RU2760499C9 - Method for predicting non-developing pregnancy associated with chromosomal abnormalities of the embryo - Google Patents
Method for predicting non-developing pregnancy associated with chromosomal abnormalities of the embryo Download PDFInfo
- Publication number
- RU2760499C9 RU2760499C9 RU2021106870A RU2021106870A RU2760499C9 RU 2760499 C9 RU2760499 C9 RU 2760499C9 RU 2021106870 A RU2021106870 A RU 2021106870A RU 2021106870 A RU2021106870 A RU 2021106870A RU 2760499 C9 RU2760499 C9 RU 2760499C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- embryo
- pregnancy
- patient
- partner
- pregnancy associated
- Prior art date
Links
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims abstract description 65
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 title abstract description 24
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 title abstract description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000008826 genomic mutation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 claims abstract description 3
- 101000587058 Homo sapiens Methylenetetrahydrofolate reductase Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102100029684 Methylenetetrahydrofolate reductase Human genes 0.000 claims abstract 3
- 208000002312 Teratozoospermia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067477 Cytogenetic abnormality Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 21
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 21
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 21
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 11
- 101150019913 MTHFR gene Proteins 0.000 description 6
- 108010030837 Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH2) Proteins 0.000 description 6
- 102000005954 Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH2) Human genes 0.000 description 6
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000034213 recurrent susceptibility to 1 pregnancy loss Diseases 0.000 description 3
- 206010067162 Asthenospermia Diseases 0.000 description 2
- 208000007799 Asthenozoospermia Diseases 0.000 description 2
- 101150106671 COMT gene Proteins 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 208000030373 chronic endometritis Diseases 0.000 description 2
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 231100000562 fetal loss Toxicity 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 208000012978 nondisjunction Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- 101000840545 Bacillus thuringiensis L-isoleucine-4-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 206010061452 Complication of pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101001037255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000037280 Trisomy Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000009247 menarche Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 231100000675 occupational exposure Toxicity 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000009612 semen analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000001325 yolk sac Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и касается способа прогнозирования неразвивающейся беременности, ассоциированной с наличием хромосомных аномалий у эмбриона.The invention relates to medicine, namely to obstetrics, and relates to a method for predicting an undeveloped pregnancy associated with the presence of chromosomal abnormalities in the embryo.
От 10 до 20% клинически диагностируемых беременностей прерывается самопроизвольно, и невынашиванием беременности, в том числе неразвивающейся (НБ) представляет самое частое осложнение беременности. Этот вопрос давно уже вышел за рамки медицинских проблем. Есть все основания сегодня считать проблему невынашивания беременности серьезной социально-демографической проблемой.From 10 to 20% of clinically diagnosed pregnancies are terminated spontaneously, and miscarriage, including non-developing pregnancies (IB), is the most frequent complication of pregnancy. This question has long gone beyond medical problems. There is every reason today to consider the problem of miscarriage as a serious socio-demographic problem.
Несмотря на большое число исследований, вопрос об этиологии, патогенезе и прогнозировании невынашивания беременности находится в стадии научного поиска [1, 20]. На протяжении последних 40-50 лет основной причиной невынашивания беременности ранних сроков считают хромосомные аберрации (ХА), которые регистрируются у 50-70% аборту сов ранних стадий развития [1, 5]. При этом традиционно геномные мутации преимущественно связывают со спорадическим невынашиванием беременности [1, 13]. Однако в последние годы начали появляться сообщения о том, что при сравнительном анализе хромосомного набора у эмбриона или плода при спорадическом и привычном невынашивании беременности, достоверной разницы по частоте встречаемости хромосомной патологии не получено. Ряд авторов утверждает, что это самая частая причина невынашивания беременности в первом триместре, независимо от акушерского анамнеза пациентки [4, 15, 22]. Некоторые исследователи выдвигают гипотезу, что по каким-то причинам у части пациенток с собственным нормальным кариотипом имеется больший риск нерасхождения хромосом в процессе мейоза или митоза, чем у других женщин того же возраста и сходными клиническими характеристиками. Причем в данной ситуации при каждом случае неразвивающейся беременности в продуктах зачатия могут быть обнаружены совершенно разные хромосомные перестройки [3, 14].Despite the large number of studies, the issue of etiology, pathogenesis and prediction of miscarriage is in the stage of scientific research [1, 20]. Over the past 40-50 years, chromosomal aberrations (CA), which are recorded in 50-70% of early-stage abortions, are considered the main cause of early miscarriage [1, 5]. At the same time, traditionally genomic mutations are mainly associated with sporadic miscarriage [1, 13]. However, in recent years, reports have begun to appear that in a comparative analysis of the chromosome set in an embryo or fetus with sporadic and recurrent miscarriage, no significant difference in the frequency of occurrence of chromosomal pathology was obtained. A number of authors claim that this is the most common cause of miscarriage in the first trimester, regardless of the patient's obstetric history [4, 15, 22]. Some researchers hypothesize that, for some reason, some patients with their own normal karyotype have a greater risk of chromosome nondisjunction during meiosis or mitosis than other women of the same age and similar clinical characteristics. Moreover, in this situation, in each case of non-developing pregnancy, completely different chromosomal rearrangements can be found in the products of conception [3, 14].
Недостаточная изученность причин формирования геномных мутаций (хромосомных аберраций) у эмбриона затрудняет возможность целенаправленного прогнозирования невынашивания беременности у здоровых женщин. Известно, что риск ХА у эмбриона возрастает с возрастом матери [20]. Grande и др. (2012) показали, что женский возраст (старше 35 лет) был единственным статистически значимым предиктором риска хромосомных аномалий при спорадической потере беременности и привычном невынашивании беременности [16]. Однако и среди молодых женщин с нормальным кариотипом частота неразвивающейся беременности достаточно высока, и ХА эмбриона при этом выявляются более чем в половине случаев [4, 5].Insufficient knowledge of the reasons for the formation of genomic mutations (chromosomal aberrations) in the embryo makes it difficult to purposefully predict miscarriage in healthy women. It is known that the risk of CA in the embryo increases with the age of the mother [20]. Grande et al. (2012) showed that female age (over 35 years) was the only statistically significant predictor of the risk of chromosomal abnormalities in sporadic pregnancy loss and recurrent miscarriage [16]. However, even among young women with a normal karyotype, the incidence of missed pregnancies is quite high, and embryo CAs are detected in more than half of the cases [4, 5].
В последние годы в генезе невынашивания беременности отмечено возрастание роли «мужского» фактора. Например, Ruixue et al. (2013) провели исследование спермограмм мужчин из пар с неразвивающейся беременностью в анамнезе и здоровых мужчин и выявили, что в первой группе показатели были значительно хуже: сниженная жизнеспособность, патологическая морфология и подвижность сперматозоидов [21]. Несколько групп исследователей независимо друг от друга сделали вывод, что в парах с НБ качество спермы, профессиональные вредности и образ жизни супруга (курение, употребление алкоголя и легких наркотических препаратов) обязательно следует учитывать [12, 18, 19].In recent years, an increase in the role of the "male" factor has been noted in the genesis of miscarriage. For example, Ruixue et al. (2013) conducted a study of spermograms of men from couples with a history of non-developing pregnancy and healthy men and found that in the first group the indicators were much worse: reduced viability, pathological morphology and sperm motility [21]. Several groups of researchers independently concluded that in couples with NB, the quality of sperm, occupational hazards and the spouse's lifestyle (smoking, alcohol and light narcotic drugs) must be taken into account [12, 18, 19].
Ряд авторов говорят о возможной генетической предрасположенности к невынашиванию беременности у женщины. Например, в научной литературе отмечено, что полиморфизмы в гене MTHFR (метилентетрагидрофолат редуктазы) ассоциированы с геномными мутациями у плода и эмбриона, и, следовательно, с неразвивающейся беременностью [17].A number of authors talk about a possible genetic predisposition to miscarriage in a woman. For example, in the scientific literature it is noted that polymorphisms in the MTHFR gene (methylenetetrahydrofolate reductase) are associated with genomic mutations in the fetus and embryo, and, therefore, with non-developing pregnancy [17].
Безусловно, важную роль в развитии невынашивания беременности играют и хронические инфекции, особенно инфекции мочеполовой системы. Токсические продукты, вырабатываемые микроорганизмами, могут приводить не только к нарушению состояния эндометрия и развитию хронического эндометрита, но и к повреждению эмбриона [9].Of course, chronic infections, especially infections of the genitourinary system, play an important role in the development of miscarriage. Toxic products produced by microorganisms can lead not only to disruption of the endometrium and the development of chronic endometritis, but also to damage to the embryo [9].
Разработка новых методов прогнозирования невынашивания беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями у эмбриона, является своевременной и актуальной. При этом необходимо учитывать клинико-анамнестические параметры как самой женщины, так и ее партнера. На наш взгляд именно подобные математические модели, учитывающие множественные как материнские, так и отцовские факторы риска, могут быть эффективными для прогнозирования неразвивающейся беременности. Мы считаем важным прогнозировать не просто потерю беременности, а именно неразвивающуюся беременность, связанную с ХА у эмбриона, поскольку если у пациентки высок риск геномных мутаций у эмбриона, то при наличии угрозы выкидыша в первом триместре сохраняющая терапия не показана. Если же риск потери беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями у эмбриона, низкий, и тем не менее возникает угрожающий выкидыш при беременности, проведение сохраняющей терапии оправдано, так как высоковероятен нормальный хромосомный набор у эмбриона. Уровень техникиThe development of new methods for predicting miscarriage associated with chromosomal abnormalities in the embryo is timely and relevant. In this case, it is necessary to take into account the clinical and anamnestic parameters of both the woman herself and her partner. In our opinion, it is precisely such mathematical models that take into account multiple maternal and paternal risk factors that can be effective for predicting non-developing pregnancies. We consider it important to predict not just pregnancy loss, but not developing pregnancy associated with CA in the embryo, since if the patient has a high risk of genomic mutations in the embryo, then in the presence of a threat of miscarriage in the first trimester, conserving therapy is not indicated. If the risk of pregnancy loss associated with chromosomal abnormalities in the embryo is low, and nevertheless there is a threatening miscarriage during pregnancy, conserving therapy is justified, since the normal chromosome set in the embryo is highly likely. State of the art
Аналогами прогнозирования аномалий родовой деятельности явились:The analogues of predicting anomalies of labor activity were:
1. Способ прогнозирования неразвивающейся беременности (пат. РФ №2689165, 2019). В 6-10 недель беременности в эпителиальных клетках цервикального канала определяется экспрессия TLR2, TLR10 и IDO методом ПЦР, а также оценивается возраст менархе.1. A method for predicting non-developing pregnancy (US Pat. RF No. 2689165, 2019). At 6-10 weeks of gestation, the expression of TLR2, TLR10 and IDO is determined by PCR in the epithelial cells of the cervical canal, and the age of menarche is assessed.
Недостатки метода: риск неразвивающейся беременности оценивается уже при наступившей беременности, а не при преконцепционной подготовке.Disadvantages of the method: the risk of a missed pregnancy is assessed already during the onset of pregnancy, and not during preconception preparation.
В формулу изобретения включены параметры, для которых F-критерий <3,84, а р>0,05, то есть не доказано наличие дискриминирующих особенностей этих переменных.The claims include parameters for which the F-criterion is <3.84, and p> 0.05, that is, the presence of discriminatory features of these variables has not been proven.
2. Способ ранней диагностики риска потери плода в семейной паре при наличии урогенитальной инфекции у мужчин (пат. РФ №2660557, 2018). На этапе прегравидарной подготовки определяется ряд показателей в сыворотке крови и в эякуляте у мужчины из семейной пары, планирующей беременность.2. A method for early diagnosis of the risk of fetal loss in a married couple in the presence of urogenital infection in men (pat. RF No. 2660557, 2018). At the stage of pregravid preparation, a number of parameters are determined in the blood serum and in the ejaculate of a man from a married couple planning a pregnancy.
Недостатки метода: учитываются только показатели здоровья мужчины, изолированно от клинико-анамнестических и лабораторных параметров самой женщины, планирующей беременность, акцент сделан преимущественно на показателях активности урогенитальной инфекции, которая является лишь одним из возможных факторов риска неразвивающейся беременности.Disadvantages of the method: only the health indicators of a man are taken into account, in isolation from the clinical, anamnestic and laboratory parameters of the woman herself planning a pregnancy, the emphasis is placed mainly on the indicators of the activity of urogenital infection, which is only one of the possible risk factors for non-developing pregnancy.
3. Способ прогнозирования невынашивания беременности инфекционного генеза на ранних сроках гестации (пат. РФ №2627472, 2017). В сыворотке крови беременных в сроке 6-11 недель гестации определяют уровень цитокина IL-288.3. A method for predicting miscarriage of infectious genesis in early gestation (US Pat. RF No. 2627472, 2017). In the blood serum of pregnant women at 6-11 weeks of gestation, the level of the cytokine IL-288 is determined.
Недостатки метода: прогноз невынашивания беременности основывается только на 1 показателе, оценка риска проводится уже в период беременности. Такой подход позволяет установить риск именно инфекционного генеза потери беременности, но в целом для оценки риска невынашивания беременности, в генезе которого играет роль множество факторов, такой способ будет иметь низкую эффективность.Disadvantages of the method: the prognosis of miscarriage is based on only 1 indicator, the risk assessment is carried out already during pregnancy. This approach makes it possible to establish the risk of an infectious genesis of pregnancy loss, but in general, to assess the risk of miscarriage, in the genesis of which many factors play a role, this method will have low efficiency.
4. Способ прогнозирования невынашивания первой половины беременности (пат. РФ №2566728, 2015). Пациенткам проводят генотипирование: анализ полиморфизма rs-4680 гена СОМТ.4. A method for predicting miscarriage in the first half of pregnancy (US Pat. RF No. 2566728, 2015). Patients undergo genotyping: analysis of the rs-4680 polymorphism of the COMT gene.
Недостатки метода: способ прогнозирования основан лишь на частоте встречаемости генотипов гена СОМТ в основной и контрольной группе, не учитывается влияние других возможных факторов риска, что снижает чувствительность и специфичность способа.Disadvantages of the method: the prediction method is based only on the frequency of occurrence of the COMT gene genotypes in the main and control groups, the influence of other possible risk factors is not taken into account, which reduces the sensitivity and specificity of the method.
5. Способ прогнозирования невынашивания беременности в первом триместре беременности (пат. РФ №2341800, 2008). В первом триместре беременности в сыворотке крови определяют уровень субстанции Р и фактор некроза опухоли а, значение которых подставляют в формулу и рассчитывают прогностический коэффициент.5. A method for predicting miscarriage in the first trimester of pregnancy (US Pat. RF No. 2341800, 2008). In the first trimester of pregnancy, the level of substance P and tumor necrosis factor a are determined in the blood serum, the value of which is substituted into the formula and the prognostic coefficient is calculated.
Недостатки метода: способ используется уже при наступившей беременности, а не при планировании беременности, для расчета прогностического индекса используются показатели, не использующиеся в рутинной клинической практике. Не указана эффективность способа.Disadvantages of the method: the method is used already with the onset of pregnancy, and not when planning a pregnancy; to calculate the prognostic index, indicators are used that are not used in routine clinical practice. The effectiveness of the method is not indicated.
Прототипом предлагаемого метода является описанный в литературе способ прогнозирования неразвивающейся беременности, при котором оцениваются такие показатели как иммуноглобулины М и G к цитомегаловирусу, морфологический элемент «токсические бляшки» в сыворотке крови, уровень малонового диальдегида в менструальных выделениях, показатель уровня карбонильных групп белков в менструальных выделениях (пат. РФ №2560694, 2015).The prototype of the proposed method is a method for predicting non-developing pregnancy described in the literature, in which indicators such as immunoglobulins M and G to cytomegalovirus, morphological element "toxic plaques" in blood serum, the level of malondialdehyde in menstrual flow, an indicator of the level of carbonyl groups of proteins in menstrual flow are assessed (Patent RF No. 2560694, 2015).
Недостатки метода: способ оценивает риск неразвивающейся беременности в целом, не дифференцируя неразвивающуюся беременность, связанную с ХА у эмбриона и неразвивающуюся беременность, при которой кариотип эмбриона в норме. При этом методы лечения и профилактики данной патологии должны быть совершенно различны в зависимости от того, нормальный хромосомный набор у эмбриона, либо присутствуют ХА, несовместимые с живорождением. Кроме того, в предложенной формуле используются показатели только состояния здоровья женщины, не учитывается мужской фактор невынашивания беременности. Поставленная задача - разработка способа прогнозирования неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями у эмбриона.Disadvantages of the method: the method assesses the risk of non-developing pregnancy in general, without differentiating between non-developing pregnancy associated with CA in the embryo and non-developing pregnancy, in which the karyotype of the embryo is normal. At the same time, the methods of treatment and prevention of this pathology should be completely different depending on whether the embryo has a normal chromosome set, or whether CAs are present that are incompatible with live birth. In addition, in the proposed formula, only indicators of the woman's health are used, the male factor of miscarriage is not taken into account. The task at hand is to develop a method for predicting non-developing pregnancy associated with chromosomal abnormalities in the embryo.
Технический результат - повышение эффективности оценки риска неразвивающейся беременности за счет учета данных анамнестических, молекулярно-генетических и лабораторных исследований как женщины, планирующей беременность, так и мужчины - ее партнера при расчете прогностического индекса.The technical result is to increase the efficiency of assessing the risk of non-developing pregnancy by taking into account the data of anamnestic, molecular genetic and laboratory studies of both a woman planning a pregnancy and a man - her partner when calculating the prognostic index.
Сущность изобретения.The essence of the invention.
Способ основан на сборе анамнеза и выявлении факторов риска при преконцепционной подготовке, молекулярно-генетическом исследовании (анализ полиморфизма гена MTHFR С677Т у пациентки, планирующей беременность) и анализе спермограммы партнера с последующим подсчетом прогностического индекса. В предлагаемом способе прогнозирования неразвивающейся беременности впервые в акушерстве использованы данные как женщины, так и мужчины, планирующих деторождение, впервые рассчитывается риск неразвивающейся беременности именно ассоциированной с хромосомными аномалиями у эмбриона (которые являются самой частой причиной неразвивающейся беременности в 1 триместре), и которые ранее в большинстве исследований трактовались как «случайные». Таким образом, предлагаемый способ соответствует критерию «изобретательский уровень».The method is based on taking anamnesis and identifying risk factors during preconception preparation, molecular genetic research (analysis of the MTHFR C677T gene polymorphism in a patient planning pregnancy) and analysis of the partner's spermogram with subsequent calculation of the prognostic index. In the proposed method for predicting non-developing pregnancy, for the first time in obstetrics, data from both women and men planning childbirth were used, for the first time the risk of non-developing pregnancy is calculated precisely associated with chromosomal abnormalities in the embryo (which are the most common cause of non-developing pregnancy in the 1st trimester), and which earlier in most of the studies were interpreted as "random". Thus, the proposed method meets the criterion of "inventive step".
Способ осуществляется следующим образом:The method is carried out as follows:
При преконцепционной подготовке проводится сбор анамнеза, для расчета прогностического индекса необходимы следующие анамнестические данные: возраст пациентки и ее партнера, наличие у пациентки хронических заболеваний мочеполовой системы (МПС), злоупотребление алкоголем партнером.During preconception preparation, anamnesis is collected; to calculate the prognostic index, the following anamnestic data are required: the age of the patient and her partner, the presence of chronic diseases of the genitourinary system (MPS) in the patient, alcohol abuse by the partner.
Далее пациентке проводится анализ полиморфизма С677Т гена MTHFR. Материалом для исследования служит венозная и периферическая кровь, полученная из локтевой вены и пальца пациентки стандартизированным способом, в количестве 5 мл. Полученный материал подвергается ПЦР-амплификации в режиме реального времени с использованием реагентов и протоколов фирмы НПО «ДНК-Технология» (РФ) на приборе ДТ-96 той же фирмы.Next, the patient is analyzed for the C677T polymorphism of the MTHFR gene. The material for the study is venous and peripheral blood obtained from the ulnar vein and finger of the patient in a standardized way, in an amount of 5 ml. The resulting material is subjected to real-time PCR amplification using reagents and protocols from NPO DNA-Technology (RF) on a DT-96 device of the same company.
Ген MTHFR кодирует фермент - Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), который является основным ферментом фолатного цикла. Снижение активности этого фермента из-за носительства полиморфного варианта гена MTHFR может приводить к нарушению пути реметилирования гомоцистеина (перехода гомоцистеина в метионин) и к гипергомоцистеинемии. Также нарушение фолатного метаболизма приводит к нарушению процессов метилирования ДНК, что повышает риск нерасхождения хромосом в мейозе. На Фиг. 1 представлено распределение генотипов гена MTHFR С677Т в исследуемых группах.The MTHFR gene encodes an enzyme, methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), which is the main enzyme in the folate cycle. A decrease in the activity of this enzyme due to the carriage of a polymorphic variant of the MTHFR gene can lead to disruption of the pathway of homocysteine remthylation (conversion of homocysteine to methionine) and to hyperhomocysteinemia. Also, a violation of folate metabolism leads to a violation of DNA methylation processes, which increases the risk of chromosome nondisjunction in meiosis. FIG. 1 shows the distribution of genotypes of the MTHFR C677T gene in the studied groups.
Генотипы СТ и ТТ в группе пациенток с неразвивающейся беременностью, при которой были выявлены ХА у эмбриона, встречались чаще, чем среди пациенток с благоприятным исходом беременности. Генотип СС, напротив, чаще встречался у пациенток, не имеющих проблем с вынашиванием беременности (различия статистически значимы).The CT and TT genotypes in the group of patients with non-developing pregnancies, in which CA were detected in the embryo, were more common than among patients with a favorable pregnancy outcome. The CC genotype, on the other hand, was more common in patients without problems with gestation (the differences are statistically significant).
Для подготовки к сбору эякулята для анализа спермограммы рекомендовалось половое воздержание в течение 2-5 дней. Сбор эякулята пациент осуществлял после мочеиспускания путем мастурбации в стерильный контейнер, избегая касания стенок и крышки контейнера руками.To prepare for the collection of ejaculate for semen analysis, it was recommended to abstain from sexual intercourse for 2-5 days. The patient collected ejaculate after urination by masturbating into a sterile container, avoiding touching the walls and lid of the container with his hands.
Исследование проводили в соответствии с Руководством ВОЗ по исследованию эякулята. После разжижения проводили подсчет количества сперматозоидов, их концентрацию и подвижность с помощью спермоанализатора Biola SCA, морфологию сперматозоидов и количество лейкоцитов (сегментоядерных нейтрофилов) определяли при 100х увеличении микроскопа в окрашенных препаратах. Образцы с концентрацией сперматозоидов более 14 млн/мл, прогрессивной подвижностью (а+b) более 32% и/или общей подвижностью (a+b+с) более 40%, количеством лейкоцитов менее 1 млн/мл, соответствовали критериям нормозооспермии. Согласно рекомендациям ВОЗ (2010) за астенозооспермию принималось количество сперматозоидов с прогрессивным движением (PR) менее 32%, за тератозооспермию - количество сперматозоидов с нормальной морфологией менее 4%, за олигоспермию - концентрацию сперматозоидов менее 14 млн/мл.The study was carried out in accordance with the WHO Guidelines for the study of ejaculate. After liquefaction, the number of spermatozoa, their concentration and motility were counted using a Biola SCA sperm analyzer, the morphology of spermatozoa and the number of leukocytes (segmented neutrophils) were determined at 100x microscope magnification in stained preparations. Samples with a sperm concentration of more than 14 million / ml, progressive motility (a + b) more than 32% and / or total motility (a + b + c) more than 40%, leukocyte count less than 1 million / ml, met the criteria for normozoospermia. According to the WHO recommendations (2010), asthenozoospermia was defined as the number of spermatozoa with progressive movement (PR) less than 32%, for teratozoospermia - the number of spermatozoa with normal morphology less than 4%, for oligospermia - sperm concentration less than 14 million / ml.
Дискриминантные переменные для оценки риска неразвивающейся беременности вследствие ХА у эмбриона представлены в таблице 1.Discriminant variables for assessing the risk of missed pregnancy due to CA in the embryo are presented in Table 1.
Использовался пошаговый дискриминантный анализ, основанный на минимизации коэффициента Уилкса (к) после включения в уравнение регрессии каждого нового предиктора. В уравнение регрессии включались предикторы для которых значение F (F-статистика) было>3,84. Переменные, для которых р было>0,05 были исключены из анализа.We used a stepwise discriminant analysis based on minimizing the Wilkes coefficient (k) after including each new predictor in the regression equation. The regression equation included predictors for which the F-statistic was> 3.84. Variables for which p was> 0.05 were excluded from the analysis.
Результаты пошагового включения переменных в разделяющие функции представлены в таблице 2.The results of the step-by-step inclusion of variables in the separating functions are presented in Table 2.
Сущность способа заключается в определении прогностического индекса Y по формуле:The essence of the method is to determine the prognostic index Y by the formula:
Y=0,08Х1+0,02Х2+0,4Х3+Х4+1,3Х5-0,7Х6-4,6,Y = 0.08X 1 + 0.02X 2 + 0.4X 3 + X 4 + 1.3X 5 -0.7X 6 -4.6,
где X1 - возраст пациентки, лет;where X 1 is the patient's age, years;
Х2 - возраст партнера, лет;X 2 - partner's age, years;
Х3 - наличие у пациентки хронических заболеваний мочеполовой системы (имеются - 1, отсутствуют - 0);X 3 - the patient has chronic diseases of the genitourinary system (available - 1, absent - 0);
Х4 - генотип MTHFR С677Т(СС-0, СТ- 1, ТТ- 1);X 4 - genotype MTHFR C677T (CC-0, CT-1, TT-1);
Х5 - злоупотребление алкоголем партнером (да - 1, нет - 0);X 5 - alcohol abuse by a partner (yes - 1, no - 0);
Х6 - тератозооспермия у партнера (по результатам анализа спермограммы спермотозоидов с нормальной морфологией >4% - 0, <4%- 1);X 6 - teratozoospermia in a partner (according to the results of analysis of spermogram of sperm with normal morphology> 4% - 0, <4% - 1);
4,6 - константа (const). И если Y>0, то прогнозируют высокий риск неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями у эмбриона, при Y<0 - низкий риск неразвивающейся беременности, связанной с геномными мутациями у эмбриона.4.6 - constant (const). And if Y> 0, then a high risk of a missed pregnancy associated with chromosomal abnormalities in the embryo is predicted, with Y <0 - a low risk of a missed pregnancy associated with genomic mutations in the embryo.
Для оценки эффективности разработанного правила прогноза проведена его проверка на экзаменационной выборке, подобранной методом «скользящего» подбора. В результате проведенного анализа установлено, что чувствительность решающего правила составила 67,74%, специфичность 74,6%, эффективность 71,17%. Матрица классификации дискриминантного анализа представлена в таблице 3.To assess the effectiveness of the developed prediction rule, it was tested on an examination sample selected by the "sliding" selection method. As a result of the analysis, it was found that the sensitivity of the decision rule was 67.74%, specificity 74.6%, efficiency 71.17%. The classification matrix for discriminant analysis is presented in Table 3.
Ниже приведены примеры практического использования заявляемого способа.Below are examples of the practical use of the proposed method.
Пример 1. Пациентка М., 26 лет. обратилась с целью преконцепционной подготовки. У сестры пациентки - привычное невынашивание беременности. Соматический анамнез спокоен. Супругу пациентки 45 лет, алкоголем не злоупотребляет. Пациентке проведен анализ полиморфизма С677Т гена MTHFR, выявлен генотип СС. Супругу пациентки проведен анализ спермограммы: концентрация сперматозоидов сперматозоидов 45 млн/мл, общее количество - 112,5 млн, прогрессивно подвижных - 25%, количество сперматозоидов с нормальной морфологией - 11%, заключение: астенозооспермия.Example 1. Patient M., 26 years old. applied for preconception training. The patient's sister has a habitual miscarriage. The somatic history is calm. The patient's wife is 45 years old, does not abuse alcohol. The patient underwent analysis of the C677T polymorphism of the MTHFR gene, and the CC genotype was identified. The patient's wife underwent sperm analysis: sperm concentration of spermatozoa 45 million / ml, total number - 112.5 million, progressively motile - 25%, sperm count with normal morphology - 11%, conclusion: asthenozoospermia.
Проведен расчет прогностического индекса Y для оценки риска неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями у эмбриона. Индекс Y=-1,62, низкий риск неразвивающейся беременности, ассоциированной с ХА у эмбриона.The prognostic index Y was calculated to assess the risk of missed pregnancy associated with chromosomal abnormalities in the embryo. Index Y = -1.62, low risk of missed pregnancy associated with CA in the embryo.
Рекомендована стандартная преконцепционная подготовка, прием фолиевой кислоты обоим супругам 400 мкг/сут. Через 3 месяца наступила беременность, которая завершилась срочными родами в 39-40 недель рождением живой доношенной девочки.Standard preconception preparation was recommended, folic acid intake for both spouses 400 mcg / day. After 3 months, pregnancy began, which ended in urgent labor at 39-40 weeks with the birth of a live full-term girl.
Пример 2. Пациентка О., 35 лет. обратилась с целью преконцепционной подготовки. Наследственность не отягощена, соматический анамнез не отягощен. Супругу пациентки 40 лет, алкоголем не злоупотребляет. Пациентке проведен анализ полиморфизма С677Т гена MTHFR, выявлен генотип ТТ. Супругу пациентки проведен анализ спермограммы: концентрация сперматозоидов 75 млн/мл, общее количество - 225 млн, прогрессивно подвижных - 34%, количество сперматозоидов с нормальной морфологией - 3%, заключение: тератозооспермия. При расчете прогностический индекс Y=0,7 - высокий риск неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями у эмбриона.Example 2. Patient O., 35 years old. applied for preconception training. Heredity is not burdened, somatic history is not burdened. The patient's wife is 40 years old, does not abuse alcohol. The patient underwent analysis of the C677T polymorphism of the MTHFR gene, and the TT genotype was identified. The patient's spouse underwent sperm analysis: sperm concentration 75 million / ml, total number - 225 million, progressively motile - 34%, sperm count with normal morphology - 3%, conclusion: teratozoospermia. When calculating the prognostic index Y = 0.7 - a high risk of missed pregnancy associated with chromosomal abnormalities in the embryo.
Супругу пациентки была рекомендована консультация андролога с целью проведения лечения и коррекции показателей спермограммы. Однако, через месяц у пациентки наступила спонтанная беременность. Учитывая высокий риск неразвивающейся беременности, пациентке было рекомендовано проведение УЗИ в 7 недель беременности. При УЗИ был выявлен увеличенный желточный мешок, копчико-теменной размер эмбриона - 10 мм, сердцебиение отсутствовало. Диагностирована неразвивающаяся беременность. После вакуум-аспирации было проведено кариотипирование абортивного материала, у эмбриона выявлен аномальный хромосомный набор: кариотип 47,ХХ,+16 (трисомия 16 хромосомы).The patient's spouse was recommended to consult an andrologist for the purpose of treatment and correction of spermogram parameters. However, a month later, the patient had a spontaneous pregnancy. Given the high risk of a missed pregnancy, the patient was recommended to undergo an ultrasound scan at 7 weeks of pregnancy. Ultrasound revealed an enlarged yolk sac, the coccygeal-parietal size of the embryo was 10 mm, and there was no heartbeat. An undeveloped pregnancy was diagnosed. After vacuum aspiration, karyotyping of the abortive material was carried out, the embryo revealed an abnormal chromosomal set: karyotype 47, XX, + 16 (trisomy 16 of chromosome).
Таким образом, предлагаемый способ прогнозирования дает возможность своевременного выявления пациенток группы риска неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями у эмбриона еще до беременности. В случае если у пациентки уже случилась неразвивающаяся беременность, и не было проведено кариотипирование эмбриона, также возможен расчет прогностического Y.Thus, the proposed predictive method makes it possible to timely identify patients at risk of non-developing pregnancy associated with chromosomal abnormalities in the embryo even before pregnancy. If the patient has already had a non-developing pregnancy and the embryo has not been karyotyped, it is also possible to calculate the prognostic Y.
Если Y>0, вероятно, неразвивающаяся беременность произошла по причине наличия ХА у эмбриона. Если Y<0, вероятно, неразвивающаяся беременность ассоциирована с другими причинами - требуется подробное обследование пациентки. Данный способ может использоваться и при вспомогательных репродуктивных технологиях - в случае, если у пациентки выявлен высокий риск неразвивающейся беременности, ассоциированной с ХА у эмбриона, следует предложить пациентке предимплантационное генетическое тестирование эмбриона с целью выбора эуплоидного эмбриона.If Y> 0, the missed pregnancy is likely due to the presence of CA in the embryo. If Y <0, the missed pregnancy is probably associated with other reasons - a detailed examination of the patient is required. This method can also be used for assisted reproductive technologies - if the patient has a high risk of a non-developing pregnancy associated with CA in the embryo, the patient should be offered pre-implantation genetic testing of the embryo in order to select an euploid embryo.
Использованная литература:References:
1. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации. Москва. 2016.1. Miscarriage in early pregnancy: diagnosis and management tactics. Clinical guidelines. Moscow. 2016.
2. Ганковская Л.В., Свитич О.А., Доброхотова Ю.Э., Бахарева И.В., Ритчер О.В., Малушенко С.В. Способ прогнозирования невынашивания беременности инфекционного генеза на ранних сроках гестации. Патент RU 2627472 С1, опубл. 08.08.2017.2. Gankovskaya L.V., Svitich O.A., Dobrokhotova Yu.E., Bakhareva I.V., Richer O.V., Malushenko S.V. A method for predicting miscarriage of infectious genesis in early gestation. Patent RU 2627472 C1, publ. 08.08.2017.
3. Карп Г.Д., ред. Привычное невынашивание беременности: причины, версии и контраверсии, лечение; пер. с англ. под ред. В. Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 592 с.: ил.3. Karp GD, ed. Habitual miscarriage: causes, versions and controversies, treatment; per. from English ed. V.E. Radzinsky. M .: GEOTAR-Media, 2017 .-- 592 p .: ill.
4. Кудрявцева Е.В. "Большие акушерские синдромы": патогенез, прогнозирование, тактика. Дисс...доктора медицинских наук. Москва, 2020.4. Kudryavtseva E.V. "Major obstetric syndromes": pathogenesis, prognosis, tactics. Diss ... doctors of medical sciences. Moscow, 2020.
5. Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В., Канивец И.В., Коростелев С.А. Современные возможности выявления хромосомных аномалий в абортивном материале. Уральский медицинский журнал. 2016; 11: 5-8.5. Kudryavtseva E.V., Kovalev V.V., Kanivets I.V., Korostelev S.A. Modern possibilities of detecting chromosomal abnormalities in abortive material. Ural Medical Journal. 2016; 11: 5-8.
6. Лебедева О.П., Козаренко О.Н., Пахомов С.П., Жукова И.О., Дюмина Ю.В., Саушкина Т.И. Способ прогнозирования неразвивающейся беременности. Патент RU 2689165 С1, опубл. 24.05.2019.6. Lebedeva OP, Kozarenko ON, Pakhomov SP, Zhukova I.O., Dyumina Yu.V., Saushkina T.I. Method for predicting non-developing pregnancy. Patent RU 2689165 C1, publ. 24.05.2019.
7. Левченко М.В., Орлов В.И. Способ прогнозирования невынашивания беременности в первом триместре беременности. Патент RU 2341800 С1, опубл. 20.12.2008.7. Levchenko M.V., Orlov V.I. Method for predicting miscarriage in the first trimester of pregnancy. Patent RU 2341800 C1, publ. 12/20/2008.
8. Макаров О.В., Морозова К.В., Луценко Н.Н., Сальникова Л.Е., Хаджиева М.Б. Способ прогнозирования невынашивания первой половины беременности. Патент RU 2627472 С1, опубл. 08.08.2017.8. Makarov O.V., Morozova K.V., Lutsenko N.N., Salnikova L.E., Khadzhieva M.B. A method for predicting miscarriage in the first half of pregnancy. Patent RU 2627472 C1, publ. 08.08.2017.
9. Манухин И.Б., Колесов А.А., Семенцова Н.А., Чабонян А.Г. Профилактика привычного невынашивания у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. - 2013. - №5. - С.76-80.9. Manukhin I.B., Kolesov A.A., Sementsova N.A., Chabonyan A.G. Prevention of recurrent miscarriage in patients with non-developing pregnancies against the background of chronic endometritis // Obstetrics and gynecology. - 2013. - No. 5. - P.76-80.
10. Маркелова Е.В., Чепурнова Н.С., Тулупова М.С. Способ ранней диагностики риска потери плода в семейной паре при наличии урогенитальной инфекции у мужчин. Патент RU 2660557 С1, опубл. 06.07.2018.10. Markelova E.V., Chepurnova N.S., Tulupova M.S. A method for early diagnosis of the risk of fetal loss in a married couple in the presence of urogenital infection in men. Patent RU 2660557 C1, publ. 06.07.2018.
11. Тишкова О.Г., Дикарева Л.В., Воронина Л.П. Способ прогнозирования неразвивающейся беременности. Патент RU 26560694 С1, опубл. 20.08.2015.11. Tishkova O.G., Dikareva L.V., Voronina L.P. Method for predicting non-developing pregnancy. Patent RU 26560694 C1, publ. 08/20/2015.
12. Anifandis G., Bounartzi Т., Messini СЛ., Dafopoulos К., Sotiriou S., Messinis I.E. The impact of cigarette smoking and alcohol consumption on sperm parameters and sperm DNA fragmentation (SDF) measured by Halosperm(®). Arch Gynecol Obstet. 2014; 290(4): 777-82.12. Anifandis G., Bounartzi T., Messini CL., Dafopoulos K., Sotiriou S., Messinis I.E. The impact of cigarette smoking and alcohol consumption on sperm parameters and sperm DNA fragmentation (SDF) measured by Halosperm (®). Arch Gynecol Obstet. 2014; 290 (4): 777-82.
13. Berghella V. Early pregnancy loss: in book Obstetric Evidence Based Guidelines. 2nd ed. 2012. P. 142-14913. Berghella V. Early pregnancy loss: in book Obstetric Evidence Based Guidelines. 2nd ed. 2012. P. 142-149
14. Burada F., Sosoi S., Ilescu D., Ioana M., Cernea D., Tudorache S. A rare occurrence of three consecutive autosomal trisomic pregnancies in a couple without offspring. Clin Exp Obstet Gynecol. 2016; 43(2): 287-90.14. Burada F., Sosoi S., Ilescu D., Ioana M., Cernea D., Tudorache S. A rare occurrence of three consecutive autosomal trisomic pregnancies in a couple without offspring. Clin Exp Obstet Gynecol. 2016; 43 (2): 287-90.
15. Goldstein M., Svirsky R., Reches A., Yaron Y. Does the number of previous miscarriages influence the incidence of chromosomal aberrations in spontaneous pregnancy loss? J Matern Fetal Neonatal Med. 2017; 24: 2956-2960.15. Goldstein M., Svirsky R., Reches A., Yaron Y. Does the number of previous miscarriages influence the incidence of chromosomal aberrations in spontaneous pregnancy loss? J Matern Fetal Neonatal Med. 2017; 24: 2956-2960.
16. Grande M., Borrell A., Garcia-Posada R., Borobio V., Munoz M., Creus M. et al. The effect of maternal age on chromosomal anomaly rate and spectrum in recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2012; 27(10): 3109-17.16. Grande M., Borrell A., Garcia-Posada R., Borobio V., Munoz M., Creus M. et al. The effect of maternal age on chromosomal anomaly rate and spectrum in recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2012; 27 (10): 3109-17.
17. Jackson, R. A. Synthetic combinations of missense polymorphic genetic changes underlying Down Syndrome susceptibility / R. A. Jackson, M. L. Nguyan, A. N. Barrett [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2016. - Vol. 73, №21. - P. 4001-17.17. Jackson, R. A. Synthetic combinations of missense polymorphic genetic changes underlying Down Syndrome susceptibility / R. A. Jackson, M. L. Nguyan, A. N. Barrett [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2016. - Vol. 73, no.21. - P. 4001-17.
18. MacDonald A.A., Herbison G.P., Showell M., Farquhar СМ.. The impact of body mass index on semen parameters and reproductive hormones in human males: a systematic review with meta-analysis. Hum Reprod Update. 2010; 16(3): 293-311.18. MacDonald A.A., Herbison G.P., Showell M., Farquhar CM .. The impact of body mass index on semen parameters and reproductive hormones in human males: a systematic review with meta-analysis. Hum Reprod Update. 2010; 16 (3): 293-311.
19. Pacey A.A. Environmental and lifestyle factors associated with sperm DNA damage. Hum Fertil (Camb). 2010; 13: 189-93.19. Pacey A.A. Environmental and lifestyle factors associated with sperm DNA damage. Hum Fertil (Camb). 2010; 13: 189-93.
20. Recurrent pregnancy loss. Guideline of the European Society of Reproducrion and Embryology (ESHRE). 2017.20. Recurrent pregnancy loss. Guideline of the European Society of Reproducrion and Embryology (ESHRE). 2017.
21. Ruixue W., Hongli Z., Zhihong Z., Rulin D., Dongfeng G., Ruizhi L. The impact of semen quality, occupational exposure to environmental factors and lifestyle on recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2013; 30(11): 1513-8.21. Ruixue W., Hongli Z., Zhihong Z., Rulin D., Dongfeng G., Ruizhi L. The impact of semen quality, occupational exposure to environmental factors and lifestyle on recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2013; 30 (11): 1513-8.
22. Zhang L.M., Yang Y.N., Zhang R.X., Luo L., Tan J.F., Zhou L. et al. Comparison of the etiological constitution of two and three or more recurrent miscarriage. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2018; 53(12): 855-859.22. Zhang L. M., Yang Y. N., Zhang R. X., Luo L., Tan J. F., Zhou L. et al. Comparison of the etiological constitution of two and three or more recurrent miscarriage. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2018; 53 (12): 855-859.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021106870A RU2760499C9 (en) | 2021-03-15 | 2021-03-15 | Method for predicting non-developing pregnancy associated with chromosomal abnormalities of the embryo |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021106870A RU2760499C9 (en) | 2021-03-15 | 2021-03-15 | Method for predicting non-developing pregnancy associated with chromosomal abnormalities of the embryo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2760499C1 RU2760499C1 (en) | 2021-11-25 |
| RU2760499C9 true RU2760499C9 (en) | 2021-12-24 |
Family
ID=78719436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021106870A RU2760499C9 (en) | 2021-03-15 | 2021-03-15 | Method for predicting non-developing pregnancy associated with chromosomal abnormalities of the embryo |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2760499C9 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2566728C2 (en) * | 2014-03-21 | 2015-10-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Method of predicting risk of miscarriage in first half of pregnancy |
| WO2016149759A1 (en) * | 2015-03-23 | 2016-09-29 | Adelaide Research & Innovation Pty Ltd | Methods and systems for determining risk of a pregnancy complication occurring |
| RU2611358C1 (en) * | 2016-02-03 | 2017-02-21 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Method of predicting high risk of reproductive loss in first trimester of pregnancy |
-
2021
- 2021-03-15 RU RU2021106870A patent/RU2760499C9/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2566728C2 (en) * | 2014-03-21 | 2015-10-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Method of predicting risk of miscarriage in first half of pregnancy |
| WO2016149759A1 (en) * | 2015-03-23 | 2016-09-29 | Adelaide Research & Innovation Pty Ltd | Methods and systems for determining risk of a pregnancy complication occurring |
| RU2611358C1 (en) * | 2016-02-03 | 2017-02-21 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Method of predicting high risk of reproductive loss in first trimester of pregnancy |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| AL-ACHKAR W., et al., Chromosomal aberration leads to recurrent pregnancy loss and partial trisomy of 5p12-15.3 in the offspring: report of a Syrian couple and review of the literature. Zhonghua Nan Ke Xue. 2015 Mar; 21(3): 219-24. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2760499C1 (en) | 2021-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jakobsen et al. | High levels of fetal DNA are associated with increased risk of spontaneous preterm delivery | |
| Dewan et al. | Y-chromosome microdeletions and recurrent pregnancy loss | |
| Sullivan et al. | Recurrent fetal aneuploidy and recurrent miscarriage | |
| McLennan et al. | Noninvasive prenatal testing in routine clinical practice–an audit of NIPT and combined first‐trimester screening in an unselected Australian population | |
| Wu et al. | Sperm mitochondrial DNA measures and semen parameters among men undergoing fertility treatment | |
| CN109891239B (en) | Methods and kits for providing preeclampsia assessment and prediction of preterm labor | |
| Zahed et al. | Prevalence of factor V Leiden, prothrombin and methylene tetrahydrofolate reductase mutations in women with adverse pregnancy outcomes in Lebanon | |
| Chaabouni et al. | Prenatal diagnosis of chromosome disorders in Tunisian population | |
| Hill et al. | Prediction of preterm birth in symptomatic women using decision tree modeling for biomarkers | |
| Rode et al. | First-trimester prediction of preterm prelabour rupture of membranes incorporating cervical length measurement | |
| WO2024182491A1 (en) | Polygenic risk estimator for cervical length change during pregnancy | |
| Gabby et al. | Chronic villitis as a distinctive feature of placental injury in maternal SARS-CoV-2 infection | |
| Buhimschi et al. | Multidimensional system biology: genetic markers and proteomic biomarkers of adverse pregnancy outcome in preterm birth | |
| Cheng et al. | Performance of non-invasive prenatal testing for foetal chromosomal abnormalities in 1048 twin pregnancies | |
| Perni et al. | Fetal interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism, intra-amniotic interleukin-1β levels, and history of spontaneous abortion | |
| RU2760499C9 (en) | Method for predicting non-developing pregnancy associated with chromosomal abnormalities of the embryo | |
| Serrano et al. | Factor V Leiden and prothrombin G20210A in Portuguese women with recurrent miscarriage: is it worthwhile to investigate? | |
| Mesoraca et al. | Cell-free DNA screening for aneuploidies in 7113 pregnancies: single Italian centre study | |
| Elenis et al. | The histidine-rich glycoprotein A1042G polymorphism and recurrent miscarriage: a pilot study | |
| Rochdi et al. | Epidemiology and occupational risk factors of male infertility based on 3,025 patients in Eastern Morocco during 2021-2023: a cohort study | |
| Cho et al. | A history of recurrent pregnancy loss is associated with increased perinatal complications, but not necessarily a longer birth interval: a population study spanning 18 years | |
| Miller et al. | Defining a role for Interferon Epsilon in normal and complicated pregnancies | |
| Mantzaris et al. | Potential of syncytiotrophoblasts isolated from the cervical mucus for early non-invasive prenatal diagnosis: evidence of a vanishing twin | |
| Zhao et al. | The influence of fetal gender and maternal characteristics on fetal cell-free DNA in maternal plasma | |
| RU2766750C1 (en) | Method for prediction of non-developing pregnancy in normal embryo karyotype |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL 33-2021 FOR INID CODE(S) (72) |
|
| TH4A | Reissue of patent specification |