RU2817609C1 - 5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4-гидроксицитидин и его применение - Google Patents
5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4-гидроксицитидин и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2817609C1 RU2817609C1 RU2023126719A RU2023126719A RU2817609C1 RU 2817609 C1 RU2817609 C1 RU 2817609C1 RU 2023126719 A RU2023126719 A RU 2023126719A RU 2023126719 A RU2023126719 A RU 2023126719A RU 2817609 C1 RU2817609 C1 RU 2817609C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxycytidine
- acid
- compound
- blocking
- sars
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 derivative of 5'-O-(4-chlorophenoxyacetyl)-N4-hydroxycytidine Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 22
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTNPEHXGEKVIHG-QCNRFFRDSA-N molnupiravir Chemical compound C(OC(=O)C(C)C)[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C(=O)N=C(NO)C=C1 HTNPEHXGEKVIHG-QCNRFFRDSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 201000009182 Chikungunya Diseases 0.000 description 2
- 208000004293 Chikungunya Fever Diseases 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N molnupiravir Chemical compound CC(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@H](C(O)C1O)N1C=C\C(NC1=O)=N\O HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N 0.000 description 2
- 229940075124 molnupiravir Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241001481710 Cerambycidae Species 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 208000006825 Eastern Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005804 Eastern equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010014587 Encephalitis eastern equine Diseases 0.000 description 1
- 206010014611 Encephalitis venezuelan equine Diseases 0.000 description 1
- 206010014614 Encephalitis western equine Diseases 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002687 Venezuelan Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009145 Venezuelan equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005466 Western Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005806 Western equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к новому производному 5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4-гидроксицитидину, а также к способу его получения и применению соединения для ингибирования репликации коронавируса SARS-CoV-2. Технический результат: получено новое соединение, обладающее высокой активностью против коронавируса SARS-CoV-2. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 пр., 3 ил.
Description
Область техники
Группа изобретений относится к новому производному N4-гидроксицитидина содержащему заместитель, являющегося пролекарством N4-гидроксицитидина, а также к способу его получения и применению данного соединения для ингибирования репликации Коронавируса SARS-CoV-2.
Уровень техники
В настоящее время во всем мире происходят регулярные вспышки новой коронавирусной инфекции (COVID-19 или SARS-Cov-2). Несмотря на интенсивные контрмеры, принятые во всем мире, заболеваемость и смертность остаются высокими, и многие страны сталкиваются с новыми волнами инфекции. Вакцины являются важным инструментом в борьбе с COVID-19, но разработка противовирусных препаратов также является приоритетной задачей, особенно в связи с появлением вариантов, которые могут частично уклоняться от вакцин. Поэтому, в клинике остро необходим безопасный и эффективный препарат для профилактики и лечения новой коронавирусной инфекции. Исходя из того, что существующие противовирусные препараты имеют в большей или меньшей степени недостатки, создание противовирусных препаратов с лучшим лечебным эффектом является проблемой, требующей срочного решения в настоящее время.
Известны производные N4-гидроксицитидина, применяемые относительно лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности, восточного, западного и венесуэльского энцефалита лошадей (EEE, WEE и VEE соответственно), лихорадки Чикунгунья (CHIK), лихорадки Эбола, гриппа, сезонных и пандемических коронавирусов (MERS и SARS), респираторно-синцитиального вируса (RSV) и вируса Зика [WO2019113462, WO2016106050, US20190022116]. Однако, для большинства производных N4-гидроксицитидина активность против новых вариантов SARS-CoV-2 остается неизвестной. Изучена активность некоторых пролекарств N4-гидроксицитидина против рекомбинатного SARS-CoV-2 [CN111548384A], а также 5'-изопропилового эфира β-D-N4-гидроксицитидина (препарат Lagevrio, Молнупиравир) ингибирующего репликацию SARS-CoV-2 и применяемого для лечения COVID-19 [10.1038/s41564-020-00835-2, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04405739, 10.3389/fimmu.2022.855496, 10.1056/NEJMoa2116044]. Основные недостатки данного препарата заключаются в невысокой антивирусной активности против SARS-CoV-2.
Настоящее изобретение удовлетворяет эти потребности и обеспечивает другие связанные с этим преимущества. Например, соединение по данному изобретению можно применять для ингибирования репликации SARS-CoV-2. Соединение обладает более высоким антивирусном эффектом.
Раскрытие сущности изобретения
Техническим результатом заявленного изобретения является получение производного N4-гидроксицитидина обладающего высокой активностью против коронавируса SARS-CoV-2.
Указанный технический результат достигается тем, что создано сложноэфирное производное N4-гидроксицитидина с карбоновой кислотой (5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4- гидроксицитидин), которое представлено следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль
Также разработано применение полученного соединения для ингибирования репликации SARS-CoV-2.
Также разработан способ получения соединения 5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4- гидроксицитидина, включающий:
(а) блокирование вицинальных 2' и 3' гидроксильных групп у N4-гидроксицитидина при помощи ацетонидной защиты с получением промежуточного соединения 2',3'-О-изопропилиден-N4-гидроксицитидина;
(б) блокирование гидроксильной группы в 4' положении N4-гидроксицитидина с помощью диметокситритильной защитной группы с получением промежуточного соединения N4-диметокситритилокси-2',3'-О-изопропилиденцитидина;
(в) реакцию N4-диметокситритилокси-2',3'-О-изопропилиденцитидина с 4-хлорфеноксиуксусной кислотой в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида в хлористом метилене с получением промежуточного соединения - 3 -фенилпропионовой кислоты 2,2-диметил-6-(2-оксо-4-тритилоксиамино-2Н-пиримидин-1-ил)-тетрагидро-фуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил метиловый эфира;
(г) кислотный гидролиз промежуточного соединения 3-фенилпропионовой кислоты 2,2-диметил-6-(2-оксо-4-тритилоксиамино-2Н-пиримидин-1-ил)-тетрагидро-фуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил метиловый эфира с образованием 5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4- гидроксицитидина.
В частном случае выполнения способа блокирование вицинальных 2' и 3' гидроксильных групп проводится путем добавления пара-толуолсульфокислоты к N4-гидроксицитидину в сухом ацетоне.
В частном случае выполнения способа блокирование гидроксильной группы в 4' положении N4-гидроксицитидина проводится путем добавления триэтиламина и 4-диметиламинопиридина к суспензии 2',3'-О-изопропилиден-N4-гидроксицитидина в дихлорметане, а затем добавления диметокситритилхлорида в дихлорметане.
В частном случае выполнения способа кислотный гидролиз проводится с муравьиной кислотой.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлено получение N4-диметокситритилокси-2',3'-О- изопропилиденцитидина (3).
На фиг. 2 представлено получение 5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4- гидроксицитидина (5).
На фиг. 3 представлены дозозависимые кривые и значения IC50 ингибирования СРЕ для различных вариантов SARS-CoV-2 помощью исследуемого соединения.
Осуществление изобретения
Получение производного N4-гидроксицитидина на основе карбоновой кислоты состоит из нескольких этапов. Первоначально, исходное соединение β-D-N4-гидроксицитидин (NHC), проводили блокирование вицинальных 2' и 3' гидроксильных групп при помощи ацетонидной защиты. В качестве оптимального метода использовали пара-толуолсульфокислоту (p-TSA) в качестве катализатора, реакция протекала в ацетоне при комнатной температуре в течение 2 ч. Следующим необходимым шагом было блокирование гидроксильной группы в 4 положении N4-гидроксицитидина. Для этих целей была выбрана диметокситритильная (DMTr) защитная группа, выбор обусловлен легкостью введения защиты, а также ее кислотолабильностью, что делает возможным деблокирование всех защитных групп в кислых условиях. Реакцию проводили в хлористом метилене действием диметокситритилхлорида (DMTr-Cl) в присутствии 4-диметиламинопиридина (DMAP) в качестве катализатора, а также триэтиламина.
Далее было получено сложноэфирное производные N4-гидроксицитидина с карбоновой кислотой - 4-хлорфеноксиуксусной кислотой. Для этого проводили реакцию N4-диметокситритилокси-2',3'-О-изопропилиденцитидина с карбоновой кислотой в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида в хлористом метилене, перемешивание осуществляли при комнатной температуре в течение 2 ч. Промежуточный продукт предочищали на силикагеле и без выделения в индивидуальном виде подвергали кислотному гидролизу действием 80%-ного водного раствора муравьиной кислоты, перемешивали при комнатной температуре 20 ч. Соединение выделяли флэш-хроматографией на силикагеле.
Осуществление изобретения подтверждается следующими примерами.
Пример 1.
Получение 2',3'-О-изопропилиден-N4-гидроксицитидина (2)
К 1.7 г (6.56 ммоль) N4-гидроксицитидина в сухом ацетоне (240 мл) добавляли 3.7 г (19.69 ммоль) пара-толуолсульфокислоты, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию нейтрализовывали добавлением триэтиламина, растворители отгоняли, остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле в системе хлороформ:метанол (5% метанола).
Выход соединения (2) 1.6 г (85%, крист) Rf 0.45
1Н-ЯМР-спектр (CDCl3), δ, м.д.): 1.32 (2c, 6H, 2CH3), 2.00 (c, 1H, NHOH), 3.65-3.94 (м, 2Н, 5'-СН2), 4.14-4.27 (м, 1Н, 4'-СН), 4.87-5.08 (м, 2Н, 2' и 3'-СН), 5.38 (д, J=2.6 Гц, 1Н, 1'-СН), 5.62 (д, J=7.8 Гц, 1Н, Н-5 Cyt), 6.65 (д, J=8.1 Гц, 1Н, Н-6 Cyt), 8.13 (c, 1H, NHOH)
Получение N4-диметокситритилокси-2',3'-О-изопропилиденцитидина (3)
К суспензии 1.6 г (5.37 ммоль) 2',3'-О-изопропилиден-N4-гидроксицитидина (2) в дихлорметане (100 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли 1.1 мл (8.06 ммоль) триэтиламина и 7 мг (0.054 ммоль) 4-диметиламинопиридина, смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем в реакционную колбу по каплям добавляли раствор 1.8 г (5.37 ммоль) диметокситритилхлорида в дихлорметане (50 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли на роторном испарителе, остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле в градиенте систем - гексан:этилацетат:триэтиламин (7:3:0.25) с последующим элюированием системой хлороформ:триэтиламин (2.5% триэтиламина).
Выход соединения (3) 2.7 г (84.3%, аморфное) Rf 0.74
1Н-ЯМР-спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.47 (2c, 6H, 2CH3), 3.81 (c, 6H, 2OCH3), 3.66-3.99 (м, 2Н, 5'-СН2), 4.12-4.25 (м, 1Н, 4'-СН), 4.89-5.11 (м, 2Н, 2' и 3'-СН), 5.34 (д, J=3.1 Гц, 1Н, 1'-СН), 5.51 (д, J=8.1 Гц, 1Н, Н-5 Cyt), 6.46 (д, J=8.2 Гц, 1Н, Н-6 Cyt), 6.79-6.86, 7.16-7.25 , 7.28-7.33 (3м, 13Н в DMTr), 8.11-8.35 (c, 1H, NHOH).
Пример 2.
Получение 5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4- гидроксицитидина (5)
Раствор 180 мг (0.297 ммоль) N4-диметокситритилокси-2',3'-О-изопропилиденцитидина (3), 81 мг (0.441 ммоль) 4-хлорфеноксиуксусной кислоты и 108 мг (0.528 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида в хлористом метилене (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу предочищали на силикагеле в системе хлороформ:гексан:триэтиламин (8:2:0.25). Промежуточный продукт (4) подвергали действию 80%-ного водного раствора муравьиной кислоты (15 мл), перемешивали при комнатной температуре 20 ч, упаривали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле в смеси растворителей хлороформ:метанол (5% метанола).
Выход соединения 5 69 мг (56.1%, аморфное), Rf 0.35.
1Н-ЯМР-спектр (DMSO-d6, δ, м.д.): 2.52 (c, 1H, NHOH), 3.96-4.05 (м, 2Н, 5'-СН2), 4.19-4.35 (м, 1Н, 4'-СН), 4.85 (с, 2Н, СН 2 -СО), 5.13-5.41 (м, 2Н, 2' и 3'-СН), 5.55 (д, J=8.1 Гц, 1Н, 1'-СН), 5.71 (д, J=5.6 Гц, 1Н, Н-5 Cyt), 6.83 (д, J=8.2 Гц, 1Н, Н-6 Cyt), 6.94-7.36 (2м, 4Н, Ph), 9.55 (c, 1H, NHOH).
Пример 3.
Исследование антивирусного эффекта против SARS-CoV-2.
Клетки Vero E6 (ATCC CRL-1586) культивировали в ростовой среде DMEM (Gibco, USA), дополненной 5% эмбриональной бычьей сывороткой (FBS; HyClone, USA), 1× антибиотик-антимикотик (Capricorn Scientific GmbH) и 1× GlutaMAX (Gibco, USA). Для изучения антивирусного действия соединения против SARS-CoV-2, использовали следующие вирусы: вариант «Ухань» B.1.1 (PMVL-4), «Омикрон» ВА.4.6 (PMVL-55), «Омикрон» BA.5 (PMVL-52) и «Омикрон» BA.5.2 (PMVL-54). Для исследования антивирусного эффекта, клетки Vero E6 (2×104 клеток/лунка) высевали в 96-луночные планшеты в полной ростовой среде DMEM за день до эксперимента. Затем, к монослою клеток добавляли различные разведения исследуемого соединения и инкубировали в течение 1 ч при 37°С и 5% CO2. После этого, производили заражение соответствующим вирусом при 100 TCID50. Ингибирование вирус-индуцированного цитопатического эффекта (СРЕ) под действием соединения определяли как описано ранее [10.1007/s00018-021-03985-6].
Анализ антивирусного действия разработанного нами соединения (SN_12) против четырех вариантов вируса SARS-CoV-2 показал, что данное соединение обладает активностью в ~ 16-35 раза большей (Фиг. 3), чем производное N4-гидроксицитидина (EIDD-2801; β-D-N4-Hydroxycytidine-5′-isopropyl ester), которое является активным компонентом препарата Молнупиравир (Lagevrio) и одобрено для лечения COVID-19.
Таким образом, технический результат изобретения подтверждается тем, что заявляемое соединение - 5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4- гидроксицитидин отличается от известных прототипов производных N4-гидроксицитидина и проявляет более высокий антивирусный эффект против SARS-CoV-2.
Claims (12)
1. Соединение, представляющее собой производное N4-гидроксицитидина и соответствующее формуле
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Применение соединения по п.1 для ингибирования репликации SARS-CoV-2.
3. Способ получения соединения по п.1, включающий:
(а) блокирование вицинальных 2'- и 3'-гидроксильных групп у N4-гидроксицитидина при помощи ацетонидной защиты с получением промежуточного соединения 2,3'-О-изопропилиден-N4-гидроксицитидина;
(б) блокирование гидроксильной группы в 4'-положении N4-гидроксицитидина с помощью диметокситритильной защитной группы с получением промежуточного соединения N4-диметокситритилокси-2',3'-О-изопропилиденцитидина;
(в) реакцию N4-диметокситритилокси-2',3'-О-изопропилиденцитидина с 4-хлорфеноксиуксусной кислотой в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида в хлористом метилене с получением промежуточного соединения - 3-фенилпропионовой кислоты 2,2-диметил-6-(2-оксо-4-тритилоксиамино-2Н-пиримидин-1-ил)-тетрагидро-фуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил метиловый эфира;
(г) кислотный гидролиз промежуточного соединения 3-фенилпропионовой кислоты 2,2-диметил-6-(2-оксо-4-тритилоксиамино-2Н-пиримидин-1-ил)-тетрагидро-фуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил метиловый эфира с образованием 5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4-гидроксицитидина.
4. Способ получения по п.3, где блокирование вицинальных 2'- и 3'-гидроксильных групп проводится путем добавления пара-толуолсульфокислоты к N4-гидроксицитидину в сухом ацетоне.
5. Способ получения по п.3, где блокирование гидроксильной группы в 4'-положении N4-гидроксицитидина проводится путем добавления триэтиламина и 4-диметиламинопиридина к суспензии 2',3'-О-изопропилиден-N4-гидроксицитидина в дихлорметане, а затем добавления диметокситритилхлорида в дихлорметане.
6. Способ получения по п.3, где кислотный гидролиз проводится с муравьиной кислотой.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2817609C1 true RU2817609C1 (ru) | 2024-04-16 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016106050A1 (en) * | 2014-12-26 | 2016-06-30 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
| RU2015119999A (ru) * | 2012-10-29 | 2016-12-20 | Кокристал Фарма, Инк. | Пиримидиновые нуклеозиды и их монофосфатные пролекарства для лечения вырусных инфекций и рака |
| CN111548384A (zh) * | 2020-03-29 | 2020-08-18 | 常州安蒂卫生物科技有限公司 | 用于抗新型冠状病毒治疗的被取代的n4-羟基胞苷衍生物及其前药 |
| RU2791523C1 (ru) * | 2022-12-08 | 2023-03-09 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидин и его применение |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2015119999A (ru) * | 2012-10-29 | 2016-12-20 | Кокристал Фарма, Инк. | Пиримидиновые нуклеозиды и их монофосфатные пролекарства для лечения вырусных инфекций и рака |
| WO2016106050A1 (en) * | 2014-12-26 | 2016-06-30 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
| CN111548384A (zh) * | 2020-03-29 | 2020-08-18 | 常州安蒂卫生物科技有限公司 | 用于抗新型冠状病毒治疗的被取代的n4-羟基胞苷衍生物及其前药 |
| RU2791523C1 (ru) * | 2022-12-08 | 2023-03-09 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидин и его применение |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1736342A3 (ru) | Способ получени производных 5 @ -дезокси-5-фторцитидина | |
| KR860001283B1 (ko) | 디플루오로 항 바이러스제의 제조방법 | |
| US9315523B2 (en) | Cyclic dinucleosides | |
| CZ283182B6 (cs) | Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| KR20170073649A (ko) | 치환된 뉴클레오시드 유사체의 제조 방법 | |
| JPH069680A (ja) | ２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシピリミジンヌクレオシド | |
| RU97110266A (ru) | Способ очистки и выделения 2'-дезокси-2',3'-дифторнуклеозидов | |
| EP4021438A1 (en) | Patentiflorin a analogs as antiviral agents | |
| JP7025064B2 (ja) | ４’－置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的合成法 | |
| RU2817609C1 (ru) | 5'-О-(4-хлорфеноксиацетил)-N4-гидроксицитидин и его применение | |
| RU2817201C1 (ru) | 5'-О-(4-фенилбутаноил)-N4- гидроксицитидин и его применение | |
| WO2011010967A1 (en) | Process for producing flurocytidine derivatives | |
| US9493502B2 (en) | Ribofuranosyl purine compounds, methods for preparing the same and use thereof | |
| US11858956B2 (en) | 6-aza-nucleoside prodrugs as antiviral agents for treating virus infections | |
| KR880000094B1 (ko) | 뉴클레오시드 유도체의 제조방법 | |
| Tsujihara et al. | A new class of nitrosoureas. 4. Synthesis and antitumor activity of disaccharide derivatives of 3, 3-disubstituted 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosoureas | |
| CA2641719A1 (en) | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates | |
| Guiso et al. | Methylene acetals as protecting groups—an improved preparation method | |
| HU176891B (en) | Process for preparing nitroso-carbamide derivatives | |
| IL77298A (en) | Process for preparing 2-(alkanoyloxymethoxy)-1, 3-propanediols esters and ehers thereof their use in the preparation of (9H-guaninemethoxy)-1, 3-propanediol-derivatives and some new esters and ethers of 2-(alkanoyloxymethoxy)-1, 3-propanediols | |
| RU2791916C1 (ru) | Способ получения 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидина | |
| WO2006119347A1 (en) | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES | |
| WO2024123206A1 (ru) | Способ получения 5',-о-(3-фенилпропионил)-n4-гидроксицитидина | |
| RU2791806C1 (ru) | Применение 5'-О-(3-фенилпропионил)-N4-гидроксицитидина для ингибирования репликации вируса гриппа in vitro и in vivo | |
| WO1991006555A1 (fr) | Derive nucleosidique |