 모순되지 않는다.

메탄올(10mL)중 5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(360mg, 1.21밀리몰) 및 1N 수산화나트륨 수용액(3.6mL, 3.6밀리몰)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액으로 pH 2까지 산성화시키고 농축시켜 5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-카복실산을 회백색 고체로서 수득한 다음, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. C12H9F3N2O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 270, 실측치 271 (M+H).

N-(2- 메톡시에틸 )-N- 메틸피라진 -2,5- 다이아민의 제조

메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트(1.0g, 5.797밀리몰)와 N-메틸-N-(2-메톡시)에틸 아민(2.0mL, 18.6밀리몰)의 혼합물을 75℃의 오일욕에서 10분간 가열하 였다. 반응 혼합물을 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 무수 에터(50mL)로 분쇄시켜 메틸 5-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)]-아미노피라진-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.55g, 100%)로서 고체를 수득하였다. C10H15N3O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 225, 실측치 226.1 (M+H).

메탄올(20mL)에 상기 고체(1.55g)를 용해시키고 수산화나트륨 수용액(1N)(12mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 60분간 교반하였다. 반응 혼합물을 건조할 때까지 증발시켜 황색의 왁스성 고체(약 3.0g)를 5-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)]-아미노피라진-2-카복실레이트로서 수득하였다. C9H13N3O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 211, 실측치 212.1 (M+H).

상기 조질 나트륨 염을 DMF(25mL)에 현탁시키고 다이페닐포스포릴아지드(2.0mL, 9.3밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하여 투명한 용액을 제공하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(75mL) 및 물(50mL)로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50mL)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 황갈색 결정(1.83g)을 수득하였다. 결정질 물질을 톨루엔(20mL)에 용해시키고 벤질 알콜을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 60분간 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 결정 물질이 나타날 때까지 용액을 부피의 2/3까지 농축시켰다. 고체를 여과하고 톨루엔으로, 이어 에터로 세척하여, 백색 결정을 5-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]-피라진-2-카밤산 벤질 에스터(705mg, 39%)로서 수득하였다. C16H20N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 316, 실측치 317.2 (M+H).

상기 카밤산 벤질 에스터(316mg, 1.0밀리몰)를 5% 탄소상 팔라듐(60mg)을 함유하는 메탄올(25mL)과 THF(5mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 용액을 수소 대기(수소 풍선)하에 1시간동안 위치시켰다. 혼합물을 셀라이트 박층을 통해 여과하고 용액을 증발시켜 녹색 오일을 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피라진-2,5-다이아민(180mg, 100%)으로서 수득하였다. C8H14N4O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 182, 실측치 183.1 (M+H).

N-( 테트라하이드로피란 -4-일)-피라진-2,5- 다이아민의 제조

N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.0mL, 5.7밀리몰)을 함유하는 DMF(5mL)중 4-아미노테트라하이드로피란(500mg, 4.94밀리몰) 및 메틸 2-클로로피라진-5-카복실레이트(770mg, 4.46밀리몰)의 혼합물을 55℃에서 17시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에터(25mL)와 염산(1N, 25mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에터(25mL)로 추가로 추출하였다. 생성된 수성 층을 먼저 염화나트륨(10g)으로 처리한 다음 메틸렌 클로라이드(3×50mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 메틸 2-(N-테트라하이드로피란-4-일)-아미노피라진-5-카복실레이트(900mg, 85%)로서 서서히 결정화시켰다. C11H15N3O3에 대한 MS 계산치 (m/e) 237, 실측치 238.1 (M+H).

상기 메틸 에스터(877mg, 3.7밀리몰)를 메탄올(10mL)에 용해시키고 고체 수 산화나트륨(300mg, 7.5밀리몰) 및 물(0.6mL)로 처리하였다. 용액을 50℃에서 60분간 교반하였다. 반응 혼합물을 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 톨루엔(2×25mL)에 2회 용해시키고 증발시켜, 고체를 나트륨 염으로서 수득하였다. 이 염을 DMF(15mL)에 현탁시키고, 다이페닐포스포릴아지드(1.1mL, 5.11몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하여 투명한 용액을 제공하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)와 물(25mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 오일(900mg)을 수득하였다. 이 오일을 벤질 알콜(0.8mL, 7.7밀리몰)로 처리하고 교반하면서 95℃에서 45분간 가열하였다. 생성된 고체를 최소 부피의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 헥세인중 에틸 아세테이트의 구배(25% 내지 100%)로 용리시키는 바이오티지 플래시 칼럼에 로딩하였다. 목적하는 분획을 농축시켜, 5-(N-테트라하이드로피란-4-일)-아미노피라진-2-카밤산 벤질 에스터(605mg, 49.7%)로서 황색 결정을 수득하였다. C17H20N4O3에 대한 MS 계산치 (m/e) 328, 실측치 329.3 (M+H).

상기 카밤산 메틸 에스터(200mg, 0.609몰)를 10% 탄소상 팔라듐(40mg)을 함유하는 메탄올(10mL) 및 THF(4mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 수소 대기하에(수소 풍선) 90분간 위치시켰다. 혼합물을 셀라이트 박층을 통해 여과하였다. 여액을 건조할 때까지 증발시켜 황색 고체를 5-(N-테트라하이드로피란-4-일)-피라진-2,5-다이아민(120mg, 100%)으로서 수득하였다. C9H14N4O에 대한 MS 계산치 (m/e) 194, 실측치 195.1 (M+H).

N ² -[ 시스 -3-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )- 사이클로펜틸 ]-피리딘-2,5- 다이아민의 제조

참조 문헌(첸 등, US 2004/0204427 A1 호 참조)에 따라 제조된 시스-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸아민(580mg, 2.69밀리몰)을 함유하는 20mL들이 바이알에, DMF(10mL), 2-클로로-5-나이트로-피리딘(428mg, 2.69밀리몰) 및 TEA(1.5mL)를 첨가하였다. 용기를 Ar로 퍼지시키고 밀폐한 후 4.5시간동안 75℃로 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, 주말에 걸쳐(60시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 75℃에서 추가로 6시간동안 가열한 후 하룻밤동안(18시간) RT로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 DMF(10mL)에 재용해시켰다. K₂CO₃ 2당량을 첨가하고(744mg) 1시간동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔 상에 지지시킨 다음, 헥세인중 높아지는 농도의 Et₂O(0 내지 5분: 0%, 5 내지 25분: 0 내지 20%, 25 내지 40분: 30%, 40 내지 65분: 30 내지 100%)로 60mL/분으로 용리되는 80g 레디셉(Redisep) 실리카겔 칼럼을 갖는 아날로직스를 이용하여 플래시 크로마토그래피시킴으로써 정제시켰다. 적절한 분획을 모으고 건조시켜 투명한 오일(490.8mg, 54.0%)을 수득하였다[LCMS 4.23분, 338 (M+H), 계산치 C16H27N3O3Si (m/e) 337, H₂O/HCOOH중 50 내지 100% ACN, C18, APCI]. 나이트로피리딜 화합물을 MeOH(10mL)를 갖는 파르 용기에 옮겨넣고 Pd/C(10%)를 첨가한 후 용기를 H₂ 54psi로 가압하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고 건조할 때까지 DCM으로부터 2회 농축시켰다. 흑자색 물질을 아마이드 커플링에 바로 사용하였다[LCMS 2.94분, 308 (M+H), 계산치 C16H27N3O3Si (m/e) 307, H₂O/HCOOH 0.3%중 10 내지 100% ACN, C18, APCI].

N ² -[트랜스-3-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )- 사이클로펜틸 ]-피리딘-2,5- 다이아민 의 제조

상기 N²-[시스-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-피리딘-2,5-다이아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 참조 문헌(첸 등의 US 2004/0204427 A1 호 참조)에 따라 제조된 트랜스-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸로부터 N²-[트랜스-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. [LCMS 3.15분, 308 (M+H), 계산치 C16H27N3O3Si (m/e) 307, H₂O/HCOOH 0.3%중 0 내지 100% ACN, 에쉴론(Echelon) C18, ESI].

N ² -[(1S,3S)-3-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )- 사이클로펜틸 ]-피리딘-2,5- 다이아민 의 제조

N²-[시스-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-피리딘-2,5-다이아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 트랜스-(1S,3S)-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸아민 및 2-클로로-5-나이트로-피리딘으로부터 N²-[(1S,3S)-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-피리딘-2,5-다이아민을 제조하였다. C16H29N3OSi에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 307, 실측치 308 (M+H).

N ² -[트랜스-(1R,3R)-3-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )- 사이클로펜틸 ]-(5-나이트로-피리딘-2-일)- 아민의 제조

N²-[시스-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-피리딘-2,5-다이아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 트랜스-(1R,3R)-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸아민 및 2-클로로-5-나이트로-피리딘으로부터 N²-[트랜스-(1R,3R)-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민을 제조하였다. C16H29N3OSi에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 307, 실측치 308 (M+H).

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-((1S,3S)-[3-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )- 사이클로펜틸아미노 ]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-[(1S,3S)-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-피리딘-2,5-다이아민(상기 N²-사이클로펜틸-피리딘-2,5-다이아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법에 따라 N²-[트랜스-(1S,3S)-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민을 환원시킴으로써 동일 반응계 내에서 제조됨)으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-((1S,3S)-[3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. 적색 고체. C₂₇H₃₃F₃N₄O₃Si에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 546, 실측치 547 (M+H).

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-((1R,3R)-[3-(3급- 뷰틸 - 다이메틸 - 실란일옥시 )- 사이클로펜틸아미노 ]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-((1S,3S)-[3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸아미노]-피리딘-3-일}-아마이드의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-[(1R,3R)-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-피리딘-2,5-다이아민(상기 N²-사이클로펜틸-피리딘-2,5-다이아민의 제조에 이용된 것과 유사한 방법에 따라 N²-[트랜스-(1R,3R)-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민을 환원시킴으로써 동일 반응계 내에서 제조됨)으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-((1R,3R)-[3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C₂₇H₃₃F₃N₄O₃Si에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 546, 실측치 547 (M+H).

1-(6- 나이트로피리딘 -3-일)- 피롤리딘 -3-올의 제조

EtOH(6mL)중 2-나이트로-5-브로모피리딘(320mg, 2.02밀리몰)의 용액을 다이아이소프로필에틸아민(710μL, 520mg, 4.04밀리몰) 및 (S)-3-하이드록시피롤리딘올(350mg, 4.04밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 밀폐된 관에서 85℃에서 21.5시간 동안 가열한 후 냉각시키고 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 헥세인중 40 내지 100% EtOAc 내지 EtOAc중 0 내지 30% THF의 구배로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 생성물을 황색 고체(200mg, 47% 수율)로서 수득하였다. C₉H₁₁N₃O₃에 대한 HRMS m/z 계산치 [M+H]⁺: 210.0873; 실측치: 210.0873.

5-(3-(S)- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-2-나이트로-피리딘의 제조

무수 THF중 5-(3-(S)-하이드록시피롤리딘올)-2-나이트로피리딘(200mg, 0.96밀리몰)의 용액을 실온에서 MeI(178μL, 2.88밀리몰), 이어 광유중 60%의 NaH(57mg, 1.44밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 과량의 헥세인을 사용하여 CH₂Cl₂로부터 침전시켜 생성물을 황색 고체(170mg, 80% 수율)로서 수득하였다. C₁₀H₁₁N₃O₃에 대한 HRMS m/z 계산치 [M+Na]⁺: 246.0849; 실측치: 246.0849.

(2- 메톡시에틸 )- 메틸 -(6- 나이트로피리딘 -3-일)- 아민의 제조

EtOH(15mL)중 2-나이트로-5-브로모피리딘(500mg, 3.15밀리몰)의 용액을 메톡시에틸-N-메틸아민(1.12g, 12.6밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(2.2mL, 12.6밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밀폐된 관에서 90℃에서 4일동안 가열한 후 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 헥세인중 40 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피시켜 생성물을 점성 황색 오일로서 수득하였는데, 이 오일은 정치시 서서히 결정화되었다(270mg, 41% 수율). C₉H₁₃N₃O₃에 대한 HRMS m/z 계산치 [M+Na]⁺: 234.0849; 실측치: 234.0850.

1-(5-나이트로-피리딘-2-일)- 아제티딘 -3-올의 제조

2-브로모-5-나이트로피리딘(406mg, 2밀리몰), 3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드(199mg, 2밀리몰) 및 미분된 탄산칼륨(828mg, 6밀리몰)을 무수 DMF 20mL중에서 5시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O로 추 출한 후 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc 층을 여과하고 건조할 때까지 증발시킨 다음 추가로 정제하지 않고 사용하였다. C8H9N3O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 195.18, 실측치 196.2 (M+H).

(2- 에톡시에틸 )- 메틸 -(5-나이트로-피리딘-2-일)- 아민의 제조

THF(5mL) 및 DMF(2mL)중 (2-하이드록시-에틸)-메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민(197mg, 1밀리몰)을 오일중 60% NaH(48mg, 1.2밀리몰)와 함께 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 여기에 에틸 아이오다이드(120uL, 1.5밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O로 추출한 다음 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc 층을 여과하고 건조할 때까지 증발시킨 후 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 수득량: 155mg, C10H15N3O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 225.25, 실측치 225.1 (M+H).

2-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1-일)-5-나이트로-피리딘의 제조

1-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-올(97.5mg, 0.5밀리몰)을 오일중 60% NaH(40mg, 1밀리몰) 및 메틸 아이오다이드(125uL, 2밀리몰)로 상기에서와 같이 처리하여 조질 생성물 125mg을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. C9H11N3O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 209.21, 실측치 210 (M+H).

2급- 뷰틸 -(5-나이트로-피리딘-2-일)- 아민의 제조

2-브로모-5-나이트로피리딘(341mg, 1.68밀리몰), (S)-(+)-2급-뷰틸아민(123mg, 1.68밀리몰) 및 미분된 탄산칼륨(707mg, 5.1밀리몰)을 무수 DMF 15mL 중에서 3.5시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O로 추출한 다음 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc 층을 여과하고 건조할 때까지 증발시킨 후 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 233mg을 수득하였다. C9H13N3O2에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 195.22, 실측치 196.1 (M+H).

2-(3- 에톡시 - 아제티딘 -1-일)-5-나이트로-피리딘의 제조

1-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-올(97.5mg, 0.5밀리몰)을 오일중 60% NaH(60mg, 1.5밀리몰) 및 에틸 아이오다이드(400uL, 5밀리몰)로 상기에서와 같이 처리하여, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후 생성물 62mg을 수득하였 다. C10H13N3O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 223.23, 실측치 224.1 (M+H).

(2- 사이클로프로필메톡시 -에틸)- 메틸 -(5-나이트로-피리딘-2-일)- 아민의 제조

THF(10mL) 및 DMF(2mL)중 (2-하이드록시-에틸)-메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민(98.5mg, 0.5밀리몰)을 오일중 60% NaH(32mg, 0.8밀리몰)와 함께 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 여기에 브로모메틸사이클로프로페인(0.685mg, 5밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O로 추출한 다음 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc를 여과하고 건조할 때까지 증발시킨 후 추가 정제 없이 사용하였다. 수득량: 82mg. C12H17N3O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 251.29, 실측치 252.1 (M+H).

(2- 에톡시 -에틸)- 메틸 -(5-나이트로-피리미딘-2-일)- 아민의 제조

THF(15mL) 및 DMF(3mL)중 (2-하이드록시-에틸)-메틸-(5-나이트로-피리미딘-2-일)-아민(198mg, 1밀리몰)을 오일중 60% NaH(60mg, 1.75밀리몰)와 함께 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 여기에 에틸 아이오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O로 추출한 다음 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc를 여과하고 건조할 때까지 증발시킨 후 추가 정제 없이 사용하였다. 수득량: 75mg, C9H14N4O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 226.24, 실측치 227 (M+H).

[1-(5-나이트로-피리딘-2-일)- 아제티딘 -3- 일옥시 ]-아세트산 3급- 뷰틸 에스터의 제조

1-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-올(176mg, 0.9밀리몰)을 상기에서와 같이 오일중 60% NaH(108mg, 2.7밀리몰) 및 3급-뷰틸 브로모아세테이트(199.7uL, 1.35밀리몰)로 처리하여 황색 고체 210mg을 수득하였다. C14H19N3O5에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 309.32, 실측치 310.2 (M+H).

[1-(5-나이트로-피리딘-2-일)- 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-아세트산 3급- 뷰틸 에스터의 제조

1-(5-나이트로-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올(340mg, 1.62밀리몰)을 오일중 60% NaH(130mg, 3.25밀리몰) 및 3급-뷰틸 브로모아세테이트(1.2mL, 8.13밀리몰)로 상기에서와 같이 처리하여, 플래시 크로마토그래피시킨 후 황색 고체 280mg을 수득하였다. C15H21N3O5에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 323.35, 실측치 324.1 (M+H).

{2-[ 메틸 -(5-나이트로-피리딘-2-일)-아미노]- 에톡시 }-아세트산 3급- 뷰틸 에스터의 제조

THF(15mL) 및 DMF(2mL)중 (2-하이드록시-에틸)-메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민(350mg, 1.77밀리몰)을 오일중 60% NaH(142mg, 4.44밀리몰)와 함께 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 여기에 3급-뷰틸 브로모아세테이트(1.31mL, 8.88밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O로 추출한 다음 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc 층을 여과하고 건조할 때까지 증발시킨 다음 플래시 크로마토그래피시킨 후 262mg을 수득하였다. C14H21N3O5에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 311.34, 실측치 312 (M+H).

메틸 -(3- 메틸 - 뷰틸 )-(5-나이트로-피리딘-2-일)- 아민의 제조

2-클로로-5-나이트로피리딘(158mg, 1밀리몰), N-메틸아이소아밀아민(101mg, 1밀리몰) 및 미분된 탄산칼륨(419mg, 3밀리몰)을 무수 DMF 10mL중에서 3.5시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O로 추출한 다음 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc 층을 여과하고 건조할 때까지 증발시켜 220mg을 수득하였다. C11H17N3O2에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 223.28, 실측치 224.1 (M+H).

3-[ 메틸 -(5-나이트로-피리딘-2-일)-아미노]- 프로피오나이트릴의 제조

2-클로로-5-나이트로피리딘(158mg, 1밀리몰), 3-메틸아미노-프로피오나이트릴(84mg, 1밀리몰) 및 미분된 탄산칼륨(414mg, 3밀리몰)을 무수 DMF 10mL중에서 3.5시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O로 추출한 다음 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc 층을 여과하고 건조할 때까지 증발시켰다. C9H10N4O2에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 206.21, 실측치 207.1 (M+H).

바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-(5-나이트로-피리딘-2-일)- 아민의 제조

2-클로로-5-나이트로피리딘(158mg, 1밀리몰), 2-아미노노보네인 하이드로클로라이드(147mg, 1밀리몰) 및 미분된 탄산칼륨(419mg, 3밀리몰)을 무수 DMF 10mL중에서 3.5시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H₂O로 추출한 다음 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. EtOAc를 여과하고 건조할 때까지 증발시켜 220mg을 수득하였다. C12H15N3O2에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 233.21, 실측치 234.1 (M+H).

II 부: 바람직한 실시양태의 실시예

실시예 1

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아 마이드의 제조

무수 다이클로로메테인(20mL)중 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(1.58g, 6.14밀리몰), 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민(1.0g, 5.58밀리몰), N-하이드록시벤조트라이아졸(1.27g, 8.37밀리몰) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.6g, 8.37밀리몰)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 증발시켰다. 생성된 혼합물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 수거하고 합친 다음, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 헥세인중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드(1.15g, 50%)를 회백색 고체로서 수득하였다. C20H17F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 418, 실측치 419 (M+H).

실시예 2

2- 페닐 -티아졸-4- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-페닐-티아졸-4-카복실산 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 2-페닐-티아졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C19H18N4O2S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 366, 실측치 367 (M+H).

실시예 3

4- 페닐 -티아졸-2- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 4-페닐-티아졸-2-카복실산 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 4-페닐-티아졸-2-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C19H18N4O2S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 366, 실측치 367 (M+H).

실시예 4

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (2- 모폴린 -4-일-피리미딘-5-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일)-아마이드를 제조하였다. C19H16F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 419, 실측치 420 (M+H).

실시예 5

5- 메틸 -2- 페닐 -2H-[1,2,3] 트라이아졸 -4- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C19H20N6O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 364, 실측치 365 (M+H).

실시예 6

5- 브로모 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 5-브로모-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 5-브로모-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C19H17BrN4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 429, 실측치 430 (M+H).

실시예 7

5- 페닐 -2- 트라이플루오로메틸 - 퓨란 -3- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 5-페닐-2-트라이플루오로메틸-퓨란-3-카복실산 및 메틸-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아민으로부터 5-페닐-2-트라이플루오로메틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C21H18F3N3O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 417, 실측치 418 (M+H).

실시예 8

5- 클로로 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 및 메틸-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아민으로부터 5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C19H17ClN4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 384, 실측치 385 (M+H).

실시예 9

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C20H19F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 420, 실측치 421 (M+H).

실시예 10

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {2-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리미딘-5-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-피리미딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드를 제조하였다. C19H18F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 421, 실측치 422 (M+H).

실시예 11

( 메틸 -{5-[(2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 [(5-아미노-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-아세트산 메틸 에스터로부터 (메틸-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터를 제조하였다. C20H17F3N4O4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 434, 실측치 435 (M+H).

실시예 12

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 메틸 - 메틸카밤오일메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, (메틸-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)-아세트산 및 메틸 아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(메틸-메틸카밤오일메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H18F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 433, 실측치 434 (M+H).

실시예 13

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 다이메틸카밤오일메틸 - 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 2-[(5-아미노-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-N,N-다이메틸-아세트아마이드로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(다이메틸카밤오일메틸-메 틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C21H20F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 447.42, 실측치 448.16 (M+H).

실시예 14

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 티오모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C20H17F3N4O2S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 434, 실측치 435 (M+H).

실시예 15

4- 메틸 -2- 페닐 -티아졸-5- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카복실산 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C20H20N4O2S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 380, 실측치 381 (M+H).

실시예 16

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[3-(아세틸- 메틸 -아미노)- 피롤리딘 -1-일]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N-[1-(5-아미노-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아마이드로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C23H22F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 473, 실측치 474 (M+H).

실시예 17

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(R)-3-(아세틸- 메틸 -아미노)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

키랄 초임계 유체 크로마토그래피[다이셀(Daicel) AD 칼럼, 40% (1:1) EtOH/아세토나이트릴 및 개질제로서의 20mM 암모늄 아세테이트]에 의해 상응하는 라세미 화합물로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(R)-3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-아마이드를 밝은 황색 고체로서 제조하 였다. [α]_D=-15.2 (MeOH).

실시예 18

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(아세틸- 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

무수 다이클로로메테인(5mL)중 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(260mg, 1밀리몰), N-(5-아미노-피리딘-2-일)-N-메틸-아세트아마이드(165mg, 1밀리몰), 브로모-트라이-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(470mg, 1밀리몰) 및 트라이에틸아민(202mg, 2밀리몰)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 용매 및 과량의 트라이에틸아민을 증발에 의해 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 헥세인중 0 내지 40%에틸 아세테이트, 20분간)시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(아세틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. C19H15F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 404, 실측치 405 (M+H).

실시예 19

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 사이클로프로페인카본일 - 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

실시예 16과 유사한 절차로, 2-클로로-5-나이트로-피리딘 및 사이클로프로페인 카복실산 (4-아미노-페닐)-메틸-아마이드로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(사이클로프로페인카본일-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. C21H17F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 430, 실측치 431 (M+H).

실시예 20

5- 아이소프로필 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C22H24N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 392, 실측치 393 (M+H).

실시예 21

5- 클로로 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(아세틸- 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 및 N-(5-아미노-피리딘-2-일)-N-메틸-아세트아마이드로부터 5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 [6-(아세틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C18H15ClN4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 370, 실측치 371 (M+H).

실시예 22

5-에틸-2- 페닐 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(아세틸- 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 5-에틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 및 N-(5-아미노-피리딘-2-일)-N-메틸-아세트아마이드로부터 5-에틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 [6-(아세틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H20N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 364, 실측치 365 (M+H).

실시예 23

5-에틸-2- 페닐 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 5-에틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 5-에틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C21H22N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 378, 실측치 379 (M+H).

실시예 24

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 메틸 - 프로피온일 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N-(5-아미노-피리딘-2-일)-N-메틸-프로피온아마이드로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(메틸-프로피온일-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H17F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 418, 실측치 419 (M+H).

실시예 25

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 6-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C21H19F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 432, 실측치 433 (M+H).

실시예 26

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-((S)-3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

키랄 초임계 유체 크로마토그래피[웰크(Whelk)-O1 R,R 칼럼, 개질제로서의 35% MeOH]에 의해 상응하는 라세미 화합물로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. [α]_D=+14.5, (MeOH).

실시예 27

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (3- 메톡시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 3-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (3-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일)-아마이드를 제조하였다. C22H21F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 446, 실측치 447 (M+H).

실시예 28

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 메틸 -프로필-아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-메틸-N²-프로필-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(메틸-프로필-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H19F3N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 404, 실측치 405 (M+H).

실시예 29

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 뷰틸 - 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-뷰틸-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(뷰틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C21H21F3N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 418, 실측치 419 (M+H).

실시예 30

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(3- 메톡시 -프로필)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(3-메톡시-프로필)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(3-메톡시-프로필)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C21H21F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 434, 실측치 435 (M+H).

실시예 31

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(3- 메톡시 - 프로필아미노 )-피리 딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(3-메톡시-프로필)-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-메톡시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H19F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 420, 실측치 421 (M+H).

실시예 32

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (2- 모폴린 -4-일-티아졸-5-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 2-모폴린-4-일-티아졸-5-일아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (2-모폴린-4-일-티아졸-5-일)-아마이드를 제조하였다. C18H15F3N4O3S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 424, 실측치 425 (M+H).

실시예 33

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {2-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-티아졸-5-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-티아졸-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-티아졸-5-일}-아마이드를 제조하였다. C18H17F3N4O3S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 426, 실측치 427 (M+H).

실시예 34

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-((R)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 6-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C22H21F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 446, 실측치 447 (M+H).

실시예 35

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[에틸-(2- 메톡시 -에틸)-아미 노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-에틸-N²-(2-메톡시-에틸)-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C21H21F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 434, 실측치 435 (M+H).

실시예 36

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C19H17F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 406, 실측치 407 (M+H).

실시예 37

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C19H16F3N3O4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 407, 실측치 408 (M+H).

실시예 38

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(에틸- 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-에틸-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C19H17F3N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 390, 실측치 391 (M+H).

실시예 39

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 에틸아미노 -피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-에틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-에틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C18H15F3N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 376, 실측치 377 (M+H).

실시예 40

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 다이에틸아미노 -피리딘-3-일)-아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²,N²-다이에틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-다이에틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C20H19F3N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 404, 실측치 405 (M+H).

실시예 41

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 다이메틸아미노 -피리딘-3-일)-아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-페닐-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²,N²-다이메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C18H15F3N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 376.34, 실측치 377.12 (M+H).

실시예 42

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 아이소프로필 - 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-아이소프로필-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(아이소프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H19F3N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 404, 실측치 405 (M+H).

실시예 43

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 사이클로펜틸아미노 -피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

2-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-옥사졸-4-카복실산(454mg, 1.77밀리몰), CH₂Cl₂(5mL) 및 촉매량의 DMF의 혼합물을 Ar 하에 교반하고 빙욕에서 냉각시킨 다음, 옥살릴 클로라이드(308μL, 3.53밀리몰)를 5분간에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 즉시 실온으로 가온시키고 1.5시간 후에 반응물을 건조할 때까지 농축시켰다. 다이클로로메테인을 첨가하고 용액을 다시 건조할 때까지 증발시켰다. 황백색 고체를 CH₂Cl₂ 5mL에 재용해시키고 Ar 하에 CH₂Cl₂ 5mL중 사이클로펜틸-피리딘-2,5-다이아민(448mg, 2.53밀리몰), 촉매량의 DMAP 및 트라이에틸아민(602μL, 4.33밀리몰)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응물을 하룻밤동안 실온으로 가온한 다음 농축시키고 잔류물을 실리카겔 상으로 지지시킨 다음, 헥세인중 높아지는 농도의 EtOAc(40mL/분, 0%로 평형화, 0 내지 5분: 0%, 5 내지 25분: 0 내지 30%, 25 내지 40분: 30%)로 용리시키는 40g 레디셉 실리카겔 칼럼을 갖는 아날로직스 시스템을 이용하여 플래시 크로마토그래피시킴으로써 정제시켰다. 생성물을 헥세인으로 6회, 10% 에터 헥세인으로 4회(총 20mL) 분쇄시켜 생성물인 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드를 회백색 고체(315mg, 50% 수율)로서 수득하였다. C₂₁H₁₉F₃N₄O₂에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 416, 실측치 417 (M+H).

실시예 44

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 사이클로헥실아미노 -피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-옥사졸-4-카복실산 및 N²-사이클로헥실-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로헥실아미노-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. 상기 기재된 바와 같이 플래시 칼럼 크로마토그래피시키고 에터로부터 재결정화시킨 후 생성물을 백색-핑크색 고체로서 단리하였다. C₂₂H₂₁F₃N₄O₂에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 430, 실측치 431 (M+H).

실시예 45

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 사이클로프로필아미노 -피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-사이클로프로필-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로프로필아미노-피리딘-3-일)-아마이드를 밝은 자색 고체로서 제조하였다. C₁₉H₁₅F₃N₄O₂에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 388, 실측치 389 (M+H).

실시예 46

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 사이클로프로필 - 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-사이클로프로필-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 황색 고체로서 제조하였다. C₂₀H₁₇F₃N₄O₂에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 402, 실측치 403 (M+H).

실시예 47

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 사이클로뷰틸 - 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-사이클로뷰틸-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(사이클로뷰틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 황색 고체로서 제조하였다. C₂₁H₁₉F₃N₄O₂에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 416, 실측치 417 (M+H).

실시예 48

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 사이클로프로필 - 메틸 -아미노)-피리미딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로펜틸아미 노-피리딘-3-일)-아마이드의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-사이클로프로필-N²-메틸-피리미딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리미딘-3-일]-아마이드를 백색-밝은 황색 고체로서 제조하였다. C₁₉H₁₆F₃N₅O₂에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 403, 실측치 404 (M+H).

실시예 49

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -아세틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N-(5-아미노-피리딘-2-일)-2-메톡시-N-메틸-아세트아마이드로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C20H17F3N4O4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 434, 실측치 435 (M+H).

실시예 50

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[((S)-2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C21H21F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 434, 실측치 435 (M+H).

실시예 51

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 -[6-(2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노)-피 리딘-3-일]-아 마이드 하이드로겐 클로라이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-2,5-다이아미노피리딘으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산-[6-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드 하이드로겐 클로라이드를 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피로부터의 정제된 오일성 물질을 에터에 용해시키고 에터(3N)중 기상 염화수소로 처리하여, 백색 침전물을 하이드로클로라이드 염으로서 제공하였다. 중성 형태 C20H19F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 420.39, 실측치 421.02 (ES, M+H).

실시예 52

(R)-2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 -[6-(1- 페닐 - 에틸아미노)-피 리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 (R)-2-N-(1-페닐에틸)-2,5-다이아미노피리딘으로부터 (R)-2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산-[6-(1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C24H19F3N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 452.4, 실측치 453.2 (ES, M+H).

실시예 53

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸옥사졸 -4- 카복실산 -[6-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-피리딘-3-일]-아 마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 방법으로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 3-아미노-6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-피리딘으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸옥사졸-4-카복실산-[6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-피리 딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C19H13F5N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 424.33, 실측치 425.0 (ES, M+H).

실시예 54

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[ 메틸 -(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-메틸-N²-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C19H14F6N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 444, 실측치 445 (M+H). 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 모순되지 않는다.

실시예 55

5- 메틸 -2- 페닐 -2H-[1,2,3] 트라이아졸 -4- 카복실산 {6-[ 메틸 -(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카 복실산 및 N²-메틸-N²-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리딘-2,5-다이아민으로부터 5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 {6-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C18H17F3N6O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 390, 실측치 391 (M+H). 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 모순되지 않는다.

실시예 56

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {2-[ 메틸 -(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아미노]-피리미딘-5-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드를 제조하였다. C18H13F6N5O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 445, 실측치 446 (M+H). 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 모순되지 않는다.

실시예 57

5- 메틸 -2- 페닐 -2H-[1,2,3] 트라이아졸 -4- 카복실산 [6-( 사이클로프로필 - 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 및 N²-사이클로프로필-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C19H20N6O에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 348, 실측치 349 (M+H).

실시예 58

2- 메틸 -5- 페닐 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산(상응하는 시판중인 에틸 에스터의 가수분해에 의해 제조됨) 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C20H23N5O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 365, 실측치 366 (M+H). 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 모순되지 않는다.

실시예 59

5-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(상응하는 시판중인 에틸 에스터의 가수분해에 의해 제조됨) 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C21H25N5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 395, 실측치 396 (M+H). 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 모순되지 않는다.

실시예 60

5- 페닐 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-2H- 피라졸 -3- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C21H22F3N5O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 433, 실측치 434 (M+H). 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 모순되지 않는다.

실시예 61

1- 페닐 -3- 트라이플루오로메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 1-페닐-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 1-페닐-3-트라이플루오로메틸-H1-피라졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C20H20F3N5O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 419, 실측치 420 (M+H). 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 모순되지 않는다.

실시예 62

5- 메틸 -2- 페닐 -2H-[1,2,3] 트라이아졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C19H22N6O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 366, 실측치 367 (M+H). 샘플 상에서 수득된 NMR 스펙트럼은 그의 구조와 모순되지 않는다.

실시예 63

2-(2- 클로로 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C20H18ClF3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 454, 실측치 455 (M+H).

실시예 64

2-(2- 클로로 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C20H16ClF3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 452, 실측치 453 (M+H).

실시예 65

2-(2- 브로모 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C20H18BrF3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 499, 실측치 500 (M+H).

실시예 66

2-(2- 브로모 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(에틸- 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-에틸-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C19H16BrF3N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 469, 실측치 470 (M+H).

실시예 67

2-(2- 브로모 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 사이클로프로필메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-사이클로프로필메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2- 사이클로프로필메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C23H22BrF3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 539, 실측치 540 (M+H).

실시예 68

2-(2- 브로모 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {2-[(2- 메톡시 -에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리미딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드를 제조하였다. C19H17BrF3N5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 500, 실측치 501 (M+H).

실시예 69

2-(2-에틸- 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-에틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥 사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-에틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C22H23F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 448, 실측치 449 (M+H).

실시예 70

2- 사이클로헥실 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-사이클로헥실-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-사이클로헥실-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C20H25F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 426, 실측치 427 (M+H).

실시예 71

2-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C21H18F6N4O4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 504, 실측치 505 (M+H).

실시예 72

2-(2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)- 메틸 -아미노]-피리미딘-5-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-피리미딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드를 제조하였다. C20H17F6N5O4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 505, 실측치 506 (M+H).

실시예 73

2-(2- 메톡시 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C21H21F3N4O4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 504, 실측치 505 (M+H).

실시예 74

2-(2- 메톡시 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {2-[(2- 메톡시 -에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-피리미딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)- 메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드를 제조하였다. C20H20F3N5O4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 451, 실측치 452 (M+H).

실시예 75

2- 페닐 -5-프로필- 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C22H26N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 394, 실측치 395 (M+H).

실시예 76

2- 페닐 -5-프로필- 옥사졸 -4- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-페닐-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 2-페닐-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C22H24N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 392, 실측치 393 (M+H).

실시예 77

2-(2- 클로로 - 페닐 )-5-프로필- 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-클로로-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-클로로-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C22H25ClN4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 428, 실측치 429 (M+H).

실시예 78

2-(2- 브로모 - 페닐 )-5-프로필- 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-브로모-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-브로모- 페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C22H25BrN4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 473, 실측치 474 (M+H).

실시예 79

5-프로필-2-o- 톨릴 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-브로모-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 5-프로필-2-o-톨릴-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C23H28N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 408, 실측치 409 (M+H).

실시예 80

2-(2- 클로로 - 페닐 )-5-프로필- 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(에틸- 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-(2-클로로-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카 복실산 및 N²-에틸-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-클로로-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C21H23ClN4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 398, 실측치 399 (M+H).

실시예 81

2- 사이클로헥실 -5-프로필- 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 16과 유사한 절차로, 2-사이클로헥실-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-사이클로헥실-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C22H32N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 400, 실측치 401 (M+H).

실시예 82

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

메틸렌 클로라이드(5mL)와 DMF(1mL)의 혼합물중 2-페닐-5-트라이플루오로메 틸-옥사졸-4-카복실산(311mg, 1.21밀리몰), 2-(5-아미노-피리딘-2-일아미노)-에탄올(84mg, 0.55밀리몰), N-하이드록시벤조트라이아졸(185mg, 1.38밀리몰) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(264mg, 1.38밀리몰)의 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 메탄올, 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합된 용매(3:1:1, 5mL)중 수산화리튬 수화물(과량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 제거하고 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 수거하고 물, 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 메틸렌 클로라이드중 0 내지 15% 메탄올, 30분간), 예비 HPLC(물중 0 내지 90% 아세토나이트릴, 20분간), 이어 동결건조에 의해, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. C18H15F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 392, 실측치 393 (M+H).

실시예 83

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카 복실산 및 2-[(5-아미노-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-에탄올로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C19H17F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 406, 실측치 407 (M+H).

실시예 84

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 1-(5-아미노-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H17F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 418, 실측치 419 (M+H).

실시예 85

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 -[2-(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)-피리미딘-5-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N-(5-아미노-피리미딘-2-일)-피롤리딘-3-올로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산-[2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-피리미딘-5-일]-아마이드를 제조하였다. C19H16F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 419.37, 실측치 420.0 (ES, M+H).

실시예 86

(R)-2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 -[2-(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)-피리미딘-5-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 (R)-N-(5-아미노피리미딘-2-일)-피롤리딘-3-올로부터 (R)-2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산-[2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-피리미딘-5-일]-아마이드를 제조하였다. C19H16F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 419.37, 실측치 420.1 (ES, M+H).

실시예 87

(S)-2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 -[2-(3- 하이드록시피롤리딘 -1- 일)-피리미딘-5-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 (S)-N-(5-아미노피리미딘-2-일)-피롤리딘-3-올로부터 (S)-2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산-[2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-피리미딘-5-일]-아마이드를 제조하였다. C19H16F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 419.37, 실측치 420.1 (ES, M+H).

실시예 88

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (3- 하이드록시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 5'-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-3-올로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (3-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일)-아마이드를 제조하였다. C21H19F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 432, 실측치 433 (M+H).

실시예 89

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 [(S)-1-(5-아미노-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C21H19F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 432, 실측치 433 (M+H).

실시예 90

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (4- 하이드록시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 5'-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-올로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하 이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일)-아마이드를 제조하였다. C21H19F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 432, 실측치 433 (M+H).

실시예 91

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-((S)-2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 (S)-2-(5-아미노-피리딘-2-일아미노)-프로판-1-올로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C19H17F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 406, 실측치 407 (M+H).

실시예 92

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [2-((S)-2- 하이드록시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-피리미딘-5-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 (S)-2-(5-아미노-피리미딘-2-일아미노)-프로판-1-올로부터 2-페닐-5-트 라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [2-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-5-일]-아마이드를 제조하였다. C18H16F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 407, 실측치 408 (M+H).

실시예 93

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 2-(5-아미노-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-1-올로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H19F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 420, 실측치 421 (M+H).

실시예 94

2-(2- 브로모 - 페닐 )-5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-((S)-3- 하이드록시 -피 롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 43과 유사한 방법으로, 2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메 틸-옥사졸-4-카복실산 및 (S)-1-(5-아미노-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올로부터 2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H16BrF3N4O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 497, 실측치 498.

실시예 95

2-(2- 클로로 - 페닐 )-4-에틸- 옥사졸 -5- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이 드의 제조

아세토나이트릴 5mL중 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터(174mg, 0.5밀리몰) 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민(90mg, 0.5밀리몰)의 혼합물을 85℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 메틸렌 클로라이드중 0 내지 15% 메탄올, 30분간)에 의해 정제시켜, 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드(107mg, 52% 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. C21H21ClN4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 412, 실측치 413 (M+H).

실시예 96

2-(2- 클로로 - 페닐 )-4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마 이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C22H23ClN4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 426, 실측치 427 (M+H).

실시예 97

4- 메틸 -2-o- 톨릴 - 옥사졸 -5- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 4-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 4-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C21H22N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 378, 실측치 379 (M+H).

실시예 98

4-프로필-2-o- 톨릴 - 옥사졸 -5- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제 조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 4-프로필-2-o-톨릴-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 4-프로필-2-o-톨릴-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C23H26N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 406, 실측치 407 (M+H).

실시예 99

4- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -5- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 4-메틸-2-페닐-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 4-메틸-2-페닐-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C20H20N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 364, 실측치 365 (M+H).

실시예 100

4-(2- 메틸설판일 -에틸)-2- 페닐 - 옥사졸 -5- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 4-(2-메틸설판일-에틸)-2-페닐-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 4-(2-메틸설판일-에틸)-2-페닐-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C22H24N4O3S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 424, 실측치 425 (M+H).

실시예 101

2-(2- 클로로 - 페닐 )-4-에틸- 옥사졸 -5- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C21H23ClN4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 414, 실측치 415 (M+H).

실시예 102

2-(2- 클로로 - 페닐 )-4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C22H25ClN4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 428, 실측치 429 (M+H).

실시예 103

2- 페닐 -4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 2-페닐-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미 노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C22H26N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 394, 실측치 395 (M+H).

실시예 104

2- 사이클로헥실 -4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 2-사이클로헥실-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-사이클로헥실-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C22H32N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 400, 실측치 401 (M+H).

실시예 105

2- 사이클로헥실 -4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이 드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 2-사이클로헥실-4-프로필-옥사졸-5-카복실 산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민으로부터 2-사이클로헥실-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 제조하였다. C22H30N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 398, 실측치 399 (M+H).

실시예 106

2- 페닐 -4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 [6-(에틸- 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 2-페닐-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 N²-에틸-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C21H24N4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 364, 실측치 365 (M+H).

실시예 107

2-(2- 브로모 - 페닐 )-4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카 복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C22H25BrN4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 473, 실측치 474 (M+H).

실시예 108

2-(2- 브로모 - 페닐 )-4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 {2-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리미딘-5-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-피리미딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드를 제조하였다. C21H24BrN5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 474, 실측치 475 (M+H).

실시예 109

2-(2- 브로모 - 페닐 )-4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 [6-( 사이클로프로필 - 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 N²-사이클로프로필-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C22H23BrN4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 455, 실측치 456 (M+H).

실시예 110

2-(2- 클로로 - 페닐 )-4-프로필- 옥사졸 -5- 카복실산 [6-( 사이클로프로필 - 메틸 -아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 50과 유사한 절차로, 2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일 에스터 및 N²-사이클로프로필-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C22H23ClN4O2에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 410, 실측치 411 (M+H).

실시예 111

2- 페닐 -4- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -5- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C20H19F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 420, 실측치 421 (M+H).

실시예 112

2- 페닐 -4- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -5- 카복실산 {2-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리미딘-5-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 및 N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-피리미딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드를 제조하였다. C19H18F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 421, 실측 치 422 (M+H).

실시예 113

2-(2- 메톡시 - 페닐 )-4- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -5- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-(2-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C21H21F3N4O4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 450, 실측치 451 (M+H).

실시예 114

2-(2- 메톡시 - 페닐 )-4- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -5- 카복실산 {2-[(2- 메톡시 -에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-(2-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 및 N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-피리미딘-2,5-다이아민으로부터 2-(2-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드를 제조하였다. C20H20F3N5O4에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 451, 실측치 452 (M+H).

실시예 115

2-[2-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]-4- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -5- 카복실산 {6-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 실시예 1과 유사한 절차로, 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 및 N²-(2-메톡시-에틸)-N²-메틸-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C23H25F3N4O5에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 494, 실측치 495 (M+H).

실시예 116

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(1-옥소-1λ ⁴ - 티오모폴린 -4-일)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

2-페닐-5-트라이플루오로-4-카복실산 (6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드(30mg, 0.07밀리몰)를 메틸렌 클로라이드 3mL에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 3-클로로퍼옥시벤조산(12mg, 0.07밀리몰) 1당량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 플래시 크로마토그래피(머크 실리카겔 60, 230-400메쉬, 메틸렌 클로라이드중 0 내지 20% 메탄올, 25분간)에 의해 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(1-옥소-1λ⁴-티오모폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아마이드를 회백색 고체로서 제공하였다. C20H17F3N4O3S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 450, 실측치 451 (M+H).

실시예 117

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(1,1- 다이옥소 -1λ ⁶ - 티오모폴린 -4-일)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 58과 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카 복실산 (6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드 및 3-클로로퍼옥시벤조산 2당량으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(1,1-다이옥소-1λ⁶-티오모폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H17F3N4O4S에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 466, 실측치 467 (M+H).

실시예 118

5- 사이클로헥실 -2- 메틸 - 퓨란 -3- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

5-사이클로헥실-2-메틸-퓨란-3-카복실산(83mg, 0.365밀리몰), 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민(83mg, 0.4밀리몰) 및 트라이에틸아민(154uL, 1.09밀리몰)을 DMF 5mL에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 이 용액에 BOP(169mg, 0.383밀리몰)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 에틸 아세테이트 30mL로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 중탄산나트륨(2×10mL) 및 포화 염화나트륨(10mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과한 후 진공하에 건조할 때까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥세인을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 5-사이클로헥실-2-메틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 밝은 회색 분말(87mg, 64%)로서 수득하였다. C21H27N3O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 369.5, 실측치 370.3 (M+H).

실시예 119

5- 사이클로헥실 -2-에틸- 퓨란 -3- 카복실산 (6- 모폴린 -4-일-피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

5-사이클로헥실-2-에틸-퓨란-3-카복실산(26mg, 0.116밀리몰), 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민(20mg, 0.116밀리몰), 및 트라이에틸아민(49uL, 0.348밀리몰)을 DMF 4mL에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 이 용액에 BOP(53mg, 0.121밀리몰)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 에틸 아세테이트 30mL로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 중탄산나트륨(2×10mL) 및 포화 염화나트륨(10mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과 한 후, 진공하에 건조할 때까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥세인을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 5-사이클로헥실-2-에틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드를 밝은 회색 분말(11.5mg, 26%)로서 수득하였다. C22H29N3O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 383.5, 실측치 384 (M+H).

실시예 120

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [5-(N-2- 메톡시에틸 -N- 메틸)-아미 노피라진]-2-일- 아마이드의 제조

빙욕으로 냉각되는 메틸렌 클로라이드(10mL)중 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(285mg, 1.1밀리몰)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.22mL, 2.5밀리몰) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분간, 이어 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔(10mL)으로 처리한 후 용매를 추가로 증발시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시키고 메틸렌 클로라이드(10mL)에 용해시켰다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고 피리딘(0.24mL, 2.97밀리몰) 및 5-(N-2-메톡시에틸-N-메틸)-피라진-2,5-다이아민(180mg, 1.0밀리몰)을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액(10mL)으로 처리하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 이어, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥세인(용리 구배: 헥세인중 10 내지 50% 에틸 아세테이트)으로 용리시키는 바이오티지 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(N-2-메톡시에틸-N-메틸)-아미노피라진]-2-일-아마이드를 황색 고체(205mg, 48%)로서 수득하였다. C19H18F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 421.3, 실측치 422.2 (M+H).

실시예 121

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [5-(N- 테트라하이드로피란 -4-일)-아미노피라진]-2-일- 아마이드의 제조

상기 실시예 62와 유사한 절차로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 N-(테트라하이드로피란-4-일)-피라진-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(N-테트라하이드로피란-4-일)-아미노피라진]-2-일-아마이드를 제조하였다. C20H18F3N5O3에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 433, 실측치 434 (M+H).

실시예 122

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 -[6-( 테트라하이드로피란 -4-일-아미노)-피리딘-3-일]-아 마이드의 제조

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(134mg, 0.52밀리몰) 및 2-(N-테트라하이드로피란-4-일)-2,5-다이아미노피리딘(101mg, 0.52밀리몰)을 함유하는 N,N-다이메틸폼아마이드 용액(5mL)에 트라이에틸아민(0.15mL, 1.0밀리몰) 및 브로모 트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(243mg, 0.52밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 헥세인(1/1 내지 2/1 비)을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제시켜, 보슬보슬한 고체(108mg)를 수득하였다. C21H19F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 432.41, 실측치 433.1 (ES, M+H).

실시예 123

(S)-2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 -[6-( 테트라하이드로퓨란 -3- 일 아미노)-피리딘-3-일]-아 마이드의 제조

상기 실시예 17과 유사한 방법으로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 및 (S)-2-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2,5-다이아미노피리딘으로부터 (S)-2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산-[6-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H17F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 418.38, 실측치 419.2 (AP, M+H).

실시예 124

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 -[6-( 테트라하이드로퓨란 -3- 일아미노)-피 리딘-3-일]-아 마이드의 제조

상기 실시예 17과 유사한 방법으로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4- 카복실산 및 2-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2,5-다이아미노피리딘으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산-[6-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. C20H17F3N4O3에 대한 LCMS 계산치 m/e 418.38, 실측치 419.13 (ES, M+H).

실시예 125

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 시스 -3- 하이드록시 - 사이클로 펜틸아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산(371mg, 1.44밀리몰), DCM(5mL) 및 DMF(촉매량)의 혼합물을 Ar하에 교반하고 빙욕에서 냉각시킨 다음, 옥살릴 클로라이드(252μL, 2.89밀리몰)를 5분간에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 즉시 실온으로 가온하고 1.5시간 후에 반응물을 건조할 때까지 농축시킨 후 다시 DCM으로부터 건조시켰다. 황백색 고체를 DCM 5mL에 용해시키고, 빙욕에서 냉각되는 Ar하의 DCM 5mL중 N²-[시스-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-피리딘-2,5-다이아민(443.7mg, 1.44밀리몰), DMAP(촉매량) 및 TEA(602μL, 4.33밀리몰)를 함유하는 용액에 적가하였다. 반응물을 하룻밤동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 농축시키고 실리카겔 상으로 지지시킨 후, 헥세인중 높아지는 농도의 EtOAc(30mL/분, 5%로 평형화됨, 0 내지 5분: 5%, 5 내지 20분: 5 내지 30%, 20 내 지 40분: 30%)로 용리시키는 40g 레디셉 실리카겔 칼럼을 갖는 아날로직스 시스템을 이용하여 플래시 크로마토그래피시킴으로써 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하고 건조시켜 적색 고체, 즉 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[시스-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸아미노]-피리딘-3-일}-아마이드 456mg(72.9%)을 생성시켰다[LCMS 3.91분, 547 (M+H), 계산치 C27H33F3N4O3S (m/e) 546, H₂O/HCOOH 0.3%중 10 내지 100% ACN, C18, ESI]. 보호된 알콜을 ACN(10mL)에 용해시키고 5% HF 수용액(1.3mL)을 서서히 적가하였다. 반응물을 22시간동안 교반하고 농축시킨 다음 액체를 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 건조할 때까지 농축시켰다. 건조된 물질을 DCM(14mL)에 재용해시키고 TFA(6mL)를 서서히 적가하였다. 1.5시간 후, 용액을 건조할 때까지 농축시키고 실리카겔 상에 지지시킨 다음, 헥세인중 높아지는 농도의 EtOAc(5, 10, 30, 50, 80, 100%의 250mL 증가분, 이어 EtOAc중 5% MeOH)로 용리시키는 12g 12M 바이오티지 실리카겔 칼럼을 사용하여 플래시 크로마토그래피시킴으로써 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하고 건조시켜, 백색/황색 고체 189mg(53%)을 생성시켰다[LCMS 3.00분, 433 (M+H), 계산치 C21H19F3N4O3 (m/e) 432, H₂O/HCOOH 0.3%중 10 내지 100% ACN, C18, APCI].

실시예 126

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(트랜스-3- 하이드록시 - 사이클 로펜틸아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

상기 실시예 64와 유사한 절차로, 2-페닐-옥사졸-4-카복실산 및 N²-[트랜스-3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸]-피리딘-2,5-다이아민으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(트랜스-3-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 제조하였다. 생성물은 밝은 황색이었다. 880mg(89% 수율). [LCMS 2.71분, 433 (M+H), 계산치 C21H19F3N4O3 (m/e) 432, H₂O/HCOOH 0.3%중 10 내지 100% ACN, C18, APCI].

실시예 127

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-((1S,3S)-[3- 하이드록시 - 사이 클로펜틸아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-((1S,3S)-[3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸아미노]-피리딘-3-일}-아마이드(8mg, 0.015밀리몰)를 함유하는 플라스크에 다이클로로메테인(0.7mL) 및 트라이플루오로아세트산(0.3mL)을 첨가하였다. TLC에 의해 표시되는 바와 같이 출발 물질이 소진되면 반응 혼합물을 트라이에틸아민으로 중화시키고 건조할 때까지 농축시켰다. 잔류물 을 최소량의 다이클로로메테인에 용해시키고 헥세인을 적가하여 생성물을 침전시켰다. 밝은 핑크색 고체를 여과하고 헥세인으로 세척하여, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-((1S,3S)-[3-하이드록시-사이클로펜틸아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 수득하였다. C₂₁H₁₉F₃N₄O₃에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 432, 실측치 433 (M+H).

실시예 128

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-((1R,3R)-[3- 하이드록시 - 사이 클로펜틸아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

상기 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-((1S,3S)-[3-하이드록시-사이클로펜틸아미노]-피리딘-3-일}-아마이드의 제조에 이용된 것과 유사한 방법으로, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-((1R,3R)-[3-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜틸아미노]-피리딘-3-일}-아마이드로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-((1R,3R)-[3-하이드록시-사이클로펜틸아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 제조하였다. C₂₁H₁₉F₃N₄O₃에 대한 LCMS 계산치 (m/e) 432, 실측치 433 (M+H).

실시예 129

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [5-(3-(S)- 메톡시 - 피롤리딘일 )-피 리딘-2-일]- 아마이드의 제조

EtOH(20mL)중 5-(3-(S)-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-나이트로-피리딘(170mg, 0.76밀리몰)의 용액을 10% Pd/C(80mg, 0.08밀리몰)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 대기압하에 1시간동안 수소화시킨 후 여과하였다. 고체를 EtOH로 3회 세척하고 합쳐진 유기 층을 증발시켜 상응하는 조질 아미노피리딘을 수득하였다. 이 생성물의 특징을 추가로 결정하지 않고 CH₂Cl₂(15mL)에 용해시켰다. 이어, 생성된 용액을 다이아이소프로필에틸아민(790μL, 4.6밀리몰) 및 촉매량의 DMAP로 처리하였다.

CH₂Cl₂(15mL)중 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 220mg(0.83밀리몰)의 슬러리를 실온에서 옥살릴 클로라이드 80μL(0.92밀리몰) 및 촉매량의 DMF로 처리하였다. 10분동안 교반한 후, 슬러리가 없어졌다. 용매를 감압하에 건조할 때까지 증발시켜 상응하는 산 클로라이드를 수득하였다. 이 중간체의 특징을 추가로 결정하지 않고 CH₂Cl₂ 약 15mL에 용해시키고 격렬하게 교반하면서 상기 기재된 조질 아미노피리딘 생성물을 함유하는 용액에 첨가하였다. 이 합쳐진 혼합물을 30분간 교반한 다음 농축시켰다. 톨루엔중 0 내지 20% Et₂O의 구배를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써, 생성물을 황색 고체(170mg, 52% 수율)로서 수득하였다. C₂₁H₁₉F₃N₄O₃에 대한 HRMS m/z 계산치 [M+H]⁺: 433.1482; 실측치: 433.1482.

실시예 130

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {5-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-2-일}-아 마이드의 제조

상기 실시예 66과 유사한 절차로, (2-메톡시에틸)-메틸-(6-나이트로피리딘-3-일)-아민 및 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산으로부터 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-2-일}-아마이드를 제조하였다. 생성물을 황색 고체(200mg, 37% 수율)로서 단리하였다. C₂₀H₁₉F₃N₄O₃에 대한 HRMS m/z 계산치 [M+H]⁺: 421.1482; 실측치: 433.1481.

실시예 131

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(3- 하이드록시아제티딘 -1-일)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

1-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-올(400mg, 2밀리몰)을 EtOH(30mL) 및 아세트산(2방울) 중에서 35psi에서 2¾시간동안 10% Pd/C(40mg)로 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 증발시킨 다음, 톨루엔과 동시-증발시켰다. 잔류물을 DMF(15mL)에 용해시켰다. 이 용액의 절반(7.5mL, 약 1밀리몰)을 빼내었다. 여기에 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(257mg, 1밀리몰), Et₃N(422uL, 3밀리몰) 및 BOP(464mg, 1.05밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드를 회백색 고체(41mg)로서 수득하였다. C19H15F3N4O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 404.35, 실측치 405.1 (M+H).

실시예 132

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 에톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

(2-에톡시-에틸)-메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민(150mg, 0.666밀리몰)을 상기에서와 같이 수소화시키고 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(171mg, 0.666밀리몰), Et₃N(464uL, 3.3밀리몰) 및 BOP(309mg, 0.699밀리몰)와 반 응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 다음, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-에톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 황색 고체(194mg)로서 수득하였다. C21H21F3N4O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 434.42, 실측치 435.1 (M+H).

실시예 133

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-5-나이트로-피리딘(120mg, 0.5밀리몰)을 상기에서와 같이 수소화시키고, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(141mg, 0.55밀리몰), Et₃N(352uL, 2.5밀리몰) 및 BOP(232mg, 0.525밀리몰)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드를 밝은 녹색 고체(45mg)로서 수득하였다. C20H17F3N4O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 418.38, 실측치 419.1 (M+H).

실시예 134

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 (6-2급- 뷰틸아미노 -피리딘-3-일)- 아마이드의 제조

2급-뷰틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민(97.5mg, 0.5밀리몰)을 상기에서와 같이 수소화시키고 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(135mg, 0.525밀리몰), Et₃N(352uL, 2.5밀리몰) 및 BOP(232mg, 0.525밀리몰)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-2급-뷰틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드를 밝은 자색 고체(83mg)로서 수득하였다. C20H19F3N4O2에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 404.40, 실측치 405.1 (M+H).

실시예 135

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-(3- 에톡시 - 아제티딘 -1-일)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

2-(3-에톡시-아제티딘-1-일)-5-나이트로-피리딘(59mg, 0.264밀리몰)을 상기에서와 같이 수소화시키고 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(74mg, 0.29밀리몰), Et₃N(186uL, 1.32밀리몰) 및 BOP(122mg, 0.277밀리몰)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-에톡시-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드를 고체(79mg)로서 수득하였다. C21H19F3N4O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 432.41, 실측치 433.1 (M+H).

실시예 136

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 사이클로프로필메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

(2-사이클로프로필메톡시-에틸)-메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민(82mg, 0.326밀리몰)을 상기에서와 같이 수소화시키고 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(92mg, 0.359밀리몰), Et₃N(229uL, 1.63밀리몰) 및 BOP(151mg, 0.326밀리몰)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-사이클로프로필메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 고체(95mg)로서 수득하였다. C23H23F3N4O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 460.46, 실측치 461.1 (M+H).

실시예 137

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {2-[(2- 에톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리미딘-5-일}- 아마이드의 제조

(2-에톡시-에틸)-메틸-(5-나이트로-피리미딘-2-일)-아민(150mg, 0.663밀리몰)을 상기에서와 같이 수소화시키고 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(179mg, 0.696밀리몰), Et₃N(466uL, 3.3밀리몰) 및 BOP(308mg, 0.696밀리몰)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-에톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드를 황색 고체(6mg)로서 수득하였다. C20H20F3N5O3에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 435.41, 실측치 436.1 (M+H).

실시예 138

(1-{5-[(2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}- 아 제티딘-3- 일옥시 )-아세트산 3급- 뷰틸 에스터의 제조

[1-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아제티딘-3-일옥시]-아세트산 3급-뷰틸 에스터(210mg, 0.679밀리몰)를 상기에서와 같이 수소화시키고 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(183mg, 0.71밀리몰), DIPEA(355uL, 2.03밀리몰) 및 BOP(315mg, 0.74밀리몰)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아제티딘-3-일옥시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 밝은 갈색 고체(169mg)로서 수득하였다. C25H25F3N4O5에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 518.50, 실측치 519.1 (M+H).

실시예 139

(1-{5-[(2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}- 아 제티딘-3- 일옥시 )-아세트산 하이드로클로라이드의 제조

(1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2- 일}-아제티딘-3-일옥시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(132mg)를 실온에서 97% TFA/H₂O 8mL로 1시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(2×0.5mL)로부터 증발시켜 (1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아제티딘-3-일옥시)-아세트산 하이드로클로라이드를 회백색 고체(130mg)로서 수득하였다. 유리 염기 C21H17F3N4O5에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 462.39, 실측치 463.0 (M+H).

실시예 140

(1-{5-[(2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}- 피 롤리딘-3- 일옥시 )-아세트산 3급- 뷰틸 에스터의 제조

[1-(5-나이트로-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일옥시]-아세트산 3급-뷰틸 에스터(280mg, 0.866밀리몰)를 상기에서와 같이 수소화시키고 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(245mg, 0.953밀리몰), Et₃N(486uL, 3.46밀리몰) 및 BOP(402mg, 0.909밀리몰)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일옥시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 고체(170mg)로서 수득하였다. C26H27F3N4O5에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 532.52, 실측치 533.1 (M+H).

실시예 141

(1-{5-[(2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}- 피 롤리딘-3- 일옥시 )-아세트산 하이드로클로라이드의 제조

(1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일옥시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(140mg)를 실온에서 1.5시간동안 97% TFA/H₂O 5mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(2×0.5mL)로부터 증발시켜, (1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아제티딘-3-일옥시)-아세트산 하이드로클로라이드를 회백색 고체(110mg)로서 수득하였다. 유리 염기 C22H21F3N4O5에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 476.42, 실측치 477.1 (M+H).

실시예 142

[2-( 메틸 -{5-[(2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)- 에톡시 ]-아세트산 3급- 뷰틸 에스터의 제조

{2-[메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아미노]-에톡시}-아세트산 3급-뷰틸 에스터(218mg, 0.7밀리몰)를 상기에서와 같이 수소화시키고 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(189mg, 0.735밀리몰), Et₃N(394uL, 2.8밀리몰) 및 BOP(325mg, 0.735밀리몰)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, [2-(메틸-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)-에톡시]-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 고체(110mg)로서 수득하였다. C25H27F3N4O5에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 520.51, 실측치 521.1 (M+H).

실시예 143

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[ 메틸 -(3- 메틸 - 뷰틸 )-아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

메틸-(3-메틸-뷰틸)-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민(110mg, 0.49밀리몰)을 상기에서와 같이 수소화시키고 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실 산(138mg, 0.54밀리몰), Et₃N(352uL, 2.5밀리몰) 및 BOP(227mg, 0.514밀리몰)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 밝은 자색 고체(16mg)로서 수득하였다. C22H23F3N4O2에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 432.51, 실측치 433.2 (M+H).

실시예 144

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 {6-[(2- 사이아노 -에틸)- 메틸 -아미노]-피리딘-3-일}- 아마이드의 제조

3-[메틸-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아미노]-프로피오나이트릴(103mg, 0.5밀리몰)을 상기에서와 같이 수소화시키고 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(108mg, 0.423밀리몰), Et₃N(297uL, 2.11밀리몰) 및 BOP(196mg, 0.444밀리몰)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-사이아노-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드를 고체(61mg)로서 수득하였다. C20H16F3N5O2에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 415.38, 실측치 416.1 (M+H).

실시예 145

2- 페닐 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [6-( 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일아미노)-피리딘-3-일]- 아마이드의 제조

바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(5-나이트로-피리딘-2-일)-아민(102mg, 0.4밀리몰)을 상기에서와 같이 수소화시키고 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산(123mg, 0.48밀리몰), Et₃N(281uL, 2밀리몰) 및 BOP(194mg, 0.444밀리몰)와 반응시켰다. 상기에서와 같이 후처리한 후, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아마이드를 밝은 자색 고체(30mg)로서 수득하였다. C23H21F3N4O2에 대한 ES-MS 계산치 (m/e) 442.44, 실측치 443.2 (M+H).

실시예 146

DGAT 인지질 플래시플레이트( FlashPlate ) 분석

분석용 재료는 다음과 같았다: PL-플래시플레이트: 퍼킨엘머(PerkinElmer)로부터의 인지질 플래시플레이트, 카탈로그 번호 SMP108; 0.1% 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 물에 현탁된 DAG (1,2-다이올레오일-sn-글리세롤) 10mM; ¹⁴C-Pal-CoA(팔미토일 조효소 A, 퍼킨엘머로부터의 [팔미토일-1-¹⁴C]), 카탈로그 번호 NEC-555, 55mCi/밀리몰의 비활성을 가짐; 및 9.85mg/mL의 단백질 농도를 갖는 DGAT 펠 렛.

다음과 같이 수성 완충액을 제조하거나 구입하였다: 코팅 완충액(CB)은 퍼킨 엘머로부터 구입하였고(카탈로그 번호 SMP900A); 반응 완충액(RB)은 50mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.5, 100mM NaCl, 물중 0.01% BSA였고; 세척 완충액(WB)은 50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 100mM NaCl, 물중 0.05% 데옥시콜산 나트륨 염이고; 희석 완충액(DB)은 50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 물중 0.2% 트리톤 X-100이었다.

1,2-다이올레오일-sn-글리세롤(DAG, 10밀리몰)을 코팅 완충액(CB)으로 500μM까지 희석시켰다. 이어, 희석된 DAG 용액을 웰당 60㎕로 384개-웰 PL-플래시플레이트에 첨가하고, 실온에서 2일간 항온처리하였다. 이어, 코팅된 플레이트를 사용하기 전에 세척 완충액(WB)으로 2회 세척하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에서 2000, 666.7, 222.2, 74.1, 24.7, 8.2, 2.7 및 0.9μM로 연속 희석시켰다. 희석된 화합물을 반응 완충액(RB)으로 추가로 10배 희석시켰다. ¹⁴C-Pal-CoA를 RB로 8.3μM까지 희석시켰다. DGAT 펠렛을 희석 완충액(DB)으로 0.13mg 단백질/mL까지 희석시킨 직후 이를 PL-플래시플레이트에 첨가하여 반응을 개시시켰다. RB-희석된 화합물(또는 전체 및 블랭크의 경우 RB중 10% DMSO) 20㎕, RB 희석된 14C-Pal-CoA 15㎕ 및 DB 희석된 DGAT 펠렛(블랭크의 경우 DGAT 없는 DB) 15㎕를 PL-플래시플레이트의 각 웰에 옮겨넣었다. 반응 혼합물을 37℃에서 1시간동안 항온처리하였다. WB로 3회 세척함으로써 반응을 중단시켰다. 플레이트를 탑-실(Top-seal)로 밀봉시 키고 탑카운트(Topcount) 기기에서 판독하였다.

IC ₅₀ 의 계산: 엑셀(Excel) 템플레이트를 사용하여 각 화합물의 IC₅₀ 값을 생성시켰다. 전체 및 블랭크의 탑카운트 rpm 판독치를 0% 및 100% 억제로 이용하였다. 화합물의 존재하에서의 반응의 억제 % 값을 계산하고, 화합물 농도에 대해 플로팅하였다. 모든 데이터를 하기와 같이 투여량 응답 1부위 모델(Dose Response One Site model)(4개 매개변수 논리 모델)에 피팅하였다:

(A+((B-A)/(1+((x/C)＾D))))

상기 식에서,

A 및 B는 각각 곡선의 최저점 및 최고점(최고 억제 및 최저 억제)이고;

C는 IC₅₀이고;

D는 화합물의 힐 계수(Hill Coefficient)이다.

결과는 아래 표 1에 요약된다.

특정 실시양태를 변형시킬 수 있고 이러한 변형이 여전히 첨부된 청구의 범위의 영역 내에 속하기 때문에, 본 발명이 상기 기재된 본 발명의 특정 실시양태로 한정되지 않음을 알아야 한다.

실시예 A

하기 구성성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.

구성성분	정제 1개당
핵:
화학식 I의 화합물	10.0mg	200.0mg
미정질 셀룰로즈	23.5mg	43.5mg
함수 락토즈	60.0mg	70.0mg
포비돈 K30	12.5mg	15.0mg
나트륨 전분 글리콜레이트	12.5mg	17.0mg
스테아르산마그네슘	1.5mg	4.5mg
(핵 중량)	120.0mg	350.0mg
필름 코팅층:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈	3.5mg	7.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000	0.8mg	1.6mg
활석	1.3mg	2.6mg
산화철(황색)	0.8mg	1.6mg
이산화티탄	0.8mg	1.6mg

활성성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합한 후 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액과 함께 과립화시킨다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압축시켜 각각 120 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 언급된 필름 코팅층의 수용액/수성 현탁액으로 칠한다.

실시예 B

하기 구성성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

구성성분	캡슐 1개당
화학식 I의 화합물	25.0mg
락토즈	150.0mg
옥수수 전분	20.0mg
활석	5.0mg

성분을 체질 및 혼합한 후 크기 2의 캡슐에 충전시킨다.

실시예 C

주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:

화학식 I의 화합물	3.0mg
폴리에틸렌 글리콜 400	150.0mg
아세트산	pH 5.0이 되도록 하는 충분량
주사 용액용 물	1.0ml가 되도록 하는 양

활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산에 의해 pH를 5.0까지 조정한다. 나머지량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 공급량을 사용하여 바이알에 충전시킨 후 멸균시킨다.

실시예 D

하기 구성성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

캡슐 내용물
화학식 I의 화합물	5.0mg
황색 왁스	8.0mg
수소화된 대두유	8.0mg
부분 수소화된 식물유	34.0mg
대두유	110.0mg
캡슐 내용물의 중량	165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴	75.0mg
글리세롤 85%	32.0mg
카리온 83	8.0mg(건조 물질)
이산화티탄	0.4mg
산화철(황색)	1.1mg

활성 성분을 다른 구성성분의 따뜻한 용용물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.

실시예 E

하기 구성성분을 함유하는 사쉐를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

화학식 I의 화합물	50.0mg
락토즈, 미분	1015.0mg
미정질 셀룰로즈(아비셀 PH 102)	1400.0mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈	14.0mg
폴리비닐피롤리돈 K 30	10.0mg
스테아르산마그네슘	10.0mg
향미 첨가제	1.0mg

활성 성분을 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 함께 과립화시킨다. 과립을 스테아르산마그네슘 및 향미 첨가제와 혼합하고 사쉐에 충전시킨다.

Claims (30)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

   화학식 I

   

   상기 식에서,

   R₁은 치환되지 않은 아릴; 알킬, -O-알킬, 할로알콕시, 메톡시-에톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

   R₂는 C 또는 N이고;

   R₃은 C, N, S 또는 O이고;

   R₄는 C, O, S 또는 N이고;

   R₅는 C, N 또는 S이고;

   R₆은 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬이거나, 또는 존재하지 않고;

   R₇은

   

   또는

   

   이고;

   R₈ 및 R₉중 하나 이상은 N이고;

   R₁₀은 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 하이드록시-다이메틸에틸아미노, 하이드록실-메틸에틸아미노, 사이클로헵트-2-일아미노, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 알킬-카밤오일-알킬-아미노, 다이플루오로아제티딘, 에톡시아제티딘, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 3급-뷰틸 에터, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 하이드로클로라이드, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아미노, 아마이드, -N(CH₃)C(O)CH₃, 사이클로프로페인카본일-메틸, -OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

   R₁₁은 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬-아릴, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시-에틸, 에톡시메틸, -CH₂CH₂CN, 알킬 알콜, 아실, 사이클로알킬, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

   R₁₂는 H 또는 저급 알킬이다.
2. 제 1 항에 있어서,

   R₁이 치환되지 않은 아릴; 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

   R₂가 C 또는 N이고;

   R₃이 C, N 또는 O이고;

   R₄가 C, O, S 또는 N이고;

   R₅가 C 또는 S이고;

   R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬, 알콕시, 티오알콕시, 할로알콕시이거나, 또는 존재하지 않고;

   R₇이

   

   또는

   

   이고;

   R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고;

   R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고;

   R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬 알콜, 아실, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아마이드, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고;

   R₁₂가 H 또는 저급 알킬인

   화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
3. 제 1 항에 있어서,

   R₁이 치환되지 않은 아릴, 또는 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴이고;

   R₂가 C이고;

   R₃이 N이고;

   R₄가 O이고;

   R₅가 C이고;

   R₆이 알킬이고;

   R₇이

   

   또는

   

   이고;

   R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고;

   R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 하이드록시-다이메틸에틸아미노, 하이드록실-메틸에틸아미노, 사이클로헵트-2-일아미노, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 알킬-카밤오일-알킬-아미노, 다이플루오로아제티딘, 에톡시아제티딘, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 3급-뷰틸 에터, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 하이드로클로라이드, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아미노, 아마이드, -N(CH₃)C(O)CH₃, 사이클로프로페인카본일-메틸, -OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

   R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬-아릴, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시-에틸, 에톡시메틸, -CH₂CH₂CN, 알킬 알콜, 아실, 사이클로알킬, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

   R₁₂가 H 또는 저급 알킬인

   화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
4. 제 1 항에 있어서,

   R₁이 치환되지 않은 아릴, 또는 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴이고;

   R₂가 C이고;

   R₃이 O이고;

   R₄가 N이고;

   R₅가 C이고;

   R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬이거나, 또는 존재하지 않고;

   R₇이

   

   또는

   

   이고;

   R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고;

   R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 하이드록시-다이메틸에틸아미노, 하이드록실-메틸에틸아미노, 사이클로헵트-2-일아미노, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 알킬-카밤오일-알킬-아미노, 다이플루오로아제티딘, 에톡시아제티딘, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 3급-뷰틸 에터, 아제티딘-3-일옥시 아세트 산 하이드로클로라이드, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아미노, 아마이드, -N(CH₃)C(O)CH₃, 사이클로프로페인카본일-메틸, -OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

   R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬-아릴, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시-에틸, 에톡시메틸, -CH₂CH₂CN, 알킬 알콜, 아실, 사이클로알킬, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

   R₁₂가 H 또는 저급 알킬인

   화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
5. 제 1 항에 있어서,

   R₁이 치환되지 않은 아릴; 알킬, -O-알킬, 할로알콕시, 메톡시-에톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

   R₂가 C 또는 N이고;

   R₃이 C, N, S 또는 O이고;

   R₄가 C, O, S 또는 N이고;

   R₅가 C, N 또는 S이고;

   R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬이거나, 또는 존재하지 않고;

   R₇이

   

   이고;

   R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고;

   R₁₀이 -NR₁₁R₁₂이고;

   R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬 알콜, 아실, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 5- 또는 6-원 환상 고리이고;

   R₁₂가 H 또는 저급 알킬인

   화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
6. 제 1 항에 있어서,

   R₁이 치환되지 않은 아릴; 알킬, -O-알킬, 할로알콕시, 메톡시-에톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

   R₂가 C 또는 N이고;

   R₃이 C, N, S 또는 O이고;

   R₄가 C, O, S 또는 N이고;

   R₅가 C, N 또는 S이고;

   R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬이거나, 또는 존재하지 않고;

   R₇이

   

   이고;

   R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고;

   R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 하이드록시-다이메틸에틸아미노, 하이드록실-메틸에틸아미노, 사이클로헵트-2-일아미노, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 알킬-카밤오일-알킬-아미노, 다이플루오로아제티딘, 에톡시아제티딘, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 3급-뷰틸 에터, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 하이드로클로라이드, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아미노, 아마이드, -N(CH₃)C(O)CH₃, 사이클로프로페인카본일-메틸, -OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

   R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬-아릴, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시-에틸, 에톡시메틸, -CH₂CH₂CN, 알킬 알콜, 아실, 사이클로알킬, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

   R₁₂가 H 또는 저급 알킬인

   화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
7. 제 1 항에 있어서,

   R₁이 치환되지 않은 아릴; 알킬, -O-알킬, 할로알콕시, 메톡시-에톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 아릴; 헤테로아릴, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

   R₂가 C 또는 N이고;

   R₃이 C, N, S 또는 O이고;

   R₄가 C, O, S 또는 N이고;

   R₅가 C, N 또는 S이고;

   R₆이 H, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 티오알킬이거나, 또는 존재하지 않고;

   R₇이

   

   또는

   

   이고;

   R₈ 및 R₉중 하나 이상이 N이고;

   R₁₀이 -NR₁₁R₁₂, O-알킬, 하이드록시-다이메틸에틸아미노, 하이드록실-메틸에틸아미노, 사이클로헵트-2-일아미노, 모폴리노, 티오모폴리노, 옥소티오모폴리노, 다이옥소티오모폴리노, 알킬-카밤오일-알킬-아미노, 다이플루오로아제티딘, 에톡시아제티딘, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 3급-뷰틸 에터, 아제티딘-3-일옥시 아세트산 하이드로클로라이드, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 아미노, 아마이드, -N(CH₃)C(O)CH₃, 사이클로프로페인카본일-메틸, -OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

   R₁₁이 H, 저급 알킬, 알킬 에터, 알킬-아릴, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시-에틸, 에톡시메틸, -CH₂CH₂CN, 알킬 알콜, 아실, 사이클로알킬, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖고, 치환되지 않거나, 또는 -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -OCH₂C(O)OC(CH₃)₃, -OCH₂C(O)OH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환된 4- 내지 6-원 환상 고리이고;

   R₁₂가 H 또는 저급 알킬인

   화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
8. 제 1 항에 있어서,

   R₆이 -CF₃인 화합물.
9. 제 1 항에 있어서,

   R₁₀이 -N(CH₃)(CH₂)_nOCH₃, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₃, -N(CH₃)CH₂C(O)NHCH₃, -N(CH₃)C(O)CH₃, -N(CH₃)(CH₂)_nCH₃, -NH(CH₂)_nCH₃, -N(CH₂CH₃)(CH₂)_nOCH₃, 다이에틸아미노, -N(CH₃)C(O)CH₂OCH₃, -N(CH₃)CH(CH₃)CH₂OCH₃, -N(CH₃)(CH₂)_nO, -N(CH₂)_nO, -NCH₂(CH₃)CH₂O 또는 -N-테트라하이드로피란이고, n이 1, 2 또는 3인 화합물.
10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-티아졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    4-페닐-티아졸-2-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일)-아마이드,

    5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    5-브로모-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    5-페닐-2-트라이플루오로메틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

    (메틸-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(메틸-메틸카밤오일메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(다이메틸카밤오일메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(R)-3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(아세틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(사이클로프로페인카본일-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    5-아이소프로필-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 [6-(아세틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    5-에틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 [6-(아세틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아 마이드,

    5-에틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(메틸-프로피오닐-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (3-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(메틸-프로필-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(뷰틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(3-메톡시-프로필)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-메톡시-프로필아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (2-모폴린-4-일-티아졸-5-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-티아졸-5-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-에틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-다이에틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(아이소프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로펜틸아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로헥실아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-사이클로프로필아미노-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(사이클로뷰틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리미딘-5-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드; 하이드로클로라이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((R)-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸옥사졸-4-카복실산-[6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 {6-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

    5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드; 트라이플루오로-아세테이트,

    2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    1-페닐-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-사이클로프로필메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

    2-(2-에틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-사이클로헥실-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

    2-(2-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

    2-페닐-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-(2-클로로-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-브로모-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    5-프로필-2-톨릴-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-클로로-페닐)-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-사이클로헥실-5-프로필-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-하이드록시-에틸)- 메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-5-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-5-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [2-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-5-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (3-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [2-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-5-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(2-하이드록시-1,1-다이 메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-(2-브로모-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-(2-클로로-페닐)-5-에틸-옥사졸-4-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    4-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    4-프로필-2-o-톨릴-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    4-메틸-2-페닐-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    4-(2-메틸설판일-에틸)-2-페닐-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3- 일)-아마이드,

    2-(2-클로로-페닐)-4-에틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-사이클로헥실-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미 노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-사이클로헥실-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

    2-(2-브로모-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 [6-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

    2-(2-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-(2-메톡시-페닐)-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {2-[(2-메톡시- 에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

    2-[2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4-트라이플루오로메틸-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(1-옥소-1λ⁴-티오모폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(1,1-다이옥소-1λ⁶-티오모폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    5-사이클로헥실-2-메틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    5-사이클로헥실-2-에틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(N-2-메톡시에틸-N-메틸)-아미노피라진]-2-일-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(N-테트라하이드로피란-4-일)-아미노피라진]-2-일-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(S)-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(테트라하이드로-퓨란-3-일아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(시스-3-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(트랜스-3-하이드록시- 사이클로펜틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((1S,3S)-3-하이드록시- 사이클로펜틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((1R,3R)-3-하이드록시- 사이클로펜틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(3-(S)-메톡시-피롤리딘일)-피리딘-2-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {5-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-2-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-에톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2급-뷰틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(3-에톡시-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-사이클로프로필메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-에톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

    (1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아제티딘-3-일옥시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터,

    (1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아제티딘-3-일옥시)-아세트산; 하이드로겐 클로라이드,

    (1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일옥시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터,

    (1-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일옥시)-아세트산; 하이드로겐 클로라이드,

    [2-(메틸-{5-[(2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카본일)-아미노]-피리딘-2-일}-아미노)-에톡시]-아세트산 3급-뷰틸 에스터,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-사이아노-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드, 및

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-피리딘-3-일]-아마이드

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,

    5-페닐-2-트라이플루오로메틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸- 아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드,

    2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드, 및

    2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
12. 제 1 항에 있어서,

    5-페닐-2-트라이플루오로메틸-퓨란-3-카복실산 (6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드인 화합물.
13. 제 1 항에 있어서,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-아마이드인 화합물.
14. 제 1 항에 있어서,

    2-(2-클로로-페닐)-4-프로필-옥사졸-5-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드인 화합물.
15. 제 1 항에 있어서,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 [6-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-일]-아마이드인 화합물.
16. 제 1 항에 있어서,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드인 화합물.
17. 제 1 항에 있어서,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일}-아마이드인 화합물.
18. 제 1 항에 있어서,

    2-(2-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 {6-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아마이드인 화합물.
19. 제 1 항에 있어서,

    2-페닐-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 (6-티오모폴린-4-일-피리딘-3-일)-아마이드인 화합물.
20. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하 는, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:

    화학식 II

    

    화학식 III

    R⁷-NH²

    상기 식에서,

    R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
21. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,

    제 20 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
22. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
23. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,

    치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
24. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,

    다이아실글리세롤 아실전이효소 저해제에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
25. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 다이아실글리세롤 아실전이효소 저해제에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방 처치, 특히 비만, 유형 II 진성 당뇨병 및 대사 증후군의 치료 및/또는 예방 처치 방법.
26. 다이아실글리세롤 아실전이효소 저해제에 의해 조정되는 질환을 치료 및/또는 예방 처치하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
27. 비만, 유형 II 진성 당뇨병 및 대사 증후군을 치료 및/또는 예방 처치하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
28. 다이아실글리세롤 아실전이효소 저해제에 의해 조정되는 질환을 치료 및/또는 예방 처치하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
29. 비만, 유형 II 진성 당뇨병 및 대사 증후군을 치료 및/또는 예방 처치하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
30. 본원에 정의된 바와 같은 발명.