RU2791523C1 - 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидин и его применение - Google Patents
5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидин и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2791523C1 RU2791523C1 RU2022132163A RU2022132163A RU2791523C1 RU 2791523 C1 RU2791523 C1 RU 2791523C1 RU 2022132163 A RU2022132163 A RU 2022132163A RU 2022132163 A RU2022132163 A RU 2022132163A RU 2791523 C1 RU2791523 C1 RU 2791523C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxycytidine
- compound
- virus
- rna
- replication
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 30
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 claims abstract description 16
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 22
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 abstract description 2
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 15
- -1 -isopropyl ester Chemical class 0.000 description 13
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 2
- 201000009182 Chikungunya Diseases 0.000 description 2
- 208000004293 Chikungunya Fever Diseases 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 2
- 208000001203 Smallpox Diseases 0.000 description 2
- 241000870995 Variola Species 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N molnupiravir Chemical compound CC(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@H](C(O)C1O)N1C=C\C(NC1=O)=N\O HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N 0.000 description 2
- 229940075124 molnupiravir Drugs 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 208000009828 Arbovirus Infections Diseases 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000494545 Cordyline virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 101100186820 Drosophila melanogaster sicily gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006825 Eastern Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005804 Eastern equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010014587 Encephalitis eastern equine Diseases 0.000 description 1
- 206010014611 Encephalitis venezuelan equine Diseases 0.000 description 1
- 206010014614 Encephalitis western equine Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000246838 Falcataria moluccana Species 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 208000005585 Poxviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000011312 Vector Borne disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002687 Venezuelan Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009145 Venezuelan equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005466 Western Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005806 Western equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 1
- 208000035472 Zoonoses Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012768 mass vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- HTNPEHXGEKVIHG-QCNRFFRDSA-N molnupiravir Chemical compound C(OC(=O)C(C)C)[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C(=O)N=C(NO)C=C1 HTNPEHXGEKVIHG-QCNRFFRDSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтике, а именно к новому производному N4-гидроксицитидина, которое может применяться для ингибирования репликации РНК и ДНК-содержащих вирусов. Раскрывается соединение, представляющее собой производное N4-гидроксицитидина, представленной формулы или его фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, раскрывается применение вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования репликации РНК или ДНК-содержащего вируса. Группа изобретений обеспечивает эффективное ингибирование репликации РНК или ДНК-содержащего вируса. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 пр.
Description
Область техники
Группа изобретений относится к химии, фармацевтике и медицине, а именно к новому химическому соединению, производному N4-гидроксицитидина, которое может применятся для ингибирования репликации РНК и ДНК-содержащих вирусов (коронавируса, Арбовируса и Ортопоксвируса).
Уровень техники
Вирусы, переносимые членистоногими (арбовирусы), такими как комары, клещи и мухи, в основном относятся к семействам Flaviviridae, Togaviridae и Bunyaviridae,и передаются ими человеку или другим позвоночным [10.1007/3-211-29981-5_4]. Эти вирусы передаются позвоночным через слюну, когда инфицированный членистоногий переносчик питается кровью. Существует более 250 видов арбовирусов, и не менее 80 из них вызывают заболевания человека, в том числе геморрагическую лихорадку, энцефалит, артрит и менингит [10.1099/0022-1317-82-8-1867]. Болезни, вызванные арбовирусами, составляют большую часть трансмиссивных болезней, и 80% населения мира проживает в районах, в которых один является эндемичным [https://www.who.int/publications/i/item/9789240013155]. Вспышки, переносимых комарами вирусных заболеваний, вызывают обеспокоенность международного сообщества и продолжают оказывать серьезное влияние на глобальное здравоохранение и социально-экономические системы.
В настоящее время во всем мире происходят регулярные вспышки новой коронавирусной инфекции (COVID-19 или SARS-Cov-2). Несмотря на интенсивные контрмеры, принятые во всем мире, заболеваемость и смертность остаются высокими, и многие страны сталкиваются с новыми волнами инфекции. Вакцины являются важным инструментом в борьбе с COVID-19, но разработка противовирусных препаратов также является приоритетной задачей, особенно в связи с появлением вариантов, которые могут частично уклоняться от вакцин. Поэтому, в клинике остро необходим безопасный и эффективный препарат для профилактики и лечения новой коронавирусной инфекции. Исходя из того, что существующие противовирусные препараты имеют в большей или меньшей степени недостатки, создание противовирусных препаратов с лучшим лечебным эффектом является проблемой, требующей срочного решения в настоящее время.
Поксвирусы широко распространены почти во всех странах мира. Род ортопоксвирусов, кроме вируса оспы, включает еще 12 представителей. Некоторые представители этого рода являются зоонозами, однако, нормально циркулируя среди животных, могут вызывать заболевания у человека. Наибольшую озабоченность в последнее десятилетие вызывает рост заболеваемости обезьяньей оспой (4). Широко распространенная вакцинация была прекращена после прекращения циркуляции вируса натуральной оспы. Имеющиеся данные уже проведенных исследований указывают на существование перекрестного иммунитета у вакцинированных людей (Gilchuk I. Et al., Cross-Neutralizing and Protective Human Antibody Specificities to Poxvirus Infections. Cell. 2016 Oct 20;167(3):684-694). .e9.doi: 10.1016/j.cell.2016.09.049, PMID: 27768891; PMCID: PMC5093772). Исследования свидетельствуют о том, что перекрестный иммунитет среди ортопоксвирусов (в том числе вирусов коровьей оспы, натуральной оспы, оспы обезьян и др.) настолько силен, что позволяет рассчитывать на успешную экстраполяцию полученных данных для защиты от вируса оспы обезьян. Прекращение массовой вакцинации для профилактики оспы увеличило количество людей, проживающих на территории природного очага оспы обезьян в Африке, не имеющих иммунитета. Наибольшее беспокойство вызвала текущая вспышка оспы обезьян, начавшаяся в апреле 2022 г. Менее чем за три месяца оспа обезьян была подтверждена более чем у 30 тысяч человек (8). В России также был выявлен один случай оспы обезьян (9). В результате ВОЗ объявила вспышку оспы обезьян в 2022 году чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения. Таким образом, разработка препаратов специфического действия является крайне актуальной задачей.
Известны производные N4-гидроксицитидина, применяемые для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности, восточного, западного и венесуэльского энцефалита лошадей (EEE, WEE и VEE соответственно), лихорадки Чикунгунья (CHIK), лихорадки Эбола, гриппа, сезонных и пандемических коронавирусов (MERS и SARS), респираторно-синцитиального вируса (RSV) и вируса Зика [WO2019113462, WO2016106050, US20190022116]. Однако для большинства производных N4-гидроксицитидина активность против новых вариантов SARS-CoV-2, как и для других вирусов, остается неизвестной. Изучена активность некоторых пролекарств N4-гидроксицитидина против рекомбинантного SARS-CoV-2 [CN111548384A]. Известно соединение 5'-изопропиловыйэфир β-D-N4-гидроксицитидина (Молнупиравир), которое ингибирует репликацию SARS-CoV-2. Препарат Lagevrio на основе данного соединения применяется для лечения COVID-19 [10.1038/s41564-020-00835-2, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04405739, 10.3389/fimmu.2022.855496, 10.1056/NEJMoa2116044]. Данное решение было выбрано за прототип.
Основные недостатки Молнупиравира заключаются в невысокой антивирусной активности против SARS-CoV-2, неизвестной активности против других представителей Арбовирусных инфекций и неизученной активности против Ортопоксвирусов.
Таким образом, в области техники существует потребность в создании соединения, лишенного указанных недостатков.
Раскрытие сущности изобретения
Техническим результатом заявленного изобретения является получение сложноэфирного производного N4-гидроксицитидина с карбоновой кислотой, обладающего высокой активностью против коронавируса SARS-CoV-2, арбовирусов и проявляющего противовирусный эффект против Ортопоксвирусов.
Указанный технический результат достигается тем, что создано соединение, представляющее собой производное N4-гидроксицитидина, и соответствующее формуле:
5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидин, или его фармацевтически приемлемая соль.
Также технический результат достигается тем, что предложено применение разработанного соединения для ингибирования репликации РНК и ДНК-содержащих вирусов.
В частном случае применения разработанного соединения происходит ингибирование репликации вируса SARS-CoV-2, ингибирование репликации Арбовируса, ингибирование репликации Ортопоксвируса.
Также предложен частный случай применения, при котором ингибирование репликации РНК-содержащих вирусов происходит в организме млекопитающих.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлено получение N4-тритилокси-2',3'-О-изопропилиденцитидина (3).
На фиг. 2 представлено получение 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидина(5).
На фиг. 3 представлены дозозависимые кривые и значения IC50(μМ) ингибирования СРЕ различных вариантов SARS-CoV-2 с помощью исследуемого соединения.
На фиг. 4 представлены дозозависимые кривые и значения IC50(μМ) ингибирования СРЕ различных вариантов Арбовирусов с помощью исследуемого соединения.
На фиг. 5 представлены дозозависимые кривые и значения IC50(μМ) ингибирования СРЕ вакцинного штамма (Lister)вируса оспы с помощью исследуемого соединения.
На фиг. 6 представлены данные по эффективности полученного соединения SN_9 против SARS-CoV-2 инфекции invivo. Показана динамика изменения веса животных до и после заражения (А), изменения вирусной нагрузки (Б) и титра вируса (В) в тканях легких в контрольной группе животных и животных получавших изучаемые препараты. Kruskal-Wallis тест: *р< 0.05 - статистически достоверно.
Осуществление изобретения
Получение 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидинасостоит из нескольких этапов.
На первом этапе проводили блокирование вицинальных 2' и 3' гидроксильных групп β-D-N4-гидроксицитидина (NHC)при помощи ацетонидной защиты. При этом оптимальными условиями реакции являлись использование пара-толуолсульфокислоты (p-TSA) в качестве катализатора, проведение реакции в ацетоне при комнатной температуре в течение 2 ч.
На втором этапе проводили блокирование гидроксильной группы в 4 положении N4-гидроксицитидина. Для этих целей была выбрана тритильная (Tr) защитная группа, выбор обусловлен легкостью введения защиты, а также ее кислотолабильностью, что делает возможным деблокирование всех защитных групп в кислых условиях. Реакцию проводили в хлористом метилене действием тритилхлорида (Tr-Cl) в присутствии 4-диметиламинопиридина (DMAP) в качестве катализатора, а также триэтиламина.
На следующем этапе проводили реакцию N4-диметокситритилокси-2',3'-О-изопропилиденцитидина с фенилпропионовой кислотой в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида в хлористом метилене, перемешивание осуществляли при комнатной температуре в течение 2 ч. Промежуточный продукт очищали на силикагеле и подвергали кислотному гидролизу действием 80%-ного водного раствора муравьиной кислоты, перемешивали при комнатной температуре 20 ч. Соединение выделяли флэш-хроматографией на силикагеле в системе хлороформ:метанол (5% метанола). В результате выполнения работы было получено новое соединение - 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидин.
Было показано, что полученное соединение способно ингибировать репликацию коронавируса SARS-CoV-2, а также вирусов из группы Арбовирус с эффективностью, значительно превышающей эффективность прототипа. Кроме того, данное соединение обладает принципиально новым свойством в сравнении с прототипом - противовирусной активностью против вирусов рода Orthopoxvirus. Данное свойство 5'-О-(3-фенилпропионил)- N4- гидроксицитидинане следует явным образом из уровня техники и не является очевидным для среднего специалиста в данной области.
Осуществление изобретения подтверждается следующими примерами.
Пример 1. Синтез 5'-О-(3-фенилпропионил)- N4- гидроксицитидина.
Соединение получали в 4 стадии. Схема синтеза представлена на Фиг. 1 и Фиг. 2. На первом этапе проводили получение промежуточного продукта 2',3'-О-изопропилиден-N4-гидроксицитидина (2) (Фиг. 1). Для этого к 1.7 г (6.56 ммоль) N4-гидроксицитидина (1) в сухом ацетоне (240 мл) добавляли 3.7 г (19.69 ммоль) пара-толуолсульфокислоты, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию нейтрализовывали добавлением триэтиламина, растворители отгоняли, остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле в системе хлороформ:метанол (5% метанола).
Выход соединения (2) 1.6 г (85%), Rf 0.42, Т пл. = 195-196°С.
1Н-ЯМР-спектр (CDCl3), δ, м.д.): 1.32 (2c, 6H, 2CH3), 2.00 (c, 1H, NHOH), 3.65-3.94 (м, 2Н, 5'-СН2), 4.14-4.27 (м, 1Н, 4'-СН), 4.87-5.08 (м, 2Н, 2' и 3'-СН), 5.38 (д, J=2.6 Гц, 1Н, 1'-СН), 5.62 (д, J=7.8 Гц, 1Н, Н-5 Cyt), 6.65 (д, J=8.1 Гц, 1Н, Н-6 Cyt), 8.13 (c, 1H, NHOH).
На втором этапе проводили получение промежуточного продукта N4-тритилокси-2',3'-О-изопропилиденцитидина (3) (Фиг. 2). Для этого к суспензии 1.6 г (5.37 ммоль) 2',3'-О-изопропилиден-N4-гидроксицитидина (2) в дихлорметане (100 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли 1.1 мл (8.06 ммоль) триэтиламина и 7 мг (0.054 ммоль) 4-диметиламинопиридина, смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем в реакционную колбу по каплям добавляли раствор 1.5 г (5.37 ммоль) тритилхлорида в дихлорметане (50 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли на роторном испарителе, остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле в градиенте систем - гексан:этилацетат:триэтиламин (7:3:0.25) с последующим элюированием системой хлороформ:триэтиламин (2.5% триэтиламина).
Выход соединения (3) 2.1 г (72 %), Rf 0.47, Т пл. = 132-133°С.
1Н-ЯМР-спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.29 (c, 3H, CH3), 1.47 (c, 3H, CH3), 3.66-3.99 (м, 2Н, 5'-СН2), 4.12-4.25 (м, 1Н, 4'-СН), 4.89-5.11 (м, 2Н, 2' и 3'-СН), 5.34 (д, J=3.1 Гц, 1Н, 1'-СН), 5.51 (д, J=8.1 Гц, 1Н, Н-5 Cyt), 6.46 (д, J=8.2 Гц, 1Н, Н-6 Cyt), 6.79-6.86, 7.16-7.25 , 7.28-7.33 (3м, 15Н в Tr), 9.97 (c, 1H, NHOH).
На следующем этапе раствор 145.2 мг (0.268 ммоль) N4-тритилокси-2',3'-О-изопропилиденцитидина (3), 60.3 мг (0.402 ммоль) 3-фенилпропановой кислоты и 99.4 мг (0.482 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида в хлористом метилене (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу предочищали на силикагеле в системе хлороформ:гексан:триэтиламин (7:3:0.25).
На последнем этапе промежуточный продукт (4) подвергали действию 80%-ного водного раствора муравьиной кислоты (5 мл), перемешивали при комнатной температуре 20 ч, упаривали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле в смеси растворителей хлороформ:метанол (5% метанола).
Выход соединения (5) 58 мг (52 %), Rf 0.33, Т пл. = 144-146°С.
1Н-ЯМР-спектр (DMSO-d6, δ, м.д.): 2.67 (т, J=7.4 Гц, 2Н, СН 2 -СО), 2.85 (т, J=7.5 Гц, 2Н, СН 2-Ph), 3.92-4.03 (м, 2Н, 5'-СН2), 4.08-4.22 (м, 1Н, 4'-СН), 5.21-5.35 (м, 2Н, 2' и 3'-СН), 5.56 (д, J=8.2 Гц, 1Н, 1'-СН), 5.70 (д, J=5.5 Гц, 1Н, Н-5 Cyt), 6.82 (д, J=8.2 Гц, 1Н, Н-6 Cyt), 7.16-7.28 (м, 5Н, Ph), 9.56 (c, 1H, NHOH), 10.01 (c, 1H, NHOH).
Таким образом, в результате проведенной работы было получено новое соединение 5'-О-(3-фенилпропионил)- N4- гидроксицитидин.
Пример 2. Исследование антивирусного эффекта против вариантов SARS-CoV-2.
Целью данного эксперимента является оценка способности полученного соединения (5'-О-(3-фенилпропионил)- N4- гидроксицитидина) ингибировать репликацию различных вариантов вируса SARS-CoV-2.
Эксперимент проводили на клеточной линии Vero E6 (ATCC CRL-1586). Клетки культивировали в ростовой среде DMEM (Gibco, USA), дополненной 5% эмбриональной бычьей сывороткой (FBS; HyClone, USA), 1× антибиотик-антимикотик (CapricornScientificGmbH) и 1× GlutaMAX (Gibco, USA). Для исследования антивирусного эффекта, клетки Vero E6 (2×104 клеток/лунка) высевали в 96-луночные планшеты в полной ростовой среде DMEM за день до эксперимента. Затем, к монослою клеток добавляли различные разведения исследуемого соединения и инкубировали в течение 1 ч при 37°С и 5% CO2. После этого, производили заражение вирусом SARS-CoV-2при 100TCID50 (TCID50- тканевая цитопатогенная доза, вызывающая гибель 50% клеток монослоя). В данном эксперименте использовали следующие варианты вируса SARS-CoV-2: «Ухань» B.1.1 (PMVL-4), «Омикрон» ВА.4.6 (PMVL-55), «Омикрон» BA.5 (PMVL-52) и «Омикрон» BA.5.2 (PMVL-54). Ингибирование вирус-индуцированного цитопатического эффекта (СРЕ) под действием соединения определяли с помощью МТТ-теста [10.1007/s00018-021-03985-6]. Через 72 ч после добавления коронавируса в каждую лунку добавляли раствор 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромида (МТТ) в фосфатно-солевом буфере до конечной концентрации 0,5 мг/мл. Метод основан на способности МТТ восстанавливаться до окрашенного формазана в присутствии митохондриальных ферментов живых клеток. После 2-часовой инкубации из лунок удаляли среду и добавляли 150 мкл диметилсульфоксида. Далее измеряли оптическую плотность раствора формазана, при длине волны 590нм, с помощью планшетного спектрофотометра. Результаты эксперимента представлены на Фиг. 3.
Анализ антивирусного действия 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4- гидроксицитидина против четырех вариантов вируса SARS-CoV-2 показал, что данное соединение обладает активностью в ~ 2 раза большей (Фиг. 3), чем прототип, который одобрен для лечения COVID-19.
Пример 3. Исследование антивирусного эффекта против Арбовирусов.
Целью данного эксперимента является оценка способности полученного соединения (5'-О-(3-фенилпропионил)- N4- гидроксицитидина) ингибировать репликацию различных вирусов из группы Арбовирусы.
Эксперимент проводили на клеточной линии Vero E6 (ATCC CRL-1586). Клетки культивировали в ростовой среде DMEM (Gibco, USA), дополненной 5% эмбриональной бычьей сывороткой (FBS; HyClone, USA), 1× антибиотик-антимикотик (CapricornScientificGmbH) и 1× GlutaMAX (Gibco, USA). Для исследования антивирусного эффекта, клетки Vero E6 (2×104 клеток/лунка) высевали в 96-луночные планшеты в полной ростовой среде DMEM за день до эксперимента. К клеткам VeroE6 добавляли различные концентрации исследуемого соединения, после чего производили заражение арбовирусом в дозе 100 БОЕ (бляшкообразующие единицы) на лунку. В данном исследовании использовали следующие Арбовирусы: Синдбис (штамм Аз16), Москитная лихорадка Сицилия (SFS 1943), Баткен (штамм Аст. 247), Инко (штамм KN3641), Батаи (штамм ВЛГ 42) и Тягиня (штамм 92). Ингибирование вирус-индуцированного цитопатического эффекта (СРЕ) под действием соединения определяли с помощью МТТ-теста через 72 часа после инфекции. Результаты эксперимента представлены на Фиг. 4.
Таким образом, противовирусный эффект 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4- гидроксицитидина был изучен с использованием шести представителей группы Арбовирусы. При этом было определено, что полученное соединение ингибировало репликацию всех вирусов из данной группы с более низкими значениями IC50 (концентрация полумакимального ингибирования), по сравнению с прототипом (Фиг. 4).
Пример 4. Исследование антивирусного эффекта против вируса оспы.
Целью данного эксперимента является оценка способности полученного соединения (5'-О-(3-фенилпропионил)- N4- гидроксицитидина) ингибировать репликацию вируса оспы.
Эксперимент проводили на клеточной линии Vero E6 (ATCC CRL-1586). Клетки культивировали в ростовой среде DMEM (Gibco, USA), дополненной 5% эмбриональной бычьей сывороткой (FBS; HyClone, USA), 1× антибиотик-антимикотик (CapricornScientificGmbH) и 1× GlutaMAX (Gibco, USA). Для исследования антивирусного эффекта, клетки Vero E6 (2×104 клеток/лунка) высевали в 96-луночные планшеты в полной ростовой среде DMEM за день до эксперимента.Двукратные разведения исследуемых соединений готовили в 96-луночных планшетах, после чего переносили их к монослою клеток VeroE6. Для экспериментов использовали вакцинный штамм вируса оспы (Lister; Микроген, Россия) и клетки VeroE6.Клетки заражали вирусом оспы при 100TCID50. Ингибирование вирус-индуцированного цитопатического эффекта под действием соединенияопределялис помощью МТТ-тестачерез 72 часа после инфекции. Результаты эксперимента представлены на Фиг. 5.
При исследовании антивирусной активности против вируса оспы было установлено, что разработанное производное N4-гидроксицитидина SN_9, ингибирует вирус-индуцированный цитопатический эффект (СРЕ) со значением IC5049.3μM (Фиг. 5), тогда как прототип не проявлял выраженного ингибирующего эффекта.
Пример 5. Исследование эффективности полученного соединения против вируса SARS-CoV-2 на животных.
Полученное соединение может вводиться в организм млекопитающих любым путем. Предварительные исследования показали, что оптимальным путем введения является пероральный путь. Максимальная доза препарата была определена как 350 мг/кг.
В эксперименте использовали самок сирийских хомячков. Животные были разделены на две группы по 5 голов, которым вводили:
1) 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4- гидроксицитидин, 200 мг/кг;
2) Фосфатно-солевой буфер (отрицательный контроль).
Затем, производили интраназальное заражение животных при 105TCID50SARS-CoV-2PMVL-4. В течение 4 дней животным вводили исследуемые препараты два раза в день.После эвтаназии животных на пятый день эксперимента, производится их вскрытие и забор легких. Легкие хомяков подвергали гомогенизации с последующим отделением супернатанта низкоскоростным центрифугированием. Титр вирусаопределяли в монослое клеток Vero Е6, выращенных в 48-луночных планшетах. Титр вируса для каждого образца гомогената легких определялиспустя 72 часа, и выражалив виде БОЕ/мг легкого. Тотальная РНК из гомогенатов легких выделяласьс помощью реагента ExtractRNA (Евроген, Россия) согласно инструкции производителя. Реакцию обратной транскрипции выполняли с помощью набора реагентов для количественного определения РНК коронавируса SARS-CoV-2 «SARS-CoV-2 FRT» с использованием панели охарактеризованных по количеству копий амплифицируемого фрагмента SARS-CoV-2 (НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи). Результаты выразилив виде чисел, преобразованных в log10 вирусной нагрузки SARS-CoV-2 на мг ткани легкого.
В ходе исследования эффективности препаратов было установлено, что животные из группы отрицательного контроля в значительной степени потеряли вес. Животные, которые получали лечение полученным соединением набрали вес в ходе инфекции (Фиг. 6А), что указывает на наличие эффективности исследуемого препарата и отсутствие токсичности для животных.
Также было определено, что у животных, которым вводили полученное соединение,наблюдалось снижение количества РНК SARS-CoV-2 в тканях легких (Фиг. 6Б).
При определении титра инфекционного вируса в легких у животных было обнаружено, что лечение животных с помощью полученного соединения снижает титр жизнеспособного вируса в легких на ~1.5 Lg (Фиг. 6В).
Таким образом, технический результат изобретения подтверждается тем, что заявляемое соединение - 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидин- отличается от известных прототипов производных N4-гидроксицитидина и проявляет более высокий антивирусный эффект против вируса оспы, различных вариантов SARS-CoV-2 и Арбовирусов. Кроме того, данное соединение проявляет терапевтическую активность против SARS-CoV-2 инфекции in vivo, и может быть использовано для лечения/профилактики COVID-19.
Промышленная применимость
Полученное соединение (5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидин) может быть использовано в здравоохранении как новый лекарственный препарат для лечения различных вирусных инфекций. Разработанное и исследованное соединение обладает специфическим противовирусным и политаргетным действием. Политаргетность заключается в антивирусном эффекте против различных вирусных инфекций, представленных коронавирусами SARS-CoV-2, Арбовирусами и Ортопоксвирусами.
Claims (8)
1. Соединение, представляющее собой производное N4-гидроксицитидина и соответствующее формуле:
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования репликации РНК или ДНК-содержащего вируса.
3. Применение по п.2, при котором РНК-содержащий вирус является вирусом SARS-CoV-2.
4. Применение по п.2, при котором РНК-содержащий вирус относится к группе Арбовирус.
5. Применение по п.2, при котором ДНК-содержащий вирус относится к роду Ортопоксвирус.
6. Применение по п.2, при котором ингибирование репликации РНК-содержащих вирусов происходит в организме млекопитающих.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2023/000255 WO2024123207A1 (ru) | 2022-12-08 | 2023-08-22 | 5'-о-(3-фенилпропионил)-n4-гидроксицитидин и его применение |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2791523C1 true RU2791523C1 (ru) | 2023-03-09 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2817201C1 (ru) * | 2023-10-18 | 2024-04-11 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 5'-О-(4-фенилбутаноил)-N4- гидроксицитидин и его применение |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016106050A1 (en) * | 2014-12-26 | 2016-06-30 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
| RU2015119999A (ru) * | 2012-10-29 | 2016-12-20 | Кокристал Фарма, Инк. | Пиримидиновые нуклеозиды и их монофосфатные пролекарства для лечения вырусных инфекций и рака |
| WO2021159044A1 (en) * | 2020-02-07 | 2021-08-12 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
| CN113321694A (zh) * | 2021-06-22 | 2021-08-31 | 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 | N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2021137913A3 (en) * | 2019-10-08 | 2021-09-30 | Emory University | 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2015119999A (ru) * | 2012-10-29 | 2016-12-20 | Кокристал Фарма, Инк. | Пиримидиновые нуклеозиды и их монофосфатные пролекарства для лечения вырусных инфекций и рака |
| WO2016106050A1 (en) * | 2014-12-26 | 2016-06-30 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
| WO2021137913A3 (en) * | 2019-10-08 | 2021-09-30 | Emory University | 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
| WO2021159044A1 (en) * | 2020-02-07 | 2021-08-12 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
| CN113321694A (zh) * | 2021-06-22 | 2021-08-31 | 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 | N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2817201C1 (ru) * | 2023-10-18 | 2024-04-11 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 5'-О-(4-фенилбутаноил)-N4- гидроксицитидин и его применение |
| RU2817609C1 (ru) * | 2023-10-18 | 2024-04-16 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4-гидроксицитидин и его применение |
| RU2838512C1 (ru) * | 2024-02-21 | 2025-04-17 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России) | Фармацевтическая композиция, содержащая 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидин |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2071323C1 (ru) | Противовирусный препарат "полирем" | |
| CN112912074A (zh) | Egcg-棕榈酸酯组合物及其使用方法 | |
| RU2791523C1 (ru) | 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидин и его применение | |
| RU2791916C1 (ru) | Способ получения 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидина | |
| RU2412160C1 (ru) | 7-[n'-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота, обладающая противовирусной активностью | |
| RU2423359C1 (ru) | Противовирусное средство | |
| RU2036198C1 (ru) | N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| JP5345073B2 (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| CN110237074B (zh) | 贝尼地平在制备预防和/或治疗布尼亚病毒感染性疾病药物中的应用 | |
| WO2024123207A1 (ru) | 5'-о-(3-фенилпропионил)-n4-гидроксицитидин и его применение | |
| US8541167B2 (en) | Methods and compositions for vaccination | |
| WO2024123206A1 (ru) | Способ получения 5',-о-(3-фенилпропионил)-n4-гидроксицитидина | |
| RU2791806C1 (ru) | Применение 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидина для ингибирования репликации вируса гриппа in vitro и in vivo | |
| EP1447083A1 (en) | Preventives/remedies for viral infection | |
| RU2005475C1 (ru) | Противовирусное средство | |
| RU2118163C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения вирусных заболеваний | |
| RU2129867C1 (ru) | Средство для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и коррекции патологических состояний живого организма | |
| Piraino | Emerging antiviral drugs from medicinal mushrooms | |
| RU2412168C1 (ru) | Гидрат n-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-2-гидроксибензамида, обладающий противовирусной активностью в отношении ортопоксвирусов | |
| WO2024144420A1 (ru) | Применение 5'-о-(3-фенилпропионил)-n4-гидроксицитидина для ингибирования репликации вируса гриппа in vitro и in vivo | |
| RU2753609C1 (ru) | Противовирусное гуминовое средство | |
| WO2021195185A1 (en) | Method of treating coronavirus infection by administration of ethyl mercury or thiol derivative thereof | |
| CN107226810B (zh) | 吲哚衍生物及其制备方法和其抗流感病毒作用 | |
| RU2424800C1 (ru) | N-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-4-гидроксибензамид, противовирусный препарат, ингибирующий репликацию различных видов ортопоксвирусов | |
| RU2412167C1 (ru) | {3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}тиомочевина, обладающая противовирусной активностью в отношении ортопоксвирусов |