RU2695333C1 - Method for preventing ischemia-reperfusion renal injuries with an inhibitor of arginase ii in experiment - Google Patents
Method for preventing ischemia-reperfusion renal injuries with an inhibitor of arginase ii in experiment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695333C1 RU2695333C1 RU2018133652A RU2018133652A RU2695333C1 RU 2695333 C1 RU2695333 C1 RU 2695333C1 RU 2018133652 A RU2018133652 A RU 2018133652A RU 2018133652 A RU2018133652 A RU 2018133652A RU 2695333 C1 RU2695333 C1 RU 2695333C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reperfusion
- arginase
- inhibitor
- renal
- ischemia
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 title claims description 7
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 title claims description 7
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 title abstract 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 title description 12
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims abstract description 20
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 102100030356 Arginase-2, mitochondrial Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 101710186578 Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims description 5
- 230000001607 nephroprotective effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 abstract description 2
- 230000002851 endotheliumprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 15
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 14
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 10
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 7
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 5-aminoimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNC=1N DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 4
- 229940123726 Arginase II inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080328 Arginase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000792835 Homo sapiens Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]propyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 1
- ZPTJVZSKKISAIM-CYBMUJFWSA-N C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CSC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)O)C(=O)O Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CSC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)O)C(=O)O ZPTJVZSKKISAIM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 description 1
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- OTJHLDXXJHAZTN-BYPYZUCNSA-N S-(2-boronoethyl)-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCCB(O)O OTJHLDXXJHAZTN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Natural products CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000001084 renoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и урологии.The invention relates to medicine, in particular to experimental pharmacology and urology.
В течение последних 25 лет частота возникновения острого почечного повреждения возросла в 20 раз и составляет в среднем 13-20% всех госпитализаций [Заморский И.И. Щудрова Т.С. Линькова Н.С. и др. Нефропротективное действие пептида EDL при остром повреждении почек различного генеза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2017. – №3. – С. 376-381]. Параллельно росту заболеваемостью острым почечным повреждением увеличиваются инвалидизация и смертность от данного состояния. Ишемическое повреждение почки, усугубляющееся впоследствии реперфузией органа, является ведущей патогенетической причиной в этиологии острого почечного повреждения [Янкаускас С.С., Мациевский Д.Д., Плотников Е.Ю. и др. Использование высокочастотной ультразвуковой допплеровской техники для исследования почечного кровотока при ишемии/реперфузии почки. // Нефрология и диализ. – 2014. – №1. – С. 169-173].Over the past 25 years, the incidence of acute renal damage has increased 20 times and amounts to an average of 13-20% of all hospitalizations [Zamorsky II. Schudrova T.S. Linkova N.S. et al. Nephroprotective effect of the EDL peptide in acute kidney damage of various origins // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2017. - No. 3. - S. 376-381]. Along with the increase in the incidence of acute renal damage, disability and mortality from this condition increase. Ischemic damage to the kidney, aggravated subsequently by organ reperfusion, is the leading pathogenetic cause in the etiology of acute renal damage [Yankauskas S. S., Matsievsky D. D., Plotnikov E. Yu. et al. The use of high-frequency ultrasound Doppler technique for the study of renal blood flow during ischemia / reperfusion of the kidney. // Nephrology and dialysis. - 2014. - No. 1. - S. 169-173].
В патогенезе ишемически-реперфузионных повреждений почек важную роль играет фермент, регулирующий обмен L-аргинина и оксида азота – аргиназа, существующая в двух изоформах: аргиназа I и аргиназа II [Arginase-2 mediates renal ischemia-reperfusion injury / Raup-Konsavage W.M., Gao T., Cooper T.K., et al. // American Journal of Physiology-Renal Physiology. – 2017. – 313:2. – F522-F534].An important role in the pathogenesis of ischemic reperfusion damage to the kidneys is played by an enzyme that regulates the exchange of L-arginine and nitric oxide - arginase, which exists in two isoforms: arginase I and arginase II [Arginase-2 mediates renal ischemia-reperfusion injury / Raup-Konsavage WM, Gao T., Cooper TK, et al. // American Journal of Physiology-Renal Physiology. - 2017 .-- 313: 2. - F522-F534].
Известен способ профилактики ишемически-реперфузионной травмы почек в эксперименте (Arginase-2 mediates renal ischemia-reperfusion injury / Raup-Konsavage W.M., Gao T., Cooper T.K., et al. // American Journal of Physiology-Renal Physiology. – 2017. – 313:2. – F522-F534), включающий моделирование патологии путем наложения атравматичных зажимов на почечные ножки лабораторных мышей на 28 минут. Для профилактики ишемически-реперфузионной травмы использовали однократное внутрибрюшинное введение неселективного ингибитора аргиназ S-(2-бороноэтил)-L-цистеина за 18 часов до ишемического стимула. Способ обеспечивает уменьшение выраженности гистопатологических изменений, процессов оксидативного стресса и апоптоза, синтез провоспалительных цитокинов; увеличивало образование оксида азота и фосфорилирование eNOS, экспрессию коактиватора 1 альфа γ-рецептора-активатора пролиферации пероксисом и способствовало сохранению митохондриальной ультраструктуры.A known method for the prevention of ischemic-reperfusion injury of kidneys in an experiment (Arginase-2 mediates renal ischemia-reperfusion injury / Raup-Konsavage WM, Gao T., Cooper TK, et al. // American Journal of Physiology-Renal Physiology. - 2017. - 313: 2. - F522-F534), including modeling of pathology by applying atraumatic clamps to the renal legs of laboratory mice for 28 minutes. For the prevention of ischemic reperfusion injury, a single intraperitoneal administration of the non-selective arginase inhibitor S- (2-boronoethyl) -L-cysteine 18 hours before the ischemic stimulus was used. The method provides a reduction in the severity of histopathological changes, processes of oxidative stress and apoptosis, the synthesis of pro-inflammatory cytokines; increased the formation of nitric oxide and phosphorylation of eNOS, the expression of coactivator 1 alpha γ-receptor-activator of proliferation of peroxisomes and contributed to the preservation of mitochondrial ultrastructure.
Основным недостатком способа является то, что для профилактики в качестве фармакологического агнета используется неселективный ингибитор фермента аргиназы, который снижает активность как аргиназы II, так и аргиназы I. Вследствие подавления активности аргиназы I у животных могут наблюдаться такие побочные эффекты, как гипераммониемия, проявляющаяся в недостаточности цикла ферментов мочевины и приводящая к отравлению организма аммиаком, что может усугублять симптомы накопления других продуктов азотистого обмена при остром почечном повреждении – креатинина и мочевины.The main disadvantage of this method is that for prophylaxis a non-selective inhibitor of the arginase enzyme is used as a pharmacological agnet, which reduces the activity of both arginase II and arginase I. As a result of the suppression of the activity of arginase I, side effects such as hyperammonemia, manifested in insufficiency of the urea enzyme cycle and leading to ammonia poisoning of the body, which can aggravate the symptoms of accumulation of other nitrogen metabolism products in acute renal respiration - creatinine and urea.
Наиболее близким к заявленному является способ профилактики ишемически-реперфузионной травмы почек в эксперименте (Lempiäinen J, Finckenberg P, Levijoki J, Mervaala E. AMPK activator AICAR ameliorates ischaemia reperfusion injury in the rat kidney. // British Journal of Pharmacology. – 2012. – 166(6). – 1905-1915. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.01895.x.), включающий воспроизведение модели патологии путем наложения на почечные ножки атравматичных зажимов на 40 минут с последующей реперфузией и введение лабораторному животному 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозида в дозе 500 мг/кг однократно, причем, 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозида вводят внутривенно за 30 минут до моделирования ишемии и выраженность нефропротективных свойств производят однократно через 24 часа реперфузии без оценки выраженности изменений в клубочках и морфометрии.Closest to the claimed is a method of preventing ischemic reperfusion injury of the kidneys in the experiment (Lempiäinen J, Finckenberg P, Levijoki J, Mervaala E. AMPK activator AICAR ameliorates ischaemia reperfusion injury in the rat kidney. // British Journal of Pharmacology. - 2012. - 2012. 166 (6). - 1905-1915. Doi: 10.1111 / j.1476-5381.2012.01895.x.), Including reproduction of the pathology model by applying atraumatic clamps to the kidney legs for 40 minutes, followed by reperfusion and 5-amino administration to the laboratory animal -4-imidazolecarboxamide riboside-1-β-D-ribofuranoside at a dose of 500 mg / kg once, moreover, 5-amino-4-imidazolecarbox Mid-riboside 1-β-D-ribofuranoside administered intravenously 30 minutes before ischemia simulations and severity nephroprotective properties produce once after 24 hours of reperfusion without assessing the severity of changes in the glomeruli and morphometry.
Основным недостатком способа является то, что профилактика ишемии при гистологическом исследовании подтверждается только полуколичественной оценкой острого канальцевого некроза без учета выраженности изменений в корковом веществе почек, отвечающим за клубочковую фильтрацию и отсутствием оценки процесса на третьи сутки эксперимента, когда патологические изменения достигают своего максимума, что не позволяет полностью говорить об эффективной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте.The main disadvantage of this method is that the prevention of ischemia during histological examination is confirmed only by a semi-quantitative assessment of acute tubular necrosis without taking into account the severity of changes in the cortical substance of the kidneys, which is responsible for glomerular filtration and the lack of process evaluation on the third day of the experiment, when pathological changes reach their maximum, which is not allows you to fully talk about the effective prevention of ischemic reperfusion damage to the kidneys in the experiment.
С другой стороны, 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозид в клинических исследованиях III фазы не подвердил свою эффективность при ишемических и реперфузионных повреждениях сердца, имеющих сходный патогенез с изучаемой моделью [Pokrywka A, Cholbinski P, Kaliszewski P, et al. Metabolic modulators of the exercise response: Doping control analysis of an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor δ (GW16) and 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR). – J Physiol Pharmacol. – 2014. – 65(4). – 469-76.]. Кроме того, в качестве средства для наркоза использовался изофлуран, который по данным литературы обладает нефропротективной активностью, что могло исказить полученные результаты исследования [Carraretto, A.R. et al. Does propofol and isoflurane protect the kidney against ischemia/reperfusion injury during transient hyperglycemia?. Acta Cir. Bras. [online]. 2013, vol.28, n.3, pp.161-166.]. On the other hand, 5-amino-4-imidazole carboxamide riboside-1-β-D-ribofuranoside in clinical trials of the third phase has not proved its effectiveness in ischemic and reperfusion heart injuries that have a similar pathogenesis with the studied model [Pokrywka A, Cholbinski P, Kaliszewski P, et al. Metabolic modulators of the exercise response: Doping control analysis of an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor δ (GW16) and 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR). - J Physiol Pharmacol. - 2014 .-- 65 (4). - 469-76.]. In addition, isoflurane, which according to the literature has nephroprotective activity, was used as an anesthetic, which could distort the results of the study [Carraretto, A.R. et al. Does propofol and isoflurane protect the kidney against ischemia / reperfusion injury during transient hyperglycemia ?. Acta Cir. Bras. [online]. 2013, vol. 28, n.3, pp. 161-166.].
Задачей предлагаемого изобретения является создание более эффективного способа профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием ингибитора аргиназы II KUD975 в эксперименте.The objective of the invention is to provide a more effective method of preventing ischemic reperfusion damage to the kidneys using an arginase II KUD975 inhibitor in the experiment.
Поставленная задача достигается тем, что предложен способ профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием ингибитора аргиназы II KUD975, включающий профилактику лекарственным средством путем однократного введения его раствора белым лабораторным животным с последующим моделирование патологии путем наложения атравматичных зажимов на почечные ножки на 40 минут с последующей реперфузией кровотока в почках, причем в качестве лабораторных животных используют белых крыс линии Wistar, в качестве лекарственного средства используют ингибитор аргиназы II KUD975, вводимый в дозе 3 мг/кг внутрижелудочно через зонд за 120 минут до моделирования ишемии, а оценку нефропротективных свойств проводят через 24 и 72 часа реперфузии. This object is achieved by the fact that a method for the prevention of ischemic-reperfusion damage to the kidneys using an arginase II KUD975 inhibitor is proposed, including prophylaxis with a drug by a single administration of its solution to a white laboratory animal, followed by modeling of pathology by applying atraumatic clamps to the kidney legs for 40 minutes, followed by reperfusion blood flow in the kidneys, and Wistar white rats are used as laboratory animals as a drug and used inhibitor of arginase II KUD975, administered at a dose of 3 mg / kg intragastrically by gavage for 120 minutes to simulate ischemia, and renal protection properties evaluation performed after 24 and 72 hours of reperfusion.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является эффективный способ профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием ингибитора аргиназы II KUD975 в эксперименте, подтверждаемого результатами гистологического исследования с морфометрией высоты эпителия в проксимальном и дистальном отделах нефрона, площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка.The technical result of the invention is an effective method for the prevention of ischemic reperfusion damage to the kidneys using an arginase II KUD975 inhibitor in an experiment, confirmed by the results of a histological study with morphometry of the epithelial height in the proximal and distal portions of the nephron, the cross-sectional area of the renal corpuscle and vascular glomerulus.
Исследуемое нами вещество KUD975 представляет собой синтезированное соединение фенольной природы - метиловый эфир (2-((1-гидроксинафталин-2-ил)тио)ацетил)-D-пролина. The substance KUD975 under study is a synthesized compound of a phenolic nature - methyl ester (2 - ((1-hydroxynaphthalen-2-yl) thio) acetyl) -D-proline.
Основным преимуществом предлагаемого способа является то, что введение ингибитора аргиназы II KUD975 в дозе 3 мг/кг однократно за 120 минут до индукции ишемии приводит к выраженной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте, что подтверждается результатами гистологического исследования с морфометрией. The main advantage of the proposed method is that the introduction of an arginase II KUD975 inhibitor at a dose of 3 mg / kg once 120 minutes before the induction of ischemia leads to a pronounced prevention of ischemic reperfusion damage to the kidneys in the experiment, which is confirmed by the results of a histological study with morphometry.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМThe method is carried out as follows.
Эксперименты проведены на 70 крысах-самцах линии Wistar массой 180-220 г. Для исследования взяты крысы без внешних признаков заболевания, прошедшие карантинный режим.The experiments were carried out on 70 male Wistar rats weighing 180-220 g. For the study, rats without external signs of the disease that have passed the quarantine regimen were taken.
Выбор крыс-самцов в эксперименте связан с наличием циклических гормональных изменений у самок и ренопротективных эффектов у эстрогенов, что может повлиять на чистоту эксперимента.The choice of male rats in the experiment is associated with the presence of cyclic hormonal changes in females and the renoprotective effects in estrogens, which can affect the purity of the experiment.
Каждая группа включала 10 крыс. Первая группа – группа ложнооперированных животных, вторая группа – с моделированием ишемически-реперфузионных повреждений почек (контроль, 24 часа), третья группа – с моделированием ишемически-реперфузионных повреждений почек (контроль, 72 часа), четвертая группа – с коррекцией патологии ингибитором аргиназы II KUD975 (24 часа реперфузии), пятая группа – с коррекцией патологии ингибитором аргиназы II KUD975 (72 часа реперфузии), шестая группа – с коррекцией патологии L-норвалином (препарат сравнения, 24 часа реперфузии), седьмая группа – с коррекцией патологии L-норвалином (препарат сравнения, 72 часа реперфузии).Each group included 10 rats. The first group - a group of false-operated animals, the second group - with modeling of ischemic reperfusion damage to the kidneys (control, 24 hours), the third group - with modeling of ischemic reperfusion damage to the kidneys (control, 72 hours), the fourth group - with pathology correction by an arginase II inhibitor KUD975 (24 hours of reperfusion), the fifth group - with pathology correction by an arginase II inhibitor KUD975 (72 hours of reperfusion), the sixth group - with correction of pathology L-norvaline (comparison drug, 24 hours of reperfusion), the seventh group - with correction th pathology of L-norvaline (comparison drug, 72 hours of reperfusion).
Моделирование ишемически-реперфузионного повреждения почек производили следующим образом: под общей анестезией (хлоралгидрат, 300 мг/кг внутрибрюшинно) производили срединную лапаротомию, выделяли почечные ножки и последовательно накладывали атравматичные сосудистые зажимы на обе ножки с ишемическим периодом 40 минут под контролем микроциркуляции. Далее производили снятие зажимов, промывали брюшную полость 0,9% раствором натрия хлорида и послойно ушивали рану. Через 24 или 72 часа после эксперимента животных подвергали эвтаназии с последующим забором почек для морфологического исследования. Simulation of ischemic reperfusion damage to the kidneys was performed as follows: under general anesthesia (chloral hydrate, 300 mg / kg ip), median laparotomy was performed, kidney legs were isolated, and atraumatic vascular clamps were sequentially applied to both legs with an ischemic period of 40 minutes under the control of microcirculation. Then clamps were removed, the abdominal cavity was washed with 0.9% sodium chloride solution and the wound was sutured in layers. 24 or 72 hours after the experiment, the animals were euthanized, followed by kidney collection for morphological examination.
В четвертой и пятой экспериментальных группах животным за 120 мин до наложения сосудистых зажимов вводили ингибитор аргиназы II KUD975в дозе 3 мг/кг однократно внутрижелудочно через зонд. В шестой и седьмой экспериментальных группах животным за 30 мин до наложения сосудистых зажимов вводили L-норвалин в дозе 100 мг/кг однократно внутрибрюшинно. In the fourth and fifth experimental groups, animals were injected with an arginase inhibitor II KUD975 at a dose of 3 mg / kg once intragastrically through a probe 120 minutes before the application of vascular clamps. In the sixth and seventh experimental groups, animals were injected with L-norvaline at a dose of 100 mg / kg once intraperitoneally 30 minutes before the application of vascular clamps.
О выраженности протективного эффекта судили по результатам гистологического исследования с морфометрией высоты эпителия в проксимальном и дистальном отделах нефрона, площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка через 24 или 72 часа реперфузионного периода.The severity of the protective effect was judged by the results of a histological study with morphometry of the height of the epithelium in the proximal and distal parts of the nephron, the cross-sectional area of the renal corpuscle and vascular glomerulus after 24 or 72 hours of the reperfusion period.
Для проведения гистологического исследования полученный кадаверный материал фиксировали в 10% нейтральном забуференном растворе формалина. По завершении фиксации из биоматериала иссекали участок тканей размерами 1х1 см, заливали в парафин по стандартной методике и изготавливали срезы толщиной 5-7 мкм.For histological examination, the obtained cadaver material was fixed in a 10% neutral buffered formalin solution. Upon completion of fixation, a tissue site measuring 1x1 cm was excised from the biomaterial, embedded in paraffin according to the standard method, and sections 5–7 μm thick were made.
Полученные гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по методу Ван Гизонн, по Маллори.The obtained histological sections were stained with hematoxylin and eosin, according to the method of Van Giesonn, according to Mallory.
Микроскопирование и фотографирование осуществляли с помощью оптической системы, состоящей из микроскопа Leica CME и окуляр-камеры DCM – 510. Морфометрическое исследование включало в себя определение следующих показателей: на микрофотографиях с использованием программы Imago J проводили измерение высоты эпителиоцитов в проксимальном и дистальном отделах нефрона, измерение площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка.Microscopy and photographing was carried out using an optical system consisting of a Leica CME microscope and a DCM-510 eyepiece camera. The morphometric study included the determination of the following parameters: on microphotographs using the Imago J program, we measured the height of epithelial cells in the proximal and distal parts of the nephron, measured cross-sectional area of the renal corpuscle and vascular glomerulus.
Достоверность изменений абсолютных параметров определяли разностным методом вариационной статистики с нахождением средних значений сдвигов, средней арифметической и вероятности возможной ошибки (р) по таблицам Стьюдента. Различия оценивали как достоверные при p<0,05. Для расчётов использовали программу статистического анализа Microsoft Excel.The reliability of changes in the absolute parameters was determined by the difference method of variation statistics with finding the average values of the shifts, the arithmetic mean and the probability of a possible error (p) according to Student tables. Differences were evaluated as significant at p <0.05. For calculations, we used the statistical analysis program Microsoft Excel.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯEXAMPLE OF SPECIFIC PERFORMANCE
При микроскопическом изучении гистологических срезов почки у ложнооперированных животных регистрировались нормальные морфометрические показатели: высота эпителия в проксимальных канальцах составила 11,28±1,56 мкм, в дистальных канальцах – 7,08±1,43 мкм. Площадь поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка составляли 10318,97±83,74 мкм2 и 6449,95±40,42 мкм2 соответственно. Данные показатели свидетельствуют о нормальной микроскопической картине в корковом и мозговом веществе почек. Microscopic examination of histological sections of the kidney in false-operated animals showed normal morphometric indices: the height of the epithelium in the proximal tubules was 11.28 ± 1.56 μm, in the distal tubules - 7.08 ± 1.43 μm. The cross-sectional area of the renal corpuscle and vascular glomerulus was 10318.97 ± 83.74 μm 2 and 6449.95 ± 40.42 μm 2, respectively. These indicators indicate a normal microscopic picture in the cortical and medulla of the kidneys.
Через сутки после оперативного вмешательства высота проксимальных эпителиоцитов снизилась в 1,4 раза в сравнении с ложнооперированными животными. К 3-им суткам было выявлено достоверное (р≤0,05) уменьшение высоты уже в 1,7 раза (6,56±0,74 мкм). В дистальных отделах нефрона изменение высоты эпителия имело туже тенденцию. При этом, максимальное снижение высоты эпителиоцитов в 1,7 раза (р≤0,05) происходило через 3-е суток после оперативного вмешательства и составило - 4,24±0,73 мкм. One day after surgery, the height of proximal epithelial cells decreased 1.4 times in comparison with falsely operated animals. By the 3rd day, a significant (p≤0.05) decrease in height was already 1.7 times (6.56 ± 0.74 μm). In the distal parts of the nephron, a change in the height of the epithelium had the same tendency. Moreover, the maximum decrease in the height of epithelial cells by 1.7 times (p≤0.05) occurred 3 days after surgery and amounted to 4.24 ± 0.73 μm.
Относительно изменений площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка, было выявлено, что на фоне незначительного уменьшения размеров почечного тельца, снижение показателей площади сосудистого клубочка было достоверно (р≤0,05) меньше в 1,7 раза, что вполне объяснимо увеличением количества в поле зрения почечных телец со сморщенными сосудистыми клубочками. Regarding changes in the cross-sectional area of the renal corpuscle and vascular glomerulus, it was revealed that against the background of a slight decrease in the size of the renal corpuscle, the decrease in the parameters of the area of the vascular glomerulus was significantly (p≤0.05) less by 1.7 times, which is quite understandable by an increase in field of view of the renal corpuscle with shrunken vascular glomeruli.
На фоне коррекции ингибитором аргиназы II KUD975 через 24 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев увеличивалась до 9,4±0,09 мкм и 6,61±0,09 мкм соответственно. Площадь сосудистого клубочка увеличивалась до 5848,69±80,87 мкм2 при параллельном увеличении площади почечного тельца до 9929,89±113 мкм2.Against the background of arginase II inhibitor KUD975 correction, after 24 hours of reperfusion, the epithelial height of the proximal and distal tubules increased to 9.4 ± 0.09 μm and 6.61 ± 0.09 μm, respectively. The area of the vascular glomerulus increased to 5848.69 ± 80.87 μm 2 with a parallel increase in the area of the renal body to 9929.89 ± 113 μm 2 .
На фоне коррекции L-норвалином через 24 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев увеличивалась до 8,38±0,1 мкм и 6,5±0,08 мкм соответственно. Площадь сосудистого клубочка увеличивалась до 5690,58±88,22 мкм2 при параллельном увеличении площади почечного тельца до 9882,41±104,55 мкм2.Against the background of correction with L-norvaline after 24 hours of reperfusion, the epithelial height of the proximal and distal tubules increased to 8.38 ± 0.1 μm and 6.5 ± 0.08 μm, respectively. The area of the vascular glomerulus increased to 5690.58 ± 88.22 μm 2 with a parallel increase in the area of the renal corpuscle to 9882.41 ± 104.55 μm 2 .
Схожая динамика отмечалась и через 72 часа реперфузии: высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев увеличивалась до 8,57±0,1 мкм и 6,19±0,1 мкм соответственно, достоверно отличаясь от группы контроля и L-норвалина (р≤0,05). Площадь сосудистого клубочка также возрастала до 4867,97±62,17 мкм2 при параллельном увеличении площади почечного тельца до 9952,29±128,88 мкм2.A similar dynamics was also observed after 72 hours of reperfusion: the height of the epithelium of the proximal and distal tubules increased to 8.57 ± 0.1 μm and 6.19 ± 0.1 μm, respectively, significantly differing from the control group and L-norvaline (p≤0, 05). The area of the vascular glomerulus also increased to 4867.97 ± 62.17 μm 2 with a parallel increase in the area of the renal corpuscle to 9952.29 ± 128.88 μm 2 .
На фоне коррекции L-норвалином через 72 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев увеличивалась до 7,98±0,1 мкм и 5,55±0,1 мкм соответственно, достоверно отличаясь от группы контроля (р≤0,05). Площадь сосудистого клубочка увеличивалась до 4240,73±54,92 мкм2 при параллельном увеличении площади почечного тельца до 9587,35±134,13 мкм2. Динамика результатов морфометрии структур почек представлена в таблицах 1 и 2.Against the background of correction with L-norvaline, after 72 hours of reperfusion, the epithelial height of the proximal and distal tubules increased to 7.98 ± 0.1 μm and 5.55 ± 0.1 μm, respectively, significantly differing from the control group (p≤0.05). The area of the vascular glomerulus increased to 4240.73 ± 54.92 μm 2 with a parallel increase in the area of the renal corpuscle to 9587.35 ± 134.13 μm 2 . The dynamics of the results of morphometry of the structures of the kidneys are presented in tables 1 and 2.
Таблица 1Table 1
Динамика результатов морфометрии высоты эпителия канальцев в экспериментальных группах (мкм, M±m, n=10)Dynamics of the results of morphometry of the height of the tubule epithelium in the experimental groups (μm, M ± m, n = 10)
Примечание: a – р<0,05 в сравнении с группой ложнооперированных животных; b – р<0,05 в сравнении с группой ишемии-реперфузии.Note: a - p <0.05 in comparison with the group of false-operated animals; b - p <0.05 compared with the ischemia-reperfusion group.
Таблица 2table 2
Динамика результатов морфометрии клубочковых структур в экспериментальных группах (мкм2, M±m, n=10)Dynamics of the results of morphometry of glomerular structures in experimental groups (μm 2 , M ± m, n = 10)
Примечание: a – р<0,05 в сравнении с группой ложнооперированных животных; b – р<0,05 в сравнении с группой ишемии-реперфузии.Note: a - p <0.05 in comparison with the group of false-operated animals; b - p <0.05 compared with the ischemia-reperfusion group.
Таким образом, в предлагаемом способе внутрижелудочное введение ингибитора аргиназы II KUD975 в дозе 3 мг/кг однократно за 120 минут до индукции ишемии приводит к более выраженной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек, чем введение L-норвалина в дозе 100 мг/кг, что подтверждается результатами гистологического исследования с морфометрией через 24 и 72 часа реперфузионного периода.Thus, in the proposed method, intragastric administration of an arginase II KUD975 inhibitor at a dose of 3 mg / kg once 120 minutes before the induction of ischemia leads to a more pronounced prevention of ischemic reperfusion damage to the kidneys than administration of L-norvaline at a dose of 100 mg / kg, which is confirmed results of a histological examination with morphometry after 24 and 72 hours of the reperfusion period.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018133652A RU2695333C1 (en) | 2018-09-24 | 2018-09-24 | Method for preventing ischemia-reperfusion renal injuries with an inhibitor of arginase ii in experiment |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018133652A RU2695333C1 (en) | 2018-09-24 | 2018-09-24 | Method for preventing ischemia-reperfusion renal injuries with an inhibitor of arginase ii in experiment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2695333C1 true RU2695333C1 (en) | 2019-07-23 |
Family
ID=67512413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018133652A RU2695333C1 (en) | 2018-09-24 | 2018-09-24 | Method for preventing ischemia-reperfusion renal injuries with an inhibitor of arginase ii in experiment |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2695333C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2716596C1 (en) * | 2019-09-06 | 2020-03-13 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for reducing the size of ischemic-reperfusion myocardial injury with the use of quinacrine |
| RU2753247C1 (en) * | 2021-03-10 | 2021-08-12 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for correcting microcirculation disorders in kidney with infliximab in ischemia-reperfusion injury |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2586219C2 (en) * | 2010-04-22 | 2016-06-10 | Марс, Инкорпорейтед | Arginase inhibitors and therapeutic use thereof |
| US20160194340A1 (en) * | 2009-01-26 | 2016-07-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Arginase inhibitors and methods of use |
| RU2639415C1 (en) * | 2016-10-06 | 2017-12-21 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ" | Method for endothelioprotection in adma-similar gestosis model by arginase ii inhibitor |
-
2018
- 2018-09-24 RU RU2018133652A patent/RU2695333C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160194340A1 (en) * | 2009-01-26 | 2016-07-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Arginase inhibitors and methods of use |
| RU2586219C2 (en) * | 2010-04-22 | 2016-06-10 | Марс, Инкорпорейтед | Arginase inhibitors and therapeutic use thereof |
| RU2639415C1 (en) * | 2016-10-06 | 2017-12-21 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ" | Method for endothelioprotection in adma-similar gestosis model by arginase ii inhibitor |
Non-Patent Citations (3)
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2716596C1 (en) * | 2019-09-06 | 2020-03-13 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for reducing the size of ischemic-reperfusion myocardial injury with the use of quinacrine |
| RU2753247C1 (en) * | 2021-03-10 | 2021-08-12 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Method for correcting microcirculation disorders in kidney with infliximab in ischemia-reperfusion injury |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ceylan-Isik et al. | Cardiac overexpression of metallothionein rescues cardiac contractile dysfunction and endoplasmic reticulum stress but not autophagy in sepsis | |
| Gong et al. | Pentacyclic triterpene oleanolic acid protects against cardiac aging through regulation of mitophagy and mitochondrial integrity | |
| Chen et al. | Vitamin D3 decreases TNF-α-induced inflammation in lung epithelial cells through a reduction in mitochondrial fission and mitophagy | |
| Sun et al. | Schisandrin attenuates lipopolysaccharide-induced lung injury by regulating TLR-4 and Akt/FoxO1 signaling pathways | |
| Chen et al. | Xuebijing injection attenuates pulmonary injury by reducing oxidative stress and proinflammatory damage in rats with heat stroke | |
| RU2695333C1 (en) | Method for preventing ischemia-reperfusion renal injuries with an inhibitor of arginase ii in experiment | |
| Sharma et al. | Betulinic acid attenuates renal fibrosis in rat chronic kidney disease model | |
| Yang et al. | CD74 knockout attenuates alcohol intake-induced cardiac dysfunction through AMPK-Skp2-mediated regulation of autophagy | |
| Liu et al. | Beclin1 haploinsufficiency accentuates second-hand smoke exposure-induced myocardial remodeling and contractile dysfunction through a STING-mediated mechanism | |
| CN107693784B (en) | Application of PEDF gene in the treatment of diabetic myocardial injury | |
| Shi et al. | The histone deacetylase inhibitor SAHA exerts a protective effect against myocardial ischemia/reperfusion injury by inhibiting sodium-calcium exchanger | |
| Ji et al. | Ginsenoside Rb1 ameliorates lipotoxicity-induced myocardial injury in diabetes mellitus by regulating Mfn2 | |
| EP2931283B1 (en) | Artemisinin and its derivatives for use in the treatment of kidney disease | |
| Becher et al. | Inhibition of leukotriene C4 action reduces oxidative stress and apoptosis in cardiomyocytes and impedes remodeling after myocardial injury | |
| Huang et al. | Altered integrity of hepatocyte tight junctions in rats with triptolide-induced cholestasis | |
| KR100629546B1 (en) | Small Peptides and Methods for Treating Asthma and Inflammation | |
| TWI544921B (en) | Use of osthole for manufacturing composition for treating focal segmental glomerulosclerosis | |
| RU2696864C1 (en) | Method for preventing microcirculation disorders in kidneys with asialised erythropoietin in experiment | |
| Oliveira et al. | Comparative study of the kidneys from dystrophic mice | |
| Makav et al. | Determinate of ECG, Oxidative Stress, and Angiogenesis in APAPInduced Toxicity in Rats | |
| RU2678768C1 (en) | Method for preventing renal ischemia reperfusion injury by carbamylated darbepoetin in experiment | |
| US10624883B2 (en) | Pulmonary hypertension preventative or therapeutic agent containing component exhibiting selenoprotein P activity-inhibiting effect | |
| Gonick et al. | Effect of 2, 3-dimercaptosuccinic acid on nephrosclerosis in the Dahl rat. I. Role of reactive oxygen species | |
| Elsherbini et al. | Effect of meloxicam (cyclooygenase-2 inhibitor) versus vitamin D3 (cholecalciferol) as ameliorating agents of progressive doxorubicin-induced nephrotoxicity in rats | |
| Nonaka et al. | Pulmonary mechanic and lung histology injury induced by Crotalus durissus terrificus snake venom |