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WO2022186221A1 - マクロ環含有新規テトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物 - Google Patents

マクロ環含有新規テトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物 Download PDF

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WO2022186221A1
WO2022186221A1 PCT/JP2022/008664 JP2022008664W WO2022186221A1 WO 2022186221 A1 WO2022186221 A1 WO 2022186221A1 JP 2022008664 W JP2022008664 W JP 2022008664W WO 2022186221 A1 WO2022186221 A1 WO 2022186221A1
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WO
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group
optionally substituted
hydrogen atom
formula
compound
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PCT/JP2022/008664
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English (en)
French (fr)
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博毅 大栗
涼 谷藤
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University of Tokyo NUC
Original Assignee
University of Tokyo NUC
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • Each R b is independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 20 alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted allyl group, a propargyl group, and a nitrogen protecting group is selected from R 1 is a methyl group;
  • R 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group;
  • R 3 is a methyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted allyl group, a propargyl group, and a phenolic hydroxyl-protecting group;
  • R5 represents CN, a hydroxyl group, or a leaving group containing an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, or a phosphorus atom.
  • X 1a represents an oxygen atom
  • X 1b represents an oxygen atom
  • X 1c is selected from a hydrogen atom, a methyl group and a propargyl group
  • X 1d represents a methyl group
  • X 2a represents a C 1 -C 3 alkylene group
  • L X2a , L X2b and L X2c each independently represent a hydrogen atom
  • Y 1 represents an ether group
  • Y 2 represents a C 1 -C 3 alkylene group
  • LY2a , LY2b and LY2c each independently represent a hydrogen atom
  • Z 1 and Z 2 each independently represent a nitrogen atom or CH
  • R4 represents a hydrogen atom
  • R5 represents CN
  • R 8 represents a hydrogen atom or an optionally substituted phenyl group
  • a method for producing a tetrahydroisoquinoline alkaloid compound containing a macrocyclic structure comprising the following step (D): Step (D): reacting a compound of formula (Id) with a compound of formula (IVa) to obtain a compound of formula (Ie) [wherein, X 1a , X 1b , X 1c , X 1d , X 2a , LX2c , Y 1 , Y 2 , LY2a , LY2b , LY2c , R 4 , R 5 , R 8 , Z 1 , Z 2 and Me are as defined in [10]; R4 represents a phenolic hydroxyl-protecting group.
  • a method for producing a tetrahydroisoquinoline alkaloid compound containing a macrocyclic structure comprising the following step (H): Step (H): obtaining a compound of formula (Ih) by the elimination reaction of CO2 from the compound of formula (Ic) above wherein X1a and X1b are oxygen atoms (O).
  • X 1c , X 1d , X 2a , L X2c , Y 1 , Y 2 , LY2c , R 4 , R 5 and Me have the same definitions as those described in [3]; X 1a and X 1b represent an oxygen atom (O).
  • C 1 -C 8 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl. , n-heptyl, n-octyl, cyclohexyl and the like.
  • the number of members of the macrocyclic structure means the total number (minimum number) of atoms constituting the ring of the ring structure formed by connecting the 1-position and 5-position of the THIQ skeleton with a linking group. do.
  • X1 is a site having a spacer role.
  • X 1 is an amide group (—NR b C(O)—, —C(O)NR b —), an ester group (—C(O)O—, —OC(O)—), or an ether groups, more preferably amide groups (--NR b C(O)--, --C(O)NR b-- ) or ester groups (--C(O)O--, --OC(O)-- )including.
  • Y 2 is an optionally substituted C 1 -C 6 alkylene group, —NR b C(O)—, —C(O)NR b —, —C(O)O— , -OC(O)-, -NR b C(O)O-, -OC(O)NR b -, -NR b -, amino acid residues, and combinations thereof.
  • At least one of X 1 and Y 2 comprises an amino acid residue.
  • the types of amino acid residues that can be contained in X 1 and Y 2 are not particularly limited.
  • the amino acid residue is an amino acid residue selected from the group consisting of alanine, cysteine, serine, tryptophan, threonine, lysine, arginine, propargylglycine, allylglycine, ornithine, histidine, and combinations thereof. is a residue.
  • the amino acid residue is an alanine or cysteine residue.
  • the amino acid residue is an alanine residue.
  • Z 1 and Z 2 each independently represent -NR c - or -CR d R e -, and R c , R d and R e each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 - is a C6 alkyl group, or R c and R d together with Z 1 and Z 2 to which they are attached form a 5- or 6 -membered ring structure (ring Q), and the ring Structure (Ring Q) is optionally substituted with 1 to 4 substituents.
  • the ring structure (Ring Q) has 1 to 4 (preferably 1 to 3) substituents independently selected from methyl, oxo, phenyl, and propargyl groups.
  • X 2 is selected from the group consisting of
  • Z 1 and Z 2 each independently represent N or CH and R 8 represents a hydrogen atom, a phenyl group or a propargyl group.
  • R 8 is a hydrogen atom, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted C 1 -C 20 alkyl group, an optionally substituted aryl group, a propargyl group, and a nitrogen-protected represents a group.
  • each R a is independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group. Also, when R a is an alkyl group, each R a may be taken together to form a ring structure containing the oxygen atoms to which they are attached. Preferably, each R a together form a ring structure containing the oxygen atoms to which they are attached, which ring structure can be 5- to 9-membered.
  • X 1d is selected from a hydrogen atom, a methyl group, or substituents corresponding to various natural/unnatural amino acid side chains.
  • Substituent groups corresponding to various natural/unnatural amino acid side chains are not particularly limited as long as they are groups corresponding to side chains of amino acids bonded to the ⁇ -carbon of amino acids.
  • a substituent corresponding to the side chain of alanine is a methyl group.
  • Substituents corresponding to the side chains of cysteine are —CH 2 —SH.
  • Y 2 is an optionally substituted C 1 -C 6 alkylene group, —C(O)O—, —OC(O)—, —NR b C(O)—, — C(O)NR b —, and combinations thereof.
  • R b is as defined in formula (I) above, and the specific and preferred embodiments described above can be used.
  • Another aspect of the present invention relates to a compound represented by formula (IIIc) below.
  • X 1c , X 1d , L X2a , L X2b , Y 1 , Y 2 , R 4 , R 5 , and R b are as defined in formula (Ig) above, and the specific Aspects and preferred aspects can be used.
  • Me represents a methyl group.
  • Diastereoisomers, geometric isomers, conformational isomers, and mixtures thereof are included within the scope of the invention. All stereoisomers in pure form, any mixtures of stereoisomers, racemates, etc. are included within the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention may exist in isotopically labeled forms. All pharmaceutically acceptable salts and isotopically labeled forms of the compounds referred to herein and mixtures thereof are included within the scope of the invention.
  • phenolic hydroxyl groups include methoxymethyl (MOM) group, ethoxyethyl (EE) group, tetrahydropyranyl (THP) group; tert-butyldimethylsilyl (TBS) group, including silyl-based protecting groups; acetyl (Ac) acyl-based protecting groups containing groups; acetal-based protecting groups; carbonate-based protecting groups; sulfonyl-based protecting groups;
  • MOM methoxymethyl
  • EE ethoxyethyl
  • TPS tert-butyldimethylsilyl
  • silyl-based protecting groups including silyl-based protecting groups; acetyl (Ac) acyl-based protecting groups containing groups; acetal-based protecting groups; carbonate-based protecting groups; sulfonyl-based protecting groups;
  • the amino group of the compounds represented by Formula (I) and Formulas (Ic) to (Ih) may be protected with a nitrogen protecting group.
  • R b in Formula (I), Formulas (Ic)-(Ih) is a nitrogen protecting group.
  • R b in formula (I), formulas (Ic)-(Ih) is selected from a tert-butoxycarbonyl (Boc) group, an allyloxycarbonyl (Alloc) group, a 2-nitrobenzenesulfonyl (Ns) group. be done.
  • X 1c in Formulas (Ic)-(Ih) is a nitrogen protecting group.
  • these compounds are suitable for the synthesis of macrocyclic structure-containing THIQ alkaloid compounds represented by Formula (I), Formula (Ia), Formulas (Ic)-(Ih), and Formula (IIIc) above. It is an intermediate compound used in The compound represented by formula (II) has a functional group capable of chemoselectively reacting with various reagents in the molecule, and can be derivatized into various analogues. In some embodiments, compounds of formula (II) have good DNA alkylating ability and therefore good anti-tumor activity.
  • M 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, —N(R b ) 2 , a hydroxyl group , carbonyl groups, thiol groups, and halogen atoms.
  • M 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, —N(R b ) 2 , a hydroxyl group , carbonyl groups, thiol groups, and halogen atoms.
  • M 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group or —NHR b
  • M 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted It is an alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group or —NHR b .
  • each R b is independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 20 alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted allyl group, a propargyl group, and a nitrogen protecting group (eg, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 2-nitrobenzenesulfonyl (Ns) group).
  • a nitrogen protecting group eg, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 2-nitrobenzenesulfonyl (Ns) group.
  • nucleic acid alkylation site of antitumor agents typified by ecteinascidin 743 (Yondelis)
  • macrocyclic sites with various numbers of members can be freely introduced and modified. It is highly likely that the flanking macrocyclic sites can rationally modify and control the mode of interaction with nuclear proteins.
  • any compound encompassed by general formula (I), general formula (II) or general formula (III) can be synthesized by In any of the processes for preparing the compounds of the various embodiments of this invention, it may be necessary and/or desirable to protect functional or reactive groups on any of the molecules concerned. Such protection can be achieved through the use of conventional protecting groups. The protecting group can be removed at a convenient subsequent stage using methods well known in the art. Because the synthetic schemes described herein are exemplary, the invention is not limited by the chemical reactions and conditions described in these schemes and examples. Various starting materials used in the schemes and examples are either commercially available or can be prepared by one skilled in the art based on knowledge of synthetic chemistry known in the art.
  • the method of making a compound represented by Formula (I) or Formula (IIIc) above comprises the steps of (1) synthesizing the compound of Formula (II) above from cyanosafracin B; reacting a compound represented by formula (II) to form a macrocyclic structure, optionally (3) modifying the macrocyclic structure, and optionally (4) deprotecting the protecting group including the step of
  • the compound of formula (II) is a compound at the stage of introducing side chain moieties for forming a macrocyclic structure into the 1- and 5-positions of the THIQ skeleton.
  • Step of forming a macrocyclic structure The formation of the macrocyclic structure in (2) is typically performed by a ring-closing olefin/alkyne metathesis reaction or enyne metathesis cyclization using a ruthenium catalyst or a tungsten catalyst typified by a Grubbs catalyst. can be done by Alternatively, the formation of the macrocyclic structure can use a copper-catalyzed amine, alkyne, aldehyde/ketone ternary ligation reaction.
  • Grubbs catalyst either a ruthenium catalyst represented by a first-generation Grubbs catalyst or a second-generation Grubbs catalyst, or a tungsten catalyst applicable to an alkyne-type substrate is used.
  • Grubbs catalyst Grubbs catalyst (registered trademark) M101: first generation Grubbs catalyst such as dichloro (3-phenyl-1H-inden-1-ylidene) bis (tricyclohexylphosphine) ruthenium (II) and second New catalysts derived from second generation Grubbs catalysts can also be used.
  • two compounds represented by formula (II) can be used to carry out a ring-closing metathesis reaction in the presence of a Grubbs catalyst to obtain a dimer compound.
  • the reaction conditions in this case are the same as those in the ring-closing metathesis reaction in formula (I).
  • step (H) above X 1c , X 1d , X 2a , L X2c , Y 1 , Y 2 , LY2c , R 4 , R 5 , and Me are described in formulas (Ic) and (Ih) above. and the definitions and preferred embodiments described above with respect to formulas (Ic) and (Ih) above apply.
  • X 1a and X 1b represent an oxygen atom (O).
  • room temperature generally indicates about 10°C to about 35°C.
  • % indicates percent by weight unless otherwise specified.
  • the term “about” can mean ⁇ 10%.
  • N - phenylmaleimide S2, 51.5 mg, 37.9 ⁇ mol, 5.0 equiv. After stirring at room temperature for 20 hours, the mixture was stirred at 35°C for 15 hours. After concentration in vacuo, the crude product was passed through a STRATA® C18 and eluted with MeCN. After concentration, the residue was purified using an HPLC system to give the two diastereomers of 17, A (2.11 mg, 2.37 ⁇ mol, 8% yield) and B (3.19 mg, 3.59 ⁇ mol, 12%) as white solids, respectively. Obtained.
  • Triphenylphosphine (8.91 mg, 34.0 ⁇ mol, 2.4 eq), compound 39 ( 9.74 mg, 14.2 ⁇ mol) in toluene (400 ⁇ L) was added sequentially. The mixture was stirred for 4.5 hours at 50°C. SiliaMetS (registered trademark) Thiourea (112 mg) was added to the reaction solution and stirred for 11.5 hours. After filtration and concentration under reduced pressure, the residue was purified by an HPLC system to obtain compound 41 (E form, 4.47 mg, 6.94 ⁇ mol, yield 49%) as a colorless solid.
  • SiliaMetS registered trademark

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Abstract

【課題】　マクロ環構造を有する新規なテトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）アルカロイド化合物、その中間体、およびその製造方法を提供する。 【解決手段】　式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。 また、本発明は、当該化合物を合成する方法、当該合成に有用な中間体化合物を提供する。

Description

マクロ環含有新規テトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物
　本発明は、マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物、その中間体、及びその製造方法に関する。
　サフラマイシンＡに代表されるテトラヒドロイソキノリンアルカロイド群は、テトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）環が複数連結した複雑な五環性骨格を有する化合物であるが、ＴＨＩＱアルカロイド群は、ＤＮＡ二重鎖をアルキル化し、高い抗腫瘍活性を有することが知られている（例えば、非特許文献１）。一方で、正常細胞に対する毒性も高いという問題があった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　エクテナサイジン７４３(商品名「ヨンデリス」)は、天然物群において唯一、抗腫瘍薬として臨床応用されている。エクテナサイジン７４３は、サフラマイシンＡ と共有する母骨格 (ユニットＡ) を有し、さらに、３つ目のＴＨＩＱが連結したマクロラクトン環 (ユニットＢ) を有する。ユニットＡは水素結合を介して ＤＮＡ二重鎖を多点認識し、配列選択的にアルキル化し、一方、ユニットＢは、転写因子等のＤＮＡと相互作用するタンパク質群の接近を阻害して抗腫瘍活性を発現していると考えられている（非特許文献２）。また、エクテナサイジン７４３におけるＴＨＩＱ部分を改変した合成類縁体であるルルビネクテジン（ｌｕｒｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎ、ＰＭ０１１８３）や、マクロ環を有しない類縁体のザリプシス（登録商標「Ｚａｌｙｐｓｉｓ」）なども、その生理活性が研究されている（非特許文献３及び４など）。
　このような優れた抗腫瘍活性を発現するＴＨＩＱアルカロイド群については、種々の全合成研究が活発に行われているが、極めて複雑な多環性構造を有するため出発原料が複雑であり、また、多段階の合成ステップを要するという生産効率の問題があった。特に、上記エクテナサイジン７４３は、大量培養によって得たシアノサフラシンＢから２４工程の多段階を要する手法により半合成されているが、かかる手法により得られる類縁体のマクロ環の様式は、天然物であるエクテナサイジン７４３と同一のものに限定される。
　一方、マクロ環を持たないＴＨＩＱアルカロイドの類縁体群の合成法についても世界各国で研究されているが、正常細胞に対しても強力な毒性を有するためいずれも薬剤として上市されるには至っていない。したがって、がん細胞選択的な毒性の発現にはマクロ環骨格の構築が非常に重要であると考えられるが、マクロ環骨格の多様化を可能とする合成手法は現時点では報告されていない。
Scott, J. D.; Williams, R. M. Chem. Rev. 2002, 102, 1669. Le, V. H.; Inai, M.; Williams, R. M.; Kan, T.Nat. Prod. Rep. 2015, 32, 328. Daniele G. Soares, Miriana S. Machado, Celine J. Rocca, et al. Mol. Cancer. Ther. 2011, 10, 1481-1489. Bradley J. Petek, Robin L. Jones, Molecules 2014, 19, 12328-12335.
　このような背景から、マクロ環構造を有する新規なテトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）アルカロイド化合物、その合成手法、およびその中間体が必要とされている。
　シアノサフラシンＢを出発原料として、ＴＨＩＱ骨格に連結した多様な様式のマクロ環構造を構築することができる合成手法を見出した。これら知見に基づき、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の一態様は、マクロ環構造を有する新規ＴＨＩＱアルカロイド化合物及び当該化合物を含む医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は上記マクロ環構造を有するＴＨＩＱアルカロイド化合物を得るために好適な中間体化合物、及び当該中間体化合物を用いる製造方法にも関する。本発明は、例えば次の通りである。
［１］
　下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ａは、単結合又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基であり；
　Ｘ１は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される２価の基であり；
　Ｙ１は、単結合、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基であり；
　Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される２価の基であり；
　Ｘ２は、－Ｌ１－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－、－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－Ｌ２－、－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－、－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－、－Ｌ１－ＮＲｂ－ＣＲｆ ２－Ｃ≡Ｃ－Ｌ２－、－Ｌ１－Ｃ≡Ｃ－ＣＲｆ ２－ＮＲｂ－Ｌ２－、－Ｌ１－Ｃ≡Ｃ－Ｌ２－, －Ｌ１－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－Ｌ２－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 よりなる群から選択され、
　Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレン基を表し、
　Ｒｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
　Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して－ＮＲｃ－または－ＣＲｄＲｅ－を表し、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅはそれぞれ独立に、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、またはＲｃおよびＲｄは一緒になってそれらが結合するＺ１およびＺ２とともに、５員または６員の環構造を形成しており、該環構造は１～４個の置換基で置換されていてもよく；
　Ｒａは、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、または各Ｒａは一緒になって、それらが結合する酸素原子を含む環構造を形成してもよく；
　Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
　Ｒ１は、メチル基であり；
　Ｒ２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
　Ｒ３は、メチル基であり；
　Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
　Ｒ５はＣＮ、ヒドロキシル基又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表す。］
［２］
　下記式（Ｉａ）で表される、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、
Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、およびＲ５は［１］に記載されるものと同義であり、
Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ20アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｘ１ｄは、水素原子、メチル基、または各種天然／非天然型アミノ酸側鎖に相当する置換基から選択され、
Ｌ３が、単結合、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂ－、エーテル基、チオエーテル基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択され、
Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ20アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｍｅはメチル基を表す。］
［３］
　下記式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）または式（Ｉｈ）で表される、［１］または［２］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、
Ｘ１ａは、酸素原子、硫黄原子、－ＮＲｂ－、または置換されていてもよいメチレン基を表し、
Ｘ１ｂは、酸素原子、硫黄原子、＝ＮＲｂ、または置換されていてもよいメチレン基を表し、
Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され
Ｘ１ｄは、水素原子、メチル基、または各種天然／非天然型アミノ酸側鎖に相当する置換基から選択され、
Ｘ２ａは、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基を表し、
ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｙ１は、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基であり；
Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、及びアミノ酸残基よりなる群から選択される２価の基であり、
ＬＹ２ａ、ＬＹ２ｂおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲｅを表し、
Ｒｅは水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
Ｒ５は、ＣＮ、ヒドロキシル基、又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表し、
Ｒ８は水素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基を表し、
Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｍｅはメチル基を表す。］
［４］
　式（Ｉｃ）～式（Ｉｈ）において、
Ｘ１ａは、酸素原子または－ＮＲｂ－を表し、
Ｘ１ｂは、酸素原子を表し、
Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｘ１ｄは、メチル基を表し、
Ｘ２ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し、
ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｙ１は、エーテル基を表し；
Ｙ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し；
ＬＹ２a、ＬＹ２bおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、および置換されていてもよいアリール基から選択され；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲｅを表し、
Ｒｅは水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
Ｒ５は、ＣＮ、ヒドロキシル基、又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表し、
Ｒ８は水素原子、置換されていてもよいフェニル基、および置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基、アリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｍｅはメチル基を表す、［３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］
　式（Ｉｃ）～式（Ｉｈ）において、
Ｘ１ａは、酸素原子を表し、
Ｘ１ｂは、酸素原子を表し、
Ｘ１ｃは、水素原子、メチル基およびプロパルギル基から選択され、
Ｘ１ｄは、メチル基を表し、
Ｘ２ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し、
ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子を表し、
Ｙ１は、エーテル基を表し；
Ｙ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し；
ＬＹ２a、ＬＹ２bおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子を表し、
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して窒素原子またはＣＨを表し、
Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５は、ＣＮを表し、
Ｒ８は水素原子または置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｍｅはメチル基を表す、［３］または［４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５ａ］
　前記化合物は、１０～２０員環（好ましくは１２～１８員環、より好ましくは１４～１７員環）のマクロ環構造（Ｙ１およびＹ２を含むマクロ環構造；すなわちテトラヒドロイソキノリン骨格の１位と５位とが連結基により連結されてテトラヒドロイソキノリン骨格内の９位および１０位の炭素原子とともに形成されるマクロ環構造）を有する、［１］～
［６］
　以下の群から選択される、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　（式中、Ｍｅはメチル基を表す。）
［７］
　下記式（ＩＩＩｃ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、
Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｘ１ｄは、水素原子、メチル基、または各種天然／非天然型アミノ酸側鎖に相当する置換基から選択され、
ＬＸ２ａおよびＬＸ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ20のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｙ１は、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基であり；
Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、及びアミノ酸残基よりなる群から選択される２価の基であり、
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
Ｒ５は、ＣＮ、ヒドロキシル基、又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表し、
Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｍｅはメチル基を表す。］
［８］
　以下の化合物である、［７］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　［式中、Ｍｅはメチル基を表す。］
［９］
　下記式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、
　Ａは、単結合又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基であり；
　Ｘ１は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される２価の基であり；
　Ｙ１は、単結合、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基であり；
　Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される２価の基であり；
　Ｍ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、－Ｎ（Ｒｂ）２、置換されていてもよいアルキレン－Ｎ（Ｒｂ）２、ヒドロキシル基、カルボニル基、チオール基、およびハロゲン原子から選択され；
　Ｍ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、－Ｎ（Ｒｂ）２、置換されていてもよいアルキレン－Ｎ（Ｒｂ）２、ヒドロキシル基、カルボニル基、チオール基、およびハロゲン原子から選択され；
　Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
　Ｒａは、それぞれ独立に、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、または各Ｒａは一緒になって、それらが結合する酸素原子を含む環構造を形成してもよく；
　Ｒ１は、メチル基であり；
　Ｒ２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
　Ｒ３は、メチル基であり；
　Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
　Ｒ５はＣＮ、ヒドロキシル基又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表す。］
［１０］
　下記式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、または式（ＩＩｆ）で表される、［９］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、
Ｘ１ａは、酸素原子、硫黄原子、－ＮＲｂ－、または置換されていてもよいメチレン基を表し、
Ｘ１ｂは、酸素原子、硫黄原子、＝ＮＲｂ、または置換されていてもよいメチレン基を表し、
Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｘ１ｄは、水素原子、メチル基、または各種天然／非天然型アミノ酸側鎖に相当する置換基から選択され、
Ｘ２ａは、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基を表し、
ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ20のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｙ１は、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基であり；
Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、及びアミノ酸残基よりなる群から選択される２価の基であり、
ＬＹ２ａ、ＬＹ２ｂおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲｅを表し、
Ｒｅは水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
Ｒ５は、ＣＮ、ヒドロキシル基、又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表し、
Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｍｅはメチル基を表す。］
［１１］
　式（ＩＩｃ）～式（ＩＩｆ）において、
Ｘ１ａは、酸素原子または－ＮＲｂ－を表し、
Ｘ１ｂは、酸素原子を表し、
Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ20アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｘ１ｄは、メチル基を表し、
Ｘ２ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し、
ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｙ１は、エーテル基を表し；
Ｙ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し；
ＬＹ２a、ＬＹ２bおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、および置換されていてもよいアリール基から選択され；
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、アリール基、アリル基、プロパルギル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
Ｒ５は、ＣＮ、ヒドロキシル基、又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表し、
Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
Ｍｅはメチル基を表す、［１０］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１２］
　式（ＩＩｃ）～式（ＩＩｆ）において、
Ｘ１ａは、酸素原子を表し、
Ｘ１ｂは、酸素原子を表し、
Ｘ１ｃは、水素原子、メチル基、プロパルギル基および窒素保護基から選択され、
Ｘ１ｄは、メチル基を表し、
Ｘ２ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し、
ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子を表し、
Ｙ１は、エーテル基を表し；
Ｙ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し；
ＬＹ２a、ＬＹ２bおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を表し、
Ｒ５は、ＣＮを表し、
Ｍｅはメチル基を表す、［１０］または［１１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１３］
　以下の群から選択される、［９］に記載の化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　［式中、Ｍｅはメチル基を表し、
　Ｒ4は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を表し、
　Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択される。］
［１４］
　［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１４ａ］
　［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含み、前記化合物は、フェノール性水酸基の保護基を含まず、窒素保護基を含まない、医薬組成物。
［１４ｂ］
　［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物（ただし、式中Ｒ４が水素原子であり、Ｒｂが、窒素保護基以外の置換基である）又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１５］
　［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＤＮＡアルキル化剤。
［１５ａ］
　［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、前記化合物は、フェノール性水酸基の保護基を含まず、窒素保護基を含まない、ＤＮＡアルキル化剤。
［１５ｂ］
　［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物（ただし、式中Ｒ４が水素原子であり、Ｒｂが、窒素保護基以外の置換基である）又はその薬学的に許容される塩を含む、ＤＮＡアルキル化剤。
［１６］
　［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、抗がん剤。
［１６ａ］
　［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、前記化合物は、フェノール性水酸基の保護基を含まず、窒素保護基を含まない、抗がん剤。
［１６ｂ］
　［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物（ただし、式中Ｒ４が水素原子であり、Ｒｂが、窒素保護基以外の置換基である）又はその薬学的に許容される塩を含む、抗がん剤。
［１７］
　対象疾患が、乳がん、脳腫瘍、大腸がん、肺がん、卵巣がん、及び胃がんよりなる群から選択される、［１６］、［１６ａ］または［１６ｂ］に記載の抗がん剤。
［１８］
　［９］～［１３］のいずれかにに記載の化合物を用いる、テトラヒドロイソキノリン骨格を有するＤＮＡアルキル化剤又は抗がん剤の製造方法。
［１９］
　テトラヒドロイソキノリン骨格を有するＤＮＡアルキル化剤又は抗がん剤を製造するための、［９］～［１３］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２０］
　マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ａ）～（Ｃ）のいずれか１つのステップを含む、製造方法：
　ステップ（Ａ）：下記式（ＩＩｃ）で表される化合物を、ルテニウム触媒またはタングステン触媒の存在下で、閉環オレフィンメタセシス反応させ、式（Ｉｃ）で表される化合物を得ること；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　ステップ（Ｂ）：下記式（ＩＩｄ）で表される化合物を、ルテニウム触媒またはタングステン触媒の存在下で、閉環エンインメタセシス反応させ、式（Ｉｄ）で表される化合物を得ること；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　ステップ（Ｃ）：下記式（ＩＩｅ）で表される化合物を、ルテニウム触媒またはタングステン触媒の存在下で、閉環エンインメタセシス反応させ、式（Ｉｆ）で表される化合物を得ること；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式中、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２ａ、ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂ、ＬＸ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２、ＬＹ２a、ＬＹ２b、ＬＹ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５およびＭｅは、［１０］に記載されるものと同義であり、
　Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。］
［２１］
　マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｄ）を含む、製造方法：
　ステップ（Ｄ）：式（Ｉｄ）で表される化合物を、式（ＩＶａ）で表される化合物と反応させ、式（Ｉｅ）で表される化合物を得ること
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２ａ、ＬＸ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２、ＬＹ２a、ＬＹ２b、ＬＹ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８ 、Ｚ１ 、Ｚ２およびＭｅは、［１０］に記載されるものと同義であり、
　Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。］
［２２］
　マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｅ）を含む、製造方法：
　ステップ（Ｅ）：下記式（ＩＩｆ）で表される化合物と、式（ＩＶｂ）で表される化合物を、銅触媒の存在下で反応させて、式（Ｉｇ）で表される化合物を得ることを含む、製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［式中、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂ、Ｙ１、Ｙ２、ＬＹ２a、Ｒ４、Ｒ５、およびＭｅは、［１０］に記載されるものと同義であり、
　Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。］
［２３］
　マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｆ）を含む、製造方法：
　ステップ（Ｆ）：下記式（ＩＩｆ）で表される化合物と、式（ＩＶｂ）で表される化合物を、銅触媒および配位子の存在下で反応させて、式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を得ることを含む、製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ［式中、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂ、Ｙ２、ＬＹ２a、Ｒ４、Ｒ５、およびＭｅは、［１０］に記載されるものと同義であり、
　Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。］
［２４］
　マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｇ）を含む、製造方法：
　ステップ（Ｇ）：上記式（Ｉａ）においてＬ３が－ＯＣ（Ｏ）－である（ただし、Ｌ３の炭素原子は式（Ｉａ）のＮ－Ｘ１ｃの窒素原子と結合している）化合物からのＣＯ２の脱離反応により式（Ｉｉ）の化合物を得ること。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　［式中、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４およびＭｅは、［２］に記載されるものと同義であり、
　Ｌ３は－ＯＣ（Ｏ）－（ただし、Ｌ３の炭素原子は式（Ｉａ）のＮ－Ｘ１ｃの窒素原子と結合している）を表す。]
［２５］
　マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｈ）を含む、製造方法：
　ステップ（Ｈ）：上記式（Ｉｃ）においてＸ１ａおよびＸ１ｂが酸素原子（Ｏ）である化合物からのＣＯ２の脱離反応により式（Ｉｈ）の化合物を得ること。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　［式中、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２ａ、ＬＸ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２、ＬＹ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５、およびＭｅは、［３］に記載されるものと同義であり、
　Ｘ１ａおよびＸ１ｂは、酸素原子（Ｏ）を表す。]
　本発明は以下の少なくとも一つ以上の効果を有する。
　（１）いくつかの実施形態では、ＴＨＩＱ骨格に連結した多様な様式のマクロ環状構造を有する新規な化合物を提供する。
　（２）いくつかの実施形態の化合物は、優れたＤＮＡアルキル化能及び抗腫瘍活性を有する。
　（３）いくつかの実施形態の化合物は、種々の試剤と化学選択的に反応し得る官能基を分子内に有し、多様な類縁体への誘導化が可能であるため、リード化合物としてさらなる抗腫瘍活性の向上も可能である。したがって、本発明は、新規抗腫瘍薬の開発に貢献し得る。
　（４）いくつかの実施形態では、シアノサフラシンＢからＴＨＩＱ骨格に連結した多様な様式のマクロ環状構造を有する化合物を製造する方法が提供される。当該製造方法によれば、シアノサフラシンＢを出発物質として、多様なマクロ環構造を少ない工程数で効率的に合成することができる。
　以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
１．定義
　「ＣＸ－ＣＹ」中のＸおよびＹは炭素原子の数を表す。例えば「Ｃ１－Ｃ４」は炭素原子の数が１～４個であることを表す。
　本明細書において「炭化水素基」とは、指定された数の炭素原子を有する直鎖状、環状または分岐状の飽和または不飽和の炭化水素から水素原子を１個または２個以上除いた基を意味する。具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基およびこれらの組み合わせなどが挙げられる。
　「不飽和炭化水素基」とは、炭化水素基のうち、不飽和結合を少なくとも１つ有するものをいう。
　本明細書において、「アルキル基」は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなる飽和脂肪族炭化水素基を意味する。環状のアルキル基をシクロアルキル基ともいう。アルキル基の炭素数は特に限定されないが、例えば、炭素数１～２０個（Ｃ１－Ｃ２０）、炭素数１～１５個（Ｃ１－Ｃ１５）、炭素数１～１０個（Ｃ１－Ｃ１０）、炭素数１～８個（Ｃ１－Ｃ８）、炭素数１～６個（Ｃ１－Ｃ６）、炭素数１～４個（Ｃ１－Ｃ４）である。例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキルには、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、シクロへキシル等が含まれる。
　本明細書において、「アルキレン基」とは、直鎖状、分枝状、環状またはそれらの組み合わせからなる飽和脂肪族炭化水素からなる二価の基である。アルキレン基の炭素数は、例えば、炭素数１～２０個（Ｃ１－Ｃ２０）、炭素数１～１５個（Ｃ１－Ｃ１５）、炭素数１～１０個（Ｃ１－Ｃ１０）、炭素数１～８個（Ｃ１－Ｃ８）、炭素数１～６個（Ｃ１－Ｃ６）、炭素数１～４個（Ｃ１－Ｃ４）、または炭素数１～３個（Ｃ１－Ｃ３）である。
　本明細書において、「アルケニル基」とは、任意の位置に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、直鎖、分岐、環状、又はそれらの組み合わせからなる不飽和炭化水素からなる一価の基を意味する。「アルケニレン基」とは、任意の位置に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、直鎖、分岐、環状、又はそれらの組み合わせからなる不飽和炭化水素からなる二価の基を意味する。「アルケニル」や「アルケニレン」としては例えば、モノエン、ジエン、トリエン及びテトラエンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基またはアルケニレン基の炭素数は、例えば、炭素数２～２０個（Ｃ２－Ｃ２０）、炭素数２～１５個（Ｃ２－Ｃ１５）、炭素数２～１０個（Ｃ２－Ｃ１０）、炭素数２～８個（Ｃ２－Ｃ８）、炭素数２～６個（Ｃ２－Ｃ６）、炭素数２～４個（Ｃ２－Ｃ４）、または炭素数２～３個（Ｃ２－Ｃ３）である。Ｃ２－Ｃ６アルケニルは、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基等が挙げられる。Ｃ２－Ｃ６アルケニレンは、例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン基等が挙げられる。
　本明細書において、「アルキニル基」とは、任意の位置に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する、直鎖、分岐、環状、又はそれらの組み合わせからなる不飽和炭化水素からなる一価の基を意味する。「アルキニレン基」とは、任意の位置に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する、直鎖状、分枝状環状、又はそれらの組み合わせからなる不飽和炭化水素からなる二価の基を意味する。アルキニル基またはアルキニレン基の炭素数は、例えば炭素数２～１５（Ｃ２－Ｃ１５）、炭素数２～１０（Ｃ２－Ｃ１０）、炭素数２～６（Ｃ２－Ｃ６）、炭素数２～４（Ｃ２－Ｃ４）、又は炭素数２～３個（Ｃ２－Ｃ３）である。Ｃ２－Ｃ６アルキニルは、例えば、アセチル、エチニル、プロピニル（例えば、プロパルギル、１－プロピニル）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。Ｃ２－Ｃ６アルキニレンは、例えば、アセチレン、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
　本明細書において、アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルケニレン基、アルキニル基、またはアルキニレン基は任意の置換基を1個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよい）、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、アシル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アルキル部分を含む他の置換基（例えばアルコシ基、アリールアルキル基など）のアルキル部分についても同様である。
　本明細書において、「アシル基」は、アルキル基またはアリール基の末端にカルボニル基（－ＣＯ－）が結合した基を指す。アシル基としては、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基のいずれであってもよく、芳香族基を置換基として有する脂肪族アシル基であってもよい。具体的には、アセチル基などが挙げられる。
　本明細書において、「アリル基」は、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ２－で表される一価の基を表す。
　本明細書において、「エーテル基」は、－酸素原子（Ｏ）－で表される２価の基を表す。
　本明細書において、「チオエーテル基」は、－硫黄原子（Ｓ）－で表される２価の基を表す。
　本明細書において、「スルホニル基」は、－Ｓ（＝Ｏ）２－で表される２価の基を表す。
　本明細書において、「カルボネート基」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－で表される２価の基を表す。
　本明細書において、「アセタール基」は、Ｒ－Ｃ（ＯＲ）（ＯＲ）－Ｒで表される２価の基を表す。を表す。
　本明細書において、「カルバメート基」は、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－で表される２価の基を表す。Ｒは任意の置換基であり、典型的には水素原子、アルキル基またはアリール基である。
　本明細書において、「アミド基」は、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－で表される２価の基を表す。Ｒは任意の置換基であり、典型的には水素原子、アルキル基またはアリール基である。
　本明細書において、「エステル基」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（＝Ｏ）－で表される２価の基を表す。
　本明細書において、「シリル基」は、Ｒ３Ｓｉ－で表される１価の基を表す。Ｒは任意の置換基であり、典型的にはアルキル基またはアリール基である。
　本明細書において、「アリール」は芳香族性の単環又は縮合多環から構成される炭化水素を意味する。アリール基は、アリールから誘導される一価または二価の基を指す。例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　「アルキルアリール基」とは、１以上のアルキルが結合したアリール基を意味する。
　「アリールアルキル基」とは、アリール環が結合したアルキル基を意味する。
　本明細書において「ヘテロアリール」は、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）および硫黄原子（Ｓ）から選択される１個以上（例えば１～５個、又は１～３個）のヘテロ原子および炭素原子を含有する芳香族性の単環又は縮合多環を意味する。ヘテロアリール基は、ヘテロアリールから誘導される一価または二価の基を指す。
　「炭素環」とは、環構造において、環構成原子として、炭素原子を含む単環又は縮合多環を意味する。
　「複素環」とは、環構造において、環構成原子として、炭素原子以外に、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）および硫黄原子（Ｓ）から選択される1個以上（例えば１～５個、又は１～３個）のヘテロ原子を含む単環又は縮合多環を意味する。複素環はヘテロアリールおよび非芳香族複素環を含む。複素環が飽和複素環であってもよいし不飽和複素環であってもよい。「非芳香族複素環」とは、環構造において、環構成原子として、炭素原子以外に、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）および硫黄原子（Ｓ）から選択される1個以上（例えば１～５個、又は１～３個）のヘテロ原子を含む非芳香族性の単環又は縮合多環を意味する。
　複素環は、典型的には、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）および硫黄原子（Ｓ）から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）含む３～２０員の単環式若しくは多環式の飽和、完全不飽和若しくは部分不飽和の複素環基である。「複素環基」は、複素環から誘導される一価または二価の基を指す。
　本明細書において、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環基はその環上に任意の置換基を１個以上有していてもよい。そのような任意の置換基としては、例えば、オキソ基（＝Ｏ）、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アリール基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アリール部分を含む他の置換基（例えばアリールオキシ基やアリールアルキル基など）のアリール部分についても同様である。
　本明細書において、「アルコキシ基」とは、前記アルキル基が酸素原子に結合した構造であり、例えば直鎖状、分枝状、環状又はそれらの組み合わせである飽和アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基の炭素数は特に限定されないが、例えば、炭素数１～６個（Ｃ１－Ｃ６）、炭素数１～４個（Ｃ１－Ｃ４）である。
　本明細書において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、又はヨウ素原子（Ｉ）である。
　本明細書において、「酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基」とは、共有結合形成に寄与する電子対を伴って容易に化合物より解離する置換基を指す。例えば、ニトリル基、ヒドロキシル基、カルボキシレート基（－Ｏ－ＣＯ－Ｒ）、メチルスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、イソシアナート、アジド基、ジフェニルホスホリル基が挙げられる。
　本明細書において、「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシ基の両方を有する化合物であれば任意の化合物を用いることができ、天然及非天然のものを含む。中性アミノ酸、塩基性アミノ酸、又は酸性アミノ酸のいずれであってもよく、それ自体が神経伝達物質などの伝達物質として機能するアミノ酸のほか、生理活性ペプチド（ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドのほか、オリゴペプチドを含む）やタンパク質などのポリペプチド化合物の構成成分であるアミノ酸を用いることができ、例えばαアミノ酸、βアミノ酸、γアミノ酸などであってもよい。アミノ酸としては、光学活性アミノ酸を用いることが好ましい。例えば、αアミノ酸についてはＤ－又はＬ－アミノ酸のいずれを用いてもよいが、生体において機能する光学活性アミノ酸を選択することが好ましい場合がある。
　本明細書において、「アミノ酸残基」とは、アミノ酸のカルボキシ基からヒドロキシル基を除去した残りの部分構造と等しく、いわゆるＮ－末端残基と同様の構造を有するものを意味する。ただし、これは、複数のアミノ酸残基が連結して構成される場合を除外するものではなく、かかる場合はＣ－末端のアミノ酸残基が、上記のようにアミノ酸のカルボキシ基からヒドロキシル基を除去し、且つアミノ基から水素原子を除去した部分構造となれば良く、中間及びＮ－末端のアミノ酸残基は通常のペプチド鎖と同様に連結することができる。
　本明細書中において、ある基について「置換されていてもよい」と定義されている場合には、置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されず、２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。典型的な置換基の数は、例えば１～４個、または１～３個、または１～２個、または１個である。置換基としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、スルホ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基（＝Ｏ）、アシル基、チオール基（－ＳＨ）、プロパルギル基、アリール基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらの置換基にはさらに置換基が存在していてもよい。このような例として、例えば、ハロゲン化アルキル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　本明細書中において、「環構造」という用語は、二つの置換基の組み合わせによって形成される場合、複素環または炭素環を意味し、そのような環は飽和、不飽和、または芳香族であることができる。従って、上記において定義した、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び非芳香族複素環を含むものである。
　本明細書中において、特定の置換基は、別の置換基と環構造を形成することができ、そのような置換基同士が結合する場合、当業者であれば、特定の置換、例えば水素への結合が形成されることを理解できる。従って、特定の置換基が共に環構造を形成すると記載されている場合、当業者であれば、当該環構造は通常の化学反応によって形成することができ、また容易に生成することを理解できる。かかる環構造およびそれらの形成過程はいずれも、当業者の認識範囲内である。また、当該ヘテロ環構造は、環上に任意の置換基を有していてもよい。
２．マクロ環構造含有ＴＨＩＱアルカロイド化合物
　本発明の一形態は、マクロ環構造含有テトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）アルカロイド化合物に関する。本形態の化合物は、ＴＨＩＱ骨格に連結して閉環しているマクロ環構造を有することを特徴とする。より具体的には、本形態の化合物は、ＴＨＩＱ骨格の１位と５位とが連結基により連結されてＴＨＩＱ骨格内の９位および１０位の炭素原子とともに形成されるマクロ環構造を有する。マクロ環構造は、構成原子として、炭素原子以外にも、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含むことができる。いくつかの実施形態において、当該マクロ環構造は、アミノ酸残基、直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素基、スルホニル基、エステル基、アミド基、カルバメート基、カルボネート基、エーテル基、アミノ基、チオエーテル基、カルボニル基又はそれらの組み合わせを含む。
　いくつかの実施形態では、マクロ環構造は、１つの分子内のＴＨＩＱ骨格の１位と５位とが連結基により連結されることにより形成されており、典型的には１０～２０員環（好ましくは１２～１８員環、より好ましくは１４～１７員環）である。
　いくつかの実施形態では、マクロ環構造は、異なる分子のＴＨＩＱ骨格の１位と５位とが連結基により連結されることにより形成されている。幾つかの実施形態において、マクロ環構造は、第１の分子のＴＨＩＱ骨格の１位と第２の分子のＴＨＩＱ骨格の５位とが第１の連結基により連結され、第１の分子のＴＨＩＱ骨格の５位と第２の分子のＴＨＩＱ骨格の１位とが第２の連結基により連結されることにより形成されており、典型的には、１５～４０員環（好ましくは２４～３６員環、より好ましくは２８～３０員環）である。
　本明細書において、マクロ環構造の員数は、ＴＨＩＱ骨格の１位と５位とが連結基により連結されることにより形成される環構造の環を構成する原子の総数（最小の数）を意味する。
　本発明の一形態の化合物は、以下の式（Ｉ）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　式（Ｉ）において、Ｘ２及びＹ２は、互いに連結して、それらが結合するＸ１及びＹ１を含む環構造（マクロ環構造）を形成している。すなわち、式（Ｉ）における「マクロ環構造」は、ＴＨＩＱ骨格の１位と５位を起点として「Ａ－Ｘ１－Ｘ２－Ｙ２－Ｙ１」の様式でＴＨＩＱ骨格に連結することによって形成されている。したがって、式（Ｉ）における「マクロ環構造」はＴＨＩＱ骨格の１位の炭素原子－Ａ－Ｘ１－Ｘ２－Ｙ２－Ｙ１－ＴＨＩＱ骨格の５位の炭素原子－ＴＨＩＱ骨格内の１０位の炭素原子－ＴＨＩＱ骨格内の９位の炭素原子－の様式で連結された環状構造を有する。
　式（Ｉ）において、マクロ環構造は、例えば、１０～２０員環（好ましくは１２～１８員環、より好ましくは１４～１７員環）である。式（Ｉ）におけるマクロ環構造の員数は、ＴＨＩＱ骨格の１位の炭素原子－Ａ－Ｘ１－Ｘ２－Ｙ２－Ｙ１－ＴＨＩＱ骨格の５位の炭素原子－ＴＨＩＱ骨格内の１０位の炭素原子－ＴＨＩＱ骨格内の９位の炭素原子－で構成される環を構成する原子の最小の総数である。
　式（Ｉ）において、Ａは、ＴＨＩＱ骨格の１位に連結したマクロ環構造の起点となる部位であって、当該Ａは、単結合又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基である。好ましくは、Ａは、単結合、メチレン基、又はエチレン基であることができる。より好ましくは、Ａはメチレン基である。
　本明細書において、Ａの置換基を記載するとき、記載した置換基の左側はＴＨＩＱ骨格の１位の炭素原子に結合しており、記載した置換基の右側はＸ１に結合しているものとする。
　式（Ｉ）において、Ｘ１は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される２価の基である。
　本明細書において、Ｘ１の置換基を記載するとき、記載した置換基の左側はＡに結合しており、記載した置換基の右側はＸ２に結合しているものとする。
　Ｘ１は、スペーサー的な役割を有する部位である。好ましくは、Ｘ１は、アミド基（－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－）、エステル基（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－）、又はエーテル基を含むことが好ましく、より好ましくは、アミド基（－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－）又はエステル基（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－）を含む。
　いくつかの実施形態において、Ｘ１は、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、アルキレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂ－、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
　Ｘ１におけるアルキレン基およびアルケニレン基の炭素数は特に制限されず、マクロ環構造の員数を考慮して選択される。特定の実施形態において、Ｘ１におけるアルキレン基およびアルケニレン基の炭素数は、炭素数１～６（Ｃ１－Ｃ６）、または炭素数１～３（Ｃ１－Ｃ３）である。
　式（Ｉ）において、Ｙ１は、ＴＨＩＱ骨格の５位に連結したマクロ環構造の起点となる部位である。当該Ｙ１は、単結合、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基である。
　本明細書において、Ｙ１の置換基を記載するとき、記載した置換基の左側はＴＨＩＱ骨格の５位の炭素原子に結合しており、記載した置換基の右側はＹ２に結合しているものとする。
　Ｙ１におけるアルキレン基の炭素数は特に制限されず、マクロ環構造の員数を考慮して選択される。特定の実施形態において、Ｙ１におけるアルキレン基の炭素数は、炭素数１～６（Ｃ１－Ｃ６）、または炭素数１～３（Ｃ１－Ｃ３）である。
　いくつかの実施形態において、Ｙ１は、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される。
　いくつかの実施形態において、Ｙ１は、エーテル基および－ＮＲｂ－よりなる群から選択される。
　特定の実施形態において、Ｙ１は、エーテル基である。
　式（Ｉ）において、Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される２価の基である。
　本明細書において、Ｙ２の置換基を記載するとき、記載した置換基の左側はＹ１に結合しており、記載した置換基の右側はＸ２に結合しているものとする。
　いくつかの実施形態において、Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＮＲｂ－、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
　いくつかの実施形態において、Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
　特定の実施形態において、Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６（好ましくはＣ１－Ｃ３、より好ましくはＣ１－Ｃ２）アルキレン基である。特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｃ１－Ｃ３（好ましくはＣ１－Ｃ２）アルキレン基である。一実施形態において、Ｙ２は、メチレン基である。
　いくつかの実施形態において、Ｘ１及びＹ２の少なくとも一方がアミノ酸残基を含む。
　上記実施形態において、Ｘ１及びＹ２に含まれ得るアミノ酸残基の種類は特に制限されない。いくつかの実施形態において、アミノ酸残基は、アラニン、システイン、セリン、トリプトファン、トレオニン、リジン、アルギニン、プロパルギルグリシン、アリルグリシン、オルニチン、ヒスチジン、及び、それらの組み合わせよりなる群から選択されるアミノ酸の残基である。特定の実施形態において、アミノ酸残基は、アラニン又はシステインの残基である。一実施形態において、アミノ酸残基は、アラニンの残基である。
　いくつかの実施形態では、Ｘ１がアミノ酸残基を含む。特定の実施形態において、Ｘ１はアラニン又はシステインの残基を含む。一実施形態において、Ｘ１は、アラニンの残基を含む。
　式（１）において、Ｘ２は、－Ｌ１－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－、－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－Ｌ２－、－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－、－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－、－Ｌ１－ＮＲｂ－ＣＲｆ ２－Ｃ≡Ｃ－Ｌ２－、－Ｌ１－Ｃ≡Ｃ－ＣＲｆ ２－ＮＲｂ－Ｌ２－、－Ｌ１－Ｃ≡Ｃ－Ｌ２－, －Ｌ１－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－Ｌ２－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 よりなる群から選択される二価の基である。
　本明細書において、Ｘ２の置換基を記載するとき、記載した置換基の左側はＸ１に結合しており、記載した置換基の右側はＹ２に結合しているものとする。すなわち、Ｌ１はＸ１に結合しており、Ｌ２はＹ２に結合している。
　Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレン基を表す。
　Ｒｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表す。
　Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して－ＮＲｃ－または－ＣＲｄＲｅ－を表し、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅはそれぞれ独立に、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、またはＲｃおよびＲｄは一緒になってそれらが結合するＺ１およびＺ２とともに、５員または６員の環構造（環Ｑ）を形成しており、該環構造（環Ｑ）は１～４個の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、該環構造（環Ｑ）は、メチル基、オキソ基、フェニル基、およびプロパルギル基から独立して選択される１～４個（好ましくは１～３個）の置換基で置換されていてもよい。該環構造（環Ｑ）は、炭素環であってもよいし、１～４個（好ましくは１～３個）のヘテロ原子を環構成原子として含む複素環であってもよい。
　Ｌ１およびＬ２がアルキレン基である場合の炭素数は、マクロ環構造の構成員数などに合わせて適宜設定すればよい。一例をあげると、Ｌ１およびＬ２がアルキレン基である場合の炭素数は１～６個（Ｃ１－Ｃ３アルキレン基）、または１～３個（Ｃ１－Ｃ３アルキレン基）、または１～２個（Ｃ１－Ｃ２アルキレン基）、または１個（メチレン基）である。
　いくつかの実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、単結合、メチレン基、またはエチレン基である。
　幾つかの実施形態において、Ｘ２は、－Ｃ（＝ＣＨ２）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＮＨ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 よりなる群から選択される。Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して－ＮＲｃ－または－ＣＲｄＲｅ－を表し、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｄはそれぞれ独立に、水素原子又はＣ１－Ｃ３アルキル（例えばメチル基）であるか、またはＲｃおよびＲｄは一緒になってそれらが結合するＺ１およびＺ２とともに、５員または６員の環構造（環Ｑ）を形成しており、該環構造（環Ｑ）は、メチル基、オキソ基、フェニル基、およびプロパルギル基から独立して選択される１～４個（好ましくは１～３個）の置換基で置換されていてもよい。該環構造（環Ｑ）は、オキソ基およびフェニル基から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。
　特定の実施形態において、Ｘ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 よりなる群から選択される。
　特定の実施形態において、Ｘ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 よりなる群から選択される。
　一実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＨを表し、Ｒ８は水素原子、フェニル基またはプロパルギル基を表す。
　上記実施形態において、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基を表す。
　いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよいフェニル基、および置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基、アリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択される。
　特定の実施形態において、Ｒ８は水素原子または置換されていてもよいフェニル基を表す。
　式（Ｉ）において、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択される。
　いくつかの実施形態では、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択される。
　いくつかの実施形態では、Ｒｂは水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基）、又はプロパルギル基である。
　特定の実施形態において、Ｒｂは水素原子、メチル基、又はプロパルギル基である。
　一実施形態において、Ｒｂは窒素保護基である。
　式（Ｉ）において、Ｒａは、それぞれ独立に、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である。また、Ｒａがアルキル基である場合、各Ｒａは一緒になって、それらが結合する酸素原子を含む環構造を形成してもよい。好ましくは、各Ｒａが一緒になって、それらが結合する酸素原子を含む環構造を形成しており、当該環構造は５～９員環であることができる。
　式（Ｉ）において、Ｒ１は、メチル基である。
　式（Ｉ）において、Ｒ２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である。一実施形態において、Ｒ２は、メチル基である。
　式（Ｉ）において、Ｒ３は、メチル基である。
　式（Ｉ）において、Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択される。
　いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素原子を表す。
　いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。
　式（Ｉ）において、Ｒ５はシアノ基（ＣＮ）、ヒドロキシル基又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表す。
　いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣＮまたはヒドロキシル基を表す。
　一実施形態において、Ｒ５はＣＮを表す。
　いくつかの実施形態では、Ａがメチレン基であり、Ｘ１がアミド基（－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－）又はエステル基（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－）を含み、Ｒｂは水素原子、メチル基、又はプロパルギル基であり、かつＹ１がエーテル基であるという組み合わせであることができる。
　いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉａ）で表される。当該形態の化合物は、出発物質であるシアノサフラシンＢから少ない工程数で製造し得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　式（Ｉａ）において、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、およびＲ５は、上記式（Ｉ）において定義したとおりであり、上述した具体的な態様および好ましい態様を使用することができる。
　式（Ｉａ）において、Ｍｅはメチル基を表す。
　式（Ｉａ）において、Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択される。
　いくつかの実施形態では、Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基）、置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル基）、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択される。
　いくつかの実施形態では、Ｘ１ｃは水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基）、又はプロパルギル基である。
　特定の実施形態において、Ｘ１ｃは水素原子、メチル基、又はプロパルギル基である。
　式（Ｉａ）において、Ｘ１ｄは、水素原子、メチル基、または各種天然／非天然型アミノ酸側鎖に相当する置換基から選択される。各種天然／非天然型アミノ酸側鎖に相当する置換基としては、特に制限されず、アミノ酸のα炭素に結合したアミノ酸の側鎖に相当する基であればよい。例えば、アラニンの側鎖に相当する置換基は、メチル基である。システインの側鎖に相当する置換基は、－ＣＨ２－ＳＨである。
　特定の実施形態では、Ｘ１ｄは、メチル基を表す。
　式（Ｉａ）において、Ｌ３は、単結合、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂ－、エーテル基、チオエーテル基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
　いくつかの実施形態において、Ｌ３は、単結合、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂ－、エーテル基、及びチオエーテル基よりなる群から選択される。
　いくつかの実施形態において、Ｌ３は、単結合、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６（好ましくはＣ１－Ｃ３、より好ましくはＣ１－Ｃ２）アルキレン基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及び－ＯＣ（Ｏ）－よりなる群から選択される。
　いくつかの実施形態において、Ｌ３は、単結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、及び－ＯＣ（Ｏ）－よりなる群から選択される。
　特定の実施形態において、Ｌ３は、単結合である。
　特定の実施形態において、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）－である。
　特定の実施形態において、Ｌ３は、－ＯＣ（Ｏ）－である（ただし、Ｌ３の炭素原子は式（Ｉａ）のＮ－Ｘ１ｃの窒素原子と結合している）。
　式（Ｉａ）において、Ｒｂは、上記式（Ｉ）において定義したとおりであり、上述した具体的な態様および好ましい態様を使用することができる。
　いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）または式（Ｉｇ）で表される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｃ）で表される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）で表される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）で表される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）で表される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）で表される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｈ）で表される。これらの形態の化合物は、出発物質であるシアノサフラシンＢから少ない工程数で製造し得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　本明細書において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 は、sp２炭素上の結合を表し、cis体、trans体、および配座異性体 (s-cis/s-trans)など立体異性体の任意の配座であってよいことを示す。
　式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）および式（Ｉｈ）（以下、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）ともいう）において、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１ｃおよびＸ１ｄは、上記式（Ｉａ）において定義したとおりであり、上述した具体的な態様および好ましい態様を使用することができる。
　式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）において、Ｍｅはメチル基を表す。
　式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、および式（Ｉｅ）において、Ｘ１ａは、酸素原子、硫黄原子、－ＮＲｂ－、または置換されていてもよいメチレン基（－ＣＨ２－）を表す。メチレン基の置換基としては、例えば、各種天然／非天然型アミノ酸側鎖に相当する置換基が挙げられる。
　いくつかの実施形態において、Ｘ１ａは、酸素原子または－ＮＲｂ－を表す。
　特定の実施形態において、Ｘ１ａは、酸素原子である。
　式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、および式（Ｉｅ）において、Ｘ１ｂは、酸素原子、硫黄原子、＝ＮＲｂ、または置換されていてもよいメチレン基（＝ＣＨ２）を表す。メチレン基の置換基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基、アリール基が挙げられる。
　いくつかの実施形態において、Ｘ１ｂは、酸素原子である。
　式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、および式（Ｉｈ）において、Ｘ２ａは、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基を表す。
　いくつかの実施形態において、Ｘ２ａは、Ｃ１－Ｃ３のアルキレン基である。
　一実施形態において、Ｘ２ａは、メチレン基である。
　式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）において、Ｙ１は、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基である。
　いくつかの実施形態において、Ｙ１は、エーテル基および－ＮＲｂ－よりなる群から選択される。
　特定の実施形態において、Ｙ１は、エーテル基である。
　式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）において、Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、及びアミノ酸残基よりなる群から選択される２価の基である。
　いくつかの実施形態において、Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、及びアミノ酸残基よりなる群から選択される。
　いくつかの実施形態において、Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＮＲｂ－、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
　いくつかの実施形態において、Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
　特定の実施形態において、Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６（好ましくはＣ１－Ｃ３、より好ましくはＣ１－Ｃ２）アルキレン基である。
　特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｃ１－Ｃ３（好ましくはＣ１－Ｃ２）アルキレン基である。
　一実施形態において、Ｙ２は、メチレン基である。
　式（Ｉｇ）において、ＬＸ２ａおよびＬＸ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表す。
　いくつかの実施形態において、ＬＸ２ａおよびＬＸ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表す。
　一実施形態において、ＬＸ２ａおよびＬＸ２ｂは、水素原子である。
　式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、および式（Ｉｈ）において、ＬＸ２ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表す。
　いくつかの実施形態において、ＬＸ２ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表す。
　一実施形態において、ＬＸ２ｃは、水素原子である。
　式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、および式（Ｉｆ）において、ＬＹ２ａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表す。
　いくつかの実施形態において、ＬＹ２ａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、および置換されていてもよいアリール基から選択される。
　一実施形態において、ＬＹ２ａは、水素原子である。
　式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、および式（Ｉｆ）において、ＬＹ２ｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表す。
　いくつかの実施形態において、ＬＹ２bは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、および置換されていてもよいアリール基から選択される。
　一実施形態において、ＬＹ２ｂは、水素原子である。
　式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）および式（Ｉｈ）において、ＬＹ２ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表す。
　いくつかの実施形態において、ＬＹ２ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、および置換されていてもよいアリール基から選択される。
　一実施形態において、ＬＹ２ｃは、水素原子である。
　式（Ｉｅ）において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲｅを表し、Ｒｅは水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である。
　特定の実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して窒素原子またはＣＨを表す。
　式（Ｉｅ）において、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基を表す。
　特定の実施形態において、Ｒ８は水素原子または置換されていてもよいフェニル基を表す。
　一実施形態において、Ｒ８はフェニル基である。
　式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）において、Ｒｂは、上記式（Ｉ）において定義したとおりであり、上述した具体的な態様および好ましい態様を使用することができる。
　上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物の具体例としては、以下の構造を有する化合物を挙げることができる。ただし、これらに限定されるものではない。化合物下に示す数字は実施例で合成した化合物番号である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
　（式中、Ｍｅはメチル基を表す。）
　本発明の他の一形態は、下記式（ＩＩＩｃ）で表される化合物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　式（ＩＩＩｃ）の化合物は、異なる２つの分子のＴＨＩＱ骨格の１位と５位とが連結基により連結されることによりマクロ環構造が形成されている。したがって、式（ＩＩＩｃ）の化合物は、上記式（Ｉ）の化合物の２量体化合物ともいえる。式（ＩＩＩｃ）におけるマクロ環構造は、例えば、１５～４０員環（好ましくは２４～３６員環、より好ましくは２８～３０員環）である。
　式（ＩＩＩｃ）において、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂは上記式（Ｉｇ）において定義したとおりであり、上述した具体的な態様および好ましい態様を使用することができる。Ｍｅはメチル基を表す。
　上記式（ＩＩＩｃ）で表される本発明の化合物の具体例としては、以下の構造を有する化合物を挙げることができる。ただし、これらに限定されるものではない。上記式（ＩＩＩｃ）で表される本発明の化合物は、実施例記載の化合物群と同様に、DNAアルキル化能や制ガン活性を発現することが期待される。化合物下に示す数字は実施例で合成した化合物番号である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　上記式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）、式（ＩＩＩｃ）および後述する式（ＩＩ）、（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）で表される本発明の化合物（以下「本発明の化合物」ともいう）は、塩として存在する場合がある。塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、塩基付加塩、酸付加塩、アミノ酸塩などを挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩などの有機アミン塩を挙げることができ、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。アミノ酸塩としてはグリシン塩などを例示することができる。もっとも、これらの塩に限定されることはない。
　本発明の化合物は、置換基の種類に応じて１個または２個以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。不斉炭素は（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を有し得る。分子内に存在する不斉炭素の特定の立体配置によって生成される全ての光学異性体又はジアステレオ異性体、およびそれらの混合物が、本発明の範囲に包含される。二重結合（幾何異性）についての立体異性もまた可能であり、いくつかの実施形態では、分子は（Ｅ）異性体または（Ｚ）異性体として存在し得る。分子が数個の二重結合を含有する場合には、各二重結合ごとに立体異性を有し得る。また、特定の場合には、分子は、配座異性体として存在し得る。ジアステレオ異性体、幾何異性体、配座異性体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
　また、本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトン、イソプロパノールなどの溶媒を例示することができる。
　本発明の化合物は同位体標識された形態で存在し得る。本明細書おいて参照される化合物の全ての医薬的に許容される塩、および同位体標識形態、ならびにそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
　本発明の化合物の保護された形態は本発明の範囲に包含される。好適な保護基は当業者にとって周知である。有機化学の保護基の一般的な総説は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツによる「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」第5版，ワイリー・インターサイエンス；Ｐ．Ｊ．コシエンスキーによって「保護基（Protecting Groups）」第３版，ゲオルグ・ティーメ・フェアラークにおいて提供される。
　いくつかの実施形態では、本発明の化合物のヒドロキシル基が例えばフェノール性水酸基の保護基により保護された形態でありうる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物のアミノ基が窒素保護基により保護された形態でありうる。
　本明細書において、窒素保護基は特に制限されない。窒素保護基の具体例は、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を含むカルバメート系保護基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基；アシル系保護基；２－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基などのスルホニル系保護基；ベンジル系保護基を挙げることができる。
　本明細書において、フェノール性水酸基の保護基は特に制限されない。フェノール性水酸基の具体例は、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基；ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を含むシリル系保護基；アセチル（Ａｃ）基を含むアシル系保護基；アセタール系保護基；カルボネート系保護基；スルホニル系保護基などを挙げることができる。
　いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）で表される化合物のヒドロキシル基が例えばフェノール性水酸基の保護基により保護された形態でありうる。
　いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）におけるＲ４がフェノール性保護基である。
　特定の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）におけるＲ４がメトキシメチル（ＭＯＭ）基、エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基；ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を含むシリル系保護基；アセチル（Ａｃ）基から選択される。
　いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）で表される化合物のアミノ基が窒素保護基により保護された形態でありうる。
　いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）におけるＲｂが窒素保護基である。
　特定の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）におけるＲｂがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基から選択される。
　いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）におけるＸ１ｃが窒素保護基である。
　特定の実施形態では、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）におけるＸ１ｃがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基から選択される。
　いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）で表される化合物は保護基を含まない。
　いくつかの実施形態において、式（Ｉ）において、Ｒｂは窒素保護基ではなく、Ｒ４はフェノール性水酸基の保護基ではない。
　いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）において、Ｒｂは窒素保護基ではなく、Ｘ１ｃは窒素保護基ではなく、Ｒ４はフェノール性水酸基の保護基ではない。
３．マクロ環構造非含有ＴＨＩＱアルカロイド化合物
　本発明の他の一形態は、下記式（ＩＩ）で表される化合物に関する。当該式（ＩＩ）の化合物は、原料であるシアノサフラシンＢに対してＴＨＩＱ骨格の１位と５位に側鎖部分が導入され、必要に応じて置換基修飾がされた化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　いくつかの実施形態では、これらの化合物は上記式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）、式（ＩＩＩｃ）で表されるマクロ環構造含有ＴＨＩＱアルカロイド化合物の合成に好適に使用される中間体化合物である。式（ＩＩ）で表される化合物は、種々の試剤と化学選択的に反応し得る官能基を分子内に有し、多様な類縁体への誘導化が可能である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、優れたＤＮＡアルキル化能及びそれによる優れた抗腫瘍活性を有する。
　式（ＩＩ）において、Ａ、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ、式（Ｉ）中と同じであり、式（Ｉ）に関して上述した定義および好ましい態様についての説明がそのまま当てはまる。
　式（ＩＩ）において、Ｍ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、－Ｎ（Ｒｂ）２、ヒドロキシル基、カルボニル基、チオール基、およびハロゲン原子から選択される。
　式（ＩＩ）において、Ｍ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、－Ｎ（Ｒｂ）２、ヒドロキシル基、カルボニル基、チオール基、およびハロゲン原子から選択される。
　いくつかの実施形態において、Ｍ１は、水素原子、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基又は－ＮＨＲｂであり、Ｍ２は、水素原子、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基又は－ＮＨＲｂである。
　特定の実施形態において、Ｍ１およびＭ２は下記の組合せである。
　（ｉ）Ｍ１は、置換されていてもよいアルケニル基であり、Ｍ２は、置換されていてもよいアルキニル基である。
　（ｉｉ）Ｍ１は、置換されていてもよいアルキニル基であり、Ｍ２は、置換されていてもよいアルケニル基である。
　（ｉｉｉ）Ｍ１は、置換されていてもよいアルケニル基であり、Ｍ２は、置換されていてもよいアルケニル基である。
　（ｉｖ）Ｍ１はＮＨＲｂであり、Ｍ２は置換されていてもよいアルキニル基である。
　（ｖ）Ｍ１は置換されていてもよいアルキニル基であり、Ｍ２はＮＨＲｂである。
　式（ＩＩ）において、Ｒｂは式（Ｉ）に関して上述した定義および好ましい態様についての説明がそのまま当てはまる。
　いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、または式（ＩＩｆ）で表される。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩｃ）で表される。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄ）で表される。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｅ）で表される。これらの形態の化合物は、出発物質であるシアノサフラシンＢから少ない工程数で製造でき、マクロ環構造を有する式（Ｉ）または式（ＩＩＩｃ）の化合物の製造に利用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、および式（ＩＩｆ）（式（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）ともいう）において、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２ａ、ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂ、ＬＸ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、Ｒ５、ＬＹ２ａ、ＬＹ２ｂ、ＬＹ２ｃ、Ｒｂ、Ｒ４、およびＲ５は、上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）～（Ｉｈ）、（ＩＩ）において定義したとおりであり、上述した具体的な態様および好ましい態様を使用することができる。Ｍｅはメチル基を表す。
　上記式（ＩＩ）で表される化合物の具体例としては、以下の構造を有するものを挙げることができる。ただし、これらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ４は水素原子又はフェノール性水酸素基の保護基（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、アセチル（Ａｃ）基など）を表し、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基）を表す。
　一実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物としては、以下の構造を有するものを挙げることができる。化合物下に示す数字は実施例で合成した化合物番号である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
　（式中、Ｍｅはメチル基を表し、ＭＯＭはメトキシメチル基を表し、Ａｃはアセチル基を表し、Ｎｓは２－ニトロベンゼンスルホニル基を表し、ＴＢＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を表す。）
　一実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物としては、以下の構造を有するものを挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）で表される化合物のヒドロキシル基が例えばフェノール性水酸基の保護基により保護された形態でありうる。
　いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）におけるＲ４がフェノール性保護基である。
　特定の実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）におけるＲ４がメトキシメチル（ＭＯＭ）基、エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基；ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を含むシリル系保護基；アセチル（Ａｃ）基から選択される。
　いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）、式（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）で表される化合物のアミノ基が窒素保護基により保護された形態でありうる。
　いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）におけるＲｂが窒素保護基である。
　特定の実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）におけるＲｂがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基から選択される。
　いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）におけるＸ１ｃが窒素保護基である。
　特定の実施形態では、式（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）におけるＸ１ｃがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基から選択される。
　いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）、式（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）で表される化合物は保護基を含まない。
　いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）において、Ｒｂは窒素保護基ではなく、Ｒ４はフェノール性水酸基の保護基ではない。
　いくつかの実施形態において、式（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）において、Ｒｂは窒素保護基ではなく、Ｘ１ｃは窒素保護基ではなく、Ｒ４はフェノール性水酸基の保護基ではない。
４．本発明の医薬組成物
　本発明の一形態は、上記式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｃ）～（Ｉｈ）、式（ＩＩＩｃ）および後述する式（ＩＩ）、（ＩＩｃ）～（ＩＩｆ）で表される化合物（本発明の化合物）又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物にも関する。医薬組成物における用語「組成物」は、活性成分と、担体を構成する不活性成分とを含む生成物ばかりでなく、任意の２つ以上の成分の会合、複合体化もしくは凝集の結果として、または１つ以上の成分の解離の結果として、または１つ以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用の結果として、直接もしくは間接的に生ずる任意の生成物も包含する。
　いくつかの実施形態では、医薬組成物に含まれる本発明の化合物は、保護基を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物に含まれる本発明の化合物は、フェノール性水酸基の保護基を含まず、窒素保護基を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物に含まれる本発明の化合物は、式中Ｒ４が水素原子であり、Ｒｂが存在する場合、Ｒｂが窒素保護基以外の置換基である。
　本明細書において、「医薬上許容される担体」には、当該技術分野において慣用される担体を用いることができるが、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、澱粉、結晶セルロース等の賦形剤；例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等の結合剤、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等の崩壊剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸などの滑沢剤が使用できる。
　好適な投薬が得られるように、医薬組成物は、有効量の本発明の化合物を含む。
　本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象の生物学的応答または医学的応答を導出、または症状を寛解、状態を軽減、疾患進行を緩徐もしくは遅延、または疾患を予防などする本発明の活性化合物の量を指す。
　本明細書において、「対象」は、動物を指す。対象は、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥、及び同類のものが挙げられるが、これらの動物に限定されるものではない。好ましい実施形態では、対象は、哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
　後述の実施例でも示すとおり、本発明の化合物は、優れたＤＮＡアルキル化能及びそれによる優れた抗腫瘍活性を有するものであり、これは本発明によって初めて見出されたものである。必ずしも以下の作用機構に限定されるものではないが、本発明の化合物は、ＴＨＩＱ環部分のユニット（核酸アルキル化部位）においてＤＮＡ二重鎖を多点認識し、配列選択的にアルキル化する。ＴＨＩＱアルカロイドによりアルキル化されたＤＮＡは三次元構造が大きく変化するので、核内タンパク質（核酸修復酵素群や転写因子等）とＤＮＡとの相互作用様式やタンパク質の機能を変調制御することで、優れた抗腫瘍活性を発現していると推定される。本発明では、エクテナサイジン７４３（ヨンデリス）に代表される抗腫瘍剤の核酸アルキル化部位の構造を保持しつつ、様々な員数のマクロ環部位を自在に導入し改変できるので、核酸アルキル化部位と反対側に位置するマクロ環部位で核内タンパク質との相互作用様式を合理的に改変・制御できる可能性が高い。
　したがって、本発明の化合物を有効成分として含む本発明の医薬組成物は、ＤＮＡアルキル化剤又は抗がん剤であることができ、がんの治療用として用いることができる。いくつかの実施形態では、必要とする対象において、がんを治療する方法であって、本発明の化合物の有効量、またはこれを含む医薬組成物を、必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。本発明のいくつかの実施形態は医薬（例えば、抗腫瘍剤、抗がん剤）としての使用のための本発明の化合物またはこれを含む組成物を提供する。
　ここで、本発明における「治療」は、がんや悪性腫瘍に関連した症状の進行や転移を維持又は抑止できればよく、必ずしも完治されることに限らない。また、「がん」は特に限定されず、肉腫を含め任意の悪性腫瘍を包含するが、好ましくは固形がんの治療に用いることが好ましい。例えば、乳がん、脳腫瘍、大腸がん、肺がん、卵巣がん、及び胃がんなどを挙げることができる。
　本発明の医薬組成物は、液体、固体、粉末又はゲル状等のいずれの形態であってもよく、例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、顆粒剤、トローチ剤、チュアブル剤、内服液剤や、注射剤（血管内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与など）、あるいは坐剤などが挙げられる。錠剤には、必要に応じて、通常の剤皮を施すこともでき、例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠等とすることができ、さらに二層錠、多層錠としてもよい。また、顆粒剤や散剤も通常の剤皮を施すことができる。
　本発明の医薬組成物は、適用される形態に基づき、上述した担体の他、通常の医薬において使用可能な添加剤を必要に応じて含むことができる。そのような添加剤としては、例えば、安定化剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤、湿潤剤などの各種調剤用配合成分を用いることができ、これらの配合量は当業者に適宜選択可能である。
　本発明の化合物及び医薬組成物は、経口的又は非経口的に投与することができ、例えば、上記のように粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、乳剤、懸濁液等の剤型にしたものを注射剤、点滴剤として非経口投与することもできる。
　また、本発明の化合物及び医薬組成物は、対象となる動物の種類、性別、年齢、体重、症状、またはその他の要因に応じて適切な投与量で投与することができる。好ましい成人１人当りの１日投与量は、有効成分量として、例えば、０．０２～２００ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、好ましくは０．２～２０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。上記製剤は、任意の投与計画に従って投与され得る前記骨疾患予防又は治療用組成物の投与期間は、年齢、症状に応じて任意に定めることができる。例えば、持続投与、１日に３回、１日に２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、１週間に１回、または任意の期間および間隔で投与され得る。
　本発明のさらなる実施形態では、本発明の化合物の有効量と医薬上許容される担体とを含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、キットは、がんの治療への使用のために用いられる。
５．本発明の化合物の製造方法
　本発明の化合物は、典型的には、後述の実施例で示すように、シアノサフラシンＢを原料として、ＴＨＩＱ骨格の１位および５位に適切な置換基を導入し、それらを環化反応させることによりマクロ環構造を形成させることで得ることができる。本明細書の実施例には、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物に包含される代表的化合物についての製造方法が具体的に示されているので、当業者であれば、本明細書の開示及び当該技術分野における公知の合成化学の知見に基づいて、また、必要に応じて出発原料や試薬、反応条件などを適宜選択することによって、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）に包含される任意の化合物を合成できることが十分に理解できるであろう。本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける官能基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。このような保護は、従来の保護基を用いることによって達成することができる。保護基は、その後の好都合な段階で、当該技術分野における周知の方法を用いて除去することができる。
　本明細書に記載された合成スキームは例示であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるわけではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は当該技術分野における公知の合成化学の知見に基づいて当業者が調製することができる。
　本発明の一形態は、マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）アルカロイド化合物(以下「マクロ環含有ＴＨＩＱ化合物」ともいう)を製造する方法に関する。好ましい態様では、シアノサフラシンＢを出発物質として、上記式（ＩＩ）で表される化合物を経由して、マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）アルカロイド化合物が製造される。式（ＩＩ）で表される化合物を用いて合成することで、少ない工程数（例えば、６～１０工程）でＴＨＩＱ骨格に連結した多様な様式のマクロ環状構造を有する化合物を効率的に製造することが可能である。
　特定の実施形態において、マクロ環含有ＴＨＩＱ化合物は上記式（Ｉ）で表される化合物である。特定の実施形態において、マクロ環含有ＴＨＩＱ化合物は上記式（Ｉａ）で表される化合物である。特定の実施形態において、マクロ環含有ＴＨＩＱ化合物は上記式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、または式（Ｉｇ）で表される化合物である。特定の実施形態において、マクロ環含有ＴＨＩＱ化合物は上記式（Ｉｈ）で表される化合物である。
　特定の実施形態において、マクロ環含有ＴＨＩＱ化合物は上記式（ＩＩＩｃ）で表される化合物である。
　いくつかの実施形態において、マクロ環含有ＴＨＩＱ化合物は、シアノサフラシンＢを原料として、１）ＴＨＩＱ骨格の１位の側鎖に適切な置換基を導入するとともに、ＴＨＩＱ骨格の５位のｐ－ベンゾキノン部位をフェノール化して適切な置換基を導入し、上記式（ＩＩ）で表される化合物を得る；次いで、２）適切な触媒を用いてマクロ環構造を形成させることで得ることができる。以下、シアノサフラシンＢから式（ＩＩ）で表される化合物を経由して式（Ｉ）又は式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を合成する方法について説明する。
　いくつかの実施形態において、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩＩｃ）で表される化合物の製造方法は、（１）シアノサフラシンＢから上記式（ＩＩ）の化合物を合成するステップ、（２）式（ＩＩ）で表される化合物を反応させて、マクロ環構造を形成するステップ、必要に応じて（３）マクロ環構造を修飾するステップ、および必要に応じて（４）保護基を脱保護するステップを含む。
　式（ＩＩ）の化合物は、ＴＨＩＱ骨格の１位と５位に、マクロ環構造形成させるための側鎖部分を導入した段階の化合物である。式（ＩＩ）中の「Ｍ１」及び「Ｍ２」に所望のマクロ環構造に応じて適切な置換基を導入した後に環構造を形成させることで式（Ｉ）又は式（ＩＩＩ）のマクロ環構造含有ＴＨＩＱアルカロイド化合物を得ることができる。
　（１）式（ＩＩ）の化合物を合成するステップ
　（ｉ）ＴＨＩＱ骨格の５位への側鎖（Ｙ１－Ｙ２－Ｍ２）の導入
　シアノサフラシンＢのＴＨＩＱ骨格の５位のｐ－ベンゾキノンのオキソ部位をフェノール化することにより５位にヒドロキシル基を導入することができる。ＴＨＩＱ骨格の５位のフェノール化は、典型的には、可視光照射によりフェノール性ヒドロキシル基とすることで行うことができる。シアノサフラシンＢは、アミノ基とフェノール性ヒドロキシル基を含むため、光環化反応を行う際には、アミノ保護基またはヒドロキシル基保護基によりこれらを保護した状態で反応を行うことが好ましい。次いで、フェノール化後に５位への側鎖（－Ｙ２－Ｍ２）の導入を行うことで、Ｙ１がエーテル基を有する化合物が得られる。
　次いで、ＴＨＩＱ骨格の５位のフェノール性ヒドロキシル基に、アリルブロマイド等のハロゲン化アルケニルやプロパルギルブロマイド等のハロゲン化アルキニルを作用させることでＴＨＩＱ骨格の５位にアルケニル基やアルキニル基を含む側鎖を導入できる。
　式（１）におけるＹ１がエーテル基以外の構造を得るには、例えば、フェノールをトリフルオロメタンスルホン酸エステルやハロゲン、ホウ素、亜鉛、スズ亜鉛に変換後、各種クロスカップリング反応を施すことで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、チオール基等を含む側鎖を導入できる。
　また、フォトレドックス触媒を用いた直接的アミノ化でアミノ基を導入することもできる(非特許文献 Margrey, K. A.; Levens, A.; Nicewicz, D. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 15644.)。
　また、エステル基、アミド基、エーテル基、チオエーテル基、カーバメート基、カルボニル基、アルキル基、スルホニル基、アミノ基、アミノ酸残基等の導入には、これらを含むハロゲン化試薬(例えば、クロロギ酸アリルやカルボオキシベンジルクロライド)を用いることができる。
　（ｉｉ）ＴＨＩＱ骨格の１位への側鎖（－Ａ－Ｘ１－Ｍ１）の導入
　シアノサフラシンＢにおけるＴＨＩＱ骨格の１位の側鎖（－ＣＨ２－ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ３）－ＮＨ２）を修飾してＴＨＩＱ骨格の１位への側鎖として利用することができる。
　例えば、シアノサフラシンＢのＴＨＩＱ骨格の１位の側鎖末端に位置するアミノ基に、アリルブロマイド等のハロゲン化アルケニルやプロパルギルブロマイド等のハロゲン化アルキニルを作用させることでアルケニル基やアルキニル基を含む側鎖を導入できる。あるいは、当該末端アミノ基に、炭酸セシウム等を作用させることで、エステル基（－ＣＯＯ－）を含む側鎖を導入できる。また、エステル基、アミド基、エーテル基、チオエーテル基、カーバメート基、カルボニル基、アルキル基、スルホニル基、アミノ基、アミノ酸残基等の導入には、これらを含むハロゲン化試薬(例えば、クロロギ酸アリルやカルボオキシベンジルクロライド)を用いることができる。
　あるいは、シアノサフラシンＢ由来の１位の側鎖をエドマン分解により除去したのち、得られる１級アミンへ縮合やアルキル化することで、式（１）におけるＡのアルキル鎖の長さを調節したり、Ａが単結合である構造を得ることができる。除去後に、上記と同様にして様々な官能基を有する側鎖を導入することができる。
　（ｉｉｉ）ＴＨＩＱ骨格の置換基の修飾
　ＴＨＩＱ骨格８位（Ｒａ）
　シアノサフラシンＢのＴＨＩＱ骨格の８位のｐ－ベンゾキノンのオキソ部位をフェノール化することにより８位にヒドロキシル基を導入することができる。８位に導入されたヒドロキシ基は、シアノサフラシンＢのＴＨＩＱ骨格の９位のメトキシ基と反応して、ジオキソラン環を形成することができる。当該フェノール化およびジオキソラン環形成は、典型的には、可視光照射による光環化反応により行うことができる。
　Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５の修飾
　Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５の修飾は、当該技術分野における周知の方法を用いて除去することができる。
　例えば、Ｒ４については、フェノール性ヒドロキシル基に対して求電子剤を作用させ、置換された任意のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基の導入が可能である。
　例えば、Ｒ５については、酸を作用させイミニウムカチオンとした後、求核剤を加えることでチオエーテル、アミナール、ヘミアミナール構造の構築が可能である。
　（２）マクロ環構造の形成ステップ
　上記（２）のマクロ環構造の形成は、典型的には、グラブス触媒に代表させるルテニウム触媒やタングステン触媒を用いた閉環オレフィン／アルキンメタセシス反応やエンインメタセシス環化によって行うことができる。或いは、マクロ環構造の形成は銅触媒を用いたアミン、アルキン、アルデヒド／ケトンの三成分連結反応を用いることもできる
　（２－１）分子内環化
　（ｉ）閉環オレフィンメタセシス反応やエンインメタセシス環化
　いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物を、グラブス触媒に代表させるルテニウム触媒やタングステン触媒を用いた閉環オレフィン／アルキンメタセシス反応やエンインメタセシス反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む製造方法が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　当該実施形態において、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は式（ＩＩ）において定義したとおりであり、式（ＩＩ）に関して上述した定義および好ましい態様についての説明がそのまま当てはまる。Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基である。
　当該実施形態において、Ｍ１およびＭ２の組合せは以下の（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかである。
　（ｉ）Ｍ１は、置換されていてもよいアルケニル基であり、Ｍ２は、置換されていてもよいアルキニル基である。
　（ｉｉ）Ｍ１は、置換されていてもよいアルキニル基であり、Ｍ２は、置換されていてもよいアルケニル基である。
　（ｉｉｉ）Ｍ１は、置換されていてもよいアルケニル基であり、Ｍ２は、置換されていてもよいアルケニル基である。
　Ｘ２はＭ１およびＭ２の反応により形成される対応する基である。
　（ｉ）の場合、Ｍ１の二重結合とＭ２の三重結合との間で、閉環エンインメタセシス反応が生じ、Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－Ｌ２－の構造が形成される。Ｌ１はＸ１に結合する、二重結合以外のＭ１由来の部分であり、Ｌ２はＹ２に結合する、三重結合以外のＭ２由来の部分であり、Ｒｆはそれぞれ二重結合および三重結合部分の置換基である。したがって、当該製造方法は、式（Ｉ）において、Ｘ２が－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－Ｌ２－である化合物の製造に用いることができる。例えば、（ｉ）の場合の式（ＩＩ）の化合物の例としては、後述の実施例化合物１０、３０が挙げられる。
　（ｉｉ）の場合、Ｍ１の三重結合とＭ２の二重結合との間で、閉環エンインメタセシス反応が生じ、Ｘ２は、－Ｌ１－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－の構造が形成される。Ｌ１はＸ１に結合する、三重結合以外のＭ１由来の部分であり、Ｌ２はＹ２に結合する、二重結合以外のＭ２由来の部分であり、Ｒｆはそれぞれ二重結合および三重結合部分の置換基である。したがって、当該製造方法は、式（Ｉ）において、Ｘ２が－Ｌ１－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－である化合物の製造に用いることができる。
　（ｉｉｉ）の場合、Ｍ１の二重結合とＭ２の二重結合との間で、閉環オレフィンメタセシス反応が生じ、Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－の構造が形成される。Ｌ１はＸ１に結合する、二重結合以外のＭ１由来の部分であり、Ｌ２はＹ２に結合する、二重結合以外のＭ２由来の部分であり、Ｒｆはそれぞれ二重結合および三重結合部分の置換基である。したがって、当該製造方法は、式（Ｉ）において、Ｘ２が－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－である化合物の製造に用いることができる。例えば、（ｉｉｉ）の場合の式（ＩＩ）の化合物としては、後述の実施例化合物５が挙げられる。
　いくつかの実施形態では、マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ａ）～（Ｃ）のいずれか１つのステップを含む、製造方法が提供される。
　ステップ（Ａ）：下記式（ＩＩｃ）で表される化合物を、グラブス触媒に代表されるルテニウム触媒やタングステン触媒を用いた閉環オレフィン／アルキンメタセシス反応やエンインメタセシス反応させ、式（Ｉｃ）で表される化合物を得ること。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　ステップ（Ｂ）：下記式（ＩＩｄ）で表される化合物を、グラブス触媒に代表されるルテニウム触媒やタングステン触媒を用いた閉環オレフィン／アルキンメタセシス反応やエンインメタセシス反応させ、式（Ｉｄ）で表される化合物を得ること。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　ステップ（Ｃ）：下記式（ＩＩｅ）で表される化合物を、グラブス触媒に代表されるルテニウム触媒やタングステン触媒を用いた閉環オレフィン／アルキンメタセシス反応やエンインメタセシス反応させ、式（Ｉｆ）で表される化合物を得ること。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　上記ステップ（Ａ）～（Ｃ）において、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２ａ、ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂ、ＬＸ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２ａ、ＬＹ２a、ＬＹ２b、ＬＹ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５およびＭｅは、上記式（ＩＩｃ）～（ＩＩｅ）および式（Ｉｃ）～（Ｉｆ）に記載されるものと同義であり、上記式（ＩＩｃ）～（ＩＩｅ）および式（Ｉｃ）～（Ｉｆ）に関して上述した定義および好ましい態様についての説明がそのまま当てはまる。Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。
　上記反応において、グラブス触媒（Ｇｒｕｂｂｓ）としては、第１世代グラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒および第２世代グラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒に代表されるルテニウム触媒や、アルキン型基質に適用可能なタングステン触媒のいずれも使用できる。また、グラブス触媒（Ｇｒｕｂｂｓ）として、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（登録商標）Ｍ１０１：ジクロロ（３－フェニル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）などの第一世代グラブス触媒や第二世代グラブス触媒から派生した新たな触媒を使用することもできる。
　反応は、典型的には、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロエタン、ジクロロメタンなどの反応溶媒中で行われる。反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～６０℃であり、反応時間は、通常１～４８時間である。
　（ｉｉ）アミン、アルキン、アルデヒドの三成分連結反応
　いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物と、アルデヒドまたはケトンとを、銅触媒の存在下で反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む製造方法が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 当該実施形態において、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲｆは上記式（ＩＩ）および式（Ｉ）において定義したとおりである。Ｒ４は、保護基である。
　当該実施形態において、Ｍ１およびＭ２の組合せは例えば、以下の（ｉ）～（ｉｉ）のいずれかである。
　（ｉ）Ｍ１はＮＨＲｂまたは置換されていてもよいアルキレン－Ｎ（Ｒｂ）２であり、Ｍ２は置換されていてもよいアルキニル基である。
　（ｉｉ）Ｍ１は置換されていてもよいアルキニル基であり、Ｍ２はＮＨＲｂまたは置換されていてもよいアルキレン－Ｎ（Ｒｂ）２である。
　Ｘ２はＭ１およびＭ２の反応により形成される対応する基である。
　（ｉ）の場合、Ｍ１のアミノ基（－ＮＨＲｂ）と、Ｍ２のアルキニル基とアルデヒド（ＨＣＯＲｆ）との間で三成分連結反応が生じ、Ｘ２が－Ｌ１－ＮＲｂ－ＣＲｆ ２－Ｍ２由来のアルキニレン－である構造が形成される。Ｌ１は単結合またはＭ１の置換されていてもよいアルキレン由来の部分である。したがって、当該製造方法は、式（Ｉ）において、Ｘ２が－Ｌ１－ＮＲｂ－ＣＲｆ ２－Ｃ≡Ｃ－Ｌ２－である化合物の製造に用いることができる。例えば、（ｉ）の場合の式（ＩＩ）の化合物としては、後述の実施例化合物２６が挙げられる。
　（ｉｉ）の場合、Ｍ１のアルキニル基（三重結合）と、Ｍ２のアミノ基（－ＮＨＲｂ）と、アルデヒド（ＨＣＯＲｆ）との間で三成分連結反応が生じ、Ｘ２が－Ｍ１由来のアルキニレン－ＣＨＲｆ－ＮＲｂ－Ｌ２－である構造が形成される。Ｌ２は単結合またはＭ２の置換されていてもよいアルキレン由来の部分である。したがって、当該製造方法は、式（Ｉ）において、Ｘ２が－Ｌ１－Ｃ≡Ｃ－ＣＲｆ ２－ＮＲｂ－Ｌ２－である化合物の製造に用いることができる。
　いくつかの実施形態では、マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｅ）を含む、製造方法が提供される。
　ステップ（Ｅ）：下記式（ＩＩｆ）で表される化合物と、式（ＩＶｂ）で表される化合物を、銅触媒の存在下で反応させて、式（Ｉｇ）で表される化合物を得ることを含む、製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　上記ステップ（Ｅ）において、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂ、ＬＸ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２、ＬＹ２a、Ｒ４、Ｒ５、およびＭｅは、上記式（ＩＩｆ）および（Ｉｇ）に記載されるものと同義であり、上記式（ＩＩｆ）に関して上述した定義および好ましい態様についての説明がそのまま当てはまる。Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。
　上記反応において、銅触媒としては、三成分連結反応に用いられるものであればよく、例えば、ＣｕＢｒのようなハロゲン化銅（Ｉ）などを使用することができる。
　反応は、典型的には、二炭酸ジメチル、トルエンなどの反応溶媒中で行われる。反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～６０℃であり、反応時間は、通常１～４８時間である。
　（２－２）２分子間環化
　式（ＩＩＩ）のような２量体化合物におけるマクロ環構造は２つの式（ＩＩ）で表される化合物を用いて、第１の化合物（ＩＩ）のＴＨＩＱ骨格の１位のＭ１および第２の化合物（ＩＩ）のＴＨＩＱ骨格の５位のＭ２の間、ならびに、第１の化合物（ＩＩ）のＴＨＩＱ骨格の５位のＭ２および第２の化合物（ＩＩ）のＴＨＩＱ骨格の１位のＭ１の間でそれぞれ反応させることで、２つの化合物が２つの連結基Ｘ２を介して連結されることにより形成される。
　このようなマクロ環構造も、２つの式（ＩＩ）で表される化合物から、銅触媒を用いたアミン、アルキン、アルデヒドの三成分連結反応を用いて形成することができる。
　いくつかの実施形態では、マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｆ）を含む、製造方法が提供される。
　ステップ（Ｆ）：下記式（ＩＩｆ）で表される化合物と、式（ＩＶｂ）で表される化合物を、銅触媒および配位子の存在下で反応させて、式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を得ることを含む、製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　上記ステップ（Ｆ）において、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂ、ＬＸ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２、ＬＹ２a、Ｒ４、Ｒ５、およびＭｅは、上記式（ＩＩｆ）および（ＩＩＩｃ）に記載されるものと同義であり、上記式（ＩＩｆ）に関して上述した定義および好ましい態様についての説明がそのまま当てはまる。Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。
　銅触媒としては、三成分カップリング反応に用いられるものであればよく、例えば、ＣｕＢｒのようなハロゲン化銅（Ｉ）などを使用することができる。
　配位子としては、（Ｒ，Ｍ）－ＰＩＮＡＰやＰｙｂｏｘ（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ－２，６－ｂｉｓ（ｏｘａｚｏｌｉｎｅｓ））系配位子のような嵩高い配位子が挙げられる。
　反応は、典型的には、二炭酸ジメチル、トルエンなどの反応溶媒中で行われる。反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～６０℃であり、反応時間は、通常１～４８時間である。
　別法として、２つの式（ＩＩ）で表される化合物を用いて、グラブス触媒の存在下で閉環メタセシス反応させ、二量体化合物を得ることも可能である。この場合の反応条件は、式（Ｉ）における閉環メタセシス反応における条件と同様である。
　（３）マクロ環構造を修飾するステップ
　マクロ環構造の形成後、必要に応じて、マクロ環構造に含まれる修飾が可能な官能基を利用、または、マクロ環構造に修飾が可能な官能基を導入し、当該官能基を利用して、置換基や構造を変更し、多様なマクロ環構造を有する化合物を製造することができる。
　（３－１）ジエノフィルを用いた［４＋２］環状付加反応
　いくつかの実施形態では、上記式（Ｉ）においてＸ２が－Ｌ１－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－または－Ｌ１－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－である化合物に下記式：Ｚ１＝Ｚ２で表されるジエノフィルを、［４＋２］環状付加反応により付加させることにより、上記式（Ｉ）においてＸ２が下記（ｚ１）または（ｚ２）で表される環状構造を有する化合物が得られる。したがって、当該ステップは、式（Ｉ）において、Ｘ２が下記（ｚ１）または（ｚ２）で表される基である化合物の製造に用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１およびＬ２は上記式（１）の定義と同義である。
　一実施形態において、ジエノフィルは、置換マレイミドまたは置換１，２，４－トリアゾリン－３，５－ジオンであり、［４＋２］環状付加反応により上記式（Ｉ）においてＸ２が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 である化合物が得られる。
　いくつかの実施形態では、マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｄ）を含む、製造方法が提供される。
　ステップ（Ｄ）：式（Ｉｄ）で表される化合物を、式（ＩＶａ）で表される化合物と反応させ、式（Ｉｅ）で表される化合物を得ること
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　上記ステップ（Ｄ）において、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２ａ、ＬＸ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２、ＬＹ２a、ＬＹ２b、ＬＹ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８ 、Ｚ１ 、Ｚ２およびＭｅは、上記式（Ｉｄ）および（Ｉｅ）に記載されるものと同義であり、上記式（Ｉｄ）および（Ｉｅ）に関して上述した定義および好ましい態様についての説明がそのまま当てはまる。Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。
　ジエノフィルを用いた［４＋２］環状付加反応の条件は特に限定されない。典型的には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの反応溶媒中で行われる。反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～６０℃であり、反応時間は、通常１～４８時間である。
　（３－２）カルバメートからのＣＯ２の脱離
　いくつかの実施形態では、カルバメート基からＣＯ２の脱離反応することで、マクロ環の環状構造を変更した化合物を得ることができる。例えば、上記式（Ｉ）においてＸ１が、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－である化合物や上記式（Ｉ）においてＹ２が、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－である化合物（カルバメート基を有する化合物）からのＣＯ２の脱離反応により、それぞれ上記式（Ｉ）においてＸ１が、－ＮＲｂ－または－ＮＲｂ－である化合物や上記式（Ｉ）においてＹ２が、－ＮＲｂ－または－ＮＲｂ－である化合物が得られる。
　いくつかの実施形態では、マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｇ）を含む、製造方法が提供される。
　ステップ（Ｇ）：上記式（Ｉａ）においてＬ３が－ＯＣ（Ｏ）－である（ただし、Ｌ３の炭素原子は式（Ｉａ）のＮ－Ｘ１ｃの窒素原子と結合している）化合物からのＣＯ２の脱離反応により式（Ｉｉ）の化合物を得ること。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　上記ステップ（Ｇ）において、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４およびＭｅは、式（Ｉａ）に関して上述した定義および好ましい態様についての説明がそのまま当てはまる。Ｌ３が－ＯＣ（Ｏ）－（ただし、Ｌ３の炭素原子は式（Ｉａ）のＮ－Ｘ１ｃの窒素原子と結合している）である。
　いくつかの実施形態では、マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｈ）を含む、製造方法が提供される。ステップ（Ｈ）においては、マクロ環を構成しているＣ（＝Ｏ）Ｏ（すなわち、Ｃ（＝Ｘ１ｂ）Ｘ１ａに対応する部分）が脱離する。
　ステップ（Ｈ）：上記式（Ｉｃ）においてＸ１ａおよびＸ１ｂが酸素原子（Ｏ）である化合物からのＣＯ２の脱離反応により式（Ｉｈ）の化合物を得ること。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　上記ステップ（Ｈ）において、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２ａ、ＬＸ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２、ＬＹ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５、およびＭｅは、上記式（Ｉｃ）および（Ｉｈ）に記載されるものと同義であり、上記式（Ｉｃ）および（Ｉｈ）に関して上述した定義および好ましい態様についての説明がそのまま当てはまる。Ｘ１ａおよびＸ１ｂが酸素原子（Ｏ）を表す。
　上記カルバメートからのＣＯ２の脱離の反応条件は特に限定されない。典型的には、０価のパラジウム触媒、および必要に応じてホスフィン等の配位子の存在下で、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの反応溶媒中で行われる。反応温度は、通常０～１００℃、好ましくは２０～６０℃であり、反応時間は、通常１～４８時間である。０価のパラジウム触媒としては特に限定されないが、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、トリフルオロ酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジアセタート、ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウムジクロリド、［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウムジクロリドまたはこれの組み合わせなどが挙げられる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、SEGPHOS(登録商標)またはこれの組み合わせなどが挙げられる。
　（４）保護基を脱保護するステップ
　反応の過程で導入された窒素保護基またはフェノール性水酸基保護基のような保護基は、その後の好都合な段階で、当該技術分野における周知の方法を用いて除去することができる。
　例えば、窒素基の保護基として、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。
　例えば、フェノール性水酸基の保護基として、アシル系保護基を用いた場合、還元条件（例えば、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、叉はＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）などの還元剤の存在下）または塩基性条件（例えば、ＮａＯＨ、又はＫ２ＣＯ３／ＭｅＯＨの存在下）での脱保護を行うことができる。
　一実施形態において、式（Ｉ）の化合物に含まれる保護基を脱保護することにより、式（Ｉ）において保護基を含まない化合物が得られる。
　一実施形態において、式（ＩＩＩｃ）の化合物に含まれる保護基を脱保護することにより、式（ＩＩＩｃ）において保護基を含まない化合物が得られる。
　上述のように、式（ＩＩ）で表される中間体化合物は、式（Ｉ）のマクロ環構造含有ＴＨＩＱアルカロイド化合物の合成に好適に用いることができるため、別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で表される中間体化合物を用いる、テトラヒドロイソキノリン骨格を有するＤＮＡアルキル化剤又は抗がん剤の製造方法を包含するものである。同様に、さらに別の態様において、本発明は、テトラヒドロイソキノリン骨格を有するＤＮＡアルキル化剤又は抗がん剤を製造するための、式（ＩＩ）で表される中間体化合物の使用をも包含するものである。
　上述のように、式（ＩＩ）で表される化合物は、マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の合成に好適に用いることができる。したがって、本発明の一形態によれば、式（ＩＩ）で表される化合物を用いてマクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物を製造する方法も提供される。
　（５）その他の中間体化合物
　いくつかの実施形態では、上記式（Ｉ）において、Ｘ２が－Ｌ１－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－または－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－Ｌ２－である化合物が提供される。このような化合物は、上記スキーム１の（ｉ）または（ｉｉ）の方法により製造することができる。当該形態の化合物はマクロ環構造内に部分構造　－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－を有しており、当該部分構造を利用して、多様なマクロ環構造を有する化合物を製造することができる。
　以下に、式（Ｉ）において－Ｌ１－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－であるマクロ環構造含有中間体化合物の具体例を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
　本明細書において、「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。
　本明細書において、用語「約」は、±１０％を意味することができる。
　実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である。いくつかの略語を以下に示す。
ｒ．ｔ．：室温
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｐｈ：フェニル
ＭＯＭ：メトキシメチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｎｓ：２－ニトロベンゼンスルホニル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ａｌｌｏｃ－ＯＳｕ：Ｎ－（アリルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｈｅｘａｎｅ：ヘキサン
Ａｃｅｔｏｎｅ：アセトン
ｔｏｌｕｅｎｅ：トルエン
ｈｖ：光照射
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｇｒｕｂｂｓ　ＩＩ：第二世代グラブス触媒（ベンジリデン｛１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン｝ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）
Ｇｒｕｂｂｓ　Ｉ：第一世代グラブス触媒（ベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム）
Ｇｒｕｂｂｓ　ｃａｔ． Ｍ１０１：ジクロロ（３－フェニル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）
ＰＣｙ３：トリシクロヘキシルホスフィン
ｒｅｆｌｕｘ：還流
Ａｌｌｙｌ：アリル
ＰＩＮＡＰ：（Ｒ）－（＋）－４－［２－（ジフェニルホスフィノ）－１－ナフタレニル］－ｎ－［－１－フェニルエチル］－１－フタラジンアミン
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
［試薬、装置等］
　すべての反応は、特記しない限り、窒素雰囲気下で行った。NMRスペクトルはJEOL JNM-ECA 500（1H / 500MHz、13C / 125MHz）分光計、Bruker VSP 500（1H / 500MHz、13C / 125MHz）分光計、Bruker AMX500（1H / 500MHz、13C / 125 MHz）分光計およびJEOL JNM-ECS400（1H / 400MHz、13C / 100 MHz）分光計を用いた。1H、13C-NMRでは内部標準としてクロロホルム、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドを用いた。1H-NMRのデータは、化学シフト（水素数、多重度、カップリング定数）として記載する。多重度は、s（一重項）、d（二重項）、t（三重項）、q（四重項）、quin（五重項）、m（多重項）、br （ブロード）として記載する。ESI-マススペクトルはBruker Daltonics micrOTOF-QIIを用いた。
１．本発明の化合物7の合成
　以下に示すスキームにより、容易に入手可能な天然物シアノサフラシンＢ (化合物1) から6工程で、本発明のマクロ環構造含有THIQ化合物である化合物 7 を合成した。まず、Alloc-OSuとMOMBrを順次作用させ、末端のアミノ基とフェノール性ヒドロキシル基を保護した化合物 3 とした。可視光照射により光環化反応を進行させ、フェノール化合物 4 とした。これを単離せず、臭化アリルを作用させて化合物 5 を得た。第二世代Grubbs触媒を用いた閉環オレフィンメタセシス反応によりマクロ環を構築して化合物 6 を合成した。トリフルオロ酢酸を用いて MOM基を除去し、化合物 7 を得た。以下に、各ステップの反応条件を具体的に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
［化合物2の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　シアノサフラシンB (1)（70.0 mg、0.127 mmol）のCH2Cl2(1.27 mL、0.10 M) 溶液に、Alloc-OSu (23.6 μL、0.153 mmol、1.2当量)、NEt3 (26.6 μL、0.191 mmol、1.5当量) を氷冷下で添加した。混合物を室温で50分間撹拌した。次にCH2Cl2（30 mL）で希釈したのち、飽和NH4Cl水溶液 (20 mL) でクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水相を CH2Cl2  (40 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/AcOEt) で精製して、2 (70.9 mg、0.112 mmol、収率88％) を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 0.97 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.77 (1H, dd, J = 16.9, 11.2 Hz), 1.86 (5H, m), 2.28 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.43 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.95 (1H, dt, J = 14.1, 3.3 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 18.3, 3.4 Hz), 3.13 (2H, dd, J = 18.0, 7.7 Hz), 3.23 (1H, dt, J = 10.9, 2.9 Hz), 3.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.76 (3H, s), 3.80-3.86 (2H, m), 4.00 (4H, m), 4.19 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.43 (2H, m), 4.84 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.03 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.18-5.28 (2H, m), 5.86 (1H, m), 6.27 (1H, s), 6.52 (1H, s).
［化合物3の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　MeCN (2.3 mL、0.11 M) 中の化合物2 (156 mg、0.247 mmol) の溶液に、iPr2NEt (DIPEA、633 μL、3.70 mmol、15当量)、DMAP (3.0 mg、0.0247 mmol、0.10当量）、MOMBr (193 μL、2.47 mmol、10当) を氷冷下で添加した。混合物を40℃で4時間撹拌した。200 mM NaH2PO4・NaOH 緩衝液 (pH 7.0、15 mL) でクエンチし、MeCN を減圧留去した。水 (10 mL) を加えたのち、CH2Cl2 (30mL×3) で抽出し、有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/AcOEt) で精製して、化合物3 (157 mg、0.231mmol、収率94％) を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 1.00 (3H, d, J = 5.7 Hz), 1.87 (3H, s), 2.25 (4H, s), 2.35 (3H, s), 2.46 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.01-3.23 (5H, m), 3.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.58 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.88 (2H, m), 4.00-4.02 (4H, m), 4.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.36-4.43 (2H, m), 4.77 (1H, br), 5.14-5.17 (3H, m), 5.19-5.30 (3H, m), 5.82 (1H, m ), 6.74 (1H, s).
［化合物5の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　化合物3 (156 mg、0.230 mmol) のCH2Cl2 (10 mL、0.10 M) 溶液に、12 W の家庭用電球を用いて可視光を照射しながら、室温で7.5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。粗残留物を精製せずに次の反応に用いた。
　化合物4 の粗生成物のDMF (11.5 mL、0.020 M) 溶液に、Cs2CO3(300 mg、0.920 mmol、4.0当量)、臭化アリル (26.6 μL、0.191 mmol、1.5当量) を氷冷下で添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。ろ過したのち、CH2Cl2(50 mL) で希釈して200 mM NaH2PO4・NaOH 緩衝液 (pH 7.0、20 mL) を加えた。有機相と水相を分離したのち、水相を CH2Cl2 (30 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/AcOEt) で精製して、化合物5 (98.9 mg、0.138 mmol、2段階 収率60％) を褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 0.86-0.92 (4H, m), 1.85 (1H, dd, J = 16.0, 12.1 Hz), 2.11 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.64 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 18.3, 8.0 Hz), 3.22-3.25 (2H, m), 3.39 (1H, d, J= 6.9 Hz), 3.49-3.60 (6H, m), 3.69-3.78 (4H, m), 4.02 (1H, s), 4.08-4.12 (2H, m), 4.19-4.23 (2H, m), 4.43 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.08-5.41 (10H, m), 5.79-5.86 (2H, m), 5.96 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.06-6.14 (1H, m), 6.71 (1H, s).
［化合物6の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　Grubbs 第二世代触媒 (13.5 mg、15.9 μmol、0.20当量) のCH2Cl2 (30 mL) 溶液を凍結脱気、加熱還流したのち、化合物5 (57.2 mg、79.7 μmol) のCH2Cl2(9.8 mL、終濃度 2.0 mM) 溶液を加えた。2.5時間加熱還流したのち、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/AcOEt) とHPLCシステム (水/MeCN) を用いて精製し、化合物6 (17.5 mg、25.4 μmol、収率32％) を褐色油状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 1.05-1.12 (3H, m), 1.80 (1H, dd, J = 15.5, 12.0 Hz), 2.05-2.10 (3H, m), 2.21 (6H, m), 2.67 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.90-2.94 (1H, m), 2.98-3.10 (7H, m), 3.33- 3.42 (2H, m), 3.57 (3H, m), 3.79-3.86 (4H, m), 4.13 (1H, m), 4.34-4.41 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J = 12.9, 5.4 Hz), 5.07 (1H, d, J= 5.7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.50-5.65 (2H, m), 5.96 (1H, s), 6.00 (1H, s), 6.68 (2H, m). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, δ): 13C NMR (126 MHz, DMSO-D6) δ 9.2, 13.6, 15.2, 17.1, 20.1, 24.2, 26.3, 49.4, 54.1, 55.7, 56.1, 56.2, 56.5, 58.1, 59.2, 62.1, 71.3, 98.3, 100.7, 111.4, 112.7, 117.6, 121.6, 123.3, 124.3, 128.1, 129.2, 129.5, 130.0, 138.0, 143.8, 145.6, 147.7, 153.9, 171.1.
［化合物7の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　化合物6 (5.93 mg、8.60 μmol) のCH2Cl2(1.0 mL、8.6 mM) 溶液へ、トリフルオロ酢酸 (26.3 μL、344 μmol、40当量）を氷冷下で加えた。室温で12.5時間攪拌したのち、CH2Cl2 (10 mL) で希釈して飽和NaHCO3水溶液(10 mL) を加えた。有機相と水相を分離したのち、水相を CH2Cl2 (10 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をHPLCシステム (水/MeCN) で精製して、化合物7 (4.89 mg、8.60 μmol、収率88％) を無色油状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ): 1.02 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.72 (3H, s), 3.86-3.89 (2H, m), 4.11 (1H, s), 4.37-4.43 (2H, m), 4.52 (1H, s), 4.83 (1H, s), 5.42-5.54 (2H, m), 5.84-5.88 (1H, m), 5.96 (2H, d, J = 17.2 Hz), 6.43 (1H, s), 6.64 (1H, s).
２．本発明の化合物13, 14, 16, 18の合成
　以下に示すスキームにより、天然物シアノサフラシンＢ (化合物1) から6工程で化合物 13, 14、7工程で化合物 16, 18 を合成した。まず、Alloc-OSuとTBSCl を順次作用させ、末端のアミノ基とフェノール性ヒドロキシル基を保護した化合物 8 とした。可視光照射により光環化反応を進行させ、フェノール化合物 9 とした。これを単離せず、プロパルギルブロミドを作用させて化合物 10 を得た。第一世代Grubbs触媒を用いた閉環エンインメタセシス反応によりマクロ環を構築して化合物 11, 12 を合成した。TBAF を用いて TBS基を除去し、化合物 13, 14 を得た。化合物 12 に [4+2] 環化反応を適用したのちにTBS基を除去し、化合物16, 18 を合成した。各ステップの反応条件を具体的に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
［化合物8の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　CH2Cl2(0.19 mL、0.10 M) 中の 2 (45.0 mg、71.0 μmol) の溶液にNEt3(198 μL、1.42 mmol、20当量)、DMAP (1.74 mg、14.2 μmol、0.20当量）、TBSCl (107 mg、710 μmol、10当量) を室温で添加した。混合物を室温で23時間撹拌した。水 (30 mL) を加えたのち、CH2Cl2 (30mL×3) で抽出し、有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/AcOEt) で精製して、化合物 8 (39.8 mg、 53.2 μmol、収率75％) を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.11 (3H, s), 0.35 (3H, s), 1.11-1.02 (12H, m), 1.88 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.39-2.45 (4H, m), 2.99-3.21 (5H, m), 3.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.56 (3H, s), 3.73-4.04 (7H, m), 4.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.36-4.48 (2H, m), 4.79 (1H, s), 5.17-5.27 (3H, m), 5.82 (1H, m), 6.60 (1H, s); HRMS (ESI, m/z): [M+H]+ calcd. for C39H54N5O8Si, 748.3736; found, 748.3765.
［化合物10の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　凍結脱気したTHF (3.9 mL、0.10 M) 中の 8 (12.6 mg、16.8 μmol) の溶液に、青色光を照射しながら、室温で1時間30分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗残留物を精製せずに次の反応に用いた。
　化合物9の粗生成物のDMF (0.34 mL、0.050 M) 溶液に、Cs2CO3(21.9 mg、67.2 μmol、4当量)、プロパルギルブロマイド (3.80 μL、 50.4 μmol、3.0当量) を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。減圧濃縮したのち、水 (30 mL) を加えて酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/AcOEt) で精製して、化合物10 (9.14 mg、11.6 μmol、2段階 収率63％) を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.10 (3H, s), 0.36 (3H, s), 0.91-0.99 (2H, m), 1.08 (9H, s), 1.80-1.89 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.43 (1H, t, J = 2.3 Hz), 2.52-2.59 (1H, m), 3.04 (1H, q, J = 8.7 Hz), 3.21-3.25 (2H, m), 3.33-3.45 (3H, m), 3.60 (3H, m), 4.01-4.13 (2H, m), 4.18-4.36  (2H, m), 4.41 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.13-5.31 (4H, m), 5.75-5.86 (2H, m), 5.94 (1H, s), 6.57 (1H, s); HRMS (ESI, m/z): [M+H]+calcd. for C42H56N5O8Si, 786.3893; found, 786.3907.
［化合物11, 12の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　化合物10 (51.9 mg, 66.0 μmol) のCH2Cl2 (6.6 mL、0.10 M) 溶液に、Grubbs 第一世代触媒 (10.9 mg、13.2 μmol、0.20当量) を添加した。混合物を22時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮したのち、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3/acetone) で精製して、化合物11 (E体、16.6 mg、21.1 μmol、収率32％)、12 (Z体、15.1 mg、19.2 μmol、収率29％) をそれぞれ白色固体として得た。
11: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.08 (3H, s), 0.33 (3H, s), 1.04 (11H, m), 1.13 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.80-1.86 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 3.45-3.63 (4H, m), 3.84 (1H, m), 4.00-4.28 (3H, m), 4.43-4.53 (2H, m), 4.63 (1H, br), 5.02 (1H, br), 5.37 (1H, s), 5.50 (1H, s), 5.96-6.09 (3H, m), 6.63 (1H, s), 6.90 (1H, br); HRMS (ESI, m/z): [M-CN]+ calcd. for C41H55N4O8Si, 759.3784; found, 759.3771.
12: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.08 (3H, s), 0.34 (3H, s), 1.03 (13H, m), 2.08 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.56 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.89-3.00 (4H, m), 3.31-3.50 (7H, m), 3.88 (1H, s), 4.04-4.21 (2H, m), 4.40 (1H, s), 4.65 (1H, br), 4.83 (1H, br), 5.04 (1H, br), 5.34 (1H, m), 5.52 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 1.1 Hz), 5.99 (2H, m), 6.13 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.01 (1H, br); HRMS (ESI, m/z): [M+H]+ calcd. for C42H56N5O8Si, 786.3893; found, 786.3887.
［化合物13の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　化合物11 (6.14 mg、7.81 μmol) のTHF (0.78 mL、0.010 M) 溶液へ、TBAF (1M THF溶液、23.4 μL、23.4 μmol、3.0当量)/AcOH (1.34 μL、23.4 μmol、3.0当量) 混合溶液を氷冷下で加えた。室温で2時間攪拌したのち、減圧濃縮した。粗生成物をSTRATA（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムで精製し、化合物13 (4.69 mg、6.98 μmol、収率89％) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.09 (1H, d, J= 6.9 Hz), 1.86 (1H, dd, J = 15.6, 11.9 Hz), 1.99-2.20 (5H, m), 2.55 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 3.50-3.64 (4H, m), 3.83 (1H, d, J= 4.6 Hz), 4.02-4.63 (5H, m), 5.08 (1H, m), 5.45 (3H, m), 5.72 (1H, d, J= 1.4 Hz), 5.98 (2H, m), 6.17 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.43 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.44 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ): 10.1, 15.2, 24.5, 25.9, 40.8, 50.2, 54.3, 54.5, 54.9, 56.0, 56.5, 58.2, 59.7, 63.9, 71.6, 100.9, 111.0, 113.3, 117.4, 118.0, 119.3, 119.7, 121.9, 124.8, 128.3, 130.1, 132.0, 138.0, 142.1, 143.3, 143.8, 147.4, 154.2, 171.9; HRMS (ESI, m/z): [M-CN]+ calcd. for C35H41N4O8, 645.2919; found, 645.2920.
［化合物14の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　化合物12 (15.5 mg、19.7 μmol) のTHF (2.0 mL、0.010 M) 溶液へ、TBAF (1M THF溶液、59.2 μL、59.2 μmol、3.0当量) を加えた。室温で1時間20分攪拌したのち、減圧濃縮した。粗生成物をSTRATA（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムで精製し、化合物14 (4.24 mg、6.31 μmol、収率32％) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.05-2.08 (4H, m), 2.12-2.14 (6H, m), 2.54 (1H, s), 2.80-3.08 (4H, m), 3.25-3.55 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.87 (1H, s), 4.02-4.09 (2H, m), 4.23-4.39 (2H, m), 4.56 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.82 (1H, br), 5.09 (1H, s), 5.34-5.41 (1H, m), 5.45-5.67 (2H, m), 5.95-6.00 (2H, m), 6.20 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.41 (1H, s), 6.87 (1H, br), 8.35 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ): 9.4, 15.2, 24.5, 26.6, 40.9, 50.0, 54.2, 55.2, 55.8, 56.1, 58.3, 59.5, 60.0, 74.7, 100.9, 110.2, 113.6, 117.5, 118.0, 119.1, 120.3, 125.2, 128.4, 129.3, 129.8, 133.0, 137.8, 143.4, 147.4, 170.9; HRMS (ESI, m/z): [M-CN]+calcd. for C35H41N4O8, 645.2919; found, 645.2935.
［化合物16の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　化合物11 (23.8 mg、30.3 μmol) のCH2Cl2(0.61 mL、0.050 M) 溶液へ、4-フェニル-1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン (S1、15.9 mg、90.8 μmol、3.0当量) を加えた。室温で2時間10分攪拌したのち、減圧濃縮した。得られた粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
　化合物15の粗生成物のTHF (0.34 mL、0.050 M) 溶液へ、TBAF (1M THF溶液、90.9 μL、90.9 μmol、3.0当量)/AcOH (5.2 μL、90.9 μmol、3.0当量) 混合溶液を氷冷下で加えた。室温で3時間攪拌したのち、水 (10 mL) を加えた。CH2Cl2 (20 mL×3) で抽出し、有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をHPLCシステムで精製し、化合物16 (9.01 mg、10.6 μmol、収率 2段階35％) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.83-1.98 (4H, m), 2.11-2.25 (7H, m), 2.63 (1H, d, J = 17.4 Hz), 2.78-3.15 (3H, m), 3.25-3.48 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.88 (1H, s), 4.09-4.68 (8H, m), 5.09 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.94 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.40 (1H, br), 6.95 (1H, br), 7.37-7.58 (6H, m); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ): 9.4, 15.1, 24.1, 40.8, 44.1, 49.5, 52.5, 54.2, 54.5, 55.8, 58.1, 59.6, 61.8, 100.9, 112.0, 113.0, 117.8, 119.9, 123.6, 125.6, 127.7, 128.3, 128.5, 130.2, 131.2, 138.1, 143.1, 143.8, 146.6, 146.9, 151.5, 171.0; HRMS (ESI, m/z): [M+H]+calcd. for C44H46N8O10, 847.3410; found, 847.3448.
［化合物17の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　化合物11 (21.3 mg、29.8 μmol) のCH2Cl2(3.0 mL、0.010 M) 溶液へ、N-フェニルマレイミド (S2、 51.5 mg、37.9 μmol、5.0当量) を加えた。室温で20時間攪拌したのち、35 ℃で15時間撹拌した。減圧濃縮したのち、粗生成物をSTRATA（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムを用いて精製し、17 の2つのジアステレオマー A (2.11 mg、2.37 μmol、収率8％)、B (3.19 mg, 3.59 μmol, 12%) を白色固体としてそれぞれ得た。本反応で生じた三箇所の不斉炭素については、立体化学が未決定である。
A：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.05 (3H, s), 0.46 (3H, s), 0.85-0.92 (1H, m), 1.03-1.18 (16H, m), 1.25 (3H, s), 2.06-2.23 (16H, m), 2.63-2.88 (4H, m), 3.42-3.63 (2H, m), 3.78 (4H, s), 4.14-4.25 (2H, m), 4.34-4.43 (2H, m), 5.40 (1H, s), 5.70-5.71 (2H, m), 6.02 (2H, m ), 6.58 (1H, s), 7.08-7.17 (2H, m), 7.36-7.55 (4H, m); HRMS (ESI, m/z): [M+H]+calcd. for C52H63N6O10Si, 959.4369; found, 959.4417.
B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.06 (3H, s), 0.27 (3H, s), 1.00-1.11 (10H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.03-2.29 (11H, m), 2.72-2.98 (4H, m), 3.26-3.38 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.80 (1H, s), 4.07 (1H, s), 4.20-4.32 (1H, m), 4.43 (1H, br), 4.57 (1H, br), 5.43 (1H, br), 5.64 (1H, br), 5.96 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.49 (1H, br), 7.09 (3H, d, J = 7.3 Hz), 7.37-7.56 (3H,m), 7.58-7.77 (1H, m); HRMS (ESI, m/z): [M+H]+calcd. for C52H63N6O10Si, 959.4369; found, 959.4417.
［化合物18の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　化合物17A (2.11 mg、2.20 μmol) のTHF (0.44 mL、0.0050 M) 溶液へ、TBAF (1M THF溶液、6.6 μL、6.6 μmol、3.0当量)を加えて室温で2時間攪拌した、減圧濃縮したのち、水 (10 mL) を加えた。CH2Cl2 (10 mL×3) で抽出し、有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をSTRATA（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムを用いて精製し、化合物18 (1.02 mg、1.21 μmol、収率55％) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.36 (1H, m), 2.06 (3H, s), 2.12-2.28(6H, m), 2.35 (1H, br), 2.62-3.10 (7H, m), 3.11-3.24 (4H, m), 3.25-3.64 (4H, m), 3.66-3.96 (8H, m), 4.16 (1H, s), 4.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.48 (1H, d, J= 11.4 Hz), 5.28 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.97 (1H, s), 6.02 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.68 (1H, br), 7.13-7.19 (2H, m), 7.35-7.52 (4H, m), 8.43 (1H, br); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ): 9.3, 15.3, 18.7, 24.1, 25.5, 27.3, 40.9, 49.6, 53.9, 54.4, 55.1, 56.3, 58.1, 60.4, 100.9, 111.4, 113.1, 119.7, 126.5, 127.8, 127.9, 128.5, 132.1, 136.8, 138.2, 144.2, 146.5, 148.6, 154.0, 171.4, 176.6, 179.0; HRMS (ESI, m/z): [M+H]+ calcd. for C46H49N6O10, 845.3505; found, 845.3553.
３．本発明の化合物28，29の合成
　以下に示すスキームにより、天然物シアノサフラシンＢ (化合物1) から10工程で 化合物29 を合成した。まず、Boc2OとAc2Oを順次作用させ、末端のアミノ基とフェノール性ヒドロキシル基を保護した化合物 20 とした。可視光照射により光環化反応を進行させ、フェノール化合物 21 とした。これを単離せず、プロパルギルブロミドを作用させて化合物 22 を得た。TFAを作用させてBoc基を除去し、1級アミンをNs基で保護して化合物 24 とした。ヨードメタンを用いてスルホンアミドをメチル化し、ベンゼンチオールを作用させてNs基を除去して化合物 26 を合成した。一価銅触媒存在下、ホルムアルデヒドを作用させてマクロ環を構築し、化合物 27 を合成した。炭酸カリウムを用いてアセチル基を除去し、化合物 29 を合成した。化合物26 に対し、配位子存在下で銅触媒を作用させ、二量体化合物 28 も合成した。各ステップの反応条件を具体的に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
［化合物19の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　化合物1 (1.00 g、1.82 mmol) のCH2Cl2(18.2 mL、0.10 M) 溶液に、Boc2O (439 μL、1.91 mmol、1.05当量)、NEt3 (634 μL、4.55 mmol、2.5当量) を氷冷下で添加した。混合物を室温で2時間撹拌したのち、飽和NH4Cl水溶液 (10 mL) でクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水相を CH2Cl2 (30 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/AcOEt) で精製して、化合物 19 (1.06 g、1.63 mmol、収率89％) を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.90 (3H, s), 1.33 (9H, s), 1.76 (1H, m), 1.86 (3H, s), 2.09 (1H, m), 2.22-2.33 (6H, m), 2.45 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.03-3.22 (5H, m), 3.37 (1H, d, J= 7.3 Hz), 3.68-3.80 (4H, m), 3.85 (1H, s), 3.97 (3H, s), 4.04 (1H, d, J= 2.3 Hz), 4.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.59 (1H, br), 5.24 (1H, br), 6.25 (1H, s), 6.51 (1H, s).
［化合物20の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　化合物19 (1.05 g、1.62 mmol) のCH2Cl2(16.2 mL、0.10 M) 溶液に、NEt3 (676 μL、4.85 mmol、3.0当量)、Ac2O (229 μL、2.42 mmol、1.5当量) を氷冷下で添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。氷冷化、CH2Cl2（10 mL）で希釈したのち、飽和NH4Cl水溶液 (10 mL) でクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水相を CH2Cl2 (20 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/AcOEt) で精製して、化合物 20 (1.09 g、1.57 mmol、収率97％) を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ): 0.90 (3H, d, J = 4.1 Hz), 1.32 (9H, s ), 1.75 (1H, m), 1.87 (3H, s), 2.21-2.34 (6H, m ), 2.41 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.91 (1H, m), 3.07-3.17 (4H, m), 3.38-3.40 (1H, m), 3.63-3.78 (5H, m ), 3.84 (1H, s), 3.99 (3H, s), 4.05 (1H, J = 2.3 Hz), 4.51 (1H, br), 5.49 (1H, br), 6.88 (1H, s); HRMS (ESI, m/z): [M+Na] + calcd. for C36H45N5O9Na, 714.3109; found, 714.3118.
［化合物22の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　凍結脱気した化合物 20 (714 mg、1.03 mmol) のTHF (20.6 mL、0.050 M) 溶液を、青色光を照射しながら、室温で1時間25分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗残留物を精製せずに次の反応に用いた。
　化合物21 の粗生成物のMeCN (10.3 mL) 溶液に、Cs2CO3 (673mg、2.06 mmol、2.0当量)、プロパルギルブロマイド (117 μL、1.55 mmol、1.5当量) を氷冷下で添加した。混合物を室温で10時間30分撹拌した。セライトを用いてろ過、CH2Cl2で洗浄したのち、ろ液を減圧濃縮した。粗残留物を二度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2 /AcOEt)、(CH2Cl2/acetone) で精製して、化合物22 (590 mg、809 μmol、2段階 収率78％) を褐色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.88 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.32 (9H, s), 1.95 (1H, dd, J = 15.3, 11.7 Hz), 2.14 (3H, s), 2.25 (7H, m), 2.44 (3H, s), 2.54 (1H, t, J= 2.4 Hz), 2.68 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.03 (1H, q, J = 8.7 Hz), 3.12-3.21 (2H, m), 3.37-3.51 (4H, m), 3.72 (5H, m), 4.00 (1H, br), 4.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 15.1, 2.4 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 15.1, 2.4 Hz), 4.88 (1H, br), 5.48 (1H, br), 5.86 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.97 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.85 (1H, s); HRMS (ESI, m/z): [M+H] + calcd. for C39H48N5O9, 730.3447; found, 730.3456.
［化合物 24の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　化合物22 (755 mg、1.06 mmol) のCH2Cl2(10.6 mL、0.10 M) 溶液へ Me2S (2.36 mL、31.8 mmol、30当量)、TFA (1.63 mL、21.2 mmol、20当量) を氷冷下で添加し、室温で18時間20分撹拌した。次にCH2Cl2(20 mL) で希釈したのち、氷冷下で飽和NaHCO3水溶液 (20 mL) を加えてクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水相を CH2Cl2 (20 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗残留物を精製せずに次の反応に用いた。
　化合物23の粗生成物のCH2Cl2(9.57 mL) 溶液に、NEt3 (400 μL、2.87 mmol、3.0当量)、2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド (276 mg、1.25 mmol、1.3当量)、を氷冷下で添加した。混合物を室温で10時間撹拌した。CH2Cl2 (20 mL) で希釈したのち、氷冷下で飽和NH4Cl水溶液 (20 mL) でクエンチし、有機相と水相を分離したのち、水相を CH2Cl2 (30 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/AcOEt) で精製して、化合物24 (647 mg、0.794 mmol、2段階 収率75％) を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.94 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.00 (1H, dd, J = 15.3, 11.7 Hz), 2.16-2.30 (10H, m), 2.47 (3H, s), 2.52 (1H, t, J = 2.5 Hz), 2.70 (1H, d, J= 18.3 Hz), 2.99-3.39 (6H, m), 3.46-3.55 ( 2H, m), 3.71-3.82 (5H, m), 3.98 (1H, br), 4.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 15.3, 2.5 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 15.3, 2.5 Hz), 5.74-5.80 (2H, m), 5.88 (1H, d, J= 1.4 Hz), 5.99 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.63-7.84 (5H, m); [M+H] + calcd. for C40H43N6O11S, 815.2705; found, 815.2732.
［化合物25の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　化合物24 (368 mg、451 μmol) のDMF (4.51 mL、0.10 M) 溶液に、K2CO3 (187 mg、1.35 mmol、3.0当量)、ヨードメタン (36.5 μL、587 μmol、1.3当量) を氷冷下で添加した。混合物を室温で18時間30分撹拌した。CH2Cl2 (20 mL) で希釈したのち、氷冷下で飽和NH4Cl水溶液 (20 mL)、水 (20 mL) でクエンチし、有機相と水相を分離したのち、水層を CH2Cl2 (30 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/CHCl3/acetone) で精製して、化合物25 (334 mg、0.403 mmol、収率89％) を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.82 (1H, dd, J = 15.1, 11.9 Hz), 2.16-2.23 (9H, m), 2.47 (3H, s), 2.53 (1H, t, J = 2.5 Hz), 2.75 (1H, d, J= 17.9 Hz), 2.92-3.03 (2H, m), 3.15 (1H, dt, J = 11.8, 2.6 Hz), 3.32-3.38 (2H, m), 3.70-3.79 (6H, m), 3.96 (1H, br), 4.18-4.25 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J= 15.3, 2.5 Hz), 5.88 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.00 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.16 (1H, q, J = 4.1 Hz), 6.81 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.69-7.78 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz); HRMS (ESI, m/z): [M+H] + calcd. for C41H45N6O11S, 829.2862; found, 829.2886.
［化合物26の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　化合物25 (177 mg、214 μmol) のMeCN (2.13 mL、0.10 M) 溶液に、Cs2CO3(104 mg、321 μmol、1.5当量)、ベンゼンチオール(26.2 μL、256 μmol、1.2当量) を氷冷下で添加した。混合物を30℃で14時間撹拌した。ベンゼンチオール (6.54 μL、64.1 μmol、0.30当量) を追加し、さらに30℃で9時間30分撹拌した。フィルターろ過したのち、1M 塩酸 (300 μL)を加え、減圧濃縮してMeCNを除去した。CH2Cl2 (30 mL×3) で洗浄し、水層に氷冷下で飽和NaHCO3水溶液をpHが7～8となるまで加えた。CHCl3 (30 mL×3) で抽出した。有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して 化合物26 (125 mg、0.194 mmol、収率91％) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (3H, s), 1.94 (1H, dd, J = 15.3, 11.7 Hz), 2.15 (3H, s,), 2.27 (6H, m), 2.45- 2.51 (4H, m), 2.54 (1H, t, J = 2.5 Hz), 2.75 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.97-3.09 (2H, m), 3.20 (1H, dt, J = 11.4, 2.7 Hz), 3.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.52-3.58 (2H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 4.00 (1H, br), 4.15 (1H, d, J= 2.3 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 15.3, 2.5 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 15.3, 2.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.97 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.67 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.86 (1H, s); [M+H] + calcd. for C35H42N5O7, 644.3079; found, 644.3116.
［化合物27の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　活性化したモレキュラーシーブス4A (722 mg) の共存下 、ホルムアルデヒド (21.7 mg、724 μmol、10当量) の二炭酸ジメチル(3.24 mL) 溶液に、化合物26 (46.6 mg、72.4 μmol) の二炭酸ジメチル (4.00 mL) 溶液、臭化銅 (1.04 mg、7.24 μmol、0.10当量) を添加した。混合物を室温で31時間撹拌した。ろ過及び減圧濃縮した後、THF (10 mL)、SiliaMetS（登録商標）Triamine (22.8 mg) を加えて18時間30分撹拌した。ろ過、減圧濃縮したのち、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/CHCl3/acetone) で精製して、化合物27 (19.5 mg、29.8 μmol、収率41％) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.01 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.98 (3H, s), 2.14-2.29 (12H, m), 2.37 (4H, m), 2.91 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J = 16.5, 2.7 Hz), 3.12-3.16 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.76 (3H, s), 4.01-4.08 (2H, m), 4.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.48 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.70 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.87 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.02 (1H, d, J= 1.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (1H, s); HRMS (ESI, m/z): [M+H] + calcd. for C36H42N5O7, 656.3079; found, 656.3114.
［化合物28の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　活性化したモレキュラーシーブス4A (311 mg) の共存下、臭化銅 (0.22 mg、1.55 μmol、0.10当量) の二炭酸ジメチル(2.6 mL)溶液に (R, M)-PINAP (1.04 mg、1.86 μmol、0.12当量) を添加して室温で1時間15分撹拌した。得られた混合物に、化合物26 (10.0 mg、15.5μmol) の二炭酸ジメチル (0.50 mL) 溶液、ホルムアルデヒド (4.66 mg、155 μmol、10当量) を添加した。混合物を室温で38時間撹拌した。ろ過した後、SiliaBond(登録商標) Triamine (9.79 mg) を加えて30分撹拌した。ろ過、減圧濃縮したのち、粗生成物をDiscovery（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムで精製し、化合物28 (1.58 mg、1.2 μmol、収率7.8％) を無色油状物質として得た。HRMS (ESI, m/z): [M+2H]2+ calcd. for C36H42N5O7, 656.3079; found, 656.3078.
［化合物29の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　化合物27 (9.90 mg、15.1 μmol) のMeOH (0.48 mL) と水 (0.12 mL) の混合溶液に、K2CO3(10.4 mg、75.5 μmol、5.0当量)を氷冷下で添加し、室温で6時間30分撹拌した。CH2Cl2 (5.0 mL)、水 (5.0 mL) で希釈したのち、氷冷下で1M 塩酸 (400 μL) を加えてクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水層を CHCl3 (20 mL×3) で抽出した。有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をDiscovery（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムで精製し、化合物29 (8.12 mg、13.2 μmol、収率88％) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.00 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.96 (3H, s), 2.10-2.36 (13H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 3.10-3.20 (3H, m), 3.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.79 (3H, s), 4.01-4.12 (3H, m), 4.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.79 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.01 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.48 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz); HRMS (ESI, m/z): [M+2H]2+calcd. for C17H 20.5N2.5O3, 307.6523; found, 307.6548.
４．本発明の化合物33, 35の合成
　以下に示すスキームにより、天然物シアノサフラシンＢ (化合物1) から10工程で化合物 33 、11工程で化合物 35 を合成した。実施例3と同様の手順で化合物 24 を得た。アリルブロマイドを用いてスルホンアミドをアリル化して化合物 30 を合成した。第一世代Grubbs触媒を用いた閉環エンインメタセシス反応によりマクロ環を構築して化合物 31 を合成した。ベンゼンチオールを作用させてNs基を除去して化合物 32 とした。炭酸カリウムを用いてアセチル基を除去し、化合物 33 を合成した。化合物32 に対し、プロパルギルブロミドを作用させて化合物 34 を得た。炭酸カリウムを用いてアセチル基を除去し、化合物 35 を合成した。各ステップの反応条件を具体的に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
［化合物30の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
化合物24 (292 mg、358 μmol) のDMF (3.58 mL、0.10 M) 溶液に、K2CO3 (148 mg、1.07 mmol、3.0当量)、臭化アリル (45.1 μL、537 μmol、1.5当量) を氷冷下で添加した。混合物を室温で76時間撹拌した。CH2Cl2 (10 mL) で希釈したのち、氷冷下で飽和NH4Cl水溶液 (20 mL)、水 (20 mL) でクエンチし、有機相と水相を分離したのち、水層を CH2Cl2 (30 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/CHCl3/acetone) で精製して、化合物30 (244 mg、0.285 mmol、収率80％) を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.13 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.83 (2H, m), 2.15- 2.24 (10H, m), 2.45 (3H, s), 2.53 (1H, t, J = 2.3 Hz), 2.71 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.94- 3.04 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 3.62-3.76 (7H, m), 3.79-3.86 (2H, m), 3.97 (1H, br), 4.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.22 (1H, dd, J= 15.3, 2.3 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 15.6, 2.3 Hz), 4.98-5.08 (2H, m), 5.42-5.52 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.97 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.15 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.52 (1H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, m); HRMS (ESI, m/z): [M+H] + calcd. for C43H47N6O11S, 855.3018; found, 855.3032.
［化合物31の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　Grubbs 第一世代触媒 (70.3 mg、85.5 μmol、0.30当量) のCH2Cl2(26.4mL) 溶液を加熱還流し、化合物30 (244 mg, 285 μmol) のCH2Cl2(2.00 mL) 溶液を添加した。混合物を23時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮したのち、1,2-ジメトキシエタン (2.85 mL)、SiliaMetS（登録商標）Thiourea (565 mg) を加えて10時間30分撹拌した。ろ過、減圧濃縮の後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/CHCl3/acetone) で精製して、化合物31 (87.0 mg、102 μmol、収率36％)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.04 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.08 (6H, m), 2.15-2.25 (4H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.56 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.83 (1H, m), 3.02-3.11 (3H, m), 3.20 (1H, dt, J = 11.6, 3.0 Hz), 3.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.53-3.60 (1H, m), 3.71-3.76 (5H, m), 4.03-4.13 (3H, m), 4.44 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.94-5.01 (1H, m), 5.22 (1H, s), 5.54 (1H, s), 5.85-6.00 (4H, m), 6.85 (1H, s), 7.54-7.70 (4H, m), 7.78 (1H, m); HRMS (ESI, m/z): [M+H]+ calcd. for C43H47N6O11S, 855.3018; found, 855.3040.
［化合物32の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　化合物31 (31.0 mg、36.3 μmol) のMeCN (0.72 mL、0.050 M) 溶液に、Cs2CO3(35.4 mg、109 μmol、3.0当量)、ベンゼンチオール(9.25 μL、90.7 μmol、2.5当量) を氷冷下で添加した。混合物を35℃で15時間撹拌した。CH2Cl2 (5.0 mL) で希釈したのち、氷冷下で1M 塩酸 (4.0 mL) を加えてクエンチした。Et2O (20 mL×2) で洗浄し、水層に氷冷下で飽和NaHCO3水溶液をpHが7～8となるまで加えた。CHCl3 (30 mL×3) で抽出し、有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮して化合物32 (22.8 mg、34.1 μmol、収率94％) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.85 (1H, dd, J = 15.6, 11.9 Hz), 2.14-2.35 (12H, m), 2.45 (3H, s), 2.63-2.74 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.05 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.34-3.37 (2H, m), 3.57-3.76 (5H, m), 4.00 (2H, d, J = 13.7 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.98 (1H, s), 5.15-5.21 (1H, m), 5.34 (1H, s), 5.81-5.96 (3H, m), 6.09 (1H, m), 6.88 (1H, s); HRMS (ESI, m/z): [M+H]+ calcd. for C37H44N5O7, 670.3235; found, 670.3262.
［化合物33の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　化合物32 (22.8 mg、34.1 μmol) のMeOH (0.54 mL) と水 (0.14 mL) の混合溶液に、K2CO3(23.6 mg、171 μmol、5.0当量) を氷冷下で添加し、室温で5時間撹拌した。CH2Cl2 (5.0 mL)、水 (5.0 mL) で希釈したのち、氷冷下で1M 塩酸 (1.0 mL) を加えてクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水層を CHCl3 (20 mL×3) で抽出した。有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をDiscovery（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムで精製し、化合物33 (11.3 mg、18.0 μmol、収率53％) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.05 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.98-2.05 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.20 (1H, t, J = 2.3 Hz), 2.26-2.32 (6H, m), 2.58 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.65 (1H, m), 2.74-2.83 (2H, m), 2.93-3.03 (3H, m), 3.09-3.13 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.73 (1H, q, J = 6.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.05 (1H, br), 4.13 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.49 (1H, d, J= 11.9 Hz), 4.61 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.93-5.05 (3H, m), 5.84-5.88 (3H, m), 5.97 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.42 (1H, br), 6.55 (1H, s); HRMS (ESI, m/z): [M+H]+ calcd. for C35H42N5O6, 628.3130; found, 628.3155.
［化合物34の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　化合物32 (17.2 mg、2.06 mmol) のMeCN (0.51 mL) 溶液に、Cs2CO3(25.1 mg、77.0  μmol、3.0当量)、プロパルギルブロマイド (3.87 μL、51.4 μmol、2.0当量) を氷冷下で添加した。混合物を室温で30時間30分撹拌した。プロパルギルブロマイド (3.87 μL、51.4 μmol、2.0当量) を追加し、さらに14時間撹拌した。氷冷下で1 M 塩酸(0.30 mL) を加えてクエンチし、水層を CH2Cl2 (30 mL×3) で抽出した。有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/CHCl3/acetone) で精製して、化合物34 (13.1 mg、25.7 μmol、収率72％) を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.04 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.04 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.19 (1H, t, J= 2.3 Hz), 2.23 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.61-2.67 (2H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 2.94-3.10 (5H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 3.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.70 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.64 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.96-5.02 (2H, m), 5.09 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.97-6.01 (2H, m), 6.47 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.93 (1H, s).
［化合物35の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　化合物34 (8.23 mg、11.6 μmol) のMeOH (0.46 mL) と水 (0.12 mL) の混合溶液に、K2CO3(8.03 mg、58.1 μmol、5.0当量) を氷冷下で添加し、室温で4時間30分撹拌した。CH2Cl2 (5.0 mL)、水 (5.0 mL) で希釈したのち、氷冷下で1M 塩酸 (300 μL) を加えてクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水層を CHCl3 (20 mL×3) で抽出した。有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をDiscovery（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムで精製し、化合物35 (6.61 mg、9.93 μmol、収率85％) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.00 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.96 (3H, s), 2.10-2.36 (13H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 3.10-3.20 (3H, m), 3.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.79 (3H, s), 4.01-4.12 (3H, m), 4.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.79 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.01 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.48 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz); HRMS (ESI, m/z): [M+2H]2+calcd. for C19H 21.5N2.5O3, 333.6680; found, 333.6687.
　１４員、１５員、１６員、又は１７員のマクロ環構造を含有するＴＨＩＱ化合物（式（Ｉ）の化合物）、さらには、２８員のマクロ環構造を含有するＴＨＩＱ二量体化合物（式（ＩＩＩｃ）の化合物）を短工程（６～１０工程）で効率的に合成することに成功した。これらの化合物は、異なるマクロ環構造を有するＴＨＩＱ化合物（ヨンデリス）の核酸アルキル化部位の構造を保持しつつ、ヨンデリスとは異なる様式のマクロ環が形成された化合物である。ヨンデリスは、シアノサフラシンＢから２４工程で合成され（Manzanares, I. et al. Org. Lett. 2000, 2, 2545.）、マクロ環構造も10員環に限定されていた。本発明の製造方法によれば、シアノサフラシンＢを出発物質として、多様なマクロ環構造を柔軟かつ、大幅に削減された工程数で効率的に合成することができることが実証された。
５．本発明の化合物36, 37の合成
［化合物36の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　化合物10 (34.4 mg、43.8 μmol) のTHF (0.80 mL) 溶液へ、TBAF (1M THF溶液、131 μL、131 μmol、3.0当量) を加えた。室温で30分攪拌したのち、減圧濃縮した。酢酸エチル (10 mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液 (30 mL) を加えた。酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をSTRATA（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムで精製し、化合物36 (15.7 mg、23.4 μmol、収率53％) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.91 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.96 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.50 (1H, t, J = 2.3 Hz), 2.58 (1H, d, J= 17.9 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 18.1, 8.0 Hz), 3.23-3.32 (2H, m), 3.37-3.44 (3H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.04 (2H, m), 4.16 (1H, d, J= 1.8 Hz), 4.41 (4H, m), 5.15-5.34 (4H, m), 5.77-5.87 (2H, m), 5.96-6.01 (2H, m), 6.48 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ): 9.7, 15.9, 19.0, 25.4, 26.7, 40.7, 41.9, 50.1, 55.4, 56.6, 56.9, 59.5, 60.6, 60.9, 65.7, 75.5, 79.4, 101.5, 113.0, 117.3, 117.8, 117.9, 121.0, 121.5, 129.3, 131.0, 132.7, 139.5, 143.2, 144.7, 147.2, 148.0, 155.4, 171.8; HRMS (ESI, m/z): [M+H]+ calcd. for C35H42N5O6, 628.3130; found, 628.3155.
［化合物37の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　化合物26 (35.7 mg、55.4 μmol) のMeOH (0.89 mL) と水 (0.22 mL) の混合溶液に、K2CO3(38.3 mg、277 μmol、5.0当量) を添加し、室温で1時間15分撹拌した。ろ過したのち、CH2Cl2 (5.0 mL)、水 (5.0 mL) で希釈したのち、1M 塩酸 (100 μL) を加えてクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水層を CHCl3 (10 mL×3) で抽出した。有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をDiscovery（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムで精製し、化合物37 (22.4 mg、37.2 μmol、収率67％) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, s), 1.93 (1H, dd, J = 15.1, 11.0 Hz), 2.13 (3H, d, J = 9.6 Hz), 2.28 (6H,m), 2.44 (1H, q, J= 7.0 Hz), 2.51 (1H, t, J = 2.5 Hz), 2.67 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 18.3, 8.2 Hz), 3.22-3.38 (3H, m), 3.56 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.02 (1H, s), 4.15 (2H, m), 4.37 (2H, m ), 5.88 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.96 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.51 (2H, m).
６．本発明の化合物42, 44の合成
　以下に示すスキームにより、天然物シアノサフラシンＢ (化合物1) から 5 の合成と同様の4工程で化合物38とし、続く3または4工程で 化合物42, 44 を合成した。まず、化合物5のフェノール性ヒドロキシル基の保護基をアセチル基とした化合物38に対し、Grubbs触媒M101を用いた閉環メタセシス反応によりマクロ環を構築して化合物 39, 40 を合成した。単離した化合物39に対して0価パラジウム触媒を作用させ、化合物41を得た。化合物 41のアセチル基を除去し、化合物42を合成した。また、化合物41のN-プロパルギル化により化合物43とし、アセチル基を除去して化合物44を合成した。各ステップの反応条件を具体的に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
［化合物48の合成]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　CH2Cl2(15.9 mL、0.10 M) 中の化合物2 (1.01 g、1.59 mmol) の溶液に、Ac2O (225 μL、2.38 mmol、1.5当量)、NEt3 (664 μL、4.76 mmol、3当量)、DMAP (19.4 mg、0.0159 mmol、0.10当量）を氷冷下で添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。CH2Cl2 (10 mL) で希釈し、氷冷下で飽和NH4Cl水溶液(10 mL)を加えた。有機相と水相を分離したのち、水層を CH2Cl2 (20 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/AcOEt) で精製して、化合物48 (988 mg、1.46 mmol、収率92％) を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.89 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.60-1.73 (1H, m), 1.83 (3H, s), 2.19-2.24 (6H, m), 2.40-2.51 (4H, m), 2.85 (1H, d, J = 17.4 Hz),  3.02-3.12 (3H, m), 3.36 (2H, m), 3.66-3.81 (6H, m), 3.96-4.03 (4H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4.82 (1H, br), 5.13-5.22 (2H, m), 5.39 (1H, br), 5.74-5.84 (1H, m), 6.83 (1H, s).
［化合物38の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　凍結脱気したTHF (12.9 mL、0.05 M) 中の化合物48 (446 mg、0.644 mmol) の溶液に、青色光を照射しながら、室温で3時間30分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗残留物を精製せずに次の反応に用いた。
　化合物49の粗生成物のMeCN (6.44 mL、0.10 M) 溶液に、Cs2CO3 (525 mg、1.61 mmol、2.5当量)、プロパルギルブロマイド (109 μL、 1.29 mmol、2.0当量) を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。CH2Cl2 (10 mL) で希釈し、氷冷下で1M 塩酸 (5.0 mL) を加えてクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水層を CH2Cl2 (30 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3/AcOEt) で精製して、化合物38 (289 mg、0.394 mmol、2段階 収率61％) を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.90 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.88-1.95 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.21-2.32 (7H, m), 2.37 (3H, s), 2.68 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.00-3.09 (2H, m), 3.20 (1H, dt, J = 11.9, 2.7 Hz), 3.38-3.56 (4H, m), 3.70-3.75 (5H, m), 4.01 (1H, br), 4.08-4.26 (3H, m), 4.43-4.44 (2H, m), 5.15-5.28 (4H, m), 5.38-5.46 (2H, m), 5.77-5.87 (2H, m), 5.96 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.05-6.13 (1H, m), 6.85 (1H, s).
［化合物39, 40の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　Grubbs触媒M101 (79.4 mg、86.0 μmol、0.20当量) のCH2Cl2溶液 (30 mL) に、化合物38 (308 mg, 430 μmol) のCH2Cl2溶液 (13 mL) を添加した。混合物を11時間加熱還流した。反応溶液にSiliaMetS（登録商標） Thiourea (569 mg) を加えて6時間撹拌した。ろ過、減圧濃縮の後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane/AcOEt)、HPLCシステム で精製して、化合物39 (Z体、130 mg、188 μmol、収率44％)、化合物40 (E体、49.4 mg、71.9 μmol、収率17％) をそれぞれ褐色固体として得た。
39: [α]D 23-85.6° (c 1.0, CHCl3).; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.06 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.06-2.24 (9H, m), 2.42 (3H, s), 2.69 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.95-3.36 (8H, m), 3.53-3.83 (6H, m), 4.24-4.41 (3H, m), 4.70 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 5.50-5.57 (1H, m), 5.71-5.78 (1H, m), 5.97-6.01 (2H, m), 6.86 (2H, br), 8.26 (1H, d, J = 3.2 Hz).; HRMS (ESI, m/z): [M+H]+ calculated for C36H42N5O9, 688.2977; found, 688.2979.
40: [α]D 23-91.9° (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.03 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.07-2.20 (9H, m), 2.42 (3H, s), 2.61-2.69 (1H, m), 2.94-3.04 (4H, m), 3.23-3.63 (4H, m), 3.73-3.85 (6H, m), 4.43 (3H, s), 5.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.88-6.00 (3H, m), 6.87 (2H, s).; HRMS (ESI, m/z): [M-CN]+ calculated for C35H41N4O9, 661.2868; found, 661.2870.
［化合物41の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　凍結脱気したPd2(dba)3(7.78 mg, 8.50 μmol, 0.60当量) のトルエン溶液 (310 μL) に、トリフェニルホスフィン (8.91 mg, 34.0 μmol, 2.4当量)、化合物39(9.74 mg, 14.2 μmol) のトルエン溶液 (400 μL) を順次加えた。混合物を4.5時間50 °Cで撹拌した。反応溶液にSiliaMetS（登録商標） Thiourea (112 mg) を加えて11.5時間撹拌した。ろ過、減圧濃縮の後、残留物をHPLCシステム で精製して、化合物41 (E体、4.47 mg、6.94 μmol、収率49％) を無色固体として得た。
41: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.09 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.86 (1H, dd, J = 16.0, 6.9 Hz), 2.15-2.31 (11H, m), 2.43 (3H, s), 2.82-2.97 (3H, m), 3.04 (1H, d, J= 13.7 Hz), 3.08-3.16 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.36 (1H, d, J= 7.8 Hz), 3.61-3.64 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.91-3.97 (1H, m), 4.02-4.10 (3H, m), 4.63 (1H, dd, J = 11.2, 6.6 Hz), 5.12-5.17 (1H, m), 5.43-5.51 (1H, m), 5.87 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.00 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.89 (1H, s); HRMS (ESI, m/z): [M+H]+calculated for C35H42N5O7, 644.3079; found, 644.3078.
［化合物42の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　化合物41 (4.43 mg、6.88 μmol) のMeOH溶液 (552 μL) に、K2CO3 (9.51 mg、68.8 μmol、10当量) の水溶液 (138 μL) を氷冷下で添加し、室温で11時間撹拌した。CH2Cl2 (2.0 mL)、水 (1.0 mL) で希釈したのち、氷冷下で1M 塩酸 (150 μL) を加えてクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水層を CHCl3 (20 mL×3) で抽出した。有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をSTRATA（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムで精製し、化合物42 (3.24 mg、5.38 μmol、収率78％) を無色固体物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.09 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.63 (1H, dd, J = 15.8, 11.7 Hz), 1.85 (1H, dd, J = 16.0, 6.9 Hz), 2.10-2.21 (4H, m), 2.26-2.34 (7H, m), 2.78 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 18.1, 8.0 Hz), 3.02-3.23 (5H, m), 3.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.81-3.94 (5H, m), 4.01-4.10 (5H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 5.07-5.11 (1H, m), 5.29-5.44 (1H, m), 5.75-5.89 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 9.2 Hz).; HRMS (ESI, m/z): [M+H]+ calculated for C33H40N5O6, 602.2973; found, 602.2962.
［化合物43の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　化合物41 (3.90 mg、6.06 mmol) のDMF (0.60 mL) 溶液に、K2CO3(12.6 mg、90.9 μmol、15当量)、プロパルギルブロマイド(4.56 μL、60.6 μmol、10当量) を氷冷下で添加した。混合物を室温で96時間撹拌した。反応溶液をろ過したのち、減圧濃縮した。粗残留物をシHPLCシステムで精製して、化合物43 (3.36 mg、4.93 μmol、収率81％) を無色固体物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.93-2.01 (1H, m), 2.11-2.20 (4H, m), 2.25-2.35 (7H, m), 2.42-2.48 (3H, m), 2.82-3.12 (8H, m), 3.37 (1H, d, J= 7.3 Hz), 3.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.95-4.08 (3H, m), 4.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.66 (1H, m), 4.95 (1H, dt, J = 10.4, 5.2 Hz), 5.46-5.53 (1H, m), 5.86 (1H, s), 6.00 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.88 (1H, s).; HRMS (ESI, m/z): [M+H]+calculated for C38H44N5O7, 682.3235; found, 682.3223.
［化合物44の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　化合物43 (3.36 mg、4.93 μmol) のMeOH溶液 (789 μL) に、K2CO3(6.81 mg、49.3 μmol、10当量) の水溶液 (197 μL) を氷冷下で添加し、室温で17.5時間撹拌した 。MeOH (1.0 mL)、水 (100 μL) で希釈したのち、氷冷下で1M 塩酸(70 μL) を加えてクエンチした。減圧濃縮した後、粗生成物をSTRATA（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムで精製し、化合物42 (2.41 mg、3.77 μmol、収率76％) を無色固体物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.13 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (1H, dd, J = 16.0, 5.5 Hz), 2.09-2.19 (4H, m), 2.26-2.35 (8H, m), 2.81-3.14 (8H, m), 3.33-3.48 (1H, m), 3.85-3.95 (4H, m), 4.04-4.13 (3H, m), 4.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 11.5, 5.8 Hz), 4.88 (1H, dt, J = 10.4, 5.2 Hz), 5.31-5.39 (1H, m), 5.81-5.84 (2H, m), 6.00 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.36 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.50 (1H, s).; HRMS (ESI, m/z): [M-CN]+ calculated for C35H41N4O6, 613.3021; found, 613.2992. 
７．本発明の化合物47の合成
　以下に示すスキームにより、天然物シアノサフラシンＢ(化合物1)から化合物11の合成と同様の5工程で化合物45とし、続く2工程で化合物47を合成した。まず、化合物11のフェノール性ヒドロキシル基の保護基をアセチル基とした化合物45に対し、[4+2]環化反応を適用して化合物46を得た。こののち、アセチル基を除去して 化合物47を合成した。各ステップの反応条件を具体的に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
［化合物50の合成]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　凍結脱気したTHF (14.8 mL、0.05 M) 中の48 (512 mg、0.739 mmol) の溶液に、青色光を照射しながら、室温で3時間30分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗残留物を精製せずに次の反応に用いた。
　化合物49の粗生成物のMeCN (7.40 mL、0.10 M) 溶液に、プロパルギルブロマイド (111 μL、 1.48 mmol、2.0当量) 、Cs2CO3 (602 mg、1.85 mmol、2.5当量)を添加した。混合物を室温で11時間30分撹拌した。CH2Cl2 (10 mL) で希釈し、氷冷下で1M 塩酸 (5.0 mL) を加えてクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水層を CH2Cl2 (30 mL×2) で抽出した。有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/AcOEt) で精製して、50 (359 mg、0.491 mmol、2段階 収率66％) を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.88 (3H, d, J= 7.3 Hz), 1.90-2.00 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.19-2.23 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.53 (1H, t, J = 2.3 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 18.3, 8.2 Hz), 3.09-3.18 (2H, m), 3.35-3.51 (4H, m), 3.64-3.76 (4H, m), 3.97 (1H, s), 4.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.27-4.49 (4H, m), 5.11-5.21 (3H, m), 5.45 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.73-5.82 (2H, m), 5.93 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.83 (1H, s).
［化合物45の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　Grubbs第一世代触媒(99.4 mg、121 μmol、0.30当量) のCH2Cl2溶液 (30 mL) に、化合物50 (287 mg, 401 μmol) のCH2Cl2溶液 (10 mL) を添加した。混合物を3時間30分加熱還流した。反応溶液にSiliaMetS（登録商標） Thiourea (798 mg) を加えて2時間撹拌した。ろ過、減圧濃縮の後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/AcOEt)、HPLCシステム で精製して、化合物45 (E体、94.6 mg、188 μmol、収率33％)、(Z体、55.8 mg、78.1 μmol、収率19％) をそれぞれ褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.72-1.79 (1H, m), 2.09-2.25 (10H, m), 2.35 (3H, s), 2.69 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.93-3.18 (6H, m), 3.33-3.41 (2H, m), 3.53-3.83 (7H, m), 4.30-4.58 (2H, m), 4.74 (1H, br), 5.16-5.28 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.51(1H, s),5.65-5.71 (1H, m), 6.00 (2H, d, J = 17.9 Hz), 6.20 (1H, br), 6.68-6.96 (2H, m).; HRMS (ESI, m/z): [M+H]+calculated for C38H44N5O9, 714.3121; found, 714.3121.
［化合物46の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　化合物45 (32.3 mg、45.3 μmol) のCH2Cl2 (0.226 mL) 溶液へ、N-プロパルギルマレイミド (91.7 mg、679 μmol、15当量) を加え、室温で13時間攪拌した。減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラム、HPLCシステムを用いて精製し、化合物46 (18.3 mg、21.6 μmol、収率48％) とそのジアステレオマー (6.02 mg, 7.09 μmol, 16%) を白色固体としてそれぞれ得た。ジアステレオマーの絶対立体配置は未決定である。
46：[α]D 24 -66.6° (c1.0, CHCl3).; 1H NMR (400 MHz, acetone-d6, δ): 1.26-1.39 (5H, m), 2.03-2.08 (7H, m), 2.23 (3H, s), 2.31-2.48 (4H, m), 2.58-2.65 (4H, m), 2.87-3.03 (9H, m), 3.25-3.50 (4H, m), 3.60-3.83 (7H, m), 3.89-4.16 (6H, m), 4.39-4.49 (3H, m), 5.03 (1H, t, J= 11.0 Hz), 5.31 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.88-6.06 (3H, m), 6.92 (1H, s).; HRMS (ESI, m/z): [M+H]+ calculated for C45H49N6O11, 849.3454; found, 849.3474.
［化合物47の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　化合物46 (10.1 mg、11.9 μmol) のMeOH溶液 (952 μL) に、K2CO3(16.5 mg、119 μmol、10当量) の水溶液 (238 μL) を氷冷下で添加し、室温で50分間撹拌した。CH2Cl2 (2.0 mL)、水 (1.0 mL) で希釈したのち、氷冷下で1M 塩酸 (150 μL) を加えてクエンチした。有機相と水相を分離したのち、水層を CHCl3 (20 mL×3) で抽出した。有機相を混合したのち、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をSTRATA（登録商標）C18に通し、MeCNで溶離した。濃縮後、残渣をHPLCシステムで精製し、化合物47 (5.73 mg、7.10 μmol、収率60％) を無色固体物質として得た。
1H NMR (400 MHz, acetone-d6, δ): 1.20-1.33 (6H, m), 1.42-1.50 (1H, m), 2.14 (1H, s), 2.18-2.31 (3H, m), 2.35 (3H, s) , 2.41 (1H, br), 2.64 (1H, s), 2.95-3.02 (2H, m), 3.37-3.48 (3H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 3.87-3.96 (5H, m), 4.11 (2H, s), 4.19 (1H, s), 4.37-4.48 (2H, m), 4.99 (1H, t, J = 11.9 Hz), 5.27 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.93-5.99 (3H, m), 6.53 (1H, s), 7.80 (1H, s).; HRMS (ESI, m/z): [M-CN]+ calculated. for C43H47N6O10, 807.3348; found, 807.3355.
８．ＤＮＡアルキル化能の検証
　本発明のマクロ環構造含有ＴＨＩＱ化合物（化合物７、化合物１３、化合物１４、化合物２９、化合物３６、化合物３７、化合物４７）に対し、ＤＮＡ二重鎖を作用させ、電気泳動法を用いて解析し、ＤＮＡアルキル化能を検証した。実験は、文献（Tanifuji, R.; Tsukakoshi, K.; Ikebukuro, K.; Oikawa, H., Oguri, H. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2019, 29, 1807.）に示された手順に従って行った。その結果、化合物７、化合物１３、化合物１４、化合物２９、化合物３６、化合物３７は、いずれも、ＤＮＡアルキル化能を発現することが分かった。
　以下は、化合物７のＤＮＡアルキル化反応の概略を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
      
９．抗腫瘍活性の検証
　本発明のマクロ環構造含有ＴＨＩＱ化合物を、種々のがん細胞株に投与し、抗腫瘍活性（ＧＩ５０値）を観測した。具体的には、文献(Yamori, T.; Matsunaga, A.; Sato, S.; Yamazaki, K.; Komi, A.; Ishizu, K. et al. Cancer Res. 1999, 59, 4042.)に従って、以下の手順で行った。
　細胞をRPMI 1640中の96ウェルプレート中で5%ウシ胎児血清と共に適度な密度でプレーティングし、一晩付着させた。細胞を薬物に48時間曝露した。次に、Skehanらによって記載されたスルホローダミンBアッセイに従って(Skehan P., Storeng R., Scudiero D., Monks A., McMahon J., Vistica D., Warren J. T., Bokesch H., Kenney S., Boyd M. R. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112.)、細胞増殖度を測定した。コントロールウェル (C) とテストウェル (T) の吸光度を525 nmで測定した。さらに薬剤の追加時を時間0としてテストウェル (T0) に対する吸光度も測定した。これらの測定値を用いて、薬物の各濃度による細胞増殖阻害効果 (% growth = PG) を以下の式で計算した。
(T>T0): PG = 100×[(T- T0)/(C-T0)]
(T<T0): PG = 100×[(T- T0)/T]
　細胞株ごとに上で求めた PG の値を濃度 (対数) に対して片対数グラフにプロットして臓癌別にまとめた。各細胞株の用量反応曲線が PG = 50%, 0%, -50% の横線とそれぞれ交わる濃度を計算した。これらの濃度をそれぞれ Log GI50、Log TGI、Log LC50 とした。実際には、それぞれの横線と交わる前後の薬剤濃度のデータポイント 2点を用い、2点を結ぶ直線と、各 PG の横線の交点の薬剤濃度 (対数値) を計算した。
　また、比較値として、エクテナサイジン　７４３(Pharma Mar社) およびルルビネクテジン(Pharma Mar社)の文献値 (非特許文献: Leal, J. F. M.; Martinez-Diez, M.; Cuevas, C.; Garcia-Fernandez, L. F.; Galmarini, C. M. et al. Br. J. Pharmacol. 2010, 161, 1099-1110)、シアノサフラシンB の値を記載した。
　得られた結果を以下に示す。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
　上記表１-１３には比較例としてシアノサフラシンＢのＧＩ５０値を併せて示している。シアノサフラシンＢの数値も、文献（Takahashi, N.; Li, W.; Bertino, J. R. et al. Clin. Cancer Res. 2001, 7, 2908-2911.）に基づき本申請化合物群と同等の手順で活性評価を実施したものである。上記表に示すように、本発明のマクロ環構造含有ＴＨＩＱ化合物である、化合物７，１３，１４，１６，１８，２９，３３，３５，４２，４４，４７は、シアノサフラシンＢと比較して優れた抗腫瘍活性を示すことが分かった。特に、化合物２９および３５は複数の細胞株に対してエクテナサイジン７４３またはルルビネクテジンよりも高い抗腫瘍活性を有することが示された。
　また、マクロ環構造非含有ＴＨＩＱアルカロイド化合物（ＴＨＩＱ骨格の１位および５位に置換基を有する化合物）である化合物３６，３７も、シアノサフラシンＢと比較して優れた抗腫瘍活性を示した。
　以上の結果は、本発明のＴＨＩＱアルカロイド化合物が、優れたＤＮＡアルキル化能と強力な抗腫瘍活性を発現していることを実証するものである。また、上記で合成した本発明の化合物は、いずれもマクロ環上に容易に修飾が可能な官能基を有しているため、構造のチューニングにより、さらなる抗腫瘍活性の向上も可能である。そのため、本発明の化合物は新規抗腫瘍薬の開発に有用であることは明らかである。
　本発明の範囲は以上の説明に拘束されることはなく、上記例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施し得る。なお、本明細書に記載した全ての文献及び刊行物は、その目的にかかわらず参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。また、本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2021-033773号(2021年3月3日出願)の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。

Claims (23)

  1. 　下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａは、単結合又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基であり；
    　Ｘ１は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される２価の基であり；
    　Ｙ１は、単結合、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基であり；
    　Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される２価の基であり；
    　Ｘ２は、－Ｌ１－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－、－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｃ（＝ＣＲｆ ２）－Ｌ２－、－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－、－Ｌ１－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－ＣＲｆ＝ＣＲｆ－Ｌ２－、－Ｌ１－ＮＲｂ－ＣＲｆ ２－Ｃ≡Ｃ－Ｌ２－、－Ｌ１－Ｃ≡Ｃ－ＣＲｆ ２－ＮＲｂ－Ｌ２－、－Ｌ１－Ｃ≡Ｃ－Ｌ２－, －Ｌ１－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－Ｌ２－、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     よりなる群から選択され、
    　Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレン基を表し、
    　Ｒｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
    　Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して－ＮＲｃ－または－ＣＲｄＲｅ－を表し、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅはそれぞれ独立に、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、またはＲｃおよびＲｄは一緒になってそれらが結合するＺ１およびＺ２とともに、５員または６員の環構造を形成しており、該環構造は１～４個の置換基で置換されていてもよく；
    　Ｒａは、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、または各Ｒａは一緒になって、それらが結合する酸素原子を含む環構造を形成してもよく；
    　Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    　Ｒ１は、メチル基であり；
    　Ｒ２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    　Ｒ３は、メチル基であり；
    　Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
    　Ｒ５はＣＮ、ヒドロキシル基又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表す。］
  2. 　下記式（Ｉａ）で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、およびＲ５は請求項１に記載されるものと同義であり、
    Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ20アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｘ１ｄは、水素原子、メチル基、または各種天然／非天然型アミノ酸側鎖に相当する置換基から選択され、
    Ｌ３が、単結合、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂ－、エーテル基、チオエーテル基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択され、
    Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ20アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｍｅはメチル基を表す。］
  3. 　下記式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、または式（Ｉｈ）で表される、請求項１または２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、
    Ｘ１ａは、酸素原子、硫黄原子、－ＮＲｂ－、または置換されていてもよいメチレン基を表し、
    Ｘ１ｂは、酸素原子、硫黄原子、＝ＮＲｂ、または置換されていてもよいメチレン基を表し、
    Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され
    Ｘ１ｄは、水素原子、メチル基、または各種天然／非天然型アミノ酸側鎖に相当する置換基から選択され、
    Ｘ２ａは、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基を表し、
    ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
    Ｙ１は、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基であり；
    Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、及びアミノ酸残基よりなる群から選択される２価の基であり、
    ＬＹ２ａ、ＬＹ２ｂおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
    Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲｅを表し、
    Ｒｅは水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
    Ｒ５は、ＣＮ、ヒドロキシル基、又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表し、
    Ｒ８は水素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基を表し、
    Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｍｅはメチル基を表す。］
  4. 　式（Ｉｃ）～式（Ｉｈ）において、
    Ｘ１ａは、酸素原子または－ＮＲｂ－を表し、
    Ｘ１ｂは、酸素原子を表し、
    Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｘ１ｄは、メチル基を表し、
    Ｘ２ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し、
    ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表し、
    Ｙ１は、エーテル基を表し；
    Ｙ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し；
    ＬＹ２a、ＬＹ２bおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、および置換されていてもよいアリール基から選択され；
    Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲｅを表し、
    Ｒｅは水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
    Ｒ５は、ＣＮ、ヒドロキシル基、又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表し、
    Ｒ８は水素原子、置換されていてもよいフェニル基、および置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基、アリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｍｅはメチル基を表す、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 　式（Ｉｃ）～式（Ｉｈ）において、
    Ｘ１ａは、酸素原子を表し、
    Ｘ１ｂは、酸素原子を表し、
    Ｘ１ｃは、水素原子、メチル基およびプロパルギル基から選択され、
    Ｘ１ｄは、メチル基を表し、
    Ｘ２ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し、
    ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子を表し、
    Ｙ１は、エーテル基を表し；
    Ｙ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し；
    ＬＹ２a、ＬＹ２bおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子を表し、
    Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して窒素原子またはＣＨを表し、
    Ｒ４は、水素原子を表し、
    Ｒ５は、ＣＮを表し、
    Ｒ８は水素原子または置換されていてもよいフェニル基を表し、
    Ｍｅはメチル基を表す、請求項３または４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 　以下の群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    　（式中、Ｍｅはメチル基を表す。）
  7. 　下記式（ＩＩＩｃ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、
    Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｘ１ｄは、水素原子、メチル基、または各種天然／非天然型アミノ酸側鎖に相当する置換基から選択され、
    ＬＸ２ａおよびＬＸ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ20のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
    Ｙ１は、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基であり；
    Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、及びアミノ酸残基よりなる群から選択される２価の基であり、
    Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
    Ｒ５は、ＣＮ、ヒドロキシル基、又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表し、
    Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｍｅはメチル基を表す。］
  8. 　以下の化合物である、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     　［式中、Ｍｅはメチル基を表す。］
  9. 　下記式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、
    　Ａは、単結合又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基であり；
    　Ｘ１は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される２価の基であり；
    　Ｙ１は、単結合、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基であり；
    　Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、アミノ酸残基、及びそれらの組み合わせよりなる群から選択される２価の基であり；
    　Ｍ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、－Ｎ（Ｒｂ）２、置換されていてもよいアルキレン－Ｎ（Ｒｂ）２、ヒドロキシル基、カルボニル基、チオール基、およびハロゲン原子から選択され；
    　Ｍ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、－Ｎ（Ｒｂ）２、置換されていてもよいアルキレン－Ｎ（Ｒｂ）２、ヒドロキシル基、カルボニル基、チオール基、およびハロゲン原子から選択され；
    　Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    　Ｒａは、それぞれ独立に、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、または各Ｒａは一緒になって、それらが結合する酸素原子を含む環構造を形成してもよく；
    　Ｒ１は、メチル基であり；
    　Ｒ２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    　Ｒ３は、メチル基であり；
    　Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
    　Ｒ５はＣＮ、ヒドロキシル基又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表す。］
  10. 　下記式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、または式（ＩＩｆ）で表される、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、
    Ｘ１ａは、酸素原子、硫黄原子、－ＮＲｂ－、または置換されていてもよいメチレン基を表し、
    Ｘ１ｂは、酸素原子、硫黄原子、＝ＮＲｂ、または置換されていてもよいメチレン基を表し、
    Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｘ１ｄは、水素原子、メチル基、または各種天然／非天然型アミノ酸側鎖に相当する置換基から選択され、
    Ｘ２ａは、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基を表し、
    ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ20のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
    Ｙ１は、エーテル基、チオエーテル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６のアルキレン基、及び－ＮＲｂ－よりなる群から選択される２価の基であり；
    Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、－ＮＲｂＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、カルボニル基、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲｂ）－、－ＮＲｂ－、スルホニル基、エーテル基、チオエーテル基、及びアミノ酸残基よりなる群から選択される２価の基であり、
    ＬＹ２ａ、ＬＹ２ｂおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０のアルキル基および置換されていてもよいアリール基を表し、
    Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲｅを表し、
    Ｒｅは水素原子又は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
    Ｒ５は、ＣＮ、ヒドロキシル基、又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表し、
    Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｍｅはメチル基を表す。］
  11. 　式（ＩＩｃ）～式（ＩＩｆ）において、
    Ｘ１ａは、酸素原子または－ＮＲｂ－を表し、
    Ｘ１ｂは、酸素原子を表し、
    Ｘ１ｃは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ20アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｘ１ｄは、メチル基を表し、
    Ｘ２ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し、
    ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表し、
    Ｙ１は、エーテル基を表し；
    Ｙ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し；
    ＬＹ２a、ＬＹ２bおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ8アルキル基、および置換されていてもよいアリール基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、アリール基、アリル基、プロパルギル基、プロパルギル基、およびフェノール性水酸基の保護基から選択され、
    Ｒ５は、ＣＮ、ヒドロキシル基、又は酸素原子、硫黄原子、窒素原子、もしくはリン原子を含む脱離基を表し、
    Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択され、
    Ｍｅはメチル基を表す、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 　式（ＩＩｃ）～式（ＩＩｆ）において、
    Ｘ１ａは、酸素原子を表し、
    Ｘ１ｂは、酸素原子を表し、
    Ｘ１ｃは、水素原子、メチル基、プロパルギル基および窒素保護基から選択され、
    Ｘ１ｄは、メチル基を表し、
    Ｘ２ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し、
    ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂおよびＬＸ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子を表し、
    Ｙ１は、エーテル基を表し；
    Ｙ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基を表し；
    ＬＹ２a、ＬＹ２bおよびＬＹ２ｃは、それぞれ独立して、水素原子を表し、
    Ｒ４は、水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を表し、
    Ｒ５は、ＣＮを表し、
    Ｍｅはメチル基を表す、請求項１０または１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 　以下の群から選択される、請求項９に記載の化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     　［式中、Ｍｅはメチル基を表し、
    　Ｒ4は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を表し、
    　Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリル基、プロパルギル基、および窒素保護基から選択される。］
  14. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  15. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＤＮＡアルキル化剤。
  16. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、抗がん剤。
  17. 　対象疾患が、乳がん、脳腫瘍、大腸がん、肺がん、卵巣がん、及び胃がんよりなる群から選択される、請求項１６に記載の抗がん剤。
  18. 　請求項９～１３のいずれか一項に記載の化合物を用いる、テトラヒドロイソキノリン骨格を有するＤＮＡアルキル化剤又は抗がん剤の製造方法。
  19. 　テトラヒドロイソキノリン骨格を有するＤＮＡアルキル化剤又は抗がん剤を製造するための、請求項９～１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. 　マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ａ）～（Ｃ）のいずれか１つのステップを含む、製造方法：
    　ステップ（Ａ）：下記式（ＩＩｃ）で表される化合物を、ルテニウム触媒またはタングステン触媒の存在下で、閉環オレフィンメタセシス反応させ、式（Ｉｃ）で表される化合物を得ること；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     　ステップ（Ｂ）：下記式（ＩＩｄ）で表される化合物を、ルテニウム触媒またはタングステン触媒の存在下で、閉環エンインメタセシス反応させ、式（Ｉｄ）で表される化合物を得ること；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     　ステップ（Ｃ）：下記式（ＩＩｅ）で表される化合物を、ルテニウム触媒またはタングステン触媒の存在下で、閉環エンインメタセシス反応させ、式（Ｉｆ）で表される化合物を得ること；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     ［式中、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２ａ、ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂ、ＬＸ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２、ＬＹ２a、ＬＹ２b、ＬＹ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５およびＭｅは、請求項１０に記載されるものと同義であり、
    　Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。］
  21. 　マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｄ）を含む、製造方法：
    　ステップ（Ｄ）：式（Ｉｄ）で表される化合物を、式（ＩＶａ）で表される化合物と反応させ、式（Ｉｅ）で表される化合物を得ること
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ［式中、Ｘ１ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、Ｘ２ａ、ＬＸ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２、ＬＹ２a、ＬＹ２b、ＬＹ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８ 、Ｚ１ 、Ｚ２およびＭｅは、請求項１０に記載されるものと同義であり、
    　Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。］
  22. 　マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｅ）を含む、製造方法：
    　ステップ（Ｅ）：下記式（ＩＩｆ）で表される化合物と、式（ＩＶｂ）で表される化合物を、銅触媒の存在下で反応させて、式（Ｉｇ）で表される化合物を得ることを含む、製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ［式中、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂ、Ｙ１、Ｙ２、ＬＹ２a、Ｒ４、Ｒ５、およびＭｅは、請求項１０に記載されるものと同義であり、
    　Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。］
  23. 　マクロ環構造を含有するテトラヒドロイソキノリンアルカロイド化合物の製造方法であって、下記ステップ（Ｆ）を含む、製造方法：
    　ステップ（Ｆ）：下記式（ＩＩｆ）で表される化合物と、式（ＩＶｂ）で表される化合物を、銅触媒および配位子の存在下で反応させて、式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を得ることを含む、製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ［式中、Ｘ１ｃ、Ｘ１ｄ、ＬＸ２ａ、ＬＸ２ｂ、Ｙ２、ＬＹ２a、Ｒ４、Ｒ５、およびＭｅは、請求項１０に記載されるものと同義であり、
    　Ｒ４は、フェノール性水酸基の保護基を表す。］
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