RU2766750C1 - Method for prediction of non-developing pregnancy in normal embryo karyotype - Google Patents
Method for prediction of non-developing pregnancy in normal embryo karyotype Download PDFInfo
- Publication number
- RU2766750C1 RU2766750C1 RU2021111133A RU2021111133A RU2766750C1 RU 2766750 C1 RU2766750 C1 RU 2766750C1 RU 2021111133 A RU2021111133 A RU 2021111133A RU 2021111133 A RU2021111133 A RU 2021111133A RU 2766750 C1 RU2766750 C1 RU 2766750C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pregnancy
- karyotype
- embryo
- normal
- developing
- Prior art date
Links
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims abstract description 58
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 102200088705 rs1801394 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 101000587058 Homo sapiens Methylenetetrahydrofolate reductase Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 101001128156 Homo sapiens Nanos homolog 3 Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 101001124309 Homo sapiens Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102100029684 Methylenetetrahydrofolate reductase Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims abstract description 6
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 15
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 15
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 7
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 6
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 6
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 6
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 4
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 4
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 3
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 101150019913 MTHFR gene Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 3
- 238000009612 semen analysis Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 208000007799 Asthenozoospermia Diseases 0.000 description 2
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 2
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 208000034213 recurrent susceptibility to 1 pregnancy loss Diseases 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@@H]1N(C=2C(=O)N=C(N)NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 206010067162 Asthenospermia Diseases 0.000 description 1
- 101000840545 Bacillus thuringiensis L-isoleucine-4-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 101150106671 COMT gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100083853 Homo sapiens POU2F3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150082137 Mtrr gene Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150031207 NOS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 1
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 description 1
- 101100058850 Oryza sativa subsp. japonica CYP78A11 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 101150059175 PLA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026466 POU domain, class 2, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 206010071045 Plasminogen activator inhibitor polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000018779 Replication Protein C Human genes 0.000 description 1
- 108010027647 Replication Protein C Proteins 0.000 description 1
- 101001037255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 108010042865 aquacobalamin reductase Proteins 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001136 chorion Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940085053 dipyridamole 75 mg Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 231100000562 fetal loss Toxicity 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013277 forecasting method Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003208 levomefolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 230000009247 menarche Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 231100000675 occupational exposure Toxicity 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000028742 placenta development Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и касается способа прогнозирования неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе (хромосомном наборе) эмбриона.The present invention relates to medicine, namely to obstetrics, and concerns a method for predicting a non-developing pregnancy with a normal karyotype (chromosome set) of the embryo.
Неразвивающаяся беременность - это не только медицинская, но и социально-демографическая проблема. В 80-90% случаев неразвивающаяся беременность происходит в 1 триместре, и в 50-60% случаев ее причиной является наличие хромосомных аномалий у эмбриона [4]. Однако в 40-50% случаев потеря беременности происходит несмотря на нормальный кариотип эмбриона, то есть является предотвратимой. При своевременном прогнозировании потери беременности с генетически полноценным эмбрионом, возможно раннее начало профилактических мероприятий, пролонгирование беременности и рождение здорового ребенка.Non-developing pregnancy is not only a medical, but also a socio-demographic problem. In 80-90% of cases, non-developing pregnancy occurs in the 1st trimester, and in 50-60% of cases it is caused by the presence of chromosomal abnormalities in the embryo [4]. However, in 40-50% of cases, pregnancy loss occurs despite the normal karyotype of the embryo, that is, it is preventable. With timely prediction of pregnancy loss with a genetically complete embryo, it is possible to start preventive measures early, prolong pregnancy and give birth to a healthy child.
Несмотря на большое число исследований, вопрос об этиологии, патогенезе и прогнозировании невынашивания беременности находится в стадии научного поиска [4, 26].Despite a large number of studies, the question of the etiology, pathogenesis and prediction of miscarriage is at the stage of scientific research [4, 26].
Установить истинную причину «замершей» беременности удается не всегда. Наиболее часто в качестве основных причин неразвивающейся беременности рассматривают хромосомные аномалии эмбриона, анатомические дефекты (пороки развития матки), инфекционные заболевания, гормональные нарушения [1, 4, 7, 12, 15, 16, 26]. По данным Сидельниковой В.М. все факторы можно разделить на социально-биологические (возраст матери, условия труда, наличие профессиональных вредностей, характер отношений между супругами, наличие стрессовых ситуаций, вредных привычек, влияние климатических зон и т.д.) и медицинские (генетические, эндокринологические, инфекционные, иммунологические, анатомические) [16].It is not always possible to establish the true cause of a "frozen" pregnancy. Most often, chromosomal abnormalities of the embryo, anatomical defects (malformations of the uterus), infectious diseases, and hormonal disorders are considered as the main causes of non-developing pregnancy [1, 4, 7, 12, 15, 16, 26]. According to Sidelnikova V.M. all factors can be divided into socio-biological (mother's age, working conditions, the presence of occupational hazards, the nature of relations between spouses, the presence of stressful situations, bad habits, the influence of climatic zones, etc.) and medical (genetic, endocrinological, infectious, immunological , anatomical) [16].
В последние годы в генезе невынашивания беременности отмечено возрастание роли «мужского» фактора. В нескольких научных публикациях показано, что в парах, у которых в анамнезе были потери беременности, обязательно следует учитывать качество спермы, профессиональные вредности и образ жизни супруга [19, 22, 25, 27].In recent years, an increase in the role of the "male" factor has been noted in the genesis of miscarriage. Several scientific publications have shown that in couples with a history of pregnancy loss, it is imperative to take into account the quality of sperm, occupational hazards and lifestyle of the spouse [19, 22, 25, 27].
Ряд авторов говорит о возможной генетической предрасположенности к невынашиванию беременности у женщины. Чаще всего в этом аспекте изучаются гены тромбофилии, гены фолатного метаболизма, а также гены-регуляторы сосудистого тонуса. На фенотипическом уровне реализация генетических факторов часто приводит к формированию неблагоприятного гиперкоагуляционного фона, повышенной концентрации токсичных продуктов, патологии эндотелиальных клеток. Учитывая сложность метаболических систем, определяющих гармоничное взаимодействие матери и плода, функциональная ослабленность многих генов реализуется в процессе беременности [2, 3].A number of authors talk about a possible genetic predisposition to miscarriage in a woman. Most often, thrombophilia genes, genes of folate metabolism, as well as genes that regulate vascular tone are studied in this aspect. At the phenotypic level, the implementation of genetic factors often leads to the formation of an unfavorable hypercoagulable background, an increased concentration of toxic products, and endothelial cell pathology. Given the complexity of metabolic systems that determine the harmonious interaction between mother and fetus, the functional weakness of many genes is realized during pregnancy [2, 3].
В данный момент известен целый ряд полиморфизмов генов, ассоциированных с потерей плода на разных сроках беременности. Предполагается, что при тромбофилии нарушаются процессы адекватной имплантации оплодотворенной яйцеклетки, трансформации спиральных артерий и плацентации [2, 14].Currently, a number of gene polymorphisms associated with fetal loss at different stages of pregnancy are known. It is assumed that thrombophilia disrupts the processes of adequate implantation of a fertilized egg, transformation of spiral arteries, and placentation [2, 14].
Ген РАН расположен на 7 хромосоме. У гомозигот по аллелю 4G (генотип 4G/4G) повышение концентрации ингибитора активатора плазминогена-1 в плазме крови приводит к повышению риска тромбообразования, а при беременности - к увеличению риска невынашивания вследствие десинхронизации процессов фибринолиза и фибринообразования [8].The RAS gene is located on chromosome 7. In homozygotes for the 4G allele (genotype 4G/4G), an increase in the concentration of plasminogen activator-1 inhibitor in blood plasma leads to an increased risk of thrombosis, and during pregnancy, to an increased risk of miscarriage due to desynchronization of the processes of fibrinolysis and fibrin formation [8].
Ген MTHFR расположен на коротком плече первой хромосомы. Отмечается повышение частоты встречаемости аллеля 677Т у женщин с невынашиванием беременности [20, 23, 24, 28]. Ген MTHFR кодирует фермент метионинтетрагидрофолат редуктазу, которая является основным ферментом фолатного цикла. Снижение активности этого фермента из-за носительства полиморфного варианта гена MTHFR может приводить к нарушению пути реметилирования гомоцистеина (перехода гомоцистеина в метионин), к гипергомоцистеинемии и повреждению эндотелия.The MTHFR gene is located on the short arm of the first chromosome. There is an increase in the frequency of occurrence of the 677T allele in women with miscarriage [20, 23, 24, 28]. The MTHFR gene encodes the enzyme methiontetrahydrofolate reductase, which is the main enzyme of the folate cycle. A decrease in the activity of this enzyme due to the carriage of a polymorphic variant of the MTHFR gene can lead to disruption of the homocysteine remethylation pathway (transition of homocysteine to methionine), hyperhomocysteinemia, and endothelial damage.
Ген MTRR расположен на 5 хромосоме. Полиморфизм MTRR A66G в 4 раза снижает активность фермента метионинсинтазы редуктазы, что может приводить к развитию патологии, связанной с накоплением гомоцистеина в плазме [21].The MTRR gene is located on chromosome 5. The MTRR A66G polymorphism reduces the activity of the methionine synthase reductase enzyme by 4 times, which can lead to the development of a pathology associated with the accumulation of homocysteine in plasma [21].
Ген NOS3 кодирует фермент NO-синтазу 3-го типа, отвечающий за синтез оксида азота клетками эндотелия. Существуют данные, что полиморфизмы этого гена играют роль при привычном невынашивании беременности, особенно, в сочетании с другими неблагоприятными полиморфизмами (например, в генах тромбофилии и фолатного цикла) [18, 29, 30].The NOS3 gene encodes the type 3 NO synthase enzyme responsible for the synthesis of nitric oxide by endothelial cells. There is evidence that polymorphisms of this gene play a role in recurrent miscarriage, especially in combination with other unfavorable polymorphisms (for example, in the thrombophilia and folate cycle genes) [18, 29, 30].
Разработка новых методов прогнозирования невынашивания беременности является своевременной и актуальной. При этом необходимо учитывать клинико-анамнестические параметры как самой женщины, так и ее партнера. Именно подобные математические модели, учитывающие множественные факторы риска, могут быть эффективными для прогнозирования неразвивающейся беременности. Аналогами прогнозирования аномалий родовой деятельности явились:The development of new methods for predicting miscarriage is timely and relevant. In this case, it is necessary to take into account the clinical and anamnestic parameters of both the woman herself and her partner. It is these mathematical models that take into account multiple risk factors that can be effective for predicting non-developing pregnancy. Analogues of predicting anomalies of labor activity were:
1. Способ прогнозирования невынашивания первой половины беременности (пат. РФ №2566728, 2015). Пациенткам проводят генотипирование: анализ полиморфизма rs-4680 гена СОМТ.1. A method for predicting miscarriage in the first half of pregnancy (US Pat. RF No. 2566728, 2015). Patients undergo genotyping: analysis of the rs-4680 polymorphism of the COMT gene.
Недостатки метода: способ прогнозирования основан лишь на частоте встречаемости полиморфных вариантов одного единственного гена (СОМТ), не учитывается влияние других возможных факторов риска, что снижаетне чувствительность и специфичность способа.Disadvantages of the method: the prediction method is based only on the frequency of occurrence of polymorphic variants of a single gene (SOMT), the influence of other possible risk factors is not taken into account, which reduces the sensitivity and specificity of the method.
2. Способ прогнозирования невынашивания беременности инфекционного генеза на ранних сроках гестации (пат. РФ №2627472, 2017).2. A method for predicting miscarriage of an infectious genesis in the early stages of gestation (US Pat. RF No. 2627472, 2017).
В сыворотке крови беременных в 1 триместре (в сроке 6-11 недель) определяют уровень цитокина IL-288.In the blood serum of pregnant women in the 1st trimester (in the period of 6-11 weeks), the level of cytokine IL-288 is determined.
Недостатки метода: оценка риска проводится уже при беременности, причем в 6-11 недель (тогда как большинство потерь беременности в 1 триместре происходит в 6-7 недель), прогноз невынашивания беременности основывается только на одном показателе.Disadvantages of the method: risk assessment is carried out already during pregnancy, and at 6-11 weeks (whereas most pregnancy losses in the 1st trimester occur at 6-7 weeks), the prediction of miscarriage is based on only one indicator.
3. Способ прогнозирования неразвивающейся беременности (пат. РФ №2689165, 2019). В 6-10 недель беременности в эпителиальных клетках цервикального канала определяется экспрессия TLR2, TLR10 и IDO методом ПНР и оценивается возраст менархе.3. A method for predicting a non-developing pregnancy (US Pat. No. 2689165, 2019). At 6-10 weeks of pregnancy in the epithelial cells of the cervical canal, the expression of TLR2, TLR10 and IDO is determined by the PNR method and the age of the menarche is estimated.
Недостатки метода: риск неразвивающейся беременности оценивается не при преконцепционной подготовке, а уже при наступившей беременности. В формулу изобретения включены параметры, для которых F-критерий <3,84, а р>0,05, то есть не доказано наличие дискриминирующих особенностей этих переменных.Disadvantages of the method: the risk of non-developing pregnancy is not assessed during preconception preparation, but already during the onset of pregnancy. The claims include parameters for which the F-criterion is <3.84, and p>0.05, that is, the presence of discriminating features of these variables has not been proven.
4. Способ прогнозирования невынашивания беременности в первом триместре беременности (пат. РФ №2341800, 2008). В первом триместре беременности в сыворотке крови определяют уровень субстанции Р и фактор некроза опухоли α.4. A method for predicting miscarriage in the first trimester of pregnancy (US Pat. RF No. 2341800, 2008). In the first trimester of pregnancy, the level of substance P and tumor necrosis factor α are determined in the blood serum.
Недостатки метода: не указана эффективность способа, способ используется уже при наступившей беременности, а не при преконцепционной подготовке.Disadvantages of the method: the effectiveness of the method is not indicated, the method is used already during the onset of pregnancy, and not during pre-conception preparation.
5. Способ прогнозирования неразвивающейся беременности (пат. РФ №26560694, 2015). Оцениваются такие показатели как иммуноглобулины М и G к цитомегаловирусу, морфологический элемент «токсические бляшки» в сыворотке крови, уровень малонового диальдегида в менструальных выделениях, показатель уровня карбонильных групп белков в менструальных выделениях.5. A method for predicting a non-developing pregnancy (US Pat. RF No. 26560694, 2015). Such indicators as immunoglobulins M and G to cytomegalovirus, the morphological element "toxic plaques" in the blood serum, the level of malondialdehyde in menstrual secretions, the level of carbonyl groups of proteins in menstrual secretions are evaluated.
Недостатки метода: способ оценивает риск неразвивающейся беременности в целом, не дифференцируя неразвивающуюся беременность связанную с ХА у эмбриона и неразвивающуюся беременность, при которой кариотип эмбриона в норме. При этом методы лечения и профилактики данной патологии должны быть совершенно различны в зависимости от того, нормальный хромосомный набор у эмбриона, либо присутствуют ХА, несовместимые с живорождением.Disadvantages of the method: the method assesses the risk of non-developing pregnancy in general, without differentiating non-developing pregnancy associated with CA in the embryo and non-developing pregnancy, in which the karyotype of the embryo is normal. At the same time, the methods of treatment and prevention of this pathology should be completely different depending on whether the embryo has a normal chromosome set, or there are CAs that are incompatible with live birth.
Прототипом предлагаемого метода является описанный в литературе способ определения наследственной предрасположенности к привычному невынашиванию беременности, при котором проводят генотипирование полиморфных вариантов FXIII, AGT, eNOS, PLA1/A2, GPIIIa, FVII, для каждого из полиморфизмов определены коэффициенты значимости (пат. РФ №2532367, 2014). Недостатки метода: оценка риска основана только на выявлении генетических полиморфизмов, без учета других показателей состояния здоровья женщины, не указаны чувствительность и специфичность способа. Кроме того, в предложенной формуле используются показатели только состояния здоровья женщины, не учитывается мужской фактор невынашивания беременности.The prototype of the proposed method is the method described in the literature for determining the hereditary predisposition to recurrent miscarriage, in which genotyping of polymorphic variants FXIII, AGT, eNOS, PLA1 / A2, GPIIIa, FVII is carried out, significance coefficients are determined for each of the polymorphisms (US Pat. RF No. 2532367, 2014). Disadvantages of the method: risk assessment is based only on the detection of genetic polymorphisms, without taking into account other indicators of the woman's health status, the sensitivity and specificity of the method are not indicated. In addition, the proposed formula uses only indicators of the woman's health status, and does not take into account the male factor of miscarriage.
В нашем изобретении мы прогнозируем риск неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе эмбриона, и при этом используем анамнестические, молекулярно-генетические и лабораторные параметры как женщины, планирующей беременность, так и мужчины - ее партнера.In our invention, we predict the risk of non-developing pregnancy with a normal karyotype of the embryo, and at the same time we use the anamnestic, molecular genetic and laboratory parameters of both the woman planning the pregnancy and the man - her partner.
Поставленная задача - разработка способа прогнозирования неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе эмбриона при преконцепционной подготовке.The task is to develop a method for predicting a non-developing pregnancy with a normal embryo karyotype during preconception preparation.
Технический результат - Повышение эффективности прогнозирования неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе эмбриона, а так же удобство исполнения.EFFECT: increased efficiency of predicting a non-developing pregnancy with a normal karyotype of the embryo, as well as ease of execution.
Способ основан на сборе анамнеза и выявлении факторов риска при преконцепционной подготовке, молекулярно-генетическом исследовании (анализ полиморфизмов РАН -675 5G/4G, MTHFR С677Т, MTRR A66G, NOS3 С-786Т у пациентки, планирующей беременность) и анализе спермограммы партнера с последующим подсчетом прогностического индекса. В предлагаемом способе прогнозирования неразвивающейся беременности впервые в акушерстве использованы данные как женщины, так и мужчины, планирующих деторождение, впервые рассчитывается риск неразвивающейся беременности именно с нормальным кариотипом эмбриона, впервые используются молекулярно-генетические показатели в сочетании с анамнестическими параметрами. Таким образом, предлагаемый способ соответствует критерию «изобретательский уровень».The method is based on the collection of anamnesis and identification of risk factors during preconception preparation, molecular genetic study (analysis of polymorphisms RAN -675 5G / 4G, MTHFR C677T, MTRR A66G, NOS3 C-786T in a patient planning a pregnancy) and analysis of the partner's spermogram with subsequent calculation predictive index. In the proposed method for predicting non-developing pregnancy, for the first time in obstetrics, data are used from both women and men planning childbearing, for the first time the risk of non-developing pregnancy is calculated with a normal embryo karyotype, and for the first time molecular genetic indicators are used in combination with anamnestic parameters. Thus, the proposed method meets the criterion of "inventive step".
Способ осуществляется следующим способом:The method is carried out in the following way:
При преконцепционной подготовке проводится сбор анамнеза - для расчета прогностического индекса необходима информация о наличии бесплодия в анамнезе у пациентки и о наличии аденомиоза (эндометриоза матки).During preconception preparation, an anamnesis is taken - to calculate the prognostic index, information is needed on the patient's history of infertility and the presence of adenomyosis (endometriosis of the uterus).
Далее пациентке проводится анализ уровня тромбоцитов и молекулярно-генетическое исследование - анализ полиморфизмов РАН -675 5G/4G, MTHFR С677Т, MTRR A66G, NOS3 С-786Т. Материалом для исследования служит венозная и периферическая кровь, полученная из локтевой вены или пальца пациента стандартизированным способом, в количестве 5 мл. Полученный материал подвергается ПЦР-амплификации в режиме реального времени с использованием реагентов и протоколов фирмы НПО «ДНК-Технология» (РФ) на приборе ДТ-96 той же фирмы.Next, the patient undergoes an analysis of the level of platelets and a molecular genetic study - analysis of polymorphisms RAS -675 5G / 4G, MTHFR C677T, MTRR A66G, NOS3 C-786T. The material for the study is venous and peripheral blood obtained from the patient's cubital vein or finger in a standardized way, in an amount of 5 ml. The resulting material is subjected to real-time PCR amplification using reagents and protocols from NPO DNA-Technology (RF) on a DT-96 device from the same company.
Для подготовки к сбору эякулята для анализа спермограммы партнера рекомендовалось половое воздержание в течение 2-5 дней. Сбор эякулята осуществлялся после мочеиспускания путем мастурбации в стерильный контейнер, избегая касания стенок и крышки контейнера руками.To prepare for the collection of ejaculate for analysis of the partner's spermogram, sexual abstinence for 2-5 days was recommended. The collection of ejaculate was carried out after urination by masturbation into a sterile container, avoiding touching the walls and lid of the container with hands.
Исследование проводили в соответствии с Руководством ВОЗ по исследованию эякулята. После разжижения проводили подсчет количества сперматозоидов, их концентрацию и подвижность с помощью сперманализатора Biola SCA, морфологию сперматозоидов и количество лейкоцитов (сегментоядерных нейтрофилов) определяли при 100х увеличении микроскопа в окрашенных препаратах. Образцы с концентрацией сперматозоидов более 14 млн/мл, прогрессивной подвижностью более 32% и/или общей подвижностью более 40%, количеством лейкоцитов менее 1 млн/мл, соответствовали критериям нормозооспермии.The study was carried out in accordance with the WHO Guidelines for the study of ejaculate. After liquefaction, the number of spermatozoa was counted, their concentration and motility using the Biola SCA sperm analyzer, the morphology of spermatozoa and the number of leukocytes (segmented neutrophils) were determined at 100x microscope magnification in stained preparations. Samples with a spermatozoa concentration of more than 14 million/ml, progressive motility of more than 32% and/or total motility of more than 40%, and a white blood cell count of less than 1 million/ml met the criteria for normozoospermia.
Дискриминантные переменные для оценки риска неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе эмбриона представлены в таблице 1. Всем пациенткам с неразвивающейся беременностью проведено цитогенетическое исследование абортивного материала, в группу исследования включались только пациентки, у которых был определен нормальный кариотип эмбриона.Discriminant variables for assessing the risk of non-developing pregnancy with a normal embryo karyotype are presented in Table 1. All patients with non-developing pregnancy underwent a cytogenetic study of abortive material, the study group included only patients in whom a normal embryo karyotype was determined.
Использовался пошаговый дискриминантный анализ, основанный на минимизации коэффициента Уилькса (λ) после включения в уравнение регрессии каждого нового предиктора. В уравнение регрессии включались предикторы для которых значение F (F-статистика) было >3,84. Переменные, для которых р было >0,05 были исключены из анализа.A stepwise discriminant analysis was used based on minimizing the Wilks coefficient (λ) after each new predictor was included in the regression equation. The regression equation included predictors for which the F value (F-statistic) was >3.84. Variables for which p was >0.05 were excluded from the analysis.
Результаты пошагового включения переменных в разделяющие функции представлены в таблице 2.The results of the stepwise inclusion of variables in separating functions are presented in Table 2.
Сущность способа заключается в определении прогностического индекса Z по формуле:The essence of the method is to determine the prognostic index Z according to the formula:
Z=1,8Х1+1,8Х2+0,008Х3+0,ЗХ4+Х5+1,7Х6+1,2Х7-1,7Х8-2,79,Z=1.8X 1 +1.8X 2 +0.008X 3 +0.ZX 4 +X 5 +1.7X 6 +1.2X 7 -1.7X 8 -2.79,
где X1 - наличие бесплодия в анамнезе (да - 1, нет - 0);where X 1 - the presence of infertility in history (yes - 1, no - 0);
Х2 - наличие аденомиоза (да - 1, нет - 0);X 2 - the presence of adenomyosis (yes - 1, no - 0);
Х3 - число тромбоцитов, х109/л;X 3 - number of platelets, x10 9 /l;
Х4 - генотип РАН -675 5G/4G (5G5G - -1, 5G4G - 0,4G4G - 1);X 4 - genotype RAS -675 5G/4G (5G5G - -1, 5G4G - 0.4G4G - 1);
Х5 - генотип MTHFR С677Т (СС - -1, СТ - 0, ТТ - 4);X 5 - MTHFR C677T genotype (CC - -1, ST - 0, TT - 4);
Х6 - генотип MTRR A66G (АА - 0, AG - 0, GG - 1);X 6 - genotype MTRR A66G (AA - 0, AG - 0, GG - 1);
Х7 - генотип NOS3 С-786Т (СС - 0, СТ - 0, ТТ - 1);X 7 - genotype NOS3 C-786T (CC - 0, CT - 0, TT - 1);
Х8 - нормозооспермия у партнера (да - 1, нет - 0).X 8 - normozoospermia in a partner (yes - 1, no - 0).
При Z>0 - высокий риск неразвивающейся беременности при наличии эмбриона с нормальным кариотипом, Z<0 - низкий риск.When Z>0 - high risk of non-developing pregnancy in the presence of an embryo with a normal karyotype, Z<0 - low risk.
В группе 1Б показатель Z в среднем составил 1,29(-0,03-3,59), в группе 2 - -1,52(-2,54-0,75). Различия статистически значимы (р=0,0000). Графически значение расчетного показателя Z в исследуемых группах представлено на Фиг. 1.In group 1B, the Z index averaged 1.29 (-0.03-3.59), in group 2 - -1.52 (-2.54-0.75). The differences are statistically significant (p=0.0000). Graphically, the value of the calculated indicator Z in the studied groups is presented in Fig. one.
Чувствительность и специфичность классифицирующей модели была оценена при помощи ROC-анализа. По результатам построения ROC-кривой показатель AUC составил 0,834±0,038, ДИ 95% 0,759-0,909 при р=0,0000, что соответствовало высокому качеству модели. На Фиг. 2 представлена ROC-кривая модели прогнозирования неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе эмбриона.The sensitivity and specificity of the classifying model was assessed using ROC analysis. According to the results of constructing the ROC-curve, the AUC was 0.834±0.038, 95% CI 0.759-0.909 at p=0.0000, which corresponded to the high quality of the model. On FIG. 2 shows the ROC-curve of the model for predicting non-developing pregnancy with a normal karyotype of the embryo.
Для оценки эффективности разработанного правила прогноза проведена его проверка на экзаменационной выборке, подобранной методом «скользящего» подбора. В результате проведенного анализа установлено, что чувствительность решающего правила составила 78,9%, специфичность 88,9%, эффективность 86%.To evaluate the effectiveness of the developed prediction rule, it was tested on an examination sample selected by the “sliding” selection method. As a result of the analysis, it was found that the sensitivity of the decision rule was 78.9%, specificity 88.9%, efficiency 86%.
Примеры практического использования заявляемого способа.Examples of the practical use of the proposed method.
Пример 1. Пациентка А., 33 года, обратилась с целью преконцепционной подготовки. Наследственность не отягощена, соматический анамнез не отягощен. Пациентка наблюдается у гинеколога с диагнозом «Бесплодие в браке 4 года, первичное, неясного генеза», других гинекологических заболеваний нет, готовится к программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), в программе ЭКО планирует проведение предимплантационного генетического тестирования (ПГТ), и желает оценить риск неразвивающейся беременности при нормальном хромосомном наборе у эмбриона. Пациентке проведен анализ генетических полиморфизмов. Получены следующие результаты: MTHFR С677Т: СТ; MTRR A66G: GA; РАН -675 5G/4G: 5G4G; NOS3 Т-786С: ТТ. Сдан анализ коагулограммы, результаты в норме, уровень тромбоцитов 198х109/л. Супругу пациентки проведен анализ спермограммы: концентрация сперматозоидов 78 млн/мл, общее количество - 225 млн, прогрессивно подвижных - 44%, количество сперматозоидов с нормальной морфологией - 6%, заключение: нормозооспермия.Example 1 Patient A., aged 33, applied for preconception preparation. Heredity is not burdened, somatic history is not burdened. The patient is seen by a gynecologist with a diagnosis of "Infertility in marriage for 4 years, primary, of unknown origin", there are no other gynecological diseases, she is preparing for an in vitro fertilization (IVF) program, she plans to conduct pre-implantation genetic testing (PGT) in the IVF program, and wants to assess the risk of non-developing pregnancy with a normal chromosome set in the embryo. The patient underwent an analysis of genetic polymorphisms. The following results were obtained: MTHFR C677T: CT; MTRR A66G: GA; RAS -675 5G/4G: 5G4G; NOS3 T-786S: TT. Passed the analysis of the coagulogram, the results are normal, the level of platelets 198x10 9 /l. The patient's wife underwent a semen analysis: the concentration of spermatozoa was 78 million/ml, the total number was 225 million, progressively mobile - 44%, the number of spermatozoa with normal morphology - 6%, conclusion: normozoospermia.
При расчете индекс Z=-1,1 - низкий риск неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе эмбриона.When calculating the index Z=-1.1 - low risk of non-developing pregnancy with a normal karyotype of the embryo.
В программе ЭКО после ПГТ проведен перенос 1 эмбриона, кариотип эмбриона нормальный, наступила одноплодная беременность. В сроке беременности 40-41 неделя родилась живая доношенная девочка, с весом 3250 грамм.In the IVF program after PGT, 1 embryo transfer was performed, the karyotype of the embryo was normal, a singleton pregnancy occurred. At 40-41 weeks of gestation, a live full-term girl was born, weighing 3250 grams.
Пример 2. Пациентка М., 26 лет. обратилась с целью преконцепционной подготовки. У сестры пациентки - привычное невынашивание беременности. Гинекологической и экстрагенитальной патологии не выявлено. Пациентке проведен анализ генетических полиморфизмов. Получены следующие результаты: MTHFR С677Т: СС; MTRR A66G: GA; РАН -675 5G/4G: 5G4G; NOS3 Т-786С: ТС.Сдан анализ коагулограммы, результаты в норме, уровень тромбоцитов 287x109/л. Супругу пациентки проведен анализ спермограммы: концентрация сперматозоидов 45 млн/мл, общее количество - 112,5 млн, прогрессивно подвижных - 25%, количество сперматозоидов с нормальной морфологией - 11%, заключение: астенозооспермия.Example 2. Patient M., 26 years old. applied for the purpose of pre-conception preparation. The patient's sister has habitual miscarriage. Gynecological and extragenital pathology was not revealed. The patient underwent an analysis of genetic polymorphisms. The following results were obtained: MTHFR C677T: CC; MTRR A66G: GA; RAS -675 5G/4G: 5G4G; NOS3 T-786C: TS. Coagulogram analysis was done, the results are normal, platelet count is 287x10 9 /L. The patient's wife underwent a semen analysis: the concentration of spermatozoa was 45 million/ml, the total number was 112.5 million, progressively mobile - 25%, the number of spermatozoa with normal morphology - 11%, conclusion: asthenozoospermia.
Проведен расчет индекса Z для оценки риска неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе эмбриона. Индекс Z=-1,79, низкий риск неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе эмбриона.The Z index was calculated to assess the risk of non-developing pregnancy with a normal embryo karyotype. Index Z=-1.79, low risk of non-developing pregnancy with normal embryo karyotype.
Рекомендована стандартная преконцепционная подготовка, прием фолиевой кислоты обоим супругам 400 мкг/сут. Через 3 месяца наступила беременность, которая завершилась срочными родами в 39-40 недель рождением живой доношенной девочки.Recommended standard preconception preparation, folic acid intake for both spouses 400 mcg/day. After 3 months, pregnancy occurred, which ended in term delivery at 39-40 weeks with the birth of a live full-term girl.
Пример 3. Пациентка Н., 25 лет, с неразвивающейся беременностью в анамнезе обратилась с целью преконцепционной подготовки. При неразвивающейся беременности исследование кариотипа эмбриона не проведено. Гинекологической и экстрагенитальной патологии не выявлено.Example 3. Patient N., 25 years old, with a history of non-developing pregnancy, applied for preconception preparation. In non-developing pregnancy, the study of the karyotype of the embryo was not carried out. Gynecological and extragenital pathology was not revealed.
Пациентке проведен анализ генетических полиморфизмов. Получены следующие результаты: MTHFR С677Т: ТТ; MTRR A66G: GA; РАН -675 5G/4G: 5G4G; NOS3 Т-786С: СС.Сдан анализ коагулограммы, результаты в норме, уровень тромбоцитов 380x109/л. Супругу пациентки проведен анализ спермограммы: концентрация сперматозоидов 58 млн/мл, общее количество - 197 млн, прогрессивно подвижных - 14%, количество сперматозоидов с нормальной морфологией - 3%, заключение: астенотератозооспермия.The patient underwent an analysis of genetic polymorphisms. The following results were obtained: MTHFR C677T: TT; MTRR A66G: GA; RAS -675 5G/4G: 5G4G; NOS3 Т-786С: СС. Coagulogram analysis was done, the results are normal, the platelet level is 380x10 9 /l. The patient's wife underwent a semen analysis: the concentration of spermatozoa was 58 million/ml, the total number was 197 million, progressively mobile - 14%, the number of spermatozoa with normal morphology - 3%, conclusion: asthenoteratozoospermia.
При расчете индекс Z=5,45 - высокий риск неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе эмбриона.When calculating the Z index = 5.45 - a high risk of non-developing pregnancy with a normal embryo karyotype.
Учитывая высокое значение индекса Z можно предположить, что при первой беременности у эмбриона был нормальный кариотип, и теоретически потеря беременности была предотвратимой.Given the high value of the Z index, it can be assumed that during the first pregnancy the embryo had a normal karyotype, and theoretically pregnancy loss was preventable.
При преконцепционной подготовке пациентке рекомендован прием дипиридамола 75 мг 2 раза в сутки (с целью снижения уровня тромбоцитов, коррекции микроциркуляции), поливитамины, содержащие метилфолат (учитывая полиморфизмы в генах фолатного метаболизма). Супругу пациентки рекомендована консультация андролога, по возможности - коррекция показателей спермограммы.During preconception preparation, the patient was recommended to take dipyridamole 75 mg 2 times a day (in order to reduce the level of platelets, correct microcirculation), multivitamins containing methylfolate (taking into account polymorphisms in the genes of folate metabolism). The patient's spouse was recommended to consult an andrologist, if possible - correction of spermogram parameters.
Таким образом, предлагаемый способ прогнозирования эффективный, удобен в исполнении, обеспечивает быстрое получение необходимой информации. Способ дает возможность выявления беременных группы риска по неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе эмбриона, оптимизировать преконцепционную подготовку и своевременно начать сохраняющую терапию. В случае, если у пациентки уже случилась неразвивающаяся беременность, и не было проведено кариотипирование эмбриона, также возможен расчет прогностического Z. И если Z<0, риск неразвивающейся беременности при нормальном кариотипе эмбриона наличия хромосомных аномалий у эмбриона, а если Z>0 - высока вероятность, что кариотип эмбриона при неразвивающейся беременности был нормальным, и в будущем возможна повторная потеря беременности - требуется подробное обследование пациентки. Thus, the proposed forecasting method is efficient, easy to implement, and provides fast obtaining of the necessary information. The method makes it possible to identify pregnant women at risk for non-developing pregnancy with a normal embryo karyotype, to optimize preconception preparation and to start preconception therapy in a timely manner. If the patient has already had a non-developing pregnancy and no karyotyping of the embryo has been performed, it is also possible to calculate prognostic Z. And if Z<0, the risk of non-developing pregnancy with a normal embryo karyotype of the presence of chromosomal abnormalities in the embryo, and if Z>0 is high the probability that the karyotype of the embryo during a non-developing pregnancy was normal, and in the future a repeated loss of pregnancy is possible - a detailed examination of the patient is required.
Использованная литература:References:
1. Акушерство: нац. рук. / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского и др.. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 1200 с. 1. Obstetrics: nat. hands / ed. E.K. Ailamazyan, V.I. Kulakova, V.E. Radzinsky and others. Moscow: GEOTAR-Media, 2017. 1200 p.
2. Андреева М.Д., Капанадзе Д.Л., Самбурова Н.В. Акушерские и перинатальные исходы у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе, генетическими и приобретенными формами тромбофилии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2014; 8(4): 54-552. Andreeva M.D., Kapanadze D.L., Samburova N.V. Obstetric and perinatal outcomes in patients with a history of fetal loss syndrome, genetic and acquired forms of thrombophilia. Obstetrics, gynecology and reproduction. 2014; 8(4): 54-55
3. Баранов B.C. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранова. СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. 528 с.3. Baranov B.C. Genetic passport - the basis of individual and predictive medicine / ed. V.S. Baranov. St. Petersburg: Publishing house N-L, 2009. 528 p.
4. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации. Москва. 2016.4. Miscarriage in early pregnancy: diagnosis and management. Clinical guidelines. Moscow. 2016.
5. Ганковская Л.В., Свитич О.А., Доброхотова Ю.Э., Бахарева И.В., Ритчер О.В., Малушенко С.В. Способ прогнозирования невынашивания беременности инфекционного генеза на ранних сроках гестации. Патент RU 2627472 С1, дата регистрации 04.07.2016, опубл. 08.08.2017.5. Gankovskaya L.V., Svitich O.A., Dobrokhotova Yu.E., Bakhareva I.V., Ritcher O.V., Malushenko S.V. A method for predicting miscarriage of infectious genesis in the early stages of gestation. Patent RU 2627472 C1, registration date 07/04/2016, publ. 08/08/2017.
6. Демидова Е.М., Садекова О.Н., Самоходская Л.М., Ткачук В.А., Яровая Е.Б. Способ определения наследственной предрасположенности к развитию привычного невынашивания беременности. Патент RU 2532367 С2, дата регистрации 18.10.2012, опубл. 10.11.20146. Demidova E.M., Sadekova O.N., Samohodskaya L.M., Tkachuk V.A., Yarovaya E.B. A method for determining hereditary predisposition to the development of habitual miscarriage. Patent RU 2532367 C2, registration date 10/18/2012, publ. 11/10/2014
7. Доброхотова Ю.Э., Мандрыкина Ж.А., Нариманова М.Р. Несостоявшийся выкидыш. Причины и возможности реабилитации. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2016; 16(4): 85-90.7. Dobrokhotova Yu.E., Mandrykina Zh.A., Narimanova M.R. A failed miscarriage. Causes and possibilities of rehabilitation. Ros. vestn. obstetrician-gynecologist. 2016; 16(4): 85-90.
8. Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Тетруашвили Н.К., Донников А.Е., Белоусов Д.М., Андамова Е.В., и др. Значение полиморфизма ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (SERPINE1: 5G>4G) при отслойках хориона и плаценты на ранних сроках беременности. Акушерство и гинекология. 2012; 5: 34-37.8. Kiryushchenkov P.A., Khodzhaeva Z.S., Tetruashvili N.K., Donnikov A.E., Belousov D.M., Andamova E.V., et al. Significance of type 1 plasminogen activator inhibitor polymorphism (SERPINE1: 5G>4G) with detachments of the chorion and placenta in early pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2012; 5:34-37.
9. Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В. «Тромбофилии в акушерстве: от генотипа к фенотипу»: учебное пособие для врачей. Екатеринбург: УГМУ. 20199. Kudryavtseva E.V., Kovalev V.V. "Thrombophilia in obstetrics: from genotype to phenotype": a textbook for physicians. Yekaterinburg: USMU. 2019
10. Лебедева О.П., Козаренко О.Н., Пахомов С.П., Жукова И.О., Дюмина Ю.В., Саушкина Т.И. Способ прогнозирования неразвивающейся беременности. Патент RU 2689165 С1, дата регистрации 22.11.2018, опубл. 24.05.2019.10. Lebedeva O.P., Kozarenko O.N., Pakhomov S.P., Zhukova I.O., Dyumina Yu.V., Saushkina T.I. Method for predicting non-developing pregnancy. Patent RU 2689165 C1, registration date 11/22/2018, publ. 05/24/2019.
11. Левченко М.В., Орлов В.И. Способ прогнозирования невынашивания беременности в первом триместре беременности. Патент RU 2341800 С1, дата регистрации 24.08.2007, опубл. 20.12.2008.11. Levchenko M.V., Orlov V.I. A method for predicting miscarriage in the first trimester of pregnancy. Patent RU 2341800 C1, registration date 24.08.2007, publ. 12/20/2008.
12. Макаров И.О., Шешукова Н.А., Овсянникова Т.В. Особености прегравидарной подготовки у женщин с инфекционым генезом невынашивания беременности. Акушерство, гинекология и репродукция. - 2011; 1: 5-7.12. Makarov I.O., Sheshukova N.A., Ovsyannikova T.V. Features of preconception preparation in women with infectious genesis of miscarriage. Obstetrics, gynecology and reproduction. - 2011; 1:5-7.
13. Макаров О.В., Морозова К.В., Луценко Н.Н., Сальникова Л.Е., Хаджиева М.Б. Способ прогнозирования невынашивания первой половины беременности. Патент RU 2566728 С1, дата регистрации 21.03.2014, опубл. 27.10.2015.13. Makarov O.V., Morozova K.V., Lutsenko N.N., Salnikova L.E., Khadzhieva M.B. A method for predicting miscarriage in the first half of pregnancy. Patent RU 2566728 C1, registration date 03/21/2014, publ. 10/27/2015.
14. Макацария АД., Чевенак Ф.А., Бицадзе В.О. Беременность высокого риска. МИА, М-2015, 848-900.14. Makatsaria A.D., Chevenak F.A., Bitsadze V.O. High risk pregnancy. MIA, M-2015, 848-900.
15. Серов В.Н., Кожин А.А. Эколого-генеративный диссонанс и патофизиологические аспекты нарушений генеративной функции центрального генеза. Акушерство и гинекология. 1988; 8: 12-15.15. Serov V.N., Kozhin A.A. Ecological-generative dissonance and pathophysiological aspects of violations of the generative function of the central genesis. Obstetrics and gynecology. 1988; 8:12-15.
16. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод. пособия и клин. протоколы. 3-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. - 224 с.: ил.16. Sidelnikova V.M. Preparation and management of pregnancy in women with recurrent miscarriage: a method. grants and a wedge. protocols. 3rd ed. - M.: MEDpress-inform, 2013. - 224 p.: ill.
17. Тишкова О.Г., Дикарева Л.В., Воронина Л.П. Способ прогнозирования неразвивающейся беременности. Патент RU 26560694 С1, дата регистрации 08.07.2014, опубл. 20.08.2015.17. Tishkova O.G., Dikareva L.V., Voronina L.P. Method for predicting non-developing pregnancy. Patent RU 26560694 C1, registration date 07/08/2014, publ. 08/20/2015.
18. Третьякова Т.Б., Башмакова Н.В., Демченко Н.С. Генетические предикторы акушерских осложнений: межгенные ассоциации. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2012; 6(5): 23-28.18. Tretyakova T.B., Bashmakova N.V., Demchenko N.S. Genetic predictors of obstetric complications: intergenic associations. Ros. vestn. obstetrician-gynecologist. 2012; 6(5): 23-28.
19. Anifandis G., Bounartzi Т., Messini C.I., Dafopoulos K., Sotiriou S., Messinis I.E. The impact of cigarette smoking and alcohol consumption on sperm parameters and sperm DNA fragmentation (SDF) measured by Halosperm(®). Arch Gynecol Obstet. 2014; 290(4): 777-82.19. Anifandis G., Bounartzi T., Messini C.I., Dafopoulos K., Sotiriou S., Messinis I.E. The impact of cigarette smoking and alcohol consumption on sperm parameters and sperm DNA fragmentation (SDF) measured by Halosperm(®). Arch Gynecol Obstet. 2014; 290(4): 777-82.
20. Kamali M., Hantoushzadeh S., Boma S. et al. Association between trombophilic genes polymorphisms and recurrent pregnancy loss susceptibility in the Iranian population: a systematic review and meta-analysis. Iran Biomed J. 2017. 222(22): 78-89.20. Kamali M., Hantoushzadeh S., Boma S. et al. Association between thrombophilic genes polymorphisms and recurrent pregnancy loss susceptibility in the Iranian population: a systematic review and meta-analysis. Iran Biomed J. 2017. 222(22): 78-89.
21. Kurzawski M. et al. Association study of folate-related enzymes (MTHFR, MTR, MTRR) genetic variants with non-obstructive male infertility in a Polish population. Genet Mol Biol. 2015; 38(1): 42-47.21. Kurzawski M. et al. Association study of folate-related enzymes (MTHFR, MTR, MTRR) genetic variants with non-obstructive male infertility in a Polish population. Genet Mol Biol. 2015; 38(1): 42-47.
22. MacDonald A.A., Herbison G.P., Showell M., Farquhar С.М.. The impact of body mass index on semen parameters and reproductive hormones in human males: a systematic review with meta-analysis. Hum Reprod Update. 2010; 16(3): 293-311.22. MacDonald A.A., Herbison G.P., Showell M., Farquhar C.M. The impact of body mass index on semen parameters and reproductive hormones in human males: a systematic review with meta-analysis. Hum Reprod Update. 2010; 16(3): 293-311.
23. Mehandjiev T.R., Tenno N.M., Nakura Y., Georgiev T.P., Minekawa R., Wakimoto T. et al. Impact of maternal methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism on intervillous and decidual pathology with pregnancy loss. J Obstet Gynaecol Res. 2019; 45(1): 78-85. doi: 10.1111/jog.13798. Epub 2018 Aug 23. PMID: 30136429.23. Mehandjiev T.R., Tenno N.M., Nakura Y., Georgiev T.P., Minekawa R., Wakimoto T. et al. Impact of maternal methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism on intervillous and decidual pathology with pregnancy loss. J Obstet Gynaecol Res. 2019; 45(1): 78-85. doi: 10.1111/jog.13798. Epub 2018 Aug 23. PMID: 30136429.
24. Nan Y., Li H. MTHFR genetic polymorphism increases the risk of preterm delivery. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8(6): 7397-402.24. Nan Y., Li H. MTHFR genetic polymorphism increases the risk of preterm delivery. Int J Clinic Exp Pathol. 2015; 8(6): 7397-402.
25. Pacey A.A. Environmental and lifestyle factors associated with sperm DNA damage. Hum Fertil (Camb). 2010; 13: 189-93.25. Pacey A.A. Environmental and lifestyle factors associated with sperm DNA damage. Hum Fertil (Camb). 2010; 13:189-93.
26. Recurrent pregnancy loss. Guideline of the European Society of Reproducrion and Embryology. 2017.26. Recurrent pregnancy loss. Guideline of the European Society of Reproduction and Embryology. 2017.
27. Ruixue W., Hongli Z., Zhihong Z., Rulin D., Dongfeng G., Ruizhi L. The impact of semen quality, occupational exposure to environmental factors and lifestyle on recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2013; 30(11): 1513-8.27. Ruixue W., Hongli Z., Zhihong Z., Rulin D., Dongfeng G., Ruizhi L. The impact of semen quality, occupational exposure to environmental factors and lifestyle on recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2013; 30(11): 1513-8.
28. Shi X., Xie X., Jia Y. et al. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Clin Genet. 2017; 91(2): 265-284.28. Shi X., Xie X., Jia Y. et al. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Clin Genet. 2017; 91(2): 265-284.
29. Trifonova E.A., Swarovskaya M.G., Ganzha O.A. et al. The interaction effect of angiogenesis and endothelial dysfunction-related gene variants increases the susceptibility of recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2019; 36(4): 717-726.29. Trifonova E.A., Swarovskaya M.G., Ganzha O.A. et al. The interaction effect of angiogenesis and endothelial dysfunction-related gene variants increases the susceptibility of recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2019; 36(4): 717-726.
30. Zhao X., Li Q., Yu F. et al. Gene polymorphism associated with endothelial nitric xide synthase (4VNTR, G894T, C786T) and unexplained recurrent spontaneous abortion risk: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98(4): e1417530. Zhao X., Li Q., Yu F. et al. Gene polymorphism associated with endothelial nitric xide synthase (4VNTR, G894T, C786T) and unexplained recurrent spontaneous abortion risk: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98(4): e14175
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021111133A RU2766750C1 (en) | 2021-04-19 | 2021-04-19 | Method for prediction of non-developing pregnancy in normal embryo karyotype |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021111133A RU2766750C1 (en) | 2021-04-19 | 2021-04-19 | Method for prediction of non-developing pregnancy in normal embryo karyotype |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2766750C1 true RU2766750C1 (en) | 2022-03-15 |
Family
ID=80736654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021111133A RU2766750C1 (en) | 2021-04-19 | 2021-04-19 | Method for prediction of non-developing pregnancy in normal embryo karyotype |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2766750C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2532367C2 (en) * | 2012-10-18 | 2014-11-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Университетская медицина" | Method for detecting genetic predisposition to recurrent pregnancy loss |
| WO2021032973A1 (en) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | The University Of Warwick | Biomarkers |
-
2021
- 2021-04-19 RU RU2021111133A patent/RU2766750C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2532367C2 (en) * | 2012-10-18 | 2014-11-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Университетская медицина" | Method for detecting genetic predisposition to recurrent pregnancy loss |
| WO2021032973A1 (en) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | The University Of Warwick | Biomarkers |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CAO Y. et al. The association of idiopathic recurrent early pregnancy loss with polymorphisms in folic acid metabolism-related genes. Genes Nutr. 2014; 9 (3): 402. * |
| ФРОЛОВ А.Л. и др. Генетические факторы тромбофилии и состояние системы гемостаза у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 14 (4): 24-28. * |
| ФРОЛОВ А.Л. и др. Генетические факторы тромбофилии и состояние системы гемостаза у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 14 (4): 24-28. CAO Y. et al. The association of idiopathic recurrent early pregnancy loss with polymorphisms in folic acid metabolism-related genes. Genes Nutr. 2014; 9 (3): 402. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tanacan et al. | A cut‐off value for systemic immune‐inflammation index in the prediction of adverse neonatal outcomes in preterm premature rupture of the membranes | |
| Conde‐Agudelo et al. | Novel biomarkers for the prediction of the spontaneous preterm birth phenotype: a systematic review and meta‐analysis | |
| Procházka et al. | Factor V Leiden in pregnancies complicated by placental abruption | |
| Elzanaty et al. | The impact of epididymal and accessory sex gland function on sperm motility | |
| Roqué et al. | Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss | |
| Turgut et al. | Predicting miscarriage using systemic immune‐inflammation index | |
| Nijs et al. | Chromomycin A3 staining, sperm chromatin structure assay and hyaluronic acid binding assay as predictors for assisted reproductive outcome | |
| McCowan et al. | Inherited thrombophilias are not increased in “idiopathic” small-for-gestational-age pregnancies | |
| Talbot et al. | Fetal fraction of cell-free DNA in pregnancies after fresh or frozen embryo transfer following assisted reproductive technologies | |
| Prochazka et al. | Frequency of selected thrombophilias in women with placental abruption | |
| Fjeldstad et al. | Markers of placental function correlate with prevalence and quantity of nucleated fetal cells in maternal circulation in normotensive term pregnancies | |
| Naglot et al. | Male contributory factors in recurrent pregnancy loss | |
| Du Plessis et al. | Screening and diagnosis of women for chorioamnionitis: An integrative literature review | |
| RU2766750C1 (en) | Method for prediction of non-developing pregnancy in normal embryo karyotype | |
| Pennings et al. | Integrative data mining to identify novel candidate serum biomarkers for pre‐eclampsia screening | |
| Štimac et al. | The influence of pre‐eclampsia on fetal lung maturity | |
| Richmond et al. | The predictive value of serum uric acid for the occurrence, severity and outcomes of pre-eclampsia among parturients at Nnewi, Nigeria | |
| Cho et al. | A history of recurrent pregnancy loss is associated with increased perinatal complications, but not necessarily a longer birth interval: a population study spanning 18 years | |
| Munné et al. | Opinion: contemporary insights into the efficacy of Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy (PGT-A) by mining the Society for Assisted Reproductive Technology (SART) database | |
| Nakahara et al. | Maternal risk score for the prediction of fetal inflammatory response syndrome after preterm premature rupture of membranes | |
| Li et al. | Association between higher levels of serum estradiol and elevated levels of fibrin (fibrinogen) degradation products in late pregnancy following assisted reproductive technology treatment | |
| RU2760499C1 (en) | Method for predicting non-developing pregnancy associated with chromosomal abnormalities of the embryo | |
| Sattorov | PREDICTION OF PREMATURE OUTFLOW OF AMNIOTIC FLUID IN PRETERM PREGNANCY | |
| RU2819079C1 (en) | Method for selection of tactics of preconception preparation based on individual prediction of early pregnancy loss | |
| Li et al. | The interaction effect between advanced paternal age and paternal obesity is associated with the low implantation rate in couples with unexplained recurrent pregnancy loss |