RU2429845C2 - Препараты - Google Patents
Препараты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2429845C2 RU2429845C2 RU2008121716/15A RU2008121716A RU2429845C2 RU 2429845 C2 RU2429845 C2 RU 2429845C2 RU 2008121716/15 A RU2008121716/15 A RU 2008121716/15A RU 2008121716 A RU2008121716 A RU 2008121716A RU 2429845 C2 RU2429845 C2 RU 2429845C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- solution
- composition according
- composition
- disaccharide
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 69
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 45
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 25
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 25
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 24
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 11
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 7
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 24
- -1 rheniramycin Natural products 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 3
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 229930183496 Safracin Natural products 0.000 description 3
- 229930190585 Saframycin Natural products 0.000 description 3
- DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N Turanose Natural products OC1C(CO)OC(O)(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- QCUVHQFXYHRYHX-PIHYCAAOSA-N chembl539920 Chemical compound C([C@H](N1C)[C@@H]2O)C(C(C(C)=C(OC)C3=O)=O)=C3[C@@H]1[C@H](C1)N2[C@@H](COC(C)=O)C2=C1C(=O)C(C)=C(OC)C2=O QCUVHQFXYHRYHX-PIHYCAAOSA-N 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- QCUVHQFXYHRYHX-UHFFFAOYSA-N jorumycin Natural products OC1C(N2C)CC(C(C(C)=C(OC)C3=O)=O)=C3C2C(C2)N1C(COC(C)=O)C1=C2C(=O)C(C)=C(OC)C1=O QCUVHQFXYHRYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N turanose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(=O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N 0.000 description 2
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 Cc1cc(CC(C2*)N(C)C3C4N2C(*)C2=C5OCOC5=C(*)C(*)C2C4)c3c(O)c1OC Chemical compound Cc1cc(CC(C2*)N(C)C3C4N2C(*)C2=C5OCOC5=C(*)C(*)C2C4)c3c(O)c1OC 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-FBXJDJJESA-N D-sucrose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-FBXJDJJESA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001207577 Jorunna funebris Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001223904 Nudibranchia Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002697 cystyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001985 dialkylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью, включающей дисахарид и соединение формулы (1), способа получения данной композиции, изделия, включающего данную композицию, и способа лечения пролиферативных заболеваний с помощью данной композиции. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 11 табл., 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к препаратам. В частности, оно относится к композициям и препаратам соединений, родственных джорумицину, рениерамицину, сафрацину и сафрамицину, таких как соединения PM00104 и PM00121.
Предпосылки к созданию изобретения
Джорумицин представляет собой природное соединение, выделенное из кожи и из слизи тихоокеанского голожаберного моллюска Jorunna funebris (Fontana A. et al., Tetrahedron (2000), 56, 7305-8). Кроме того, известно, что семейство рениерамицинов выделено из губок и оболочников (James M.F. et al. J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 265-269; Oku N. et al. Journal Natural Products (2003), 66, 1136-9). Соединения сафрацина и сафрамицина раскрыты в публикации: Manzanares I. et al. Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents (2001), 1, 257-276, а также в WO 00/18233 и WO 01/87894.
Вследствие наличия подробного описания в данных публикациях и приведенных в них ссылках структурные характеристики данных соединений в настоящей заявке детально не приведены; любой квалифицированный специалист в данной области способен получить такую информацию непосредственно из процитированных и родственных источников. По крайней мере два из данных соединений, PM00104 и PM00121, будут специально упомянуты здесь для иллюстрации отличительных характеристик данного изобретения.
PM00104 и PM00121 представляют собой синтетические алкалоиды, родственные джорумицину и рениерамицинам, а также соединениям сафрацина и сафрамицина. Они имеют следующие химические структуры:
Фармацевтическая композиция, включающая PM00104 или PM00121 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, заявлена в WO 01/87894.
Соединение PM00104 продемонстрировало значительную активность in vitro против клеточных линий солидных и несолидных опухолей, а также значительную активность in vivo в некоторых ксенотрансплантированных мышам клеточных линиях человека, таких как линии грудной железы и простаты. Предварительные представления о механизме действия PM00104 предполагали изменения в клеточном цикле, ДНК-связывающие свойства и ингибирование транскрипции. Кроме того, в настоящее время для соединения PM00104 проводятся клинические испытания I этапа. Дополнительные подробности, касающиеся данных по активности PM00104 и PM00121, см. в WO 01/87894.
PM00104 и PM00121, а также родственные соединения представляют собой сложные химические объекты, что следует из их структурных характеристик. Кроме того, они проявляют ограниченную растворимость в воде, и их стабильность, особенно в биосовместимых формах и препаратах, является труднопредсказуемой и труднодостижимой. Данные характеристики создают затруднения для специалистов и для стандартных методологий в данной области, в частности, когда дело касается получения препаратов данных соединений, которые должны без труда использоваться в медицинских целях. Такие применения предпочтительно основываются на препаратах, характеристики которых включают одно или более из следующего: биосовместимость, стабильность в условиях окружающей среды или в условиях, которые, насколько это возможно, близки к условиям окружающей среды, с максимально возможным сроком хранения и способностью к легкому восстановлению с образованием восстановленных растворов, которые стабильны в условиях окружающей среды или близких к ним условиях, в течение максимально возможного времени.
Ввиду потенциальной возможности применения данных соединений как противоопухолевых агентов существует необходимость предоставить препарат, который может решить проблемы, которые стандартные препараты и производственные методологии не решают или решают не полностью. Данные проблемы включают проблему стабильности данных соединений. Варианты осуществления препаратов PM00104, PM00121 и родственных соединений предпочтительно должны показывать благоприятные лиофилизационные свойства, предпочтительно должны поддаваться легкому восстановлению, и они предпочтительно должны обладать свойствами подвергаться разведению, например разведению инфузионной жидкостью, проявляя в то же время в максимально возможной степени желаемые характеристики препаратов для медицинского применения. Как указано выше, варианты осуществления данных препаратов должны быть стабильными в течение длительного хранения. Кроме того, препарат и технология его получения должны удовлетворять стандартам биосовместимости и должны, таким образом, допускать возможность эффективного применения наполнителя препарата, который нетоксичен, по крайней мере, в концентрациях, используемых для инфузии.
Общий обзор взаимодействий эксципиент-лекарственное средство в исходных препаратах дан в работе: Akers M.J., Journal of Pharmaceutical Sciences, 91, 2002, 2283-2300. Данная публикация содержит среди прочего раздел о наполнителях и лиопротекторах, включая указанный объект в контексте лиофилизации.
Предполагается, что методологии и препараты, разработанные в контексте данного изобретения, применимы к другим родственным соединениям помимо PM00104 и PM00121.
Объекты изобретения
Изобретение относится к композициям и препаратам соединений общей формулы (I):
где R1 выбран из группы, состоящей из -CH2-N(Ra)2 и -CH2-ORa, где каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из H, алкил-CO-, галогеналкил-CO-, циклоалкилалкил-CO-, галогеналкил-O-CO-, арилалкил-CO-, арилалкенил-CO-, гетероарил-CO-, алкенил-CO-, алкила, алкенила и аминокислотного ацила, или же две Ra-группы вместе с N-атомом фрагмента -CH2-N(Ra)2 образуют гетероциклическую группу;
R2 выбран из алкил-CO-, циклоалкил-CO- и галогеналкил-CO- и
R3 представляет собой OH или CN, или
к их фармацевтически приемлемой соли, производному, пролекарству или стереоизомеру. Различные группы могут быть незамещенными или замещенными.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет стабильные препараты соединений общей формулы (I) и способы получения таких препаратов.
Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предоставить новый стабильный препарат соединений общей формулы (I). В частности, необходим препарат со значительным сроком хранения. Кроме того, особенно важно избежать образования примесей.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению предоставлены композиции, которые включают соединение общей формулы (I) и дисахарид, и способы получения таких композиций. Предпочтительные варианты таких композиций обладают фармацевтической чистотой.
Некоторые варианты таких композиций представлены лиофилизированными препаратами, которые включают соединение общей формулы (I) и дисахарид. Даны способы получения таких препаратов.
Подробное описание изобретения
В контексте данного изобретения было обнаружено, что дисахариды стабилизируют препараты соединений общей формулы (I), определенной выше.
В данных соединениях заместители могут быть выбраны в соответствии со следующим руководством:
Алкильные группы предпочтительно содержат от 1 до 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкильных групп содержит от 1 до примерно 6 атомов углерода и, наиболее предпочтительно, 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Метил, этил и пропил, включая изопропил, представляют собой особенно предпочтительные алкильные группы в соединениях настоящего изобретения. Термин алкил, если не указано особо, относится как к циклическим, так и к нециклическим группам, хотя циклические группы будут включать, по крайней мере, три углеродных циклических члена.
Предпочтительные алкенильные группы в соединениях настоящего изобретения содержат один или несколько ненасыщенных связей и от 2 до примерно 12 атомов углерода. Один более предпочтительный класс алкенильных групп содержит от 2 до примерно 6 атомов углерода и, наиболее предпочтительно, 2, 3 или 4 атома углерода. Термин алкенил относится как к циклическим, так и к нециклическим группам.
Подходящие арильные группы в соединениях настоящего изобретения включают моно- и полициклические соединения, включающие полициклические соединения, которые содержат изолированные и/или конденсированные арильные группы. Типичные арильные группы содержат от 1 до 3 изолированных или сконденсированных колец и от 6 до примерно 18 циклических атомов углерода. Особенно предпочтительные арильные группы включают замещенные или незамещенные фенил, нафтил, бифенил, фенантрил или антрацил.
Подходящие гетероциклические группы включают гетероароматические и гетероалициклические группы. Подходящие гетероароматические группы в соединениях настоящего изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, O или S, и включают, например, кумаринильную, включающую 8-кумаринильную, хинолинильную, включающую 8-хинолинильную, пиридильную, пиразинильную, пиримидильную, фурильную, пирролильную, тиенильную, тиазолильную, оксазолильную, имидазолильную, индолильную, бензофуранильную и бензотиазольную группы. Подходящие гетероалициклические группы в соединениях настоящего изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, O или S, и включают, например, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, пиперидинильную, морфолиновую и пирролиндинильную группы. Фталимидо представляет собой другую возможную гетероциклическую группу.
Подходящие аминокислотные ацильные группы включают аланил, аргинил, аспартил, цистил, глутамил, глутаминил, глицил, гистидил, гидроксипролил, изолейцил, лейцил, лизил, метионил, фенилаланил, пролил, серил, треонил, тиронил, триптофил, тирозил, валил, а также другие аминокислотные группы, которые могут представлять собой L- или D-.
Упомянутые здесь группы могут быть замещенными в одном или более доступных положениях одной или более подходящими группами, такими как R', OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', N(R')2, =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', CN, галоген, C(=O)R', CO2R', OC(=O)R', где каждая из групп R' независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, OH, NO2, NH2, SH, CN, галогена, =O, C(=O)H, C(=O)алкила, CO2H, замещенного или незамещенного C1-C12-алкила, замещенного или незамещенного C2-C12-алкенила, замещенного или незамещенного C2-C12-алкинила и замещенного или незамещенного арила. Подходящие галогеновые заместители в соединениях настоящего изобретения включают F, Cl, Br и I. Если такие группы сами являются замещенными, заместители могут быть выбраны из вышеприведенного списка.
Термин “фармацевтически приемлемые соли, производные, пролекарства” относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату, гидрату или любому другому соединению, которое при введению реципиенту способно давать (прямо или опосредованно) соединение, как описано здесь. Однако будет принято во внимание, что соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, также входит в объем изобретения, поскольку они могут быть пригодны для получения фармацевтически приемлемых солей. Получение солей, пролекарств и производных может быть проведено способами, известными в данной области.
Например, фармацевтически приемлемые соли предоставленных здесь соединений синтезируют из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, стандартными химическими способами. В общем, такие соли получают, например, проводя реакцию свободных кислых или основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством подходящих основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси их обоих. В общем, неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются предпочтительными. Примеры кислых аддитивных солей включают аддитивные соли минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры щелочных аддитивных солей включают неорганические соли, такие как, например, натриевые, калиевые, кальциевые и аммонийные соли, и органические щелочные соли, такие как, например, этилендиаминовые, этаноламиновые, N,N-диалкиленэтаноламиновые, триэтаноламиновые и основные аминокислотные соли.
Соединения изобретения могут находиться в кристаллической форме либо как свободные соединения, либо как сольваты (например, гидраты), и предполагается, что обе формы входят в объем настоящего изобретения. Способы сольватации, в общем, известны в данной области.
Любое соединение, которое представляет собой пролекарство соединения формулы (I), входит в объем и сущность изобретения. Термин “пролекарство” использован в своем наиболее широком смысле и охватывает такие производные, которые in vivo превращаются в соединения изобретения. Такие производные легко представили бы себе специалисты в данной области, и они включают, например, соединения, где свободная гидроксильная группа превращена в сложноэфирное производное.
Соединения настоящего изобретения, представленные вышеописанной формулой (I), могут включать энантиомеры в зависимости от их асимметрии или диастереоизомеры. Стереоизомерия за счет двойной связи также возможна, следовательно, в некоторых случаях молекула могла бы существовать как (E)-изомер или как (Z)-изомер. Единственные изомеры и смеси изомеров подпадают под объем настоящего изобретения.
Примеры соединений настоящего изобретения включают соединения, раскрытые, например, в WO 00/18233 и WO 01/87894. Авторы настоящего изобретения включают посредством специальной ссылки каждое из соединений, определенных в соответствующих примерах данных PCT-заявок. В более общем смысле авторы настоящего изобретения включают посредством специальной ссылки содержание данных двух PCT-заявок, поскольку они раскрывают соединения настоящей формулы (I). Авторы признают упоминание предпочтительных групп, данных в указанных текстах, в частности, так как они относятся к настоящим группам R1 и R2, особенно R2.
R3 обычно представляет собой OH.
Предпочтительные соединения данного изобретения представляют собой соединения следующей химической структуры:
Соединения общей формулы (I), включая соединения PM00104 и PM00121, представляют собой сложные химические объекты, чье поведение в препаратах непредсказуемо в терминах поведения других неродственных химических веществ. Такое поведение еще сложнее предсказать, когда, по крайней мере, одно соединение общей формулы (I) включено в качестве активного вещества в препарат, который должен удовлетворять стандартам биосовместимости, включая медицинские стандарты. Авторы, далее, нашли в данном отношении, что применение дисахаридов в качестве наполнителей может радикально уменьшить образование примесей в ходе лиофилизации и хранения композиций соединений PM00104 и PM00121.
Кроме того, применение дисахаридов также улучшает условия хранения, делая возможным долговременное хранение лиофилизированного препарата в широком температурном диапазоне, включая условия охлаждения и комнатную температуру. Термин “стабильный”, использованный здесь, например, в выражении “стабильный препарат соединений PM00104 и PM00121”, относится к препарату, который удовлетворяет характеристикам стабильности, приведенным здесь, и их эквивалентам, которыми не обладают стандартные препараты и которые не достижимы, когда препарат получен стандартными производственными методологиями.
Примеры осуществлений настоящего изобретения представлены новыми фармацевтически приемлемыми композициями, включающими соединение общей формулы (I) и дисахарид. Примеры подходящих дисахаридов включают лактозу, трегалозу, сахарозу и их комбинации. Дополнительные примеры дисахаридов, которые могут быть использованы в некоторых осуществлениях данного изобретения, включают, по крайней мере, одну из: мальтозу, изомальтозу, целлобиозу, изосахарозу, изотрегалозу, сорбозу, туранозу, мелибиозу, гентиобиозу и их смеси. На данный момент предпочтительна сахароза. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид лактозу. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид трегалозу. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид сахарозу. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид мальтозу. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид изомальтозу. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид целлобиозу. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид изосахарозу. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид изотрегалозу. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид сорбозу. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид туранозу. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид мелибиозу. В других осуществлениях изобретения композиция включает соединение общей формулы (I) и свободный дисахарид гентиобиозу. Таким образом, в некоторых осуществлениях композиция данного изобретения содержит, по крайней мере, один из дисахаридов, предпочтительно каждый из: лактозы, трегалозы, сахарозы, мальтозы, изомальтозы, целлобиозы, изосахарозы, изотрегалозы, сорбозы, туранозы, мелибиозы и гентиобиозы в количестве менее чем 2%, или менее чем 1%, или менее чем 0,5%, или менее чем 0,2%, или менее чем 0,1% по массе.
Термины “их смеси” и “их комбинации”, использованные здесь, относятся к, по крайней мере, двум объектам, которые обеспечивают антецедентный базис для терминов “их смеси” или “их комбинации”. В качестве иллюстрации, но не в качестве ограничения термины “продукт, включающий, по крайней мере, один из: A, B, C и их смеси” относится к осуществлениям продукта, для которых выполнено любое из следующего: A находится в продукте; B находится в продукте; C находится в продукте; A и B находятся в продукте; A и C находятся в продукте; B и C находятся в продукте и A, B и C находятся в продукте.
Более того, понятно, что термины, такие как “реагирование”, “образование” и родственные термины, примененные в настоящей заявке к химическому объекту, относятся к любому из: (a) к химическому объекту самому по себе и (b) к химическому объекту в форме, в которой такой объекту присутствует в реакционной среде. Аналогично, чтобы назвать химический объект или дать его формулу в контексте операции или реакционной стадии или для того, чтобы назвать его или дать его формулу, когда он находится в среде, твердой или жидкой, включающей продукты, препараты и комбинации, необходимо учесть, что в настоящей заявке название относится к любому из: (a) к химическому объекту самому по себе и (b) к химическому объекту в форме, в которой такой объект присутствует в среде. Например, наименование кислого химического объекта относится в настоящей заявке к любой форме или к любым формам, в которых такой объект присутствует в контексте, в котором он назван. В качестве иллюстрации, но не в качестве ограничения наименование химического объекта “хлорид натрия” или указание его химической формулы относится в настоящей заявке к объекту NaCl как такой двухатомной молекуле, если это представляет собой форму, в которой хлорид натрия присутствует в релевантной среде; наименование также относится к совокупности недиссоциированных и/или диссоциированных химических частиц, если хлорид натрия в релевантной среде полностью или частично диссоциирован, включая частицы в такой среде, которые сольватированы, являются частью каркасов, ассоциированы с другими частицами и так далее.
Чтобы дать более краткое описание, некоторые количественные выражения, данные здесь, не квалифицируются термином “примерно”. Понятно, что независимо от того, использован термин “примерно” явно или нет, подразумевается, что каждое количество, данное здесь, относится к фактически данной величине, а также подразумевается, что оно относится к приближенному значению такой данной величины, которое было бы обоснованно включено на основе стандартных знаний в данной области, включая эквиваленты и приближенные значения, обусловленные условиями экспериментов и/или измерений для такой данной величины.
Активное вещество или активные вещества в контексте данного изобретения могут иметь природное, полусинтетическое или синтетическое происхождение, включая комбинации происхождений. В осуществлениях, где активное вещество представляет собой соединение, такое как PM00104 или PM00121, данные соединения имеют синтетическое или полусинтетическое происхождение и могут быть получены, следуя раскрытию публикации WO 01/87894, которая полностью включена посредством ссылки.
Отношение активного вещества к наполнителю в осуществлениях данного изобретения определяется в соответствии с растворимостью наполнителя и, когда препарат лиофилизирован, также в соответствии со способностью наполнителя к лиофилизации. Предполагается, что данное отношение (мас./мас.) может составлять примерно 1:1 в некоторых осуществлениях, примерно 1:5 в других осуществлениях, примерно 1:10 в еще одних других осуществлениях, тогда как другие осуществления иллюстрируют отношения в диапазоне от примерно 1:10 до примерно 1:1. Предполагается, что другие осуществления имеют такие отношения в диапазоне от примерно 1:10 до примерно 1:80, и другие дополнительные осуществления имеют такие отношения в диапазоне от примерно 1:80 до примерно 1:1500. Когда активное соединение представляет собой PM00104 или PM00121, отношение (мас./мас.) активного ингредиента к наполнителю типично равно от примерно 1:80 до примерно 1:1500, предпочтительно от примерно 1:100 до примерно 1:800, более предпочтительно от примерно 1:100 до примерно 1:400 и наиболее предпочтительно примерно 1:200.
Лиофилизированный материал обычно присутствует во флаконе, который содержит определенное количество активного соединения. Когда активное соединение представляет собой PM00104, активные количества иллюстрируются 2,5 мг/флакон. Когда активное соединение представляет собой PM00121, активные количества иллюстрируются 1 мг/флакон.
Настоящее изобретение не ограничено определенными формами контейнера или дизайнами контейнера, если контейнер подходит для применения по назначению и удовлетворяет предусмотренным стандартам. Осуществления данного изобретения представлены препаратом, содержащимся во флаконах.
Лиофилизированные препараты данного изобретения могут быть восстановлены и разбавлены, давая композицию данного изобретения в форме раствора, готового для внутривенной инъекции. Фактические количества восстановленной жидкости не являются ограничивающими характеристиками осуществлений данного изобретения. В качестве иллюстрации, но не в качестве ограничения осуществления лиофилизированных препаратов по данному изобретению восстановлены с использованием некоторого объема воды. Большинство данных объемов не превышают примерно 20 мл, причем предпочтительные объемы находятся в диапазоне от примерно 1 мл до примерно 15 мл, более предпочтительно в диапазоне от примерно 1 мл до примерно 10 мл и даже более предпочтительно в диапазоне от примерно 3 мл до примерно 8 мл и наиболее предпочтительно объемы равны примерно 5 мл. Когда активное соединение представлено соединением PM00104, восстановленный раствор в таких осуществлениях содержит концентрацию PM00104 вплоть до 5 мг/мл, причем концентрации примерно 2,5 мг/мл, примерно 1 мг/мл и примерно 0,5 мг/мл являются предпочтительными.
Восстановленные осуществления настоящего изобретения могут быть далее разбавлены по желанию, причем данное дальнейшее разбавление не является ограничением настоящего изобретения. Данное дальнейшее разбавление предпочтительно осуществляют водной системой, которая обычно представляет собой 0,9% хлорид натрия или 5% глюкозу. Восстановленный раствор будет разбавлен в зависимости от концентрации в восстановленном растворе и желаемой концентрации в разбавленном растворе.
Осуществления препаратов соединений формулы (I) по данному изобретению могут быть использованы для лечения различных раковых заболеваний. Понятно, что “лечение” в данном контексте относится к действию, которое ведет к уменьшению симптомов ракового(ых) состояния(ий). Более того, осуществления препаратов по данному изобретению могут быть использованы в исследованиях с использованием лабораторных тканей, включая названные, но не ограничиваясь ими: клинические исследования, аналитические исследования и моделирующие анализы.
Осуществления данного изобретения, которые включают соединения формулы (I), предпочтительно вводят инфузией. Инфузионную стадию типично повторяют по циклическому базису, который по необходимости может быть повторен, например, в 1 до 20 циклов. Цикл включает фазу инфузии препарата соединения формулы (I) и обычно также фазу, не включающую инфузию активного вещества. Типично, цикл разрабатывают в течение нескольких недель, и, таким образом, цикл обычно включает одну или несколько недель фазы инфузии активного вещества и одну или несколько недель для завершения цикла. Авторы предпочитают, чтобы были использованы времена инфузии вплоть до 24 часов, более предпочтительно 1-12 часов, причем 1-6 часов являются наиболее предпочтительными временами. Короткие времена инфузии, которые позволяют проводить лечение без необходимости ночного пребывания в больнице, являются особенно желательными. Однако инфузия может занимать от 12 до 24 часов или даже быть более продолжительной, если это необходимо.
Осуществления препаратов данного изобретения, которые содержат соединение формулы (I), могут быть получены лиофилизацией композиции данного изобретения в форме основного раствора, включающего соединение формулы (I) и дисахарид. Обычно основной раствор будет забуферен, например, до pH примерно 4. Подходящие буферные агенты включают фосфатный буфер, цитратный буфер, фосфатный/цитратный буфер (смесь фосфатного буфера и цитратного буфера), лактатный буфер, аскорбатный буфер, тартарный/цитратный буфер, бикарбонатный/солянокислый буфер, ацетатный буфер, сукцинатный буфер и глициновый/солянокислый буфер. Могут быть использованы смеси буферов. Биосовместимые буферы, которые позволяют контролировать pH при желаемом значении, представляют дополнительные осуществления данного изобретения.
Другие компоненты могут быть включены в основной раствор, например поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (также известный как полисорбат) или полиоксил-40-стеарат. Другие возможные поверхностно-активные вещества включают фосфолипиды, такие как лецитин; сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, такие как поверхностно-активное вещество Pluronic; полиоксиэтиленовые сложные эфиры 12-гидроксистеариновой кислоты, такие как поверхностно-активное вещество Solutol, этоксилаты холестерина, такие как диацилглицерин, диалкилглицерин; соли желчных кислот, такие как холат натрия, деоксихолат натрия; сложные эфиры сахарозы, такие как монолаурат сахарозы, моноолеат сахарозы; поливинилпирролидон (PVP) или поливиниловый спирт (PVA).
Препарат обычно поставляют в виде флакона, содержащего лиофилизированный продукт. Данная форма для поставки, однако, не является ограничением настоящего изобретения. Чтобы предоставить флакон, содержащий лиофилизированный продукт, основной раствор добавляют во флакон и проводят его лиофилизацию.
Лиофилизацию проводят в некоторых осуществлениях данного изобретения, используя сокращенные времена вторичной сушки. Предпочтительный протокол включает охлаждение до температуры от примерно -40°C до примерно -50°C, первичное высушивание при 80-85 мкбар в течение 25-50 часов и вторичное высушивание при более низком давлении и при температуре выше 0°C в течение 3-20 часов.
Осуществления данного изобретения включают лиофилизацию охлаждением продукта ниже -40°C. Первичную сушку проводят при температуре от примерно -20°C до примерно -27°C и давлении, равном примерно 85 мкбар, в течение приблизительно 35-46 часов. Вторичную сушку выполняют при температуре от примерно 20°C до примерно 25°C в течение приблизительно 30-45 часов.
Осуществления препаратов данного изобретения подходят для хранения при температурах, значительно больших, чем температуры хранения стандартных препаратов. Примеры температур хранения препаратов по данному изобретению составляют около +5°C. Данные температуры легко обеспечиваются обычными холодильниками.
Описание чертежа изобретения
Чертеж - Сравнительная эволюция чистоты PM00104 в % двух препаратов PM00104, причем один включает сахарозу, а другой - маннит, хранившихся при 40°C/относительной влажности 70% в течение 3 месяцев.
Примеры
Пример 1
Данный пример иллюстрирует настоящее изобретение и раскрывает сравнительное исследование стабильности двух препаратов PM00104, где в одном препарате в качестве наполнителя использован маннит, а в другом препарате использована сахароза, которая представляет собой дисахарид.
Композиция основного раствора каждого из препаратов имела следующий состав (Таблица I):
| Таблица I | ||
| Компонент | Препарат с маннитом | Препарат с сахарозой |
| PM00104 | 0,1 мг/мл | 0,1 мг/мл |
| Маннит | 5% | - |
| D-(+)-сахароза | - | 100 мг/мл |
| Дигидрофосфат калия | 6,8 мг/мл | 6,8 мг/мл |
| Фосфорная кислота | сколько требуется до pH 4 | сколько требуется до pH 4 |
| Вода для инъекций | - | сколько требуется до 1 мл |
Основные растворы получали и лиофилизировали стандартизованным способом.
Препарат с маннитом
Получали препарат с маннитом в объеме 50 мл:
40 мл 0,05 М (pH 4) раствора дигидрофосфата калия добавляли к 5,493 мг соединения PM00104 и поддерживали перемешивание смеси в течение 1 часа.
Затем добавляли 2,5 г маннита, промывая чашку 5 мл раствора фосфатного буфера (pH 4). Смесь перемешивали в течение еще одного часа.
Вслед за этим pH раствора доводили до pH 4, используя 1 N фосфорную кислоту, и раствор доводили до конечной массы 52 г, используя 0,05 M (pH 4) фосфатный буфер.
Раствор фильтровали через PVDF-фильтр, и профильтрованный раствор помещали в стеклянные флаконы объемом 10 мл в количестве 2 мл/флакон, и флаконы лиофилизировали согласно следующей методике (Таблица II):
| Таблица II | |||||
| Цикл | Стадия | Давление | Заданная T (°C) | Наклон (мин) | Время выдерживания |
| Загрузка | Полки Ta | 5°C | |||
| Замораживание | Замораживание 1 | -45°C | 0,5°C/мин | 2 ч 10 мин | |
| Замораживание 2 | -45°C | 4 ч | |||
| Вакуум | Ch вакуум | 0,5 миллибар | |||
| Сублимация | 1° высушивание | 0,150 миллибар | -23°C | 0,5°C/мин | 2 ч 30 мин |
| 1° высушивание | 0,150 миллибар | -23°C | 30 ч | ||
| 2ое высушивание | 2° высушивание | 20°C | 0,25°C/мин | 3 ч 30 мин | |
| 2° высушивание | 20°C | 6 ч | |||
| 2° высушивание | 25°C | 30 мин | |||
| 2° высушивание | 25°C | 40 ч | |||
После лиофилизации флаконы герметизировали и переносили в охлаждаемое место (-20°C).
Препарат с сахарозой
Получали препарат с сахарозой в объеме 300 мл:
32,615 мг соединения PM00104 добавляли к 100 мл раствора 0,05 М (pH 4) дигидрофосфата калия, промывая чашку дополнительными 110 мл раствора 0,05 М (pH 4) дигидрофосфата калия. Затем поддерживали перемешивание смеси в течение 1 часа.
Добавляли 30 г сахарозы, промывая чашку 30 мл раствора фосфатного буфера (pH 4). Поддерживали перемешивание смеси в течение еще одного часа.
Вслед за этим pH раствора доводили до pH 4, используя 1 M фосфорную кислоту, и раствор доводили до конечной массы 300 г, используя воду для инъекций.
Раствор фильтровали через фильтр Millipore-Optiscale, и профильтрованный раствор помещали в стеклянные флаконы объемом 10 мл в количестве 2 мл/флакон, и флаконы лиофилизировали.
Испытание на стабильность проводили при температуре 5°C, 25°C/относительная влажность 60% и 40°C/относительная влажность 75% в случае препарата с сахарозой и при 40°C/относительная влажность 75% в случае препарата с маннитом.
В Таблице III и на чертеже показана эволюция хроматографической чистоты по соединению PM00104 исследуемых препаратов:
| Таблица III | ||||
| Чистота (%) PM00104 | ||||
| 5°C | 25°C/относительная влажность 60% | 40°C/относительная влажность 75% | ||
| Препарат с сахарозой | Препарат с сахарозой | Препарат с сахарозой | Препарат с маннитом | |
| t=0 | 96,70% | 96,70% | 96,70% | 96,89% |
| t=15 дней | 96,85% | 96,44% | 96,50% | 91,79% |
| t=1 месяц | 96,74% | 96,71% | 96,36% | 90,79% |
| t=2 месяца | 97,23% | 97,10% | 97,24% | 85,26% |
Данные Таблицы III и чертеж свидетельствуют, что препарат, содержащий сахарозу, показывал лучшую стабильность при 40°C и относительной влажности 75% при незначительном понижении чистоты. Данное понижение значительно меньше, чем понижение, замеченное для препарата с маннитом.
Пример 2
Получали препарат соединения PM00121, включающий сахарозу в качестве наполнителя, и оценивали его стабильность при температуре 5°C, 25°C/относительная влажность 60% и 40°C/относительная влажность 75%.
В каждом флаконе композиция основного раствора имела следующий состав (Таблица IV):
| Таблица IV | |
| Компонент | мг/флакон |
| PM00121 | 1 мг |
| Сахароза | 200 мг |
| Дигидрофосфат калия | 13,6 мг |
| Полисорбат 80 | 0,2 мг |
| Фосфорная кислота | сколько требуется до pH 4 |
| Вода для инъекций | сколько требуется до 2 мл |
Препарат соединения PM00121 получали следующим образом:
100 мл 0,1% (pH 2,5) раствора полисорбата 80 добавляли к 161,05 мг соединения PM00121 и впоследствии также добавляли дополнительные 110 мл 0,1% (pH 2,5) раствора полисорбата 80. Поддерживали перемешивание смеси в течение 1 часа.
Затем добавляли 2,04 г дигидрофосфата калия, промывая чашку 15 мл раствора 0,1% (pH 2,5) раствора полисорбата 80.
Вслед за этим 30 г сахарозы взвешивали и добавляли к раствору, промывая чашку 15 мл 0,1% (pH 2,5) раствора полисорбата 80. Затем поддерживали перемешивание смеси более чем 1 час.
Вслед за этим pH раствора доводили до pH 4, используя 1 M фосфорную кислоту, и раствор доводили до конечной массы 300 г, используя воду для инъекций.
Раствор фильтровали, используя фильтр Millipore-Optiscale. Профильтрованный раствор помещали в стеклянные флаконы объемом 10 мл в количестве 2 мл/флакон и флаконы выдерживали при -20°C до проведения лиофилизации.
Лиофилизацию проводили согласно нижеследующей Таблице V:
| Таблица V | |
| Время замораживания до -45°C: | 150 мин |
| Первичное высушивание при 115 миллиторр и -20°C | 2300 мин |
| Вторичное высушивание при 75 миллиторр и 25°C | 600 мин |
После лиофилизации флаконы герметизировали и переносили в охлаждаемое место (-20°C).
Испытание на стабильность проводили при температуре 5°C, 25°C/относительная влажность 60% и 40°C/относительная влажность 75%.
В Таблице VI приведена хроматографическая чистота по соединению PM00121 исследуемого препарата:
| Таблица VI | |||
| Чистота (%) PM00121 | |||
| 5°C | 25°C/относительная влажность 60% | 40°C/относительная влажность 75% | |
| t=0 | 96,92% | 96,92% | 96,92% |
| t=15 дней | 97,83% | 97,63% | 97,38% |
| t=1 месяц | 97,96% | 97,85% | 97,46% |
| t=2 месяца | 97,98% | 97,12% | 95,71% |
Было отмечено, что препарат, включающий дисахарид, стабилен при 5°C и 25°C/относительной влажности 60%.
Пример 3
Получали два препарата, 104-FA и 104-FB, соединения PM00104, включающие сахарозу в качестве наполнителя, и оценивали их стабильность при температуре -20°C, 5°C, 25°C/относительная влажность 60% и 45°C/относительная влажность 75%.
Для каждого препарата композиция основного раствора в каждом флаконе имела следующий состав (Таблица VII):
| Таблица VII | |
| Компонент | мг/флакон |
| PM00104 | 2,5 мг |
| D-(+)-сахароза | 500 мг |
| Дигидрофосфат калия | 34 мг |
| Фосфорная кислота | сколько требуется до pH 4 |
| Вода для инъекций | сколько требуется до 5 мл |
Основные растворы получали и лиофилизировали, используя следующие протоколы:
Препарат 104-FA
1,750 л основного раствора получали следующим образом:
153,125 мл 0,05 N фосфорной кислоты добавляли к 905,61 мг соединения PM00104. Смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли 1400 мл воды для инъекций, за чем следовало добавление 11,9 г дигидрофосфата калия и 175 г сахарозы. Смесь вновь перемешивали в течение 1 ч 15 мин.
Не было необходимости доводить pH раствора до 3,8≤pH≤4, поскольку значение его pH составляло 3,91. Раствор доводили до конечной массы 1820 г, используя воду для инъекций.
Затем раствор фильтровали через фильтр Millipack®-20 0,22 мкм. Профильтрованный раствор помещали в стеклянные флаконы объемом 25 мл в количестве 5,4 мл основного раствора/флакон и флаконы выдерживали при -20°C до проведения лиофилизации.
Лиофилизацию проводили согласно нижеследующей Таблице VIII:
| Таблица VIII | |||||
| Цикл | Стадия | Давление | Заданная T (°C) | Наклон (мин) | Время выдерживания |
| Загрузка | Полки Ta | -5°C | 10 мин | ||
| Замораживание | Замораживание 1 | -50°C | 0,5°C/мин | 1 ч 50 мин | |
| Замораживание 2 | -50°C | 3 ч | |||
| Вакуум | Ch вакуум | 0,5 миллибар | |||
| Сублимация | 1° высушивание | 0,080 миллибар | -27°C | 0,5°C/мин | 45 мин |
| 1° высушивание | 0,080 миллибар | -27°C | 45 ч | ||
| 2ое высушивание | 2° высушивание | 25°C | 0,25°C/мин | 3 ч 30 мин | |
| 2° высушивание | 25°C | 40 ч | |||
| укупоривание | 25°C | ||||
Флаконы герметизировали и переносили в охлаждаемое место (-20°C).
Препарат 104-FB
2,271 г соединения PM00104 добавляли к 100 мл 0,05 N фосфорной кислоты, промывая чашку 265 мл 0,05 N фосфорной кислоты. Смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли 3360 мл воды для инъекций, за чем следовало добавление 28,56 г дигидрофосфата калия. Смесь перемешивали в течение 3 минут и добавляли 420 г сахарозы. Смесь вновь перемешивали в течение 1 ч 15 мин.
Не было необходимости доводить pH раствора до 3,8≤pH≤4, поскольку значение его pH составляло 3,84. Раствор доводили до конечной массы 4369 г, используя воду для инъекций.
Затем раствор фильтровали через фильтр 0,22 мкм. Профильтрованный раствор помещали в стеклянные флаконы объемом 25 мл в количестве 5 мл основного раствора/флакон и флаконы выдерживали при -20°C до проведения лиофилизации.
Лиофилизацию проводили согласно нижеследующей Таблице IX:
| Таблица IX | |||||
| Цикл | Стадия | Давление | Заданная T (°C) | Наклон (мин) | Время выдерживания |
| Загрузка | Полки Ta | -5°C | 80 мин | ||
| Замораживание | Замораживание 1 | -40°C | 0,5°C/мин | 1 ч 50 мин | |
| Замораживание 2 | -40°C | 3 ч | |||
| Вакуум | Ch вакуум | 0,4 миллибар | |||
| Сублимация | 1° высушивание | 0,085 миллибар | -27°C | 0,5°C/мин | 45 мин |
| 1° высушивание | 0,085 миллибар | -27°C | 35 ч | ||
| 2ое высушивание | 2° высушивание | 25°C | 0,25°C/мин | 3 ч 30 мин | |
| 2° высушивание | 25°C | 30 ч | |||
| укупоривание | 25°C | ||||
После лиофилизации флаконы герметизировали и переносили в охлаждаемое место (-20°C).
Испытание на стабильность проводили на обоих препаратах при температуре -20°C±5°C, 5°C±3°C, 25°C±2°C/относительная влажность 60%±5% и 40°C±2°C/относительная влажность 70%±5%.
В Таблице X приведена эволюция хроматографической чистоты по соединению PM00104 препарата 104-FA во время хранения при -20°C, 5°C, 25°C/относительная влажность 60% и 40°C/относительная влажность 75%.
| Таблица X | ||||
| Чистота (%) PM00104 | ||||
| -20°C | 5°C | 25°C/ относительная влажность 60% |
40°C/ относительная влажность 75% |
|
| t=0 | 98,24% | 98,24% | 98,24% | 98,24% |
| t=1 месяц | - | - | - | 98,13% |
| t=2 месяца | - | - | 98,26% | 98,16% |
| t=3 месяца | - | 97,97% | 98,11% | 97,98% |
| t=6 месяцев | 98,13% | 98,09% | 98,09% | - |
| t=9 месяцев | - | 98,07% | - | - |
| t=12 месяцев | 98,02% | 97,99% | - | - |
В Таблице XI приведена эволюция хроматографической чистоты по соединению PM00104 препарата 104-FB во время хранения при -20°C, 5°C, 25°C/относительная влажность 60% и 40°C/относительная влажность 70%.
| Таблица XI | ||||
| Чистота (%) PM00104 | ||||
| -20°C | 5°C | 25°C/ относительная влажность 60% |
40°C/ относительная влажность 75% |
|
| t=0 | 98,54% | 98,54% | 98,54% | 98,54% |
| t=1 месяц | - | - | - | 98,20% |
| t=2 месяца | - | - | - | 98,01% |
| t=3 месяца | - | 98,44% | 98,37% | 97,78% |
| t=6 месяцев | 98,37% | 98,33% | 98,25% | 96,78% |
| t=9 месяцев | - | 98,19% | 98,15% | - |
| t=12 месяцев | 97,91% | 97,91% | 97,55% | - |
| t=18 месяцев | 98,22% | 98,15% | 98,12% | - |
| t=24 месяца | 98,32% | 98,29% | 97,77% | - |
Данные Таблиц X и XI показывают, что эволюция чистоты препаратов, хранившихся при 5°C и 25°C/относительная влажность 60%, сопоставима с эволюциями препарата, хранившегося при -20°C. Следовательно, существенное разложение не обнаруживалось при 5°C и 25°C/относительная влажность 60%, что указывает на то, что препараты, включающие дисахарид, можно хранить, по крайней мере, при +5°C в течение продолжительного периода времени.
Все процитированные здесь ссылки включены посредством ссылки во всей полноте. Отличительные признаки и преимущества данного изобретения очевидны в свете данного здесь раскрытия. На основе данного раскрытия могут быть произведены модификации и изменения, подходящие для разных условий и применений, образующие, таким образом, осуществления в пределах объема данного изобретения.
Claims (22)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, которая включает дисахарид и соединение общей формулы (I)
где R1 выбран из группы, состоящей из -CH2-N(Ra)2 и -CH2-ORa, где каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкил-СО-, галогеналкил-СО-, циклоалкилалкил-СО-, галогеналкил-O-СО-, арилалкил-СО-, арилалкенил-СО-, гетероарил-СО-, алкенил-СО-, алкила, алкенила и аминокислотного ацила, или две Ra-группы вместе с N-атомом фрагмента -CH2-N(Ra)2 образуют гетероциклическую группу;
R2 выбран из алкил-СО-, циклоалкил-СО- и галогеналкил-СО- и
R3 представляет собой ОН или СN; или
его фармацевтически приемлемая соль, производное, пролекарство или стереоизомер, и где различные группы могут быть незамещенными или замещенными.
где R1 выбран из группы, состоящей из -CH2-N(Ra)2 и -CH2-ORa, где каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкил-СО-, галогеналкил-СО-, циклоалкилалкил-СО-, галогеналкил-O-СО-, арилалкил-СО-, арилалкенил-СО-, гетероарил-СО-, алкенил-СО-, алкила, алкенила и аминокислотного ацила, или две Ra-группы вместе с N-атомом фрагмента -CH2-N(Ra)2 образуют гетероциклическую группу;
R2 выбран из алкил-СО-, циклоалкил-СО- и галогеналкил-СО- и
R3 представляет собой ОН или СN; или
его фармацевтически приемлемая соль, производное, пролекарство или стереоизомер, и где различные группы могут быть незамещенными или замещенными.
2. Композиция по п.1, где указанное соединение выбрано из РМ00104 и РМ00121.
3. Композиция по любому предшествующему пункту, где указанный дисахарид выбран из группы, состоящей из лактозы, трегалозы, сахарозы и их смесей.
4. Композиция по п.3, где указанный дисахарид представляет собой сахарозу.
5. Композиция по п.1, где отношение (мас./мас.) соединения к дисахариду равно от примерно 1:80 до примерно 1:1500.
6. Композиция по п.5, где отношение (мас./мас.) соединения к дисахариду составляет от примерно 1:100 до примерно 1:400.
7. Композиция по п.6, где отношение (мас./мас.) соединения к дисахариду составляет примерно 1:200.
8. Композиция по п.1, которая дополнительно включает буферный агент.
9. Композиция по п.8, где указанный буферный агент представляет собой фосфатный буфер.
10. Композиция по п.1, которая дополнительно включает поверхностно-активное вещество.
11. Композиция по п.10, где поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
12. Композиция по п.1, которая находится в форме лиофилизированной препаративной формы.
13. Композиция по п.12, где лиофилизированная препаративная форма находится во флаконе и включает количество соединения РМ00104 или РМ00121.
14. Композиция по п.13, где указанное количество соединения РМ00104 равно примерно 2,5 мг.
15. Композиция по п.14, где указанный флакон содержит препаративную форму, включающую: примерно 2,5 мг РМ00104, примерно 500 мг сахарозы и примерно 34 мг фосфата, где указанные 34 мг фосфата рассчитаны как дигидрофосфат калия.
16. Способ изготовления флакона, содержащего лиофилизированную композицию по п.12, включающий добавление раствора, включающего композицию по любому из пп.1-11 во флакон и лиофилизацию указанного раствора.
17. Способ по п.16, где соединение представляет собой РМ00104.
18. Способ уменьшения образования примесей в лиофилизированной препаративной форме по п.12, включающий лиофилизацию основного раствора, который включает указанное соединение и дисахарид.
19. Способ по п.18, где соединение представляет собой РМ00104.
20. Способ получения раствора для внутривенной инфузии, включающий добавление воды к лиофилизированной препаративной форме по п.12 для образования восстановленного раствора и разбавление указанного восстановленного раствора водной системой.
21. Способ по п.20, где соединение представляет собой РМ00104.
22. Способ лечения рака, который включает внутривенную инфузию раствора, полученного способом по любому из пп.20 и 21.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0522082.7 | 2005-10-31 | ||
| GBGB0522082.7A GB0522082D0 (en) | 2005-10-31 | 2005-10-31 | Formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008121716A RU2008121716A (ru) | 2009-12-10 |
| RU2429845C2 true RU2429845C2 (ru) | 2011-09-27 |
Family
ID=35515969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008121716/15A RU2429845C2 (ru) | 2005-10-31 | 2006-10-30 | Препараты |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9192568B2 (ru) |
| EP (1) | EP1968592B1 (ru) |
| JP (1) | JP5197373B2 (ru) |
| KR (1) | KR101434230B1 (ru) |
| CN (1) | CN101300011B (ru) |
| AT (1) | ATE549023T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006310260C1 (ru) |
| CA (1) | CA2625096C (ru) |
| DK (1) | DK1968592T3 (ru) |
| ES (1) | ES2383967T3 (ru) |
| GB (1) | GB0522082D0 (ru) |
| HR (1) | HRP20120478T1 (ru) |
| IL (1) | IL190774A (ru) |
| NO (1) | NO341057B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ567291A (ru) |
| PL (1) | PL1968592T3 (ru) |
| PT (1) | PT1968592E (ru) |
| RS (1) | RS52312B (ru) |
| RU (1) | RU2429845C2 (ru) |
| SI (1) | SI1968592T1 (ru) |
| UA (1) | UA97629C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007052076A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200803420B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0708691D0 (en) * | 2007-05-04 | 2007-06-13 | Pharma Mar Sa | Anticancer treatments a |
| CN102099025A (zh) * | 2008-05-16 | 2011-06-15 | 马尔药品公司 | Pm00104与另一抗肿瘤剂的联合疗法 |
| EP2303274A1 (en) * | 2008-05-16 | 2011-04-06 | Pharma Mar S.A. | Multiple myeloma treatments |
| WO2011048210A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Pharma Mar, S.A. | PDGFR-α AS RESPONSE MARKER FOR PM00104 TREATMENT |
| RS56462B1 (sr) | 2011-04-28 | 2018-01-31 | Oncopeptides Ab | Liofilizovani preparat citotoksičnih dipeptida |
| SI2928463T1 (sl) | 2012-10-26 | 2020-03-31 | Oncopeptides Ab | Liofilizirani pripravki melfalan flufenamida |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| US10526334B2 (en) | 2017-07-19 | 2020-01-07 | California Institute Of Technology | Methods for preparing bis-tetrahydroisoquinoline-containing compounds |
| WO2022186221A1 (ja) * | 2021-03-03 | 2022-09-09 | 国立大学法人東京大学 | マクロ環含有新規テトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000018233A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089273A (en) | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5149804A (en) | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5256663A (en) | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| DE3635711A1 (de) | 1986-10-21 | 1988-04-28 | Knoll Ag | 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung |
| US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| US5336669A (en) | 1991-12-10 | 1994-08-09 | Erbamont, Inc. | Cyclophosphamide monohydrate and lactose |
| FR2697752B1 (fr) | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5478932A (en) | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US20040059112A1 (en) | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
| GB9508195D0 (en) | 1995-04-20 | 1995-06-07 | Univ British Columbia | Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation |
| DE19605212A1 (de) * | 1996-02-13 | 1997-08-14 | Basf Ag | Phosphordotiertes Silberkatalysator-Festbett |
| US5721362A (en) | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| US5985876A (en) | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| AU7589898A (en) | 1997-05-21 | 1998-12-11 | Genentech Inc. | Novel administration of thrombopoietin |
| IL138856A0 (en) | 1998-04-06 | 2001-10-31 | Univ Illinois | Semi-synthetic ecteinascidins |
| US6316214B1 (en) | 1998-05-11 | 2001-11-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | ETM-775 metabolite of ecteinascidin 743 |
| JP2000081438A (ja) | 1998-06-25 | 2000-03-21 | Sekisui Chem Co Ltd | 被験者の癌化学療法による免疫機能低下の測定方法 |
| MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| AR035842A1 (es) * | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
| IL152094A (en) | 2000-04-12 | 2011-10-31 | Pharma Mar Sa | History of actinacidin and pharmaceutical preparations containing them as anti-cancer substances |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| US7420051B2 (en) | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| US20020137663A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-09-26 | Forman Barry M. | The anti-neoplastic agent ET-743 inhibits trans activation by SXR |
| BR0114912A (pt) * | 2000-10-31 | 2003-10-14 | Pharma Mar Sa | Kahalalide f |
| AU2002239565B2 (en) * | 2000-11-03 | 2007-11-15 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| JP4391083B2 (ja) | 2000-11-06 | 2009-12-24 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 効果的な抗腫瘍治療 |
| PL367260A1 (en) | 2001-01-25 | 2005-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Parenteral formulation containing epothilone analogs |
| WO2002064843A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | The Regents Of The University Of California | Ecteinascidin family compounds: compositions and methods |
| CZ20032266A3 (cs) | 2001-03-06 | 2004-02-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Dávkovací formy pro ošetřování nádorů |
| AU2002242561A1 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-15 | Shire Biochem Inc. | Methods of treating cancer using cyplastin combined with a dioxolane nucleoside such as troxacitabine |
| GB0121285D0 (en) | 2001-09-03 | 2001-10-24 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
| CN1606449A (zh) | 2001-10-19 | 2005-04-13 | 法马马有限公司 | 抗肿瘤化合物在癌症治疗中的改良用途 |
| US20040019027A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-01-29 | Barry Forman | Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis |
| GB0218813D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Pharma Mar Sa | DNA sequences from an endosymbiont and their uses |
| GB0229793D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Pharma Mar Sa | The gene cluster involved in safracin biosynthesis and its uses for genetic engineering |
| GB0312407D0 (en) | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| US7251892B2 (en) * | 2003-07-09 | 2007-08-07 | Temper Corporation | Bearing assembly spacer adjustable system and method for adjusting a spacer |
| GB0324201D0 (en) | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| SI1689404T1 (sl) | 2003-11-13 | 2009-02-28 | Pharma Mar Sau | Kombinacija et-743 s 5-fluorouracil pro zdravili za zdravljenje raka |
| GB0326486D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| CA2545054A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| WO2005118584A2 (en) | 2004-05-26 | 2005-12-15 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Saframycin analogs as therapeutic agents in the treatment of cancer |
| WO2006005602A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| JP2008514688A (ja) | 2004-09-29 | 2008-05-08 | ファルマ・マル・エス・アー， ソシエダッド・ユニペルソナル | 抗炎症剤としてのエクテイナシジン化合物 |
| KR101287918B1 (ko) | 2004-10-26 | 2013-07-19 | 오르토 바이오테크 프로덕츠 엘.피. | 엑티나시딘 ７４３과 조합된 페길화된 리포좀 독소루비신 |
| RS50510B (sr) * | 2004-10-29 | 2010-03-02 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulacije koje sadrže ekteinascidin i disaharid |
| WO2006066183A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel saframycin analogs as therapeutic agents |
| US20090170860A1 (en) | 2005-11-25 | 2009-07-02 | Pharma Mar, S.A., Sociedad Unipersonal | Use of PARP-1 Inhibitors |
| AU2007249281A1 (en) | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Pharma Mar, S.A. | Anticancer treatments with a combination of docetaxel and ecteinascidin |
-
2005
- 2005-10-31 GB GBGB0522082.7A patent/GB0522082D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-10-30 CA CA2625096A patent/CA2625096C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-30 JP JP2008537207A patent/JP5197373B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-30 KR KR1020087010283A patent/KR101434230B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-30 EP EP06795019A patent/EP1968592B1/en active Active
- 2006-10-30 PL PL06795019T patent/PL1968592T3/pl unknown
- 2006-10-30 AU AU2006310260A patent/AU2006310260C1/en not_active Ceased
- 2006-10-30 RS RS20120235A patent/RS52312B/sr unknown
- 2006-10-30 US US12/091,540 patent/US9192568B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-30 AT AT06795019T patent/ATE549023T1/de active
- 2006-10-30 CN CN2006800404704A patent/CN101300011B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-30 PT PT06795019T patent/PT1968592E/pt unknown
- 2006-10-30 SI SI200631346T patent/SI1968592T1/sl unknown
- 2006-10-30 RU RU2008121716/15A patent/RU2429845C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-30 HR HRP20120478TT patent/HRP20120478T1/hr unknown
- 2006-10-30 DK DK06795019.6T patent/DK1968592T3/da active
- 2006-10-30 NZ NZ567291A patent/NZ567291A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-10-30 WO PCT/GB2006/050362 patent/WO2007052076A2/en not_active Ceased
- 2006-10-30 ES ES06795019T patent/ES2383967T3/es active Active
- 2006-10-30 UA UAA200807478A patent/UA97629C2/ru unknown
-
2008
- 2008-04-10 IL IL190774A patent/IL190774A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-04-17 ZA ZA200803420A patent/ZA200803420B/xx unknown
- 2008-05-30 NO NO20082425A patent/NO341057B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000018233A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4268163B2 (ja) | 製剤 | |
| IL190774A (en) | Pharmaceuticals containing compound related to Euromycin, Ranyaramycin, Sprazacin or Sapramycin | |
| JPWO2016039433A1 (ja) | 新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物 | |
| US20080103121A1 (en) | Cephalosporin derivative formulation | |
| JP2010105965A (ja) | バンコマイシン製剤 | |
| HK1122743B (en) | Formulations comprising jorumycin-, renieramycin-, safracin- or saframycin-related compounds and a disaccharide for treating proliferative diseases | |
| MX2008005641A (en) | Formulations comprising jorumycin-, reni eramycin-, safracin- or saframycin-related compounds for treating proliferative diseases | |
| EP1864664A1 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| HK1091724B (en) | Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181031 |