RU2639415C1 - Method for endothelioprotection in adma-similar gestosis model by arginase ii inhibitor - Google Patents
Method for endothelioprotection in adma-similar gestosis model by arginase ii inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639415C1 RU2639415C1 RU2016139284A RU2016139284A RU2639415C1 RU 2639415 C1 RU2639415 C1 RU 2639415C1 RU 2016139284 A RU2016139284 A RU 2016139284A RU 2016139284 A RU2016139284 A RU 2016139284A RU 2639415 C1 RU2639415 C1 RU 2639415C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- arginase
- inhibitor
- administration
- name
- day
- Prior art date
Links
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 229940123726 Arginase II inhibitor Drugs 0.000 title claims description 6
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 12
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 claims abstract description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 10
- 102100030356 Arginase-2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 8
- 101710186578 Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 abstract description 8
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 abstract description 6
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 5
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 abstract description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 9
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- -1 3-chloroisoxazol-5-yl Chemical group 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010062695 Arginase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940080328 Arginase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000034318 Argininemia Diseases 0.000 description 1
- ZPTJVZSKKISAIM-CYBMUJFWSA-N C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CSC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)O)C(=O)O Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CSC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)O)C(=O)O ZPTJVZSKKISAIM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101150017040 I gene Proteins 0.000 description 1
- ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N L-arginine, methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001626 borono group Chemical group [H]OB([*])O[H] 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 201000011286 hyperargininemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000007542 postnatal development Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
- G09B23/00—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes
- G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Mathematical Analysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Algebra (AREA)
- Computational Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Mathematical Optimization (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- Pure & Applied Mathematics (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Educational Administration (AREA)
- Educational Technology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии.The invention relates to medicine, in particular to experimental pharmacology.
По известным литературным источникам описанные на сегодняшний день ингибиторы аргиназы являются малоселективными либо неселективными и подавляют активность как аргиназы II, так и аргиназы I. Снижение активности аргиназы I сопряжено с рядом нежелательных эффектов. В экспериментах с нокаутом гена аргиназы I у мышей наблюдались тяжелые симптомы гипераммониемии. Все животные погибали в срок от 10 до 14 дней постнатального развития (Mouse model for human arginase deficiency [Text] / R. K. Iyer, P. K. Yoo, R. M. Kern [et al.] // Mol. Cell. Biol. – 2002. – Vol. 22, № 13. – P. 4491-4498). Актуальным на сегодняшний день является поиск селективных ингибиторов аргиназы II и изучение их протективных свойств.According to well-known literature sources, the arginase inhibitors described to date are poorly selective or non-selective and inhibit the activity of both arginase II and arginase I. A decrease in the activity of arginase I is associated with a number of undesirable effects. In experiments with knockout of the arginase I gene, severe symptoms of hyperammonemia were observed in mice. All animals died within 10 to 14 days of postnatal development (Mouse model for human arginase deficiency [Text] / RK Iyer, PK Yoo, RM Kern [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2002. - Vol. 22, No. 13. - P. 4491-4498). The search for selective arginase II inhibitors and the study of their protective properties are relevant today.
Известен способ коррекции эндотелиальной дисфункции L-норвалином при ADMA-подобной модели гестоза (RU 2449381 C1, опубл. 27.04.2012), который характеризуется тем, что моделируют ADMA-подобный гестоз у лабораторных беременных крыс линии Wistar ежедневным внутрибрюшинным введением с 14 по 20 день беременности ингибитора NO-синтазы L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг массы тела животного. Коррекцию эндотелиальной дисфункции обеспечивают L- норвалином, который на фоне моделирования вводят внутрижелудочно ежедневно в течение 7 суток в дозе 10 мг/кг однократно в сутки. Способ приводит к выраженной коррекции дисфункции в условиях специфических механизмов протекания патологического процесса у беременных.A known method for the correction of endothelial dysfunction with L-norvaline with an ADMA-like gestosis model (RU 2449381 C1, publ. 04/27/2012), which is characterized by the fact that they model ADMA-like gestosis in laboratory pregnant Wistar rats by daily intraperitoneal administration from 14 to 20 days pregnancy inhibitor of NO synthase L-nitro-arginine methyl ester (L-NAME) at a dose of 25 mg / kg of animal body weight. Correction of endothelial dysfunction is provided by L-norvaline, which, against the background of modeling, is administered intragastrically daily for 7 days at a dose of 10 mg / kg once a day. The method leads to a pronounced correction of dysfunction in the context of specific mechanisms of the pathological process in pregnant women.
Степень развития эндотелиальной дисфункции и активизацию ее коррекции с помощью указанного средства оценивают по соотношению эндотелийнезависимой (ЭНЗВ) и эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВ).The degree of development of endothelial dysfunction and the activation of its correction with the help of this tool is evaluated by the ratio of endothelium-independent (ENZV) and endothelium-dependent vasodilation (ESV).
Основным недостатком способа является то, что в эксперименте для коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели гестоза применяют L-норвалин - неселективный ингибитор аргиназы, который снижает активность как аргиназы II, так и аргиназы I. Вследствие подавления активности аргиназы I у животных могут наблюдаться такие побочные эффекты, как гипераммониемия, проявляющаяся в недостаточности цикла ферментов мочевины и приводящая к отравлению организма аммиаком.The main disadvantage of this method is that in the experiment, L-norvaline, a nonselective arginase inhibitor that reduces the activity of both arginase II and arginase I, is used in animals to correct endothelial dysfunction with an ADMA-like gestosis. Due to the suppression of activity of arginase I in animals, such side effects like hyperammonemia, manifested in the insufficiency of the urea enzyme cycle and leading to poisoning of the body with ammonia.
Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции селективным ингибитором фермента аргиназы II, веществом под шифром ZB49-0010C, на модели L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота в эксперименте (Эндотелиопротективная и кардиопротективная активность селективного ингибитора аргиназы II в эксперименте [Текст] / В.И. Якушев, В.В. Гуреев, М.В. Покровский [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. – 2015. – № 3. – С. 139-142), который характеризуется тем, что моделируют дисфункцию эндотелия ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением крысам L-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. В эксперименте были использованы следующие группы животных: 1) интактные (n=10); 2) контрольные – с L-NAME (n=10); 3) селективный ингибитор фермента аргиназы II, вещество ZB49-0010C, - внутрижелудочно в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней подряд; 4) вещество ZB49-0010C - внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней подряд; 5) вещество ZB49-0010C - внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней подряд. ZB49-0010C вводилось за 30 минут до введения L-NAME.Closest to the claimed solution is a method of correcting endothelial dysfunction with a selective inhibitor of the arginase II enzyme, a substance under the code ZB49-0010C, on a model of L-NAME-induced nitric oxide deficiency in the experiment (Endothelial protective and cardioprotective activity of a selective arginase II inhibitor in the experiment [Text] / V.I. Yakushev, V.V. Gureev, M.V. Pokrovsky [et al.] // Kuban Scientific Medical Bulletin. - 2015. - No. 3. - P. 139-142), which is characterized by the fact that they model endothelial dysfunction daily for e 7 days by intraperitoneal administration to rats of L-arginine methyl ester at a dose of 25 mg / kg. The following groups of animals were used in the experiment: 1) intact (n = 10); 2) control - with L-NAME (n = 10); 3) a selective inhibitor of the arginase II enzyme, substance ZB49-0010C, - intragastrically at a dose of 1 mg / kg once a day for 7 consecutive days; 4) substance ZB49-0010C - intragastrically at a dose of 5 mg / kg once a day for 7 consecutive days; 5) substance ZB49-0010C - intragastrically at a dose of 10 mg / kg once a day for 7 consecutive days. ZB49-0010C was administered 30 minutes before the administration of L-NAME.
Способ обеспечивает эффективную коррекцию эндотелиальной дисфункции в специфических условиях эксперимента. ZB49-0010C обладает выраженной дозозависимой эндотелиопротективной активностью, которая проявляется в предотвращении нарушений взаимоотношения эндотелиозависимой и эндотелионезависимой вазодилатации и улучшении NO-синтезирующей функции эндотелия на ADMA-подобной модели патологии. При этом данные эффекты наиболее выражены в дозе 10 мг/кг.The method provides effective correction of endothelial dysfunction in specific experimental conditions. ZB49-0010C has a pronounced dose-dependent endothelioprotective activity, which is manifested in the prevention of disturbances in the relationship between endothelium-dependent and endothelium-independent vasodilation and improvement of the NO-synthesizing function of the endothelium in an ADMA-like model of pathology. Moreover, these effects are most pronounced at a dose of 10 mg / kg.
Основным недостатком способа является то, что в данном эксперименте не были дополнительно изучены эндотелиопротективные свойства при ADMA-подобной модели гестоза в условиях специфических механизмов протекания патологического процесса у беременных. The main disadvantage of this method is that in this experiment, the endothelioprotective properties of the ADMA-like model of gestosis were not studied under the conditions of specific mechanisms of the pathological process in pregnant women.
Изучаемое вещество ZB49-0010C (2-{1-[3-(3-хлороизоксазол-5-ил) пропил] пиперидин-4-ил}-6-(дигидроксиборил) норлейцин дигидрохлорид) (Якушев, В. И. КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ АКТИВНОСТЬ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА АРГИНАЗЫ II [Текст] : дис. … к-та мед. наук : 14.03.06 / В. И. Якушев. – Белгород, 2016. – С.55) представляет собой производное норлейцинамида. Исследуемое нами вещество KUD975 представляет собой синтезированное соединение фенольной природы - метиловый эфир (2-((1-гидроксинафталин-2-ил)тио)ацетил)-D-пролина.Test substance ZB49-0010C (2- {1- [3- (3-chloroisoxazol-5-yl) propyl] piperidin-4-yl} -6- (dihydroxyboryl) norleucine dihydrochloride) (Yakushev, V. I. CARDIOVASCULAR ACTIVITY SELECTIVE ARGINASE II INHIBITOR [Text]: dis. ... to the medical sciences: 03.14.06 / V.I. Yakushev. - Belgorod, 2016. - P.55) is a derivative of norleucinamide. The substance KUD975 under study is a synthesized compound of a phenolic nature - methyl ester (2 - ((1-hydroxynaphthalen-2-yl) thio) acetyl) -D-proline.
Задачей предлагаемого изобретения является способ эндотелиопротекции при ADMA-подобной модели гестоза ингибитором аргиназы II KUD975, представляющего собой соединение фенольной природы.The objective of the invention is a method of endothelioprotection in an ADMA-like model of gestosis with an arginase II KUD975 inhibitor, which is a phenolic compound.
Задача достигается тем, что на фоне моделирования ADMA-подобного гестоза в эксперименте у лабораторных беременных крыс линии Wistar ежедневным внутрибрюшинным введением с 14 по 20 день беременности ингибитора NO-синтазы L-NAME в дозе 25 мг/кг массы тела животного проводится коррекция эндотелиальной дисфункции селективным ингибитором аргиназы II KUD975, который на фоне моделирования вводят внутрижелудочно, через зонд, ежедневно, за 30 мин до введения L-NAME, в дозе 1 мг/кг массы тела животного один раз в день в течение 7 сут.The objective is achieved in that, against the background of modeling ADMA-like gestosis in an experiment in laboratory pregnant Wistar rats, daily intraperitoneal administration of an inhibitor of NO synthase L-NAME at a dose of 25 mg / kg body weight of the animal is performed by selective correction of endothelial dysfunction arginase II inhibitor KUD975, which is administered intragastrically against the background of simulation, through a probe, daily, 30 minutes before L-NAME, at a dose of 1 mg / kg of animal body weight once a day for 7 days.
Основным преимуществом предлагаемого способа является то, что в данном эксперименте впервые были изучены эндотелиопротективные свойства при ADMA-подобной модели гестоза селективного ингибитора аргиназы II KUD975 в условиях специфических механизмов протекания патологического процесса у беременных.The main advantage of the proposed method is that in this experiment for the first time endothelioprotective properties were studied in an ADMA-like model of gestosis of a selective arginase II KUD975 inhibitor under specific mechanisms of the pathological process in pregnant women.
Способ осуществляется следующим образом. Эксперимент выполнен на беременных белых крысах-самках линии Wistar массой 250–300 г. ADMA-подобный агент - неселективный блокатор NO-синтазы L-NAME вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (14-20 сутки беременности). На 21-е сутки беременности под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей гемодинамики, болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли непрерывно посредством датчика и аппаратного комплекса для инвазивного измерения показателей гемодинамики Biopac (USA) и компьютерной программы AsqKnowledge 3.8.1.The method is as follows. The experiment was performed on pregnant white Wistar female rats weighing 250–300 g. An ADMA-like agent, a non-selective blocker of NO synthase L-NAME, was administered intraperitoneally at a dose of 25 mg / kg / day for 7 days (14-20 days of pregnancy) . On the 21st day of pregnancy under anesthesia (chloral hydrate 300 mg / kg), a catheter was inserted into the left carotid artery to record hemodynamic parameters, bolus administration of pharmacological agents was carried out in the right femoral vein. Hemodynamic parameters: systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP) and heart rate (HR) were measured continuously by means of a sensor and a hardware complex for invasive measurement of hemodynamics Biopac (USA) and AsqKnowledge 3.8.1 computer program.
Проводили сосудистые пробы на эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВ) – внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг с расчетом коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД)Vascular samples were performed for endothelium-dependent vasodilation (ESV) - intravenous administration of acetylcholine (AH) at a dose of 40 μg / kg, and endothelium-independent vasodilation (ENZV) - intravenous administration of sodium nitroprusside (NP) at a dose of 30 μg / kg K )
КЭД=SАД НП/SАД АХ, QED = S HELL NP / S HELL AH,
где КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции; SАД НП - площадь треугольника над кривой восстановления АД при проведении функциональной пробы с введением нитропруссида натрия; SАД АХ - площадь треугольника над кривой восстановления АД при проведении функциональной пробы с введением ацетилхолина в дозе 40 мкг/кг (патент №2301015 от 20.06.2007 г. Бюл. №17).where QED is the coefficient of endothelial dysfunction; S BP NP - the area of the triangle above the blood pressure recovery curve during a functional test with the introduction of sodium nitroprusside; S AD AH is the area of the triangle above the blood pressure recovery curve during a functional test with the introduction of acetylcholine at a dose of 40 μg / kg (patent No. 2301015 from 06.20.2007, Bull. No. 17).
При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05. When statistical data processing is calculated, the average value, the standard deviation. Differences are considered significant at p <0.05.
Пример конкретного выполненияConcrete example
Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME лабораторным беременным крысам-самкам (14-20 сутки беременности), приводила к нарушению взаимоотношений вазодилатирующих и вазоконстрикторных механизмов регуляции сосудистого тонуса, о чем свидетельствуют результаты сосудистых проб на эндотелийзависимое (ацетилхолин) и эндотелийнезависимое (нитропруссид натрия) расслабление сосудов и увеличение КЭД с 1,04±0,11 у интактных животных до 3,32±0,21 (р<0,05). The blockade of NO synthase caused by the 7-day administration of L-NAME to laboratory pregnant rats females (14-20 days of pregnancy) led to a disruption in the relationship of vasodilating and vasoconstrictor mechanisms for regulating vascular tone, as evidenced by the results of vascular tests for endothelium-dependent (acetylcholine) and endothelium-independent (sodium nitroprusside) vascular relaxation and an increase in QED from 1.04 ± 0.11 in intact animals to 3.32 ± 0.21 (p <0.05).
Ежедневное, в течение 7 суток (14-20 сутки беременности), внутрижелудочное, через зонд, введение KUD975 за 30 мин до L-NAME однократно в сутки на фоне ADMA-подобного гестоза приводило к достоверному снижению КЭД до 1,46±0,15, что достоверно меньше, чем в группе животных с введением L-NAME (р<0,05). Daily, for 7 days (14-20 days of pregnancy), intragastric, through a probe, the administration of KUD975 30 minutes before L-NAME once a day against ADMA-like gestosis led to a significant decrease in QED to 1.46 ± 0.15 , which is significantly less than in the group of animals with the introduction of L-NAME (p <0.05).
Артериальное давление у интактных животных составляло: систолическое (САД) – 131±2 мм рт. ст., диастолическое (ДАД) – 92±2 мм рт. ст. При введении L-NAME происходило увеличение артериального давления до 178±5 мм рт. ст. и 143±4 мм рт. ст. соответственно. Введение исследуемого вещества KUD975 на фоне L-NAME снижало артериальное давление до 157±4 мм рт. ст. и 113±5 мм рт.ст. соответственно (р<0,05).Blood pressure in intact animals was: systolic (SBP) - 131 ± 2 mm RT. Art., diastolic (DBP) - 92 ± 2 mm RT. Art. With the introduction of L-NAME there was an increase in blood pressure to 178 ± 5 mm RT. Art. and 143 ± 4 mm Hg. Art. respectively. The introduction of the test substance KUD975 against the background of L-NAME lowered blood pressure to 157 ± 4 mm RT. Art. and 113 ± 5 mmHg respectively (p <0.05).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции в условиях ADMA-подобной модели гестоза у беременных крыс селективным ингибитором аргиназы II KUD975.Thus, the obtained results indicate a pronounced correction of endothelial dysfunction under the conditions of an ADMA-like model of gestosis in pregnant rats with a selective arginase II inhibitor KUD975.
Claims (1)
Способ эндотелиопротекции при ADMA-подобной модели гестоза ингибитором аргиназы II, включающий воспроизведение ADMA-подобного гестоза в эксперименте у лабораторных беременных крыс линии Wistar ежедневным внутрибрюшинным введением с 14 по 20 день беременности ингибитора NO-синтазы L-NAME в дозе 25 мг/кг массы тела животного и проведение его коррекции, отличающийся тем, что коррекцию гестоза проводят ежедневным внутрижелудочным введением, через зонд, за 30 мин до введения L-NAME, селективного ингибитора аргиназы II KUD975 в дозе 1 мг/кг массы тела животного.
A method for endothelial protection in an ADMA-like gestosis model of arginase II inhibitor, including the reproduction of an ADMA-like gestosis in an experiment in laboratory pregnant Wistar rats by daily intraperitoneal administration from day 14 to day 20 of a pregnant L-NAME synthase inhibitor L-NAME at a dose of 25 mg / kg body weight animal and its correction, characterized in that the correction of gestosis is carried out by daily intragastric administration, through a probe, 30 minutes before the administration of L-NAME, a selective arginase II KUD975 inhibitor at a dose of 1 mg / kg of animal body weight.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016139284A RU2639415C1 (en) | 2016-10-06 | 2016-10-06 | Method for endothelioprotection in adma-similar gestosis model by arginase ii inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016139284A RU2639415C1 (en) | 2016-10-06 | 2016-10-06 | Method for endothelioprotection in adma-similar gestosis model by arginase ii inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2639415C1 true RU2639415C1 (en) | 2017-12-21 |
Family
ID=63857509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016139284A RU2639415C1 (en) | 2016-10-06 | 2016-10-06 | Method for endothelioprotection in adma-similar gestosis model by arginase ii inhibitor |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2639415C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2695333C1 (en) * | 2018-09-24 | 2019-07-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for preventing ischemia-reperfusion renal injuries with an inhibitor of arginase ii in experiment |
| RU2696580C1 (en) * | 2018-09-25 | 2019-08-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for preventing renal dysfunction with an arginase ii inhibitor in experiment |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6359007B1 (en) * | 1999-04-07 | 2002-03-19 | Chronorx, Llc | Clinical uses for L-arginine ascorbate and various metalloarginate complexes |
| RU2449381C1 (en) * | 2010-10-28 | 2012-04-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Method of correcting endothelial dysfunction by l-norvalin in case of adma-like model of gestosis |
| RU2479872C1 (en) * | 2012-01-11 | 2013-04-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method for correction of ischemic disorders caused by reperfusion liver injury |
-
2016
- 2016-10-06 RU RU2016139284A patent/RU2639415C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6359007B1 (en) * | 1999-04-07 | 2002-03-19 | Chronorx, Llc | Clinical uses for L-arginine ascorbate and various metalloarginate complexes |
| RU2449381C1 (en) * | 2010-10-28 | 2012-04-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Method of correcting endothelial dysfunction by l-norvalin in case of adma-like model of gestosis |
| RU2479872C1 (en) * | 2012-01-11 | 2013-04-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method for correction of ischemic disorders caused by reperfusion liver injury |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| IYER R. K. et al. Mouse model for human arginase deficiency. Mol. Cell. Biol. 2002, Vol. 22, N 13, P. 4491-4498. * |
| TOPAL G et al. Mitochondrial arginase II modulates nitric-oxide synthesis through nonfreely exchangeable L-arginine pools in human endothelial cells. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Sep; 318(3):1368-74. * |
| ЯКУШЕВ В.И. и др. Эндотелиопротективная и кардиопротективная активность селективного ингибитора аргиназы II в эксперименте. Кубанский научный медицинский вестник, 2015, N 3, с. 139-142. * |
| ЯКУШЕВ В.И. и др. Эндотелиопротективная и кардиопротективная активность селективного ингибитора аргиназы II в эксперименте. Кубанский научный медицинский вестник, 2015, N 3, с. 139-142. IYER R. K. et al. Mouse model for human arginase deficiency. Mol. Cell. Biol. 2002, Vol. 22, N 13, P. 4491-4498. TOPAL G et al. Mitochondrial arginase II modulates nitric-oxide synthesis through nonfreely exchangeable L-arginine pools in human endothelial cells. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Sep; 318(3):1368-74. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2695333C1 (en) * | 2018-09-24 | 2019-07-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for preventing ischemia-reperfusion renal injuries with an inhibitor of arginase ii in experiment |
| RU2696580C1 (en) * | 2018-09-25 | 2019-08-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for preventing renal dysfunction with an arginase ii inhibitor in experiment |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cauwels et al. | Anaphylactic shock depends on PI3K and eNOS-derived NO | |
| Danielsson et al. | Class III antiarrhythmics and phenytoin: teratogenicity due to embryonic cardiac dysrhythmia and reoxygenation damage | |
| RU2462766C1 (en) | Method for endothelial dysfunction correction by recombinant erythropoietin in adma-like gestosis model | |
| RU2639415C1 (en) | Method for endothelioprotection in adma-similar gestosis model by arginase ii inhibitor | |
| RU2353369C1 (en) | Josamycin therapy for endothelium dysfunction correction associated with l-name-induced nitrogen oxide deficiency | |
| Du et al. | Nardosinone protects H9c2 cardiac cells from angiotensin II-induced hypertrophy | |
| RU2449381C1 (en) | Method of correcting endothelial dysfunction by l-norvalin in case of adma-like model of gestosis | |
| RU2644271C1 (en) | Method for correction of placental microcirculation disorder by arginase ii inhibitor | |
| US10624883B2 (en) | Pulmonary hypertension preventative or therapeutic agent containing component exhibiting selenoprotein P activity-inhibiting effect | |
| RU2700563C1 (en) | Method of correcting endothelial dysfunction with trimetazidine in an adma-like model of preeclampsia | |
| CN116617368B (en) | Application of Elabela in anti-aging of vascular endothelial cells | |
| CN113106154B (en) | Application of PRMT3 in diagnosis or treatment of recurrent spontaneous abortion | |
| Kim et al. | Evidence for enhanced eNOS function in coronary microvessels during the second window of protection | |
| Minami et al. | Myocyte morphological characteristics differ between the phases of pulmonary hypertension-induced ventricular hypertrophy and failure | |
| RU2301670C1 (en) | Method for correction of endothelial dysfunction by combination of enalapril and resveratrol in l-name-induced deficiency of nitrogen oxide | |
| RU2507594C2 (en) | Method for endothelial dysfunction correction in adma-like gestosis model in experiment | |
| RU2507595C2 (en) | Method for endothelial dysfunction correction with azithromycin in adma-like gestosis model in experiment | |
| RU2364392C1 (en) | Method of acetylsalicylic acid based correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitric oxide deficiency | |
| RU2364395C1 (en) | Method of tadalafil-based correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitric oxide deficiency | |
| RU2364393C1 (en) | Method of picamilonum-based correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitric oxide deficiency | |
| RU2329807C2 (en) | METHOD OF CORRECTION OF HYPOESTROGEN-INDUCED ENDOTHELIAL DYSFUNCTION WITH FUROSTANOL GLYCOSIDES OF CELL CULTURE OF Dioscorea deltoidea | |
| RU2462765C1 (en) | Method for endothelial dysfunction correction by distant preconditioning in adma-like gestosis model | |
| RU2364394C1 (en) | Method of clopidogrel-based correction of endothelial dysfunction in l-name induced nitric oxide deficiency | |
| RU2646449C1 (en) | Method for endothelial dysfunction correction by combination of ademetionine and taurine | |
| RU2735903C1 (en) | Method for correcting endothelial dysfunction with substance of 3-hydroxy-2-ethyl-6-methylpyridinium nicotinate in an adma-like model of preeclampsia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20191205 Effective date: 20191205 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201007 |