RU2693044C1 - Method for prevention of nsaid-gastropathy - Google Patents
Method for prevention of nsaid-gastropathy Download PDFInfo
- Publication number
- RU2693044C1 RU2693044C1 RU2018119531A RU2018119531A RU2693044C1 RU 2693044 C1 RU2693044 C1 RU 2693044C1 RU 2018119531 A RU2018119531 A RU 2018119531A RU 2018119531 A RU2018119531 A RU 2018119531A RU 2693044 C1 RU2693044 C1 RU 2693044C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gastropathy
- misoprostol
- melatonin
- nsaid
- prevention
- Prior art date
Links
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 24
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 48
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940068272 melatonin 3 mg Drugs 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 10
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 8
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 7
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 4
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 4
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 3
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 3
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 2
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008789 oxidative DNA damage Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- -1 trade name: melaxen Chemical compound 0.000 description 2
- 101100439253 Arabidopsis thaliana CHI3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 102000001109 Leukocyte L1 Antigen Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010069316 Leukocyte L1 Antigen Complex Proteins 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010047320 Pepsinogen A Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AFKDOBHQNHKDEE-UHFFFAOYSA-I aluminum;magnesium;ethyl 4-aminobenzoate;pentahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al+3].CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 AFKDOBHQNHKDEE-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079905 intestinal adsorbents bismuth preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011328 necessary treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229940080133 omeprazole 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003191 uterotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и может использоваться при лечении заболеваний с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для профилактики НПВП-гастропатии, проявляющейся преимущественно в виде эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки.The invention relates to the field of medicine and can be used in the treatment of diseases with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the prevention of NSAIDs gastropathy, manifested mainly in the form of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum.
НПВП широко применяются для лечения многих ревматических и других воспалительных заболеваниях благодаря их анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным свойствами. При этом обычно они используются в средневысоких и высоких терапевтических дозах, часто очень длительно. Несмотря на доказанную эффективность НПВП, их применение связано с рядом неблагоприятных побочных эффектов. Преобладающими побочными эффектами при приеме НПВП являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), выражающиеся преимущественно в виде НПВП-гастропатии (НПВП-индуцированной гастропатии). При длительном применении НПВП у большинства больных выявляются эрозии, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Механизм нарушения слизистой оболочки ЖКТ имеет многокомпонентный характер. Основной из них связан с прерыванием пути метаболизма фермента циклооксигеназы (ЦОГ), в результате чего подавляется синтез простагландинов как в очаге воспаления, так и на системном уровне. Свой неблагоприятный вклад вносит и непосредственное раздражающее действие пероральных НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. Прием НПВП приводит к снижению секреции слизистого геля и бикарбонатов, ухудшению кровотока в слизистой оболочке ЖКТ, стимуляции секреции соляной кислоты и продукции пепсиногена, изменениям гастродуоденальной моторики, повышению образования свободных радикалов, увеличению хемотаксиса нейтрофилов. Вероятность развития НПВП-гастропатии повышают факторы риска, например, пожилой возраст и наличие сопутствующих заболеваний.NSAIDs are widely used to treat many rheumatic and other inflammatory diseases due to their analgesic, antipyretic and anti-inflammatory properties. However, they are usually used in medium-high and high therapeutic doses, often very long. Despite the proven effectiveness of NSAIDs, their use is associated with a number of adverse side effects. The predominant side effects when taking NSAIDs are complications of the gastrointestinal tract (GIT), expressed mainly in the form of NSAID-gastropathy (NSAID-induced gastropathy). With prolonged use of NSAIDs in most patients erosions, gastric and duodenal ulcers are detected. The mechanism of violation of the gastrointestinal mucosa has a multicomponent character. The main one is associated with the interruption of the metabolic pathway of the enzyme cyclooxygenase (COX), as a result of which the synthesis of prostaglandins is suppressed both at the inflammatory site and at the systemic level. The unfavorable effect of oral NSAIDs on the gastrointestinal mucosa also contributes to its adverse effect. Admission of NSAIDs leads to a decrease in the secretion of mucous gel and bicarbonates, deterioration of blood flow in the mucous membrane of the gastrointestinal tract, stimulation of the secretion of hydrochloric acid and pepsinogen production, changes in gastroduodenal motility, increased formation of free radicals, increased neutrophil chemotaxis. The likelihood of developing NSAIDs-gastropathy increases risk factors, such as older age and the presence of concomitant diseases.
Механизмы действия НПВП и их влияние на развитие гастропатии хорошо изучены и описаны (например, Luis A. Garcia Rodrigues et al. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies. «British Journal of Clinical Pharmacology)), 2001, v.52, №5, November, p. 563-571); Ахмедов B.A. и др. Гастропатия, обусловленная нестероидными противовоспалительными препаратами: от понимания механизмов развития к разработке стратегии лечения и профилактики. «Терапевтический архив», 2007, №2, с. 1/17-12/17; Рекомендации по профилактике и лечению гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами. XII Национальный конгресс терапевтов. М., 23 ноября 2017, с. 4-11).The mechanisms of action of NSAIDs and their influence on the development of gastropathy are well studied and described (for example, Luis A. Garcia Rodrigues et al. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: British Journal of Clinical Pharmacology), 2001, v .52, No. 5, November, p. 563-571); Akhmedov B.A. Gastropathy due to nonsteroidal anti-inflammatory drugs: from understanding the mechanisms of development to developing a strategy for treatment and prevention. Therapeutic Archive, 2007, No. 2, p. 1 / 17-12 / 17; Recommendations for the prevention and treatment of gastropathy induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. XII National Congress of Physicians. M., November 23, 2017, p. 4-11).
Спектр лекарственных средств, используемых для лечения и профилактики НПВП-гастропатии широк и включает в себя преимущественно антациды, препараты висмута, аналоги простагландина, антисекреторные препараты - Н2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы. Отмечаются хорошие результаты применения для лечения и профилактики НПВП-гастропатии мизопростола, в том числе у пациентов с умеренным и высоким риском гастропатии (например, Silverstein F. New strategies for the prevention of serious upper GI complication from NSAIDs: lessons from the MUCOSA trial. «New Standards in Arthritis Care.», 1996, v. 5, p. 2-6; Targownik L.T., Thomson P.A. Gastroprotective strategies among NSAID users. Guidelines for appropriate use in chronic illness. «Canadian family physician», 2006, v. 52, September, p. 1100-1105; Ким B.A. НПВП-гастропатия и роль простагландинов в ее возникновении, профилактике и лечении. «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология», 2008, №8, с. 84-91). Мизопростол является синтетическим аналогом простагландина Е1. Он обладает достаточно выраженным гастропротективным и противоязвенным действием, оказывает цитопротекторное действие, связанное с повышением секреции бикарбоната слизистой оболочки ЖКТ. Оказывая непосредственное влияние на париетальные клетки ЖКТ, мизопростол подавляет базальную, ночную и стимулированную секрецию. Уменьшает базальную продукцию пепсина. Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру ЖКТ. Мизопростол применяют для профилактики НПВП-гастропатии как в виде отдельного средства, преимущественно в дозе 200 мкг (при суточной дозе 600 мкг), так и в комбинированном виде при объединении в одном препарате вместе с НПВП.The range of drugs used to treat and prevent NSAID-gastropathy is wide and includes mainly antacids, bismuth preparations, prostaglandin analogues, antisecretory drugs - H 2 -blockers and proton pump inhibitors. There are good results for use in the treatment and prevention of NSAID gastropathy of misoprostol, including in patients with moderate and high risk of gastropathy (for example, Silverstein F. NSAIDs: lessons from the MUCOSA trial. " New Standards in Arthritis Care. ", 1996, v. 5, p. 2-6; Targownik LT, Thomson PA, Gastroprotective strategies among NSAID users. Canadian family physician, 2006, v. 52 , September, p. 1100-1105; Kim BA NSAID-gastropathy and the role of prostaglandins in its occurrence, prevention and treatment. "Experimental and clinical gastroenterology", 2008, №8, pp. 84-91). Misoprostol is a synthetic analogue of prostaglandin E1. It has a fairly pronounced gastroprotective and anti-ulcer effect, has a cytoprotective effect associated with increased secretion of bicarbonate of the gastrointestinal mucosa. Having a direct impact on the parietal cells of the digestive tract, misoprostol suppresses basal, nocturnal and stimulated secretion. Reduces basal pepsin production. It has a stimulating effect on the smooth muscles of the gastrointestinal tract. Misoprostol is used for the prevention of NSAID-gastropathy as a separate means, mainly at a dose of 200 μg (with a daily dose of 600 μg), and in a combined form when combined in one preparation with NSAIDs.
Известна, например, фармацевтическая композиция, используемая для профилактики НПВП-гастропатии, содержащая диклофенак в количестве от 25 до 75 мг и мизопростол в количестве от 100 до 200 мкг (US 5601843 А, 1997).For example, a pharmaceutical composition used for the prevention of NSAID-gastropathy, containing diclofenac in an amount of from 25 to 75 mg and misoprostol in an amount of from 100 to 200 μg (US 5601843 A, 1997), is known.
Однако применение мизопростола вызывает целый ряд побочных эффектов таких, как диарея (особенно часто) и диспепсия, а также гипотензия, изменение массы тела, головная боль, головокружение, гиперемия лица, повышенная утомляемость, озноб (например, Robinson D.R. Eicosanoid, inflammation and anti inflammation drug. «Clinical and Experimental Rheumatology», 1987, v. 7, Suppl. 3, p. 155-161; Silverstein F. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drug: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. «Annals of Internal Medicine», 1995, v. 123, №4, p. 241-249; Ивашкин B.T. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами. Министерство здравоохранения РФ, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, М., 2014). Поэтому эффективность применения мизопростола для профилактики НПВП-гастропатии нивелируется его указанными побочными действиями.However, the use of misoprostol causes a number of side effects such as diarrhea (especially often) and dyspepsia, as well as hypotension, weight change, headache, dizziness, facial hyperemia, fatigue, chills (for example, Robinson DR Eicosanoid, inflammation and anti inflammation “Clinical and Experimental Rheumatology,” 1987, v. 7, Suppl. 3, p. 155-161; Silverstein, F. et al., Non-steroidal anti-inflammatory drug: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. "Annals of Internal Medicine", 1995, v. 123, №4, p. 241-249; Ivashkin BT and others. Clinical guidelines for diagnosis and treatment uw erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs. The Ministry of Health of the Russian Federation, the Russian Gastroenterological Association, M. 2014). Therefore, the effectiveness of misoprostol for the prevention of NSAID-gastropathy is leveled by its indicated side effects.
Известно также применение для профилактики НПВП-гастропатии мелатонина. Известен, например, способ профилактики НПВП-гастропатии, при котором на фоне лечения диклофенаком вводят мелатонин (мелаксен) в дозе 0,3 мг перорально одну таблетку на ночь (Исаенко Л.П. и др. Применение мелатонина для профилактики НПВП-гастропатии. «Здравоохранение Дальнего Востока». Хабаровск, 2008, №1, с. 83-87.). При этом установлено, что мелатонин не ухудшает показатели качества жизни пациентов с остеоартрозом, получающим диклофенак для лечения основного заболевания. Предполагается, что мелатонин нивелирует негативное влияние диклофенака на состояние слизистой оболочки желудка, позитивно влияя на течение НПВП-гастропатии у пациентов, принимающих диклофенак. Однако полученные результаты свидетельствуют о том, что комбинированная терапия диклофенаком в сочетании, например, с омепрозолом сопровождалась меньшей частотой развития побочных гастроинтестинальных эффектов в сравнении с монотерапией диклофенаком нимесулида и терапией диклофенак+мелатонин. Непосредственное положительное влияние мелатонина на состояние слизистой оболочки желудка имеет место, но в качестве единственного средства для профилактики НПВП-гастропатии оно недостаточно эффективно.It is also known to use for the prevention of NSAID-gastropathy melatonin. There is, for example, a method of preventing NSAID gastropathy, in which, during treatment with diclofenac, melatonin (melaxen) is administered in a dose of 0.3 mg orally one tablet at night (L. Isaenko and others. Use of melatonin for the prevention of NSAID gastropathy. " Healthcare of the Far East ". Khabarovsk, 2008, №1, p. 83-87.). It was found that melatonin does not impair the quality of life of patients with osteoarthritis who receive diclofenac for the treatment of the underlying disease. It is assumed that melatonin levels the negative impact of diclofenac on the state of the gastric mucosa, positively affecting the course of NSAIDs-gastropathy in patients taking diclofenac. However, the results suggest that combination therapy with diclofenac in combination with, for example, omeprozole was accompanied by a lower incidence of adverse gastrointestinal effects compared with diclofenac nimesulide monotherapy and diclofenac + melatonin therapy. Melatonin has a direct positive effect on the state of the gastric mucosa, but it is not effective enough as the only way to prevent NSAID gastropathy.
Известен также способ лечения воспалительных заболеваний толстой кишки неизвестной этиологии путем проведения терапии в острой фазе заболевания, включающей введение препарата 5-аминосалицциловой кислоты в дозе 2-4 мг в сутки в течение 30 дней, введение внутривенно метрогила два раза в сутки по 500 мг и нистатин по 2 млн ЕД в сутки в течение 10 дней, а также введение мелатонина в дозе 3 мг за 40 минут до сна в течение 30 дней (RU 2394571 С1, 2010). Отмечено, что использование мелатонина в этой терапии позволяет достичь его пиковой концентрации в организме в ночное время, что запускает механизмы противовоспалительной активности организма, которые реализуются в условиях сложного патогенеза указанных заболеваний. О возможности использования такой комбинации для профилактики НПВП-гастропатии, в том числе желудка и двенадцатиперстной кишки, не сообщается.There is also known a method for the treatment of inflammatory diseases of the colon of unknown etiology by conducting therapy in the acute phase of the disease, including the administration of 5-aminosalicyclic acid at a dose of 2-4 mg per day for 30 days, the administration of intravenous metrogil twice a day, 500 mg and nystatin 2 million units per day for 10 days, as well as the introduction of melatonin at a dose of 3 mg 40 minutes before sleep for 30 days (RU 2394571 C1, 2010). It is noted that the use of melatonin in this therapy allows to achieve its peak concentration in the body at night, which triggers the mechanisms of the body’s anti-inflammatory activity, which are realized under the conditions of the complex pathogenesis of these diseases. The possibility of using such a combination for the prevention of NSAID gastropathy, including the stomach and duodenum, is not reported.
Из известных способов наиболее близким к предложенному является способ профилактики НПВП-гастропатии путем перорального введения мизопростола в дозе 200 мкг три раза в сутки после еды в течение всего времени применения НПВП у пациентов с умеренным и высоким риском гастропатии (Goldstein J.L., Cryer В. Gastrointestinal injury associated with NSAID use: a case study and review of risk factors and preventative strategies. «Drug, Healthcare and Patient Safety», 2015, v. 7, January, p. 31-41). Хотя результаты применения мизопростола для профилактики НПВП-гастропатии достаточно хорошие, однако возникающие при этом указанные выше побочные эффекты делают этот способ в целом недостаточно эффективным.Of the known methods, the closest to the proposed method is the prevention of NSAID-gastropathy by oral administration of misoprostol at a dose of 200 μg three times a day after meals throughout the time of using NSAIDs in patients with moderate and high risk of gastropathy (Goldstein JL, Cryer B. Gastrointestinal associated with NSAID use: a case study and review of risk factors and preventative strategies (Drug, Healthcare and Patient Safety, 2015, v. 7, January, p. 31-41). Although the results of the use of misoprostol for the prevention of NSAID gastropathy are quite good, however, the above-mentioned side effects make this method generally not effective enough.
Техническая проблема, решаемая изобретением, состоит в создании способа профилактики НПВП-гастропатии, лишенного недостатков прототипа. Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в повышении эффективности профилактики НПВП-гастропатии.The technical problem solved by the invention is to create a method for the prevention of NSAID-gastropathy, devoid of the shortcomings of the prototype. The technical result provided by the invention is to increase the effectiveness of prevention of NSAIDs-gastropathy.
Это достигается тем, что в способе профилактики НПВП-гастропатии путем перорального введения мизопростола в дозе 200 мкг три раза в сутки после еды в течение всего времени применения НПВП у пациентов с умеренным и высоким риском гастропатии, дополнительно перорально вводят мелатонин в дозе 3 мг в сутки на ночь в течение того же периода времени.This is achieved by the fact that in the method of preventing NSAID gastropathy by oral administration of misoprostol at a dose of 200 μg three times a day after meals during the entire time that NSAIDs are used in patients with moderate and high risk of gastropathy, melatonin is also orally administered at a dose of 3 mg per day overnight during the same time period.
Указанный технический результат обеспечивается всей совокупностью существенных признаков предложенного способа, каждый признак которого необходим, а вместе они достаточны для решения указанной технической проблемы и для достижения указанного технического результата.This technical result is provided by the entire set of essential features of the proposed method, each feature of which is necessary, and together they are sufficient to solve the specified technical problem and to achieve the specified technical result.
Существом предложенного способа является совместное применение мизопростола и мелатонина для профилактики НПВП-гастропатии. При этом назначают мизопростол в дозе 200 мкг в сутки после еды и мелатонин в дозе 3 мг однократно на ночь, например, за 20-30 минут до сна. Указанные дозировки и условия применения соответствуют принятым дозировкам и условиям применения зарегистрированных препаратов по их прямому назначению (Мизопростол таблетки - действующее вещество: Misoprostol, торговое наименование: мизопростол, код ATX: G02AD06, фармакология: противоязвенное, гастропротективное, стимулирующее родовую деятельность, утеротонизируюшее, регистрационный номер: ЛС-002019, владелец: China Resources Zizhu Pharmactutical Китай. Мелатонин таблетки -действующее вещество: Melatonin, торговое наименование: мелаксен, код ATX: N05CH01, фармакология: антиоксидантное, адаптогенное, снотворное, регистрационный номер: П N015325/01, владелец: UNIPHARM, Inc. США).The essence of the proposed method is the combined use of misoprostol and melatonin for the prevention of NSAID-gastropathy. In this case, misoprostol is prescribed in a dose of 200 mg per day after a meal and melatonin in a dose of 3 mg once a night, for example, 20-30 minutes before sleep. The indicated dosages and conditions of use correspond to the accepted dosages and conditions of use of the registered preparations for their intended purpose (Misoprostol tablets - active ingredient: Misoprostol, trade name: misoprostol, ATX code: G02AD06, pharmacology: antiulcer, gastroprotective, stimulating generic activity, uterotonic, registration number : LS-002019, owner: China Resources Zizhu Pharmactutical China Melatonin tablets - active substance: Melatonin, trade name: melaxen, ATX code: N05CH01, pharmacology: anti oxidative, adaptogenic, hypnotic, registration number: P N015325 / 01, owner: UNIPHARM, Inc. USA).
Заявителем впервые обнаружено, что такое применение обеспечивает наиболее высокую эффективность профилактики НПВП-гастропатии за счет выявленного усиления мелатонином противоязвенного и гастропротективного действия мизопростола и устранения указанных выше побочных эффектов при использовании мизопростола, а также и за счет противоязвенного и гастропротективного действия самого мелатонина.The applicant first discovered that such use provides the highest efficacy in preventing NSAID gastropathy due to the revealed melatonin enhancement of the antiulcer and gastroprotective action of misoprostol and the elimination of the above side effects when using misoprostol, as well as due to the antiulcer and gastroprotective action of melatonin itself.
Этот вывод может быть обоснован следующими обстоятельствами.This conclusion can be justified by the following circumstances.
Мелатонин, являясь гормоном, имеет свойства сильного антиоксиданта, который обеспечивает защиту от свободных радикалов на клеточном уровне. В том числе способен связывать гидроксильные радикалы, которые образуются в процессе окисления липидов. Гормон оказывает защитное действие на ДНК, оберегая ее от всякого рода повреждений. Другим важным свойством мелатонина является его иммуностимулирующее действие.Melatonin, being a hormone, has the properties of a strong antioxidant that provides protection against free radicals at the cellular level. Including able to bind hydroxyl radicals, which are formed during the oxidation of lipids. The hormone has a protective effect on DNA, protecting it from all kinds of damage. Another important property of melatonin is its immunostimulating effect.
В ряде источников описана роль мелатонина в регуляции функций ЖКТ (Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Роль мелатонина в регуляции функций желудочно-кишечного тракта. «Клиническая медицина», 1999, №8, с. 4-9; Анисимов В.Н. и др. Мелатонин в норме и патологии. Под ред. Комарова Ф.И. и др. «Медпрактика». М., 2004). Мелатонин обладает ингибирующим влиянием на моторику ЖКТ, снижает тонус гладкой мускулатуры. Под действием мелатонина увеличивается микроциркуляция в слизистой ЖКТ. Мелатонин стимулирует выработку простагландина Е2, который подавляет синтез кислоты и пепсина в желудке и стимулирует выработку бикарбоната.A number of sources described the role of melatonin in regulating the functions of the gastrointestinal tract (Malinovskaya NK, Rapoport SI The role of melatonin in regulating the functions of the gastrointestinal tract. Clinical Medicine, 1999, No. 8, pp. 4-9; Anisimov V .N. Et al. Melatonin in health and pathology. Edited by Komarov F.I. and others. “Medical practice.” M., 2004). Melatonin has an inhibitory effect on the motility of the gastrointestinal tract, reduces the tone of smooth muscles. Under the action of melatonin increases microcirculation in the gastrointestinal mucosa. Melatonin stimulates the production of prostaglandin E2, which inhibits the synthesis of acid and pepsin in the stomach and stimulates the production of bicarbonate.
При исследованиях портальной гипертензии у крыс было обнаружено, что мизопростол и мелатонин (каждый из них) уменьшают воспалительную инфильтрацию, отек ткани, дилатацию сосудов и бактериальную экспансию (Topuz
Мелатонин обладает как прямой, так и опосредованной цитопротекцией в отношении самых разных повреждающих агентов. Так, прямая антиоксидантная защита связана со снижающем вероятность повреждения ДНК уменьшением продукции свободных радикалов, нейтрализацией нерадикальных триггеров повреждения ДНК, непрерывной защитой основных процессов метаболизма, активацией антиоксидативных ферментов, ингибированием прооксидативных ферментов и усилением механизмов восстановления структуры ДНК. Уникальные свойства мелатонина нейтрализовать большое количество различных угрожающих факторов, а также его низкая токсичность и способность преодолевать биологические барьеры, демонстрирует его эффективность в уменьшении окислительного повреждения ДНК (Galano A. et al. Melatonin: A Versatile Protector against Oxidative DNA Damage. «Molecules», 2018, v. 23, №3, Article 530). В то же время мизопростол обладает свойством блокирования синтеза противовоспалительных цитокинов и повышения активности внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (Martin Е.М. et al. Misoprostol Inhibits Equine Neutrophil Adhesion, Migration, and Respiratory Burst in an In Vitro Model of Inflammation. «Frontiers in Veterinary Science» 2017, v.4, September, Article 159). Поэтому можно полагать, что комбинация мизопростола с мелатонином способствует появлению нового протективного эффекта, препятствующего повреждению ДНК клетки, что в дополнение к защитному действию на слизистую оболочку ЖКТ при приеме НПВП препятствует нарушению процессов патологической регенерации, связанной с повреждением ДНК клеток. В то же время мелатонин благодаря своим уникальным свойствам позволяет ослабить или устранить побочные эффекты различной фармакотерапии.Melatonin possesses both direct and indirect cytoprotection for a wide variety of damaging agents. Thus, direct antioxidant protection is associated with a reduction in the likelihood of DNA damage, a decrease in free radical production, neutralization of non-radical triggers of DNA damage, continuous protection of basic metabolic processes, activation of antioxidant enzymes, inhibition of prooxidative enzymes and enhancement of the mechanisms for DNA structure restoration. The unique properties of melatonin to neutralize a large number of various threatening factors, as well as its low toxicity and ability to overcome biological barriers, demonstrate its effectiveness in reducing oxidative DNA damage (Galano A. et al. Melatonin: A Versatile Protector against Oxidative DNA Damage. "Molecules", 2018, v. 23, No. 3, Article 530). At the same time, misoprostol has the property of blocking the synthesis of anti-inflammatory cytokines and increasing the activity of intracellular cyclic adenosine monophosphate (Martin EM et al. Misoprostol Inhibits Equine Neutrophil Adhesion, Migration, and Respiratory Burst in Vitro Model of Inflammation). "2017, v.4, September, Article 159). Therefore, it can be assumed that the combination of misoprostol with melatonin contributes to the emergence of a new protective effect that prevents cell DNA damage, which, in addition to the protective effect on the mucous membrane of the gastrointestinal tract when NSAID is taken, prevents the disruption of the pathological regeneration associated with cell DNA damage. At the same time, melatonin due to its unique properties allows to weaken or eliminate the side effects of various pharmacotherapy.
Таким образом, можно предположить, что применение комбинации мизопростол+мелатонин при профилактике НПВП-гастропатии с умеренным и высоким риском может усилить действие простагландина мизопростола и предотвратить неблагоприятный исход в виде основных побочных эффектов (диарея, синдром диспепсии, повышенная утомляемость, нарушение сна и др.).Thus, it can be assumed that the use of a combination of misoprostol + melatonin in the prevention of NSAIDs-gastropathy with moderate and high risk can increase the effect of prostaglandin misoprostol and prevent an adverse outcome in the form of major side effects (diarrhea, dyspepsia syndrome, fatigue, sleep disorders, etc. ).
Заявителем проведено исследование с использованием критерия числа пациентов, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного (ЧБНЛ), для определения сравнительной эффективности препаратов (Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика. М., «ГЕОТАР-Медиа», 2012). Ключевыми показателями для исследования эффективности лечебного (профилактического) воздействия при этом являются следующие:The applicant conducted a study using the criterion of the number of patients who need to be treated by a certain method for a certain time in order to prevent an adverse outcome in one patient (NNT), to determine the comparative effectiveness of drugs (Kotelnikov GP, Spiegel AS Evidence-based medicine. Scientific-based medical practice. M., GEOTAR-Media, 2012). The key indicators for studying the effectiveness of therapeutic (prophylactic) effects are the following:
- Частота исходов в группе лечения (ЧИЛ), равная А/(А+В)%, где А - количество пациентов в группе лечения (изучаемой группе) с изучаемым эффектом (исходом) в виде неблагоприятного синдрома, у которых он полностью купирован, а В - у которых он купирован не полностью или остался без изменений.- Frequency of outcomes in the treatment group (CHI), equal to A / (A + B)%, where A is the number of patients in the treatment group (study group) with the studied effect (outcome) in the form of an adverse syndrome in which it was completely stopped, and B - in which it was not fully arrested or remained unchanged.
- Частота исходов в контрольной группе (ЧИК), равная C/(C+D)%, где С - количество пациентов в контрольной группе с изучаемым эффектом в виде неблагоприятного синдрома, у которых он полностью купирован, a D - у которых он купирован не полностью или остался без изменений.- The frequency of outcomes in the control group (CHIC), equal to C / (C + D)%, where C is the number of patients in the control group with the effect being studied in the form of an adverse syndrome in which it was completely stopped, and D in which it was not stopped completely or remained unchanged.
- Снижение абсолютного риска (САР), т.е. абсолютная арифметическая разница в частоте неблагоприятных исходов между группами лечения и контроля, равное (ЧИК-ЧИЛ)% при 95% доверительном интервале.- Absolute risk reduction (ATS), i.e. absolute arithmetic difference in the incidence of adverse outcomes between treatment and control groups, equal to (CHIK-CHIL)% with a 95% confidence interval.
- Снижение относительного риска (СОР), т.е. относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в группе лечения по сравнению с контрольной группой, равное (ЧИК-ЧИЛ)/ЧИК% при 95% доверительном интервале.- Relative Risk Reduction (COP), i.e. relative decrease in the incidence of adverse outcomes in the treatment group compared with the control group, equal to (CHIK-CHIL) / CHIK% at a 95% confidence interval.
- Отношение шансов (ОШ), которое показывает, во сколько раз вероятность неблагоприятного исхода в группе лечения выше, чем в контрольной, равно (A/B)/(C/D при 95% доверительном интервале. Значения ОШ от 0 до 1 соответствует снижению риска (т.е. оцениваемое лекарственно средство или оцениваемое сочетание лекарственных средств эффективнее известного стандарта) более 1 - его увеличению. ОШ, равное 1, означает отсутствие эффекта.- The odds ratio (OR), which shows how many times the probability of an unfavorable outcome in the treatment group is higher than in the control, is (A / B) / (C / D at a 95% confidence interval. Values of OR from 0 to 1 correspond to a decrease risk (i.e., the drug being evaluated or the drug combination being evaluated is more effective than the known standard) is greater than 1 — its increase. OR = 1, means no effect.
Критерий ЧБНЛ рассчитывается как 1/САР при 95% доверительном интервале. Низкое значение ЧБНЛ (приближающееся к 1) означает, что благоприятный исход наблюдается почти у каждого пациента, получающего лечение.The NNR criterion is calculated as 1 / ATS at a 95% confidence interval. A low NNR (approaching 1) means that almost every patient receiving treatment has a favorable outcome.
При исследовании количество пациентов, имеющих факторы риска, которым проводилась профилактика НПВП-гастропатии с помощью комбинации мизопростол+мелатонин (группа 1 - группа лечения) и с помощью только мизопростола (группа 2 - контрольная группа), с изучаемым эффектом (диарея, синдром диспепсии) составило: для группы лечения с исходом «есть» А=4 и В=31 с исходом «нет», для контрольной группы С=15 с исходом «есть» и D=25 с исходом «нет». Ключевые показатели эффектов вмешательств у пациентов при проведении профилактики НПВП-гастропатии в сравниваемых группах составили: ЧИЛ=11%, ЧИК=31%, САР=20% при доверительном интервале 1-35%, СОР=65% при доверительном интервале 4-113%, ОШ=0,28 при доверительном интервале 0,08-0,94. Критерий ЧБНЛ составил ЧБНЛ=5 при доверительном интервале 3-71. Статистическая значимость полученных результатов составила р=0,02. Из приведенных данных следует, что у пациентов, принимавших мизопростол в сочетании с мелатонином, по сравнению с пациентами, принимавшими только мизопростол, неблагоприятные исходы (диарея, синдром диспепсии) наблюдаются реже - 11% и 31% соответственно. СОР составляет 65%, что характеризует клинически значимый эффект, поскольку это значение превышает 50%. ОШ, равное 0,28, и малое значение ЧБНЛ свидетельствуют о том, что риск возникновения неблагоприятных исходов значительно меньше при использовании мизопростола в сочетании с мелатонином и означает высокую вероятность благоприятного исхода при профилактике НПВП-гастропатии.In the study, the number of patients with risk factors who underwent prevention of NSAID gastropathy using a combination of misoprostol + melatonin (group 1 - treatment group) and using only misoprostol (group 2 - control group), with the studied effect (diarrhea, dyspepsia syndrome) made: for the treatment group with the outcome “is” A = 4 and B = 31 with the outcome “no”, for the control group C = 15 with the outcome “is” and D = 25 with the outcome “no”. Key indicators of the effects of interventions in patients during the prevention of NSAID gastropathy in the compared groups were: CHIL = 11%, CHICK = 31%, ATS = 20% with a confidence interval of 1-35%, COP = 65% with a confidence interval of 4-113% , OR = 0.28 with a confidence interval of 0.08-0.94. The criterion CHBN was BSNL = 5 with a confidence interval of 3-71. The statistical significance of the results was p = 0.02. The data show that patients who took misoprostol in combination with melatonin compared with patients who took only misoprostol, poor outcomes (diarrhea, dyspepsia syndrome) are less common - 11% and 31%, respectively. COP is 65%, which is characterized by a clinically significant effect, since this value exceeds 50%. The OR, equal to 0.28, and the low NNRB value indicate that the risk of adverse outcomes is significantly lower when using misoprostol in combination with melatonin and means a high probability of a favorable outcome in the prevention of NSAID gastropathy.
Клинические примеры.Clinical examples.
Пример 1. Пациент К, 57 лет. Обратился к врачу-терапевту с жалобами на жидкий стул 3-4 раза в сутки в течение последней недели, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, повышенную утомляемость. Считает себя больным в течение четырех лет, когда стал отмечать появление загрудинных болей давящего характера при ходьбе и проходящих в покое. Поставлен диагноз ишемическая болезнь сердца (ИБС), стенокардия 2-го функционального класса. Назначено лечение амлопидином 5 мг в сутки, триметиазидином 35 мг в сутки, розувостатином по 10 мг в сутки, аспирином кардио 100 мг один раз в сутки. Для купирования приступов стенокардии назначен нитроглицерин по одной таблетке под язык в дозе 0,5 мг. В ходе лечения стал определять боль незначительной интенсивности в эпигастральной области. По показаниям была выполнена фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), выявлена гиперемия и отечность слизистой оболочки антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки. Проведено гистологическое исследование слизистой оболочки желудка, взято пять биоптатов, взят мазок-отпечаток со слизистой оболочки желудка для определения H.pylori-инфекции. При морфологическом исследовании верифицирован антральный гастрит второй степени второй стадии. Результат H.pylori отрицательный. Сделан вывод о том, что гастрические изменения связаны с приемом аспирина кардио. Для профилактики рецидива язвенной болезни и развития НПВП-гастропатии назначен омепразол 20 мг два раза в сутки. Через три дня после начала приема омепразола пациент отметил возникновение аллергической реакции в виде кожного зуда и появление высыпаний преимущественно на коже верхних конечностей в виде эритэмы. Вновь обратился к врачу. Был сделан вывод о том, что аллергическая реакция связана с приемом омепразола, так как другие препараты пациент принимал в течение нескольких лет. Рекомендовано заменить омепразол на мизопростол в дозе 200 мкг три раза в сутки после еды. В дальнейшем при осмотре общее состояние пациента удовлетворительное. Проведены общий и биохимический анализ крови, анализ мочи, кала, копрологическое и колоноскопическое исследование. Патологий не обнаружено. При ФГДС выявлены сглаженность складки желудка, истончение слизистой оболочки, повышенная ранимость слизистой. Пациент жаловался на жидкий стул. Отсутствие признаков синдрома избыточного бактериального роста, кишечной инфекции, фекального кальпротектина, нормальная эндоскопическая картина слизистой оболочки толстой кишки позволили считать диарейный синдром побочным эффектом мизопростола. Отсутствие признаков воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка также позволило связать диспептический синдром с приемом мизопростола. Риск развития НПВП-гастропатии признан умеренным. Принято решение дополнительно к мизопростолу добавить препарат мелатонин в дозе 3 мг на ночь на весь период приема аспирина кардио. Назначен повторный прием пациента через один месяц. Пациент жалоб не предъявляет. Стул нормализовался спустя неделю после начала совместного приема мизопростола и мелатонина. Сон улучшился. Рекомендовано продолжить совместный прием препаратов мизопростола и мелатонина.Example 1. Patient K, 57 years old. I turned to a general practitioner with complaints of loose stools 3-4 times a day during the last week, feeling of discomfort in the epigastric region, and increased fatigue. He considers himself sick for four years, when he began to notice the appearance of chest pains that are oppressive in nature when walking and passing in peace. Diagnosed with ischemic heart disease (CHD), angina of the 2nd functional class. Treatment with amlopidine 5 mg per day, trimethiazidine 35 mg per day, rosuvostatin 10 mg per day, aspirin cardio 100 mg once a day. For the relief of angina, nitroglycerin was administered one tablet each under the tongue at a dose of 0.5 mg. During the treatment, he began to determine the pain of insignificant intensity in the epigastric region. According to indications, fibrogastroduodenoscopy (FGDS) was performed, hyperemia and edema of the mucous membrane of the antrum and duodenum were revealed. A histological study of the gastric mucosa was carried out, five biopsy specimens were taken, a smear imprint was taken from the gastric mucosa to determine H. pylori infection. Morphological examination verified antral gastritis of the second degree of the second stage. The result of H.pylori is negative. It is concluded that gastric changes are associated with taking aspirin cardio. For the prevention of recurrence of peptic ulcer and the development of NSAID-gastropathy, omeprazole 20 mg was prescribed twice a day. Three days after the start of omeprazole, the patient noted the occurrence of an allergic reaction in the form of pruritus and the appearance of rashes mainly on the skin of the upper extremities in the form of erythema. Again turned to the doctor. It was concluded that the allergic reaction is associated with the intake of omeprazole, since the patient has taken other drugs for several years. It is recommended to replace omeprazole with misoprostol at a dose of 200 mcg three times a day after meals. Further, when viewed, the patient’s general condition is satisfactory. General and biochemical analysis of blood, urine, feces, scatological and colonoscopic examination were performed. No pathologies detected. When FGDs revealed smoothed folds of the stomach, the thinning of the mucous membrane, increased vulnerability of the mucous. The patient complained of loose stools. The absence of signs of excess bacterial growth syndrome, intestinal infection, fecal calprotectin, normal endoscopic picture of the colon mucosa allowed diarrhea syndrome to be considered a side effect of misoprostol. The absence of signs of an inflammatory process in the gastric mucosa also made it possible to associate dyspeptic syndrome with misoprostol administration. The risk of developing NSAID-gastropathy is considered moderate. In addition to misoprostol, it was decided to add the drug melatonin in a dose of 3 mg overnight for the entire period of taking aspirin cardio. Assigned to the second patient after one month. The patient has no complaints. The stool returned to normal a week after the start of the joint administration of misoprostol and melatonin. Sleep has improved. It was recommended to continue the joint administration of drugs misoprostol and melatonin.
Пример 2. Пациент К., 69 лет. На амбулаторном приеме у врача-терапевта предъявляет жалобы на боль в области эпигастрии умеренного характера, усиливающуюся через 3-4 часа после приема пищи и в ночное время и уменьшающуюся после приема алмагеля. Из анамнеза известно, что пациент страдает хронической торакалгией на фоне остеохондроза грудного отдела позвоночника (поражения Th2-Th-4) на протяжении 15 лет. По поводу своего заболевания длительное время принимает мелоксикам в дозе по 7,5 мг в сутки. Пациент направлен на фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС). Выявлены гиперемия и отечность слизистой антрального отдела желудка, на фоне которой верифицируются пять петехиальных кровоизлияний. Взят мазок-отпечаток на наличие H.pylory. H.pyloru обнаружены не были. Принимая во внимание данные ФЭГДС и анамнеза, а также отсутствие признаков H.pyloru поставлен диагноз НПВП-гастропатии. Принимая во внимание отсутствие эрозий и язв при ФЭГДС, риск возникновения желудочного кровотечения оценен как низкий и было принято решение об амбулаторном ведении пациента. Произведена отмена мелоксикама и назначена терапия омепразолом в дозе 20 мг два раза в сутки.Example 2. Patient K., 69 years old. At an outpatient appointment with a general practitioner, he complains of pain in the epigastric region of moderate nature, aggravating 3-4 hours after eating and at night and decreasing after taking Almagel. From the anamnesis, it is known that the patient suffers from chronic thorakalgia on the background of osteochondrosis of the thoracic spine (Th2-Th-4 lesion) for 15 years. He takes meloxicam at a dose of 7.5 mg per day for a long time about his illness. The patient is directed to fibroesophagogastroduodenoscopy (FEGDS). Hyperemia and edema of the mucous membrane of the antrum of the stomach were revealed, against which five petechial hemorrhages are verified. A smear was taken for the presence of H.pylory. H.pyloru were not found. Taking into account the data of FEGDS and anamnesis, as well as the absence of signs of H.pyloru, the diagnosis of NSAID gastropathy was made. Taking into account the absence of erosions and ulcers in febrids, the risk of gastric bleeding is assessed as low and the decision was made on the outpatient management of the patient. Meloxicam was canceled and omeprazole therapy was prescribed in a dose of 20 mg twice a day.
Через три недели была произведены контрольная ФЭГДС. Выявлено заживление кровоизлияний и восстановление нормальной структуры слизистой оболочки. Наличие нескольких факторов риска НПВП-гастропатии (пожилой возраст пациента, перспектива длительного приема НПВП) послужили основанием рекомендации мизопростола для вторичной НПВП-гастропатии в дозе 200 мкг три раза в сутки при возникновении необходимости продолжения приема НПВП. Через две недели пациент вновь пришел на прием с жалобами на вздутие и дискомфорт в нижних отделах живота и диарею. Выяснено, что в связи с возникновением боли в спине пациент вновь стал принимать мелоксикам, и по рекомендации врача для профилактики поражения желудочно-кишечного тракта стал употреблять мизопростол в дозе 200 мкг 3 раза в сутки. Через несколько дней после начала приема мизопростола отметил появление кашицеобразного стула до трех-четырех раз в сутки, возникновение вздутия и дискомфорта в нижних отделах живота. Боли в спине уменьшились. Проведено бактериологическое исследование кала на наличие бактерий кишечной группы, колоноскопия. Бактериологическое исследование не выявило наличие патогенной микрофлоры в кишечнике. При колоноскопии патологии не обнаружено. Колоноскоп проведен до илеоцекального угла. В связи с отсутствием патологии толстой кишки и патогенной микрофлоры, возникший диарейный синдром и дискомфорт в нижних отделах живота были квалифицированы как нежелательное явление применения мизопростола. Для купирования нежелательного эффекта мизопростола рекомендован мелатонин в дозе 3 мг на ночь. Было рекомендовано повторное посещение врача через один месяц. Когда пациент вновь пришел на амбулаторный прием, жалоб не предъявлял. Стул нормализовался через пять дней после назначения мелатонина в суточной дозе 3 мг в сутки. Боли со стороны ЖКТ отсутствовали. Рекомендовано продолжить прием препарата мелатонина в дозе 3 мг на ночь на все время приема мизопростола.Three weeks later, FEGDS was performed. Healing of hemorrhages and restoration of the normal structure of the mucous membrane were revealed. The presence of several risk factors for NSAIDs-gastropathy (elderly age of the patient, the prospect of long-term NSAID administration) served as the basis for recommending misoprostol for a secondary NSAID-gastropathy in a dose of 200 µg three times a day when it is necessary to continue taking NSAIDs. Two weeks later, the patient again came to the reception with complaints of bloating and discomfort in the lower abdomen and diarrhea. It was found that due to the occurrence of back pain, the patient began to take meloxicam again, and on the recommendation of a physician, misoprostol was used at a dose of 200 micrograms 3 times a day to prevent damage to the gastrointestinal tract. A few days after starting the administration, misoprostol noted the appearance of a pasty stool up to three or four times a day, the appearance of bloating and discomfort in the lower abdomen. Back pains have decreased. Bacteriological examination of feces for the presence of bacteria of the intestinal group, colonoscopy. Bacteriological examination did not reveal the presence of pathogenic microflora in the intestine. No pathology was detected with colonoscopy. Colonoscope held to the ileocecal angle. Due to the absence of colon pathology and pathogenic microflora, the resulting diarrhea syndrome and discomfort in the lower abdomen were qualified as an undesirable use of misoprostol. For stopping the undesirable effect of misoprostol, melatonin is recommended at a dose of 3 mg at night. It was recommended to re-visit the doctor after one month. When the patient came back to the outpatient admission, he had no complaints. The stool returned to normal five days after the administration of melatonin at a daily dose of 3 mg per day. GI pain was absent. It is recommended to continue taking the drug melatonin at a dose of 3 mg at night for the entire time of taking misoprostol.
Пример 3. Пациент М., 67 лет. На приеме у врача-терапевта жаловался на боль в эпигастральной области умеренного характера, усиливающуюся в ночное время и уменьшающаяся после приема антацидных препаратов (фосфалюгель). Было известно, что в связи с рецидивами болей в левом коленном суставе, пациент вынужден длительное время принимать нимесулид в дозе 100 мг два раза в сутки. Ранее был поставлен диагноз - моноартроз левого коленного сустава (гонартроз), медленно прогрессирующее течение, стадия II, реактивный синовит, функциональная недостаточность ФНС I степени. Пациент направлен на ФЭГДС. При ФЭГДС выявлены признаки антрального гастрита. На фоне отечной и гиперемированной слизистой определяются три петехиальных кровоизлияния и две полные эрозии. Взят мазок-отпечаток на наличие Н. pylori. В мазке Н. pylori обнаружены не были. Принимая во внимание данные ФЭГДС и анамнеза, а также отсутствие признаков Н. pylori-инфекции, был поставлен диагноз НПВП-гастропатии с петехиальными кровоизлияниями и полными эрозиями антрального отдела желудка. Риск возникновения желудочного кровотечения оценен как низкий. Было принято решение об амбулаторном лечении больного. Назначена терапия мизопростолом в дозе 200 мкг 3 раза в сутки после еды и препаратом мелатонина в дозе 3 мг на ночь в течение всего времени применения НПВП. Через один месяц проведена контрольная ФЭГДС, выявлено заживление кровоизлияний и эрозий и купирование воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка. На приеме пациент жалоб не предъявлял, отмечено отсутствие у него диарейного синдрома. Рекомендовано продолжить прием мизопростола в дозе 200 мкг три раза в сутки и мелатонина в дозе 3 мг на ночь при приеме нимесулида.Example 3. Patient M., 67 years old. At the reception, the general practitioner complained of pain in the epigastric region of moderate nature, aggravated at night and diminishing after taking antacids (phosphalugel). It was known that due to the recurrence of pain in the left knee, the patient had to take nimesulide for a long time in a dose of 100 mg twice a day. Previously, he was diagnosed with monoarthrosis of the left knee joint (gonarthrosis), slowly progressive course, stage II, reactive synovitis, functional insufficiency of the FTS of I degree. The patient is referred to fegds. When fegds revealed signs of antral gastritis. Against the background of edematous and hyperemic mucous, three petechial hemorrhages and two complete erosion are determined. A smear imprint for the presence of N. pylori was taken. In the smear N. pylori were not found. Taking into account the data of FEGDS and anamnesis, as well as the absence of signs of H. pylori infection, NSAID gastropathy was diagnosed with petechial hemorrhages and complete erosions of the antrum. The risk of gastric bleeding is rated as low. It was decided on outpatient treatment of the patient. Assigned therapy with misoprostol at a dose of 200 µg 3 times a day after meals and with melatonin at a dose of 3 mg at night during the entire time of use of NSAIDs. One month later, the control FEGDS was performed, the hemorrhages and erosions healed and the inflammatory process in the gastric mucosa was healed. At the reception, the patient had no complaints, noted the lack of his diarrhea syndrome. It is recommended to continue taking misoprostol at a dose of 200 µg three times a day and melatonin at a dose of 3 mg at night while taking nimesulide.
Помимо приведенных примеров заявителем накоплен значительный практический опыт, подтверждающий, что мелатонин устраняет вызываемые мизопростолом побочные эффекты, а мизопростол обладает наибольшей противоязвенной и гастропротективной активностью в условиях приема мелатонина.In addition to the examples given, the applicant has accumulated considerable practical experience confirming that melatonin eliminates the side effects caused by misoprostol, and misoprostol has the greatest anti-ulcer and gastroprotective activity in the conditions of receiving melatonin.
Способ профилактики НПВП-гастропатии в соответствии с изобретением обладает более высокой эффективностью по сравнению с известными аналогичными. Он позволяет проводить необходимое лечение с помощью НПВП, негативное влияние которых на слизистую оболочку ЖКТ нивелируется в ходе лечения.The method of prevention of NSAID-gastropathy in accordance with the invention has a higher efficiency compared with the known similar. It allows you to carry out the necessary treatment with NSAIDs, the negative impact of which on the gastrointestinal mucosa is leveled during treatment.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018119531A RU2693044C1 (en) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | Method for prevention of nsaid-gastropathy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018119531A RU2693044C1 (en) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | Method for prevention of nsaid-gastropathy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2693044C1 true RU2693044C1 (en) | 2019-07-01 |
Family
ID=67252109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018119531A RU2693044C1 (en) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | Method for prevention of nsaid-gastropathy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2693044C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA002823B1 (en) * | 1999-06-23 | 2002-10-31 | Ле Лаборатуар Сервье | Use of melatonin and melatoninergic ligands in obtaining pharmaceutical compositions intended for prevention or treatment of pathologies of the gastrointestinal system |
| RU2487354C1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-07-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method for prediction of developing complications of gastroduodenal ulcers |
-
2018
- 2018-05-28 RU RU2018119531A patent/RU2693044C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA002823B1 (en) * | 1999-06-23 | 2002-10-31 | Ле Лаборатуар Сервье | Use of melatonin and melatoninergic ligands in obtaining pharmaceutical compositions intended for prevention or treatment of pathologies of the gastrointestinal system |
| RU2487354C1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-07-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method for prediction of developing complications of gastroduodenal ulcers |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BANDYOPADHYAY D. et al. Melatonin protects against piroxicam‐induced gastric ulceration, J Pineal Res. 2004 Apr, N 36(3), c.195-203. PMID: 1500 * |
| СВИСТУНОВ А.А. и др. Мелатонин и перспективы применения препаратов мелатонина в гастроэнтерологии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016, N 26(5), c.6-12. BANDYOPADHYAY D. et al. Melatonin protects against piroxicam‐induced gastric ulceration, J Pineal Res. 2004 Apr, N 36(3), c.195-203. PMID: 15009511. * |
| СВИСТУНОВ А.А. и др. Мелатонин и перспективы применения препаратов мелатонина в гастроэнтерологии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016, N 26(5), c.6-12.9511. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chaffin et al. | Suspected lamotrigine-induced toxic epidermal necrolysis | |
| SU1414392A1 (en) | Antiulcerous agent | |
| RU2159631C1 (en) | Method for stopping hemorrhages from gastroduodenal peptic ulcers | |
| RU2693044C1 (en) | Method for prevention of nsaid-gastropathy | |
| RU2487737C1 (en) | Method of treating gastric or duodenal ulcer | |
| RU2390341C2 (en) | Method of conservative treatment of bladder leukoplakia (squamous metaplasia) | |
| ES2999644T3 (en) | Composition for the prevention and treatment of urinary stones | |
| RU2795869C1 (en) | Method for preventing recurrence of chronic diseases of the oral mucosa after orthopedic treatment with removable orthopedic structures | |
| Paravina et al. | CREST Syndrome-a limited form of systemic scleroderma: a case report and literature review | |
| RU2763754C1 (en) | Method for endoscopic treatment of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum | |
| RU2564907C1 (en) | Method of treating patients with lichen planus | |
| RU2699567C1 (en) | Method of treating helicobacter pylori infection in adults | |
| RU2333020C1 (en) | Method of after treatment of patients with postcholecystectomy syndrome | |
| RU2803130C1 (en) | Method of treatment of erythematous-bullous form of erysipelas | |
| Hatori et al. | Clinical use of etodolac for the treatment of lumbar disc herniation | |
| RU2150277C1 (en) | Method for treating the cases of constipation by applying intestinal lavage | |
| RU2348403C1 (en) | Method of treatment of temporal postoperative paresis of recurrent laryngeal nerve in extensive thyroid gland surgery | |
| CN1076195C (en) | Composition containing zinc compound and p-acetaminophenyl acetic acid | |
| Cozzi et al. | Systemic Sclerosis | |
| RU2294204C1 (en) | Method for treatment of stomach and duodenum ulcerous disease | |
| Garcia Bernal et al. | Lyell's syndrome management in a burn unit. Coverage with cryopreserved allograft | |
| UA65228U (en) | Method for treating chronic non-calculous cholecystitis in setting of functional constipation in elderly patients | |
| RU2261091C2 (en) | Therapy method for sluggish ulcers and erosions in gastroduodenal system | |
| RU2295349C2 (en) | Method for treating the cases of knee joint osteoarthrosis by applying intra-articular chondrolon injections | |
| Satarkar et al. | Pill Esophagitis: Novel Therapeutic Approach to A Preventable Disease |