RU2412170C2 - 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные в качестве лекарственных средств для лечения бесплодия - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновым производным формулы I или их фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой (1-6С)алкил; R², R³ независимо представляют собой галоген, (1-4С)алкокси; R⁴ представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, имеющий один или два атома гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, фенил или указанный гетероарил, замещенные R⁷ и необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, нитро, трифторметила и (1-4С)алкила; R⁷ представляет собой Н, (1-4С)алкилтио, (1-4С)алкилсульфонил, R⁸R⁹-амино, R¹⁰R¹¹-аминокарбонил, R¹²R¹³-амино(1-4С)алкилкарбонил-амино, R¹⁴R¹⁵-амино(1-4C)алкил, R¹⁶-окси, R¹⁷R¹⁸-аминокарбонил(1-4С)алкокси, R¹⁹-окси(1-4C)алкил, R¹⁹-оксикарбонил(1-4C)алкил, R²⁰R²¹-аминосульфонил, R²⁰-оксисульфонил, аминоиминометил, (ди)(1-4С)алкиламиноиминометил, морфолинилиминометил, трифторметилсульфонил; R²³-оксикарбонил, или R²³R²⁴-аминокарбонил; R⁸ представляет собой Н или (1-4С)алкил; R⁹ представляет собой (1-4С)алкилсульфонил, (1-6С)алкилкарбонил, (2-6С)алкенилкарбонил, (3-6С)циклоалкилкарбонил, (1-4С)алкоксикарбонил, (3-4С)алкенилоксикарбонил, (ди)(1-4С)алкиламинокарбонил, пиперазинилкарбонил, (5-8С)алкил, (3-6С)циклоалкил(1-4С)алкил или фенилкарбонил, фурилкарбонил, тиофенилсульфонил, 5-членный гетероарил(1-4С)алкил, имеющий один или два атома азота, необязательно замещенный на гетероароматическом кольце одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, (1-4С)алкокси; R¹⁰ представляет собой Н или (1-4С)алкил; R¹¹ представляет собой гидрокси(2-4С)алкил, (1-4С)алкокси(2-4С)алкил; R¹², R¹³ независимо представляют собой Н, (1-6С)алкил, (3-6С)-циклоалкил, (1-4С)алкокси(2-4С)алкил, (3-6С)циклоалкил-(1-4С)алкил, пироллидинил(1-4С)алкил, амино(2-4С)алкил, (ди)(1-4С)-алкиламино(2-4С)алкил или фенил(1-4С)алкил, пиридинил(1-4С)алкил; или R¹²R¹³ в R¹²R¹³-амино(1-4C)алкилкарбониламино могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, в (5-6С)гетероциклоалкильное кольцо, имеющее один или два атома азота, необязательно замещенное гидрокси(1-4С)алкилом; R¹⁴, R¹⁵ независимо представляют собой Н, (1-6С)алкил, (1-6С)алкилкарбонил, (1-4С)алкоксикарбонил или пиридинил(1-4С)алкил, необязательно замещенный на ароматическом кольце одним заместителем, выбранным из галогена; или R¹⁶ представляет собой (ди)(1-4С)алкиламино(2-4С)алкил, гидроксикарбонил(1-4С)алкил, (1-4С)алкоксикарбонил(1-4С)алкил, фенил(1-4С)алкил или пиридинил(1-4С)алкил; R¹⁷, R¹⁸ независимо представляют собой Н, (1-6С)алкил, тиофенил(1-4С)алкил; или R¹⁷R¹⁸ в R¹⁷R¹⁸-аминокарбонил(1-4C)алкокси могут быть объединены в морфолиновое или пиперазиновое кольцо, R¹⁹ представляет собой Н или(1-6С)алкил; R²⁰, R²¹ независимо представляют собой Н, (1-6С)алкил или (1-4 С)алкокси(1-4С)алкил; или R²⁰R²¹ в R²⁰R²¹-аминосульфониле могут быть объединены в морфолиновое кольцо; X представляет собой О или N-R²²; Y представляет собой СН₂ или С(О); Z представляют собой CN или NO₂; R²² представляет собой Н; R²³, R²⁴ независимо представляют собой Н, (1-4С)алкил; или R²³R²⁴ в R²³R²⁴-аминокарбониле могут быть объединены в дигидропиридиновое кольцо; при условии, что соединения формулы I, в которых X представляет собой О, R⁴ представляет собой фенил и R⁷ выбран из Н, (1-4С)алкилтио, (1-4С)алкилсульфонила, R²³-оксикарбонила и R²³R²⁴-аминокарбонила, и соединения формулы I, в которых X представляет собой О, R⁴ представляет собой (2-5С)гетероарил и R7 представляет собой Н исключены. Также, изобретение относится к применению 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновых производных для получения лекарственного средства для лечения бесплодия. Технический результат: получены новые 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 н. и 9 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к производным 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина, к фармацевтическим композициям, их содержащим, и к применению указанных производных для приготовления лекарственных средств для лечения бесплодия.

Гонадотропины выполняют важные функции в различных аспектах жизнедеятельности организма, включая метаболизм, терморегуляцию и репродуктивный процесс. Гонадотропины действуют на специфические типы половых клеток, инициируя дифференцировку яичников и яичек, а также стероидогенез. Гипофизарный гонадотропин FSH (фолликул-стимулирующий гормон), например, играет ведущую роль в стимуляции развития и созревания фолликулов, тогда как ЛГ (лютеинизирующий гормон) вызывает овуляцию (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). В настоящее время FSH применяется в клинической практике для стимуляции яичников, т.е. для гиперстимуляции яичников с целью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и индукции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), так же, как и при гипогонадизме у мужчин и мужском бесплодии.

Гонадотропин FSH высвобождается из переднего гипофиза под влиянием гонадолиберина и эстрогенов и из плаценты во время беременности. У женщин FSH воздействует на яичники, обеспечивая развитие фолликулов, и является основным гормоном, регулирующим секрецию эстрогенов. У мужчин FSH отвечает за целостность семенных канальцев и воздействует на клетки Сертоли, поддерживая гаметогенез. Очищенный FSH применяется в клинике для лечения бесплодия у женщин и при некоторых видах нарушенного сперматогенеза у мужчин. Гонадотропины, предназначенные для терапевтических целей, могут быть выделены из мочи человека, но в этом случае имеют много примесей (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). Альтернативно они могут быть приготовлены в виде рекомбинантных гонадотропинов. Рекомбинантный человеческий FSH коммерчески доступен и используется для «искусственного размножения» (Olijve et al. MoI. Hum. Reprod. 2:371, 1996; Devroey et al. Lancet 339:1170, 1992).

Эффекты гормона FSH опосредованы специфичным рецептором плазматической мембраны, который является представителем большого семейства рецепторов, сопряженных с G-белком. Эти рецепторы состоят из одного полипептида с семью трансмембранными доменами и способны взаимодействовать с Gs-белком, что приводит к активации аденилатциклазы.

Рецептор FSH является высокоспецифичной мишенью в процессе роста фолликулов в яичнике и экспрессируется исключительно в яичниках. Блокирование этого рецептора или ингибирование сигналов, которые обычно индуцируются после активации FSH-опосредованного рецептора, нарушает развитие фолликула и, соответственно, нарушает овуляцию и фертильность. Низкомолекулярные антагонисты FSH могут быть основой для нового типа контрацептивов, тогда как низкомолекулярные агонисты FSH могут быть использованы в тех же клинических ситуациях, что и нативный FSH, т.е. для лечения бесплодия и для гиперстимуляции яичников с целью экстракорпорального оплодотворения.

Низкомолекулярные миметики FSH со свойствами агониста были раскрыты в международной заявке WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) и в WO 2002/09706 (Affymax Research Institute).

Некоторые производные тетрагидрохинолина были недавно раскрыты в международной заявке WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.) в качестве веществ, модулирующих FSH, обладающих свойствами как агонистов, так и антагонистов.

Сохраняется потребность в низкомолекулярных миметиках гормона, которые избирательно активируют рецепторы FSH.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновых производных общей формулы I

Формула I

или их фармацевтически приемлемых солей, где

R¹ представляет собой (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил или (2-6C)алкинил;

R², R³ независимо представляют собой галоген, (1-4C)алкил, (2-4C)алкенил, (2-4C)алкинил, (1-4C)-алкокси, (3-4C)алкенилoкси или (3-4C)алкинилoкси;

R⁴ представляет собой фенил или (2-5C)гетероарил, оба замещенные R⁷ и необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкилтио и (ди)(1-4C)алкиламино;

R⁷ представляет собой H, (1-4C)алкилтио, (1-4C)алкилсульфонил, (ди)(1-4C)алкиламино, R⁸R⁹-амино, R¹⁰R¹¹-аминокарбонил, R¹²R¹³-амино(1-4C)алкилкарбониламино, R¹⁴R¹⁵-амино-(1-4C)-алкил, R¹⁶-окси, R¹⁷R¹⁸-аминокарбонил(1-4C)алкокси, R¹⁹-окси(1-4C)алкил, R¹⁹-оксикарбонил(1-4C)алкил, R²⁰R²¹-аминосульфонил, R²⁰-оксисульфонил, аминоиминометил, (ди)(1-4C)алкиламиноиминометил или (2-6C)гетероциклоалкилиминометил, трифторметилсульфонил; R²³-оксикарбонил, R²³-карбонил или R²³R²⁴-аминокарбонил;

R⁸ представляет собой H или (1-4C)алкил;

R⁹ представляет собой (1-4C)алкилсульфонил, (1-6C)алкилкарбонил, (2-6C)алкенилкарбонил, (2-6C)-алкинилкарбонил, (3-6C)циклоалкилкарбонил, (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкилкарбонил, (1-4C)алкоксикарбонил, (3-4C)алкенилoксикарбонил, (3-4C)алкинилoксикарбонил, (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил, (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил, (5-8C)алкил, (3-6C)-циклоалкил, (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламино(2-4C)алкил, (2-6C)-гетероциклоалкил(2-4C)алкил или фенилкарбонил, фенилсульфонил, фенил(1-4C)-алкокси(1-4C)алкилкарбонил, фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарилкарбонил, (2-5C)-гетероарилсульфонил, (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси или (ди)(1-4C)-алкиламино;

R¹⁰ представляет собой H или(1-4C)алкил;

R¹¹ представляет собой гидрокси(2-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, (1-4C)алкокси(2-4C)алкил или (ди)-(1-4C)-алкиламино(2-4C)алкил; или

R¹⁰R¹¹ в R¹⁰R¹¹-аминокарбониле могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси(1-4C)алкила;

R¹², R¹³ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, (2-6C)алкинил, (3-6C)-циклоалкил, гидрокси(2-4C)алкил, (1-4C)алкокси(2-4C)алкил, (3-6C)циклоалкил-(1-4C)-алкил, (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламино-(2-4C)алкил или фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси и (ди)(1-4C)алкиламино; или

R¹²R¹³ в R¹²R¹³-амино(1-4C)алкилкарбониламине могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси-(1-4C)алкила;

R¹⁴, R¹⁵ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил, (3-6C)-циклоалкил(1-4C)алкил, (1-4C)алкокси(2-4C)алкил, гидрокси(2-4C)алкил, (ди)(1-4C)-алкиламино(2-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил-(1-4C)алкил, (1-6C)-алкилкарбонил, (3-6C)циклоалкилкарбонил, (1-4C)алкоксикарбонил, (3-4C)алкенилoксикарбонил, (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил, (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил или (2-5C)-гетероарил(1-4C)алкил, фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарилкарбонил, фенилкарбонил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила или (1-4C)алкокси, (ди)(1-4C)алкиламино; или

R¹⁴R¹⁵ в R¹⁴R¹⁵-амино(1-4C)алкиле могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси(1-4C)алкила;

R¹⁶ представляет собой (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламино(2-4C)алкил, (2-4C)-алкокси(1-4C)алкил, гидрокси(2-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, гидроксикарбонил(1-4C)-алкил, (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил, (3-4C)алкенилoксикарбонил, (3-4C)алкинилoксикарбонил, (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил, (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил, или фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси и (ди)(1-4C)алкиламино;

R¹⁷, R¹⁸ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкил, (1-4C)-алкокси(2-4C)алкил, гидрокси(2-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламино-(2-4C)алкил, (2-6C)гетероциклоалкил(2-4C)алкил, или фенил(1-4C)алкил, (2-5C)-гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси и (ди)(1-4C)алкиламино; или

R¹⁷R¹⁸ в R¹⁷R¹⁸-аминокарбонил(1-4C)алкокси могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси-(1-4C)алкила;

R¹⁹ представляют собой H или (1-6C)алкил;

R²⁰, R²¹ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (1-6C)алкенил, (1-6C)алкинил или (1-4C)-алкокси(1-4C)алкил; или

R²⁰R²¹ в R²⁰R²¹-аминосульфониле могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси-(1-4C)алкила;

X представляет собой O или N-R²²;

Y представляет собой CH₂, C(O) или SO₂;

Z представляют собой CN или NO₂;

R²² представляет собой H, (1-4C)алкил;

R²³, R²⁴ независимо представляют собой H, (1-4C)алкил, (2-4C)алкенил, (2-4C)алкинил, (3-6C)циклоалкил, (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкил, (2-6C)гетероциклоалкил, (2-6C)гетероциклоалкил-(1-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил(1-4C)-алкил или фениламинокарбонил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероариламинокарбонил(1-4C)алкил, фенил, (2-5C)гетероарил, фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)атоме одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, (1-4C)алкила, (2-4C)алкенила, (2-4C)-алкинила, (1-4C)алкокси и (ди)(1-4C)алкиламино; или

R²³R²⁴ в R²³R²⁴-аминокарбониле могут быть объединены в (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси(1-4C)алкила и гидрокси-(1-4C)алкила; при условии, что соединения формулы I, в которых X представляет собой O, R⁴ представляет собой фенил и R⁷ выбран из H, (1-4C)алкилтио, (1-4C)алкилсульфонила, ди(1-4C)алкиламино, R²³-оксикарбонила, R²³-карбонила и R²³R²⁴-аминокарбонила, и соединения формулы I, в которых X представляет собой O, R⁴ представляет собой (2-5C)гетероарил и R⁷ представляет собой H или (ди)(1-4C)алкиламино, исключены.

4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные, в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой эффективные активаторы рецептора FSH и могут быть использованы для аналогичных клинических целей как нативный FSH, поскольку они ведут себя также как агонисты, с тем преимуществом, что они могут быть получены синтетическим путем, могут демонстрировать изменяющиеся свойства стабильности и могут быть введены различными способами.

Таким образом, агонисты рецептора FSH настоящего изобретения могут быть использованы для лечения нарушений, связанных с бесплодием, например, для контролируемой гиперстимуляции яичников и процедур экстракорпорального оплодотворения.

Термин (1-4C)алкил, как используют в описании, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изoбутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин (1-6C)алкил означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. (1-5C)Алкильные группы являются предпочтительными, (1-4C)алкил является более предпочтительным.

Термин (5-8C)алкил, как используют в описании, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 5-8 атомов углерода.

Термин (2-6C)алкенил означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, такую как этенил, 2-бутенил и н-пентенил.

Термин (2-4C)алкенил означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, имеющую 2-4 атомов углерода, такую как этенил, н-пропенил и 2-бутенил.

Термин (2-6C)алкинил означает разветвленную или неразветвленную алкинильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, такую как этинил, пропинил и н-пентинил.

Термин (2-4C)алкинил означает алкинильную группу, имеющую 2-4 атомов углерода, такую как этинил и пропинил.

Термин (3-6C)циклоалкил означает циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкил означает циклоалкилалкильную группу, циклоалкильную группу, которая имеет 3-6 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено, и алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкилкарбонил означает циклоалкильный остаток, имеющий 3-6 атомов углерода, как ранее определено, присоединенный к алкильному остатку, имеющему 1-4 атомов углерода, алкилкарбонильной группы.

Термин (3-6C)циклоалкилкарбонил означает циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, как ранее определено, присоединенную к карбонильной группе.

Термин (2-6C)гетероциклоалкил означает гетероциклоалкильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, и по крайней мере включающую один гетероатом, выбранный из N, O и/или S, который может быть присоединен, если возможно, через гетероатом, или атом углерода. Предпочтительно гетероатомы представляют собой N или O. Наиболее предпочтительны пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пирролидин-1-ил и пиперазин-1-ил.

Термин (4-6C)гетероциклоалкенил означает гетероциклоалкенильную группу, имеющую 4-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, и по крайней мере включающую один гетероатом, выбранный из N, O и/или S, который может быть присоединен, если возможно, через гетероатом, или атом углерода. Предпочтительно гетероатомы представляют собой N или O.

Термин (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил означает гетероциклоалкилалкильную группу, гетероциклоалкильная группа которого имеет 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, с тем же самым значением, как ранее определено, и алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-6C)гетероциклоалкил(2-4C)алкил означает гетероциклоалкилалкильную группу, гетероциклоалкильная группа которого имеет 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, с тем же самым значением, как ранее определено, и алкильную группу, имеющую 2-4 атомов углерода.

Термин (2-6C)гетероциклоалкилкарбонил означает гетероциклоалкилкарбонильную группу, гетероциклоалкильная группа которого имеет 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-5C)гетероарил означает замещенную или незамещенную ароматическую группу, имеющую 2-5 атомов углерода и по крайней мере включающую один гетероатом, выбранный из N, O и S, такую как имидазолил, тиадиазолил, пиридинил, тиенил или фурил. Предпочтительными гетероарильными группами являются тиенил, фурил и пиридинил. (2-5C)Гетероарильная группа может быть присоединена, если возможно, через атом углерода или гетероатом.

Термин (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил означает гетероарилалкильную группу, гетероарильная группа которого содержит 2-5 атомов углерода с тем же самым значением и предпочтениями, как ранее определено, и алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-5C)гетероариламинокарбонил(1-4C)алкил означает гетероариламинокарбонильную группу, гетероарильная группа которого содержит 2-5 атомов углерода с тем же самым значением и предпочтениями, как ранее определено, присоединенную к алкильной группе, содержащей 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-5C)гетероарилкарбонил означает гетероарилкарбонильную группу, гетероарильная группа которого содержит 2-5 атомов углерода с тем же самым значением и предпочтениями, как ранее определено.

Термин (2-5C)гетероарилсульфонил означает гетероарилсульфонильную группу, гетероарильная группа которого содержит 2-5 атомов углерода с тем же самым значением и предпочтениями, как ранее определено.

Термин (1-6C)алкилкарбонил означает алкилкарбонильную группу, алкильная группа которого содержит 1-6 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-6C)алкенилкарбонил означает алкенилкарбонильную группу, алкенильная группа которого содержит 2-6 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (2-6C)алкинилкарбонил означает алкинилкарбонильную группу, алкинильная группа которого содержит 2-6 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (1-4C)алкилсульфонил означает алкилсульфонильную группу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (1-4C)алкилтио означает алкилтиогруппу, имеющую 1-4 атомов углерода, алкильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (1-4C)алкокси означает алкоксигруппу, имеющую 1-4 атомов углерода, алкильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено. (1-2C)Алкоксигруппы являются предпочтительными.

Термин (3-4C)алкенилoкси означает алкенилoксигруппу, имеющую 3-4 атомов углерода, алкенильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (3-4C)алкинилoкси означает алкинилoксигруппу, имеющую 3-4 атомов углерода, алкинильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (1-4C)алкоксикарбонил означает алкоксикарбонильную группу, алкоксигруппа которого содержит 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено. (1-2C) Алкоксикарбонильные группы являются предпочтительными.

Термин (3-4C)алкенилoксикарбонил означает алкенилoксикарбонильную группу, алкенильная группа которого содержит 3-4 атома углерода.

Термин (3-4C)алкинилoксикарбонил означает алкинилoксикарбонильную группу, алкинильная группа которого содержит 3-4 атома углерода.

Термин (1-4C)алкокси(1-4C)алкил означает алкоксигруппу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода, которые присоединены к алкильной группе, имеющей 1-4 атомов углерода.

Термин (1-4C)алкокси(2-4C)алкил означает алкоксигруппу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода, которые присоединены к алкильной группе, имеющей 2-4 атома углерода.

Термин (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил означает алкоксикарбонилалкильную группу, алкильные группы которого содержат 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин фенил(1-4C)алкил означает фенильную группу, присоединенную к алкильной группе, имеющей 1-4 атомов углерода, как ранее определено.

Термин фенил(1-4C)алкокси(1-4C)алкилкарбонил означает фенилалкокси остаток, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода, присоединенный к алкильной группе алкилкарбонильного остатка, алкильная группа также содержит 1-4 атомов углерода.

Термин фениламинокарбонил(1-4C)алкил означает фениламинокарбонильную группу, присоединенную к алкильной группе, имеющей 1-4 атомов углерода, как ранее определено.

Термин гидрокси(2-4C)алкил, как используют в настоящем описании, означает гидроксиалкильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, алкильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин гидроксикарбонил(1-4C)алкил означает гидроксикарбонилалкильную группу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (ди)(1-4C)алкиламино, как используют в настоящем описании, означает аминогруппу, монозамещенную или дизамещенную алкильными группами, каждая из которых содержит 1-4 атомов углерода и имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил означает (ди)алкиламинокарбонильную группу, (ди)алкиламиногруппа которого имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил(1-4C)алкил означает (ди)алкиламинокарбонилалкильную группу, алкильные группы которого содержат 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин аминокарбонил(1-4C)алкокси означает аминокарбонилалкоксигруппу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин (ди)(1-4C)алкиламино(2-4C)алкил, как используют в настоящем описании, означает (ди)алкиламиногруппу, имеющую 1-4 атомов углерода, связанную через аминогруппу с алкильной группой, имеющей 2-4 атомов углерода, алкильные остатки имеют то же самое значение, как ранее определено.

Термин амино(1-4C)алкилкарбониламино означает аминоалкилкарбониламиногруппу, алкильная группа которого содержит 1-4 атомов углерода с тем же самым значением, как ранее определено.

Термин амино(2-4C)алкил, как используют в настоящем описании, означает аминоалкильную группу, имеющую 2-4 атомов углерода, алкильный остаток, который имеет то же самое значение, как ранее определено.

Термин (ди)(1-4C)алкиламиноиминометил, как используют в настоящем описании, означает алкиламиноиминометильную группу, аминогруппа которого является монозамещенной или дизамещенной алкильными группами, имеющими 1-4 атомов углерода и имеющими то же самое значение, как ранее определено.

Термин (2-6C)гетероциклоалкилиминометил, как используют в настоящем описании, означает гетероциклоалкилиминометильную группу, гетероциклоалкильный остаток которого имеет значение, как ранее определено.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод; хлор, бром или иод являются предпочтительными.

Термин фармацевтически приемлемая соль представляет те соли, которые находят применение в области медицины, пригодные для контактирования с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергии и тому подобное, и при соизмеримом соотношении польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалисту в данной области техники. Они могут быть получены на стадии заключительного выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно [на каждой стадии] путем взаимодействия свободной основной функциональной группы с подходящей неорганической кислотой, такой как соляная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, и им подобные. Кислотная функциональная группа может взаимодействовать с органическим или неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

Изобретение также относится к соединениям формулы I, где R¹ представляет собой (1-6C)алкил. В частности, изобретение относится к соединениям, где R¹ представляет собой (1-4C)алкил.

Другим аспектом изобретения являются соединения в соответствии с формулой I, где R², R³ представляет собой галоген и/или (1-4C)алкокси.

В еще одном аспекте изобретение касается соединений формулы I, где Y представляет собой CH₂.

Другим аспектом изобретения является соединение, где Z представляет собой CN.

В другом аспекте изобретение касается соединений, в которых X = O.

Изобретение также относится к соединениям в соответствии с общей формулой I, где R⁷ представляет собой R⁸R⁹-амино, R¹⁰R¹¹-аминокарбонил, R¹²R¹³-амино(1-4C)алкилкарбониламино, R¹⁴R¹⁵-амино(1-4C)алкил или R¹⁷R¹⁸-аминокарбонил(1-4C)алкокси.

В другом аспекте изобретение касается соединений, в которых

R⁸ представляет собой H,

R⁹ представляет собой (1-4C)алкилсульфонил, (1-6C)алкилкарбонил, (3-6C)циклоалкилкарбонил, (1-4C)-алкоксикарбонил, (3-4C)алкенилoксикарбонил, (ди)(1-4C)алкиламинокарбонил, (2-6C)-гетероциклоалкилкарбонил, или фенилкарбонил, фенил(1-4C)алкокси(1-4C)алкилкарбонил, (2-5C)гетероарилкарбонил, (2-5C)гетероарилсульфонил или (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из галогена или (1-4C)алкокси;

R¹⁰ представляет собой H или (1-4C)алкил;

R¹¹ представляет собой гидрокси(2-4C)алкил, амино(2-4C)алкил, (1-4C)алкокси(2-4C)алкил или (ди)(1-4C)-алкиламино(2-4C)алкил; или

R¹⁰ и R¹¹ образуют вместе с N, с которым они связаны, (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила;

R¹², R¹³ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил, гидрокси(2-4C)алкил, (1-4C)алкокси(2-4C)алкил, (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил или (ди)(1-4C)-алкиламино(2-4C)алкил или фенил(1-4C)алкил, (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из галогена; или

R¹² и R¹³ образуют вместе с N, с которым они связаны, (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, оба необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила или гидрокси(1-4C)алкила;

R¹⁴, R¹⁵ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, гидрокси(2-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил-(1-4C)алкил, (1-6C)алкилкарбонил, (3-6C)циклоалкилкарбонил, (1-4C)алкоксикарбонил или (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил или (2-5C)гетероарилкарбонил, фенилкарбонил;

R¹⁶ представляет собой (2-6C)гетероциклоалкил(1-4C)алкил, (ди)(1-4C)алкиламино(2-4C)алкил, (2-4C)-алкокси(1-4C)алкил, гидроксикарбонил(1-4C)алкил, (1-4C)алкоксикарбонил(1-4C)алкил; или фенил(1-4C)алкил, или (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из галогена или (1-4C)-алкокси;

R¹⁷, R¹⁸ независимо представляют собой H, (1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил(1-4C)алкил, (1-4C)алкокси-(2-4C)алкил, (2-6C)гетероциклоалкил(2-4C)алкил; или фенил(1-4C)алкил или (2-5C)гетероарил(1-4C)алкил, необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или более заместителями, выбранными из галогена; или

R¹⁷ и R¹⁸ образуют вместе с N, с которым они связаны, (4-6C)гетероциклоалкенильное кольцо или (2-6C)гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (1-4C)алкила или гидрокси(1-4C)алкила.

Изобретение также относится к соединениям в соответствии с формулой I, где R⁷ представляет собой R⁸R⁹-амино.

Другой аспект изобретения касается соединений, в которых R⁸ представляет собой H и R⁹ представляет собой (1-4C)алкилсульфонил.

Еще один аспект изобретения касается соединений, в которых одно или более конкретных определений групп от R¹ до R²⁴ и X, Y и Z, как определено в настоящем описании выше, объединены в определение 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные формулы I.

Изобретение также касается соединений, выбранных из группы:

N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-3,4,5-триметоксибензамид;

N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-ацетамид;

N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-ацетамид;

4-{3-Бром-4-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил)-бензилокси]-5-этоксифенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;

3-[Бис-(2-метоксиэтил)-амино]-N-{3-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-пропионамид;

2-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенокси}-N,N-диметилацетамид;

4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;

Фуран-2-карбоновой кислоты {2-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-амид;

N-{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-акриламид;

Циклопропанкарбоновой кислоты {2-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-амид;

Метиловый эфир 2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]фенил}карбаминовой кислоты;

1-{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-3-метилмочевина;

Метиловый эфир {3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-пиридин-2-ил}-карбаминовой кислоты;

4-(3-Бром-5-этокси-4-{3-[(1Н-имидазол-4-илметил)-амино]-бензилокси}-фенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;

N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-метансульфонамид;

Аллиловый эфир {4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-карбаминовой кислоты;

4-[3-Бром-5-этокси-4-(1-метансульфонил-1Н-пиррол-2-илметокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;

4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-метил-бензамидин;

4-{3-Бром-5-этокси-4-[(пиридин-3-илметил)-амино]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;

N-(2-{[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифениламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;

4-{3-Бром-4-[2-(циклопропилметиламино)-бензилокси]-5-этоксифенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил; или

N-{2-[2-Бром-4-((4R,7S)-3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-4,5-дифторфенил}-метансульфонамид.

Подходящие способы получения 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновых производных по изобретению представлены ниже.

4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные формулы I настоящего изобретения могут быть

получены, исходя из соответствующим образом функционализированных 1,4-дигидропиридиновых производных общей структуры II, где R¹, R², R³, X, Y и Z являются такими, как ранее определено, и A представляет собой фенил или гетероарильное кольцо.

Например, ацилирование или сульфонилирование соединений общей формулы II-b дает на выходе соединения общей формулы I-а, где R¹, R², R³, X, Y и Z являются такими, как ранее определено, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой ацил или сульфонильную группу и A представляет собой (замещенный) фенил или (замещенное) гетероарильное кольцо.

В типовом эксперименте соединения формулы II-b взаимодействуют в растворителе, таком как дихлорметан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, 1-метилпирролидин-2-он или пиридин с соответствующим образом замещенным ацилгалогенидом, ангидридом кислоты или сульфонилгалогенидом в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DiPEA) или пиридин, что дает

N-ацилированные или N-сульфонилированные производные формулы I-а, соответственно. Альтернативно, N-ацилированные соединения общей формулы I-а могут быть получены реакцией (гетеро)ароматической карбоновой кислоты в присутствии реагента связывания, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), (3-диметиламинопропил)-этилкарбодиимид (EDCI), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU) или гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) и третичное аминовое основание (например, DiPEA) в растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан при температуре окружающей среды или повышенной температуре.

Соединения общей формулы I-b, где R¹, R², R³, X, Y и Z являются такими, как определено, R⁹ представляет собой (замещенную) алкильную группу и A представляет собой (замещенный) фенил или (замещенное) гетероарильное кольцо, могут быть получены путем гидроалкилирования аминогруппы с соответствующим образом замещенными альдегидами общей формулы E-C(O)H (E = алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, (ди)алкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкил, (гетеро)арил, (гетеро)арилалкил) и подходящим агентом восстановления, таким как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Также, соответствующим образом замещенные кетоны могут быть использованы в этой методике. Альтернативно, соединения общей формулы II-b могут быть превращены в соответствующий (гетеро)арилимин II-c при взаимодействии с соответствующим образом замещенными альдегидами общей формулы E-C(O)H (см. выше) с помощью способов, известных специалисту в данной области, с последующим восстановлением агентом восстановления, таким как боргидрид натрия, что дает соединения общей формулы I-b. В этом случае также могут быть использованы соответствующим образом замещенные кетоны.

Альтернативно, соединения общей формулы II-b могут быть превращены в 2,4-динитробензолсульфонамидные производные формулы II-d путем сульфонилирования с 2,4-динитробензолсульфонилхлоридом. Сульфонамид может быть алкилирован, что дает соединения общей формулы II-e, с использованием известных специалисту в данной области техники реакций по Митсунобу с соответствующим образом замещенными первичными или вторичными спиртами формулы R⁹-OH (R⁹ = алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, (ди)алкиламиноалкил, гетероциклоалкилалкил или (гетеро)арилалкил), трифенилфосфин (необязательно связанный со смолой) и диалкилазодикарбоксилат в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или дихлорметан при повышенной температуре или температуре окружающей среды. Альтернативно, сульфонамид может быть алкилирован с использованием алкилгалогенидов формулы R⁹-Hal (Hal = Cl, Br, I) и подходящего основания, такого как K₂CO₃ в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан. Расщепление N-S сульфонамидной связи с первичным амином, таким как пропиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, затем дает соединения формулы I-b. Альтернативно, N-S сульфонамидную связь можно расщепить, используя меркаптоуксусную кислоту и третичное аминовое основание в растворителе, таком как дихлорметан. Описание таких типов реакций может быть найдено в уровне техники, например, смотри: Tetrаhedron Lett. 38 (1997) 5831-5834, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 835-838.

Соединения общей формулы I-c, где R¹, R², R³, R⁹, X, Y и Z являются такими, как определено выше, R⁸ представляет собой (1-4C)алкил и A представляет собой (замещенную) (гетеро)арильную группу, могут быть получены из соединений формул I-а, I-b или II-f. Алкилирование соединений формулы I-а с помощью R⁸-Hal (Hal = Cl, Br, I) или R⁸-OH по методикам, аналогичным описанным для алкилирования соединений формулы II-d, дает на выходе желаемые N,N-дизамещенные анилиновые производные формулы I-c. Кроме того, алкилирование соединений формулы I-b с помощью аналогичных способов, описанных для гидроалкилирования соединений формулы II-b, также дает на выходе N,N-дизамещенные анилиновые производные формулы I-c.

Соединения общей формулы II-f, полученные с помощью аналогичных методик, описанных для синтеза соединений формулы I-b, могут быть подвергнуты ацилированию, сульфонилированию или гидроалкилированию, как описано для получения соединений формул I-а и I-b, соответственно, что дает соединения общей формулы I-c.

Нитрогруппа в соединениях общей формулы II-а может быть восстановлена до соответствующей аминогруппы, что дает соединения общей формулы II-b. Как правило, соединения формулы II-а обрабатывают цинком и уксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как ТГФ или диоксан, в интервале температур от 0°C и до температуры кипения. Альтернативные способы включают обработку железом, SnCl₂ или водородом в присутствии переходного металла как катализатора, такого как палладий или платина на угле, используя способы и реагенты, хорошо известные специалисту в данной области техники. Альтернативно, соединения общей формулы II-b могут быть получены путем отщепления известных N-защитных групп, таких как аллилоксикарбонил (Alloc), флуорен-9-ил-метоксикарбонил (Fmoc) или трет-бутоксикарбонильной (Boc) группы, от соединений общей формулы II-g, что дает соответствующие производные формулы II-b. Аналогичную защитную группу можно найти в Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., New York, 1999.

Производные карбоновой кислоты общей формулы II-i, доступные через омыление соответствующих алкилэфиров II-h, могут быть конденсированы с аминами общей структуры R¹⁰R¹¹NH с использованием реагента связывания, как описано ранее для получения производных формулы I-а, что дает соединения формулы I-d, где R¹, R², R³, R¹⁰, R¹¹, X, Y и Z являются такими, как определено, и A представляет собой (замещенный) фенил или (замещенное) гетероарильное кольцо. Аналогичная методика связывания описана ранее для получения производных формулы I-а. Альтернативно, соединения общей формулы II-i могут быть превращены в соответствующие хлорангидриды кислот II-j с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Обработка карбоновых кислот общей формулы II-i тионилхлоридом или оксалилхлоридом и ДМФА в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или толуол, дает соответствующие

хлорангидриды кислот II-j. Последующая реакция с аминами общей структуры R¹⁰R¹¹NH, необязательно в присутствии подходящего третичного аминового основания, дает на выходе соединения общей формулы I-d.

Соединения общей формулы I-e, где R¹, R², R³, R¹², R¹³, X_, Y и Z являются такими, как определено, и A представляет собой (замещенный) фенил или (замещенное) гетероарильное кольцо, могут быть получены путем ацилирования соединений общей формулы II-b подходящими ацилгалогенидами, что дает соединения формулы II-k, с последующим обычным замещением хлора или брома аминами общей формулы R¹²R¹³NH. Кроме того, соединения общей формулы I-e с двухуглеродным мостиком между карбонилом и NR¹²R¹³ группой, могут быть получены путем ацилирования соединений общей формулы II-b α,β-ненасыщенными ацилхлоридами, что дает соединения общей формулы II-l, с последующими известными специалисту в данной области техники реакциями присоединения по Михаэлю с соответствующим образом замещенными аминами общей формулы R¹²R¹³NH.

Соединения общей формулы I-f, где R¹, R², R³, R¹⁴, R¹⁵, X, Y и Z являются такими, как определено, и A представляет собой (замещенный) фенил или (замещенное) гетероарильное кольцо, могут быть получены путем алкилирования аминов общей формулы R¹⁴R¹⁵NH галогенидами общей формулы II-m в присутствии третичного основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или дихлорметан.

Производные общей формулы I-g, где R¹, R², R³, R¹⁶, X, Y и Z являются такими, как определено, и A представляет собой (замещенный) фенил или (замещенное) гетероарильное кольцо, могут быть получены путем алкилирования гидроксильной группы в соединениях общей формулы II-o алкилгалогенидом общей формулы R¹⁶-Hal, в которой Hal может быть Br, Cl или I. Как правило, такую реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия или триэтиламин, при температуре окружающей среды или повышенной температуре. Альтернативно, превращение соединений общей формулы II-o в арилэфиры общей формулы I-g может быть выполнено в условиях алкилирования по реакции Митсунобу. В таком превращении алкилирование гидроксильной группы в соединениях формулы II-o является эффективным спиртами общей формулы R¹⁶-OH в присутствии трифенилфосфина (связанного со смолой) и диэтилазодикарбоксилата или их производных в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан.

Производные общей формулы II-o могут быть получены путем отщепления гидроксил-защитной группы в соединениях общей формулы II-n. Подходящими защитными группами, хорошо известными специалисту в данной области техники, являются тетрагидропиранильные (THP) или трет-бутилдиметилсилильные (TBS) защитные группы. Отщепление THP и TBS групп, как правило, выполняют обработкой кислотами, такими как соляная кислота, трифторметансульфоновая кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или метанол. Альтернативно, TBS группа может быть удалена обработкой тетра-н-бутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране. Аналогичную защитную группу можно найти в Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., New York, 1999.

Соединения по настоящему изобретению с общей формулой I-h могут быть получены путем конденсирования производных формулы II-q с аминами общей формулы R¹⁷R¹⁸NH в присутствии агента связывания и третичного аминового основания, как описано, например, при

получении производных общей формулы I-d. Необходимые производные формулы I-q являются доступными по двухстадийной методике синтеза из соединений общей формулы II-o, то есть путем алкилирования фенольного остатка с подходящим галогенированным алкилэфиром, чтобы получить производные формулы II-p, с последующим хорошо известным специалисту в данной области техники отщеплением эфирной функциональной группы, катализируемым кислотой или основанием.

Производные общей формулы I-i являются доступными, исходя из нитрилов общей формулы II-r, путем синтеза амидина по Пиннеру, известного специалисту в данной области. Такая методика синтеза включает селективное превращение нитрильной функции на (гетеро)арильном кольце производных формулы II-r

в имидаты II-s путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная кислота, с использованием подходящего спирта в виде растворителя, необязательно в присутствии сорастворителей, таких как 1,4-диоксан или диэтиловый эфир, при температуре окружающей среды или повышенной температуре. Реакция с подходящим ацикличным или цикличным амином дает на выходе амидиновые производные формулы I-i. Родственные амидиновые производные хорошо известны специалисту в данной области. Например, смотри: J. Med. Chem. 42 (1999) 5415-5425, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 697-700, J. Org. Chem. 62 (1997), 8449-8454.

Соединения общей формулы III-а, где X представляет собой O, могут быть использованы для получения соединений формулы I-j, где R¹, R², R³, R⁴, Y и Z являются такими, как определено, и X представляет собой O, с помощью O-алкилирования, O-ацилирования или O-сульфонилирования, используя обычные условия, хорошо известные специалисту в данной области. Образец замещения (гетеро)арильного кольца в R⁴ раскрыт ранее. В обычном эксперименте соединения формулы III-а взаимодействуют в растворителе, таком как дихлорметан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, 1-метилпирролидин-2-он или пиридин с соответствующим образом замещенным (гетеро)ароматическим алкилгалогенидом формулы IV, ацилхлоридом формулы V, или сульфонилхлоридом формулы VII в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DiPEA), карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, необязательно в присутствии каталитического количества иодида калия или иодида тетрабутиламмония, что дает O-алкилированные, O-ацилированные или O-сульфонилированные производные формулы I-j, соответственно.

Альтернативно, O-алкилированные соединения общей формулы I-j, в которых Y представляет собой CH₂, могут быть получены путем применения известных специалисту в данной области реакций по Митсунобу со спиртами формулы VIII, трифенилфосфином (необязательно закрепленным на смоле) и диалкилазодикарбоксилатом (например, диэтилазодикарбоксилатом) в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или дихлорметан при повышенной температуре или температуре окружающей среды.

Кроме того, O-ацилированные соединения общей формулы I-j, где Y представляет собой C(O), могут быть получены путем взаимодействия (гетеро)ароматической карбоновой кислоты формулы VI в присутствии реагента связывания, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), (3-диметиламинопропил)-этилкарбодиимид (EDCI), тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU) или гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), и третичного аминового основания (например, DiPEA) в растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан, при температуре окружающей среды или повышенной температуре.

Аналогично соединения общей формулы I-k можно получить из соединений формулы III-b путем N-алкилирования, N-ацилирования или N-сульфонилирования, используя аналогичные способы, описанные для синтеза соединений формулы I-j, используя

реагенты формулы IV-X. Кроме того, соединения общей формулы I-k, в которой Y представляет собой CH₂, могут быть получены путем гидроаминирования (гетеро)ароматических альдегидов формулы IX с соединениями формулы III-b и подходящим агентом восстановления, таким как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия.

Альтернативно, соединения общей формулы III-b могут быть превращены в соответствующий бензимин при взаимодействии с (гетеро)ароматическими альдегидами IX с помощью способов, известных специалисту в данной области, с последующим восстановлением агентом восстановления, таким как боргидрид натрия, что дает

соединения формулы I-k, в которой Y = CH₂.

Соединения общей формулы I-k, где R¹, R², R³, R⁴ и Z являются такими, как определено, и X представляет собой NH, могут быть N-алкилированными с помощью способов, аналогичных описанным для получения производных формулы I-b, чтобы получить соединения общей формулы 1-l, где R²² представляет собой (1-4C)алкильную группу.

Соединения общей формулы II являются также доступными, исходя из производных общих формул III-а и III-b, используя способы, аналогичные описанным для получения соединений общих формул I-j и I-k, используя реагенты формулы X-XV.

Аналогично N-алкилированию соединений общей формулы I-k, что дает соединения общей формулы I-l, соединения общей формулы II-t, где R¹, R², R³ и Z являются такими, как определено выше, и A представляет собой (замещенный) фенил или (замещенный) гетероарил, могут быть N-алкилированы, что дает соединения общей формулы II-u, где R²² представляет собой (1-4C)алкильную группу.

Соединения общей формулы I, где R¹, R², R³, R⁴, X, Y и Z являются такими, как определено выше, могут также быть получены, исходя из циклогексан-1,3-дионов общей формулы XVI, енаминов общей формулы XVII и бензальдегидов общих формул XVIII а-b, с помощью хорошо прописанной методики трехкомпонентной реакции циклоконденсирования типа Ганча.

Описания родственных реакций циклоконденсирования по Ганчу могут быть найдены в: Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 1481-1484, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156, Synlett (2002) 89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232, Drug Dev. Res. 51 (2000) 233-243, J. Med. Chem. 42 (1999) 1422-1427, ibid. 5266-5271, ibid. 41 (1998) 2643-2650, WO 9408966, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056, J. Med. Chem. 34 (1991) 2248-2260, ibid. 17 (1974) 956-65, Indian J. Chem., Sect B (1994) 526-531, Chem. Rev. 72 (1972), 1-42. Упомянутую выше реакцию, как правило, проводят при повышенной температуре в подходящих растворителях, таких как уксусная кислота, (изо)пропанол, этанол, метанол или их смеси.

Соединения общих формул II и III-а-b также получают с помощью ранее упомянутой реакции циклоконденсирования типа Ганча, используя замещенные бензальдегиды общей формулы XIX или XX, соответственно.

Соединения общих формул III-c-d, в которых R² представляет собой Br, могут также быть получены с помощью орто-бромирования фенолов или анилинов, которые хорошо известны специалисту в данной области. Таким образом, соединения формулы III-e-f дают соединения формул III-c-d при обработке бромом в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, этанол или дихлорметан или их смеси, необязательно в присутствии ацетата натрия. Альтернативно, может быть использован N-бромсукцинимид в N,N-диметилформамиде или ацетонитриле для осуществления такого превращения. Например, смотри: J. Chem. Soc. Perkin Trans.2 6 (2000) 1113-1118, J. Org. Chem. 44 (1979), 4733-4735.

Соединения общих формул III-e-f получают с помощью вышеупомянутой реакции по Ганчу, используя бензальдегиды общих формул XXI-а-b.

Соединения общих формул с IV пo XV являются или коммерчески доступными, описанными в уровне техники, или легко синтезируемыми специалистом в данной области техники.

Замещенные циклогексан-1,3-дионы общей формулы XVI являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, известных из уровня техники. Подходящие примеры могут быть найдены в: J. Med. Chem. 43 (2000) 4678-4693, Tetrahedron 56 (2000) 4753-4758, J. Med. Chem. 35 (1992) 3429-3447, ibid. 24 (1981) 1026-1034, Org. Synt. Coll. Vol. V (1973) 400, Chem. Ber. 88 (1955) 316-327, Justus Liebig Ann. Chem. 570 (1950) 15-31.

Соединение формулы XVII-а является коммерчески доступным, а соединение XVII-b может быть получено известными специалисту в данной области техники способами, смотри, например: Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232.

Бензальдегиды общей формулы XVIII-а, где R², R³, R⁴ и Y являются такими, как определено ранее, и X = O, легко получают из бензальдегидов общей формулы XX-а, используя способы, аналогичные описанным для превращения соединений формулы III-а в соединения формулы I-j. Также соединения общей формулы XVIII-b получают из соединений формулы XX-b, используя способы, аналогичные описанным для превращения соединений формулы III-b в соединения формулы I-k.

Бензальдегиды общей формулы XX-а и XX-b являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными из уровня техники: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (2000) 1119-1124, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 4 (1993) 419-420, Synth. Commun. 20 (1990) 2659-2666, Chem. Pharm. Bull. 34 (1986) 121-129, Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981) 1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975) 1191-1201, DE 1070162, J. Org. Chem. 23 (1958) 120, Tetrаhedron Lett. 25 (1984), 2901-2904, J. Org. Chem. 25 (1960), 2053-2055, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (1992), 2235-2242. Кроме того, бензальдегиды общей формулы XX-c, где R² представляет собой бром и X представляет собой N-H, можно получить путем бромирования соединений общей формулы XXI, используя аналогичные методики, описанные для превращения соединений общей формулы III-f в соединения формулы III-d.

Соединения общей формулы XXI легко получают из соединений общей формулы XXII, используя способы восстановления, аналогичные тем, которые описаны для получения соединений общих формул с II-b по II-а. Соединения общей формулы XXII являются коммерчески доступными, упомянуты в уровне техники или могут быть легко получены специалистом в данной области техники.

Аналогичным образом производные общих формул XlX-а-b являются доступными из соединений формул XX-а-b по реакции взаимодействия с соединениями с X пo XV, как ранее описано для получения производных формул XVIII-а-b.

Соединения по настоящему изобретению обладают, по крайней мере, двумя хиральными атомами углерода и могут поэтому быть получены в виде чистых энантиомеров или в виде смеси энантиомеров, или в виде смеси диастереомеров. Способы получения чистых энантиомеров хорошо известны специалисту в данной области техники, например, кристаллизация солей, которые получают из оптически активных кислот и рацемической смеси, или хроматография, с использованием хиральных колонок. Для разделения диастереомеров могут быть использованы колонки с прямой или с обращенной фазой.

Кроме того, энантиомерно чистые гексагидрохинолиновые производные общей формулы XXIII могут быть получены в энантиомерно чистом виде путем дегидратации энантиомерно чистых амидов XXIV трифторуксусным aнгидридом и подходящим основанием, таким как триэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, при температуре 0°C или температуре окружающей среды. Родственные реакции дегидратации амидов, при которых получают нитрилы, могут быть найдены в уровне техники, например, смотри: Org. Prep. Proced. Int. 26 (1994) 429-438, Acta Chem. Scand. 53 (1999) 714-720, J. Org. Chem. 57 (1992) 2700-2705. Соединения общей формулы XXIII могут затем быть превращены, если необходимо, в соединения общей формулы I с помощью реакций, представленных выше. Амиды общей формулы XXIV могут быть получены путем отщепления хиральной бензильной группы амидов общей формулы XXV (показано для соединения формулы XXV-а). Эта реакция может быть активизирована путем перемешивания с кислотой, такой как трифторуксусная кислота в дихлорметане.

Соединения общей формулы XXV получают с помощью реакции циклоконденсирования по Ганчу, как ранее описано, исходя из соединения формулы XVI, енамина XXVI и соответствующим образом замещенного бензальдегида. Реакция дает смесь 4 стереоизомеров общих формул XXVa-d, которые могут быть разделены с помощью хроматографических методик, таких как флеш-хроматография на колонке, с использованием силикагеля и/или HPLC.

Енамин XXVI может быть получен с помощью двухстадийных способов, известных специалисту в данной области техники, из коммерчески доступных (S)-1-(4-метоксифенил)-этиламина и дикетена или 2,2,6-триметил-1,3-диоксин-4-она.

Соединения по изобретению могут образовывать гидраты или сольваты. Специалисту в данной области техники хорошо известно, что заряженные соединения образуют гидраты при лиофилизации с водой или образуют сольваты при концентрировании в растворе с подходящим органическим растворителем. Соединения по настоящему изобретению включают гидраты или сольваты перечисленных соединений.

Установлено, что производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина настоящего изобретения являются агонистами рецепторов FSH. Способы определения связывания рецепторов, как in vitro, так и in vivo исследованиях для определения биологической активности гонадотропинов, хорошо известны. В общем случае, экспрессированный рецептор приводят в контакт с тестируемым соединением и измеряют либо связывание, либо стимуляцию или ингибирование функционального ответа.

Для измерения функционального ответа выделенную ДНК, кодирующую ген рецептора FSH, предпочтительно человеческого рецептора, экспрессируют в подходящих клетках-реципиентах. Такие клетки могут быть клетками яичников китайского хомячка, но другие клетки также приемлемы. Предпочтительно, эти клетки получены от млекопитающих (Jia et al, Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991).

Способы создания линий клеток, экспрессирующих рекомбинантный FSH, хорошо известны специалистам в данной области (Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, latest edition). Экспрессия рецептора достигается путем экспрессии ДНК, кодирующей нужный белок. Методики сайт-направленного мутагенеза, лигирования дополнительных последовательностей, ПЦР и создание подходящих систем экспрессии к настоящему времени хорошо известны специалистам в данной области. Части или целая ДНК, кодирующая нужный белок, может быть составлена синтетически с помощью стандартных твердофазных методик, предпочтительно включить сайты рестрикции для облегчения лигирования. Подходящие регулирующие элементы транскрипции и трансляции включенной кодирующей последовательности могут быть обеспечены для кодирующих последовательностей ДНК. Как хорошо известно, теперь доступны системы экспрессии, которые совместимы с широким спектром реципиентов, включая прокариотические реципиенты, такие как бактерии, и эукариотические реципиенты, такие как дрожжи, растительные клетки, клетки насекомых, клетки млекопитающих, клетки птиц и т.п.

Клетки, экспрессирующие рецептор, приводят в контакт с тестируемым соединением, чтобы наблюдать связывание, стимуляцию или ингибирование функционального ответа.

Альтернативно, выделенные клеточные мембраны, содержащие экспрессированный рецептор, могут быть использованы для измерения связывания тестируемого соединения.

Для измерения связывания могут быть использованы радиоактивные или флуоресцентные соединения. В качестве контрольного препарата может быть использован человеческий рекомбинантный FSH.

В альтернативе также может быть выполнено исследование конкурентного связывания.

Другое исследование включает скрининг соединений-агонистов рецептора FSH посредством определения стимуляции рецептор-опосредованного накопления цАМФ. Таким образом, подобный метод включает экспрессию рецептора на поверхности клетки-хозяина с последующим воздействием на клетку тестируемого соединения. Уровень цАМФ будет увеличиваться за счет стимулирующего действия тестируемого соединения при связывании с рецептором.

Кроме того, с целью измерения, например, уровней цАМФ в представленных клетках, могут быть использованы клеточные линии, которые в дополнение к трансфекции ДНК, кодирующей рецептор, также трансфицированы второй ДНК, кодирующей репортерный ген, экспрессия которого реагирует на уровень цАМФ. Такие репортерные гены могут быть цАМФ-индуцируемыми или могут быть созданы таким образом, что они связаны с другими реагирующими на цАМФ элементами. В общем случае, экспрессия репортерного гена может быть прослежена посредством любого реактивного элемента, реагирующего на изменения уровней цАМФ. Подходящими репортерными генами являются, например, LacZ, щелочная фосфатаза, люцифераза светляков и зеленый флуоресцирующий белок. Принципы таких исследований трансактивации хорошо известны специалистам и описаны, например, в Stratowa, Ch., Himmler, A. and Czernilofsky, A.P., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей производное 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина или его фармацевтически приемлемые соли, имеющие общую формулу I, с добавлением фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и, при необходимости, других терапевтических агентов. Вспомогательные вещества должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не быть вредными для получающих препарат реципиентов.

Композиции включают, например, таковые, подходящие для перорального, подъязычного, подкожного, внутривенного, внутримышечного, интраназального, местного или ректального введения, и т.п., все в дозированных лекарственных формах.

Для перорального введения активный ингредиент может быть представлен в виде дискретных форм, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, растворы, суспензии и т.п.

Для парентерального введения фармацевтическая композиция по изобретению может быть представлена в однодозовых и многодозовых контейнерах, например, жидкие лекарственные формы для инъекций в заранее определенных количествах, например, в запаянных пузырьках и ампулах, и могут также храниться в лиофилизированном состоянии, которое требует перед употреблением только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды.

В смеси с такими фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами, например, такими, как описанные в общепризнанном справочнике Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, см. в особенности раздел 5: Фармацевтическое производство), активный агент может быть спрессован в твердую лекарственную форму, такую как пилюли, таблетки или быть приготовлен в виде капсул или суппозиториев. При помощи фармацевтически приемлемых жидких средств активный агент может быть использован в виде жидкой композиции, например, в виде препарата для инъекций, в форме раствора, суспензии, эмульсии, или в виде спрея, например, назального спрея.

Для приготовления твердых лекарственных форм предполагается применение традиционных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие вещества и им подобные. В общем случае любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не нарушает функционирование активных соединений, может быть использована. Подходящие носители, с которыми активный агент по изобретению может быть введен в виде твердой композиции, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и т.п., или их смеси, применяемые в подходящих количествах. Для парентерального введения могут быть использованы водные суспензии, изотонические солевые растворы и стерильные растворы для инъекций, содержащие фармацевтически приемлемые диспергирующие агенты и/или увлажняющие агенты, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, описанную выше, в комбинации с упаковочным материалом, подходящим для указанной композиции, этот упаковочный материал, включая инструкции по применению композиции так, как это описано выше.

Точная доза и режим введения активного ингредиента или его фармацевтической композиции может варьировать в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и общего состояния конкретного субъекта, которому вводится лекарственное средство.

В общем случае парентеральное введение требует более низких доз, чем другие способы введения, которые в большей степени зависят от всасывания. Тем не менее, подходящая дозировка для человека может составлять 0,05-25 мг на кг массы тела. Необходимая дозировка может быть представлена в виде одной дозы или в виде множества доз, вводимых через надлежащие промежутки времени в течение дня, или в случаях, когда реципиент - женщина, в виде доз, которые вводятся через надлежащее число дней в течение менструального цикла. Дозировка, как и режим введения, может различаться у женщин и у мужчин.

Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, могут быть использованы для лечения.

Другой аспект настоящего изобретения принадлежит применению производного 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина, имеющего общую формулу I, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств, связанных с патологическими процессами, опосредованными рецепторами FSH, предпочтительно для лечения нарушений фертильности. Таким образом, пациентам, нуждающимся в этом, могут быть введены подходящие количества соединений согласно настоящему изобретению.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению производного 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина, имеющего общую формулу I, для приготовления лекарственного средства для лечения бесплодия.

Изобретение представлено следующими примерами.

Общие замечания

В примерах используют следующие сокращения: DMA = N,N-диметиланилин, DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин, TFA = трифторуксусная кислота, HATU = гексафторфосфат О-(7-азабензoтриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, Fmoc = 9-флуоренилметоксикарбонил, Fmoc-Cl = 9-флуоренилметоксикарбонилхлорид, Alloc = аллилоксикарбонил, ДМФА = N,N-диметилформамид, ТГФ = тетрагидрофуран.

Если иное не указано, все конечные продукты по представленным ниже примерам, лиофилизуют из смесей вода/1,4-диоксан, вода/трет-бутанол или вода/ацетонитрил. Если соединение получают в виде соли с трифторуксусной кислотой, кислоту добавляют в подходящем количестве к смеси растворителей перед лиофилизацией.

Названия конечных продуктов, описанных в примерах, образованы с использованием Beilstein Autonom program (версия: 2.02.304).

Следующие аналитические HPLC-способы используют для определения времени задержки:

Способ 1: Колонка: 5 мкм Luna C-18(2) 150×4,6 мм; скорость потока: 1 мл/мин; определение: 210 нм; температура колонки: 40°C; растворитель A: CH₃CN/H₂O = 1/9 (об./об.); растворитель B: CH₃CN; растворитель C: 0,1 M водный раствор трифторуксусной кислоты; градиент: растворитель A/B/C = от 65/30/5 дo 10/85/5 (об./об./об.) в течение 30,00 мин, затем постоянная для добавочных 10,00 мин при A/B/C = 10/85/5 (об./об./об.).

Способ 2: Тот же самый способ 1, за исключением того, что для градиента используют: Градиент: растворитель A/B/C = от 75/20/5 до 15/80/5 (об./об./об.) в течение 30,00 мин, затем постоянная для добавочных 10,00 мин при A/B/C =15/80/5 (об./об./об.).

Способ 3: Тот же самый способ 1, за исключением того, что для градиента используют: Градиент: растворитель A/B/C = от 35/60/5 до 10/85/5 (об./об./об.) в течение 30,00 мин, затем постоянная для добавочных 10,00 мин при A/B/C = 10/85/5 (об./об./об.).

Способ 4: Тот же самый способ 1, за исключением того, что для градиента используют: Градиент: растворитель A/B/C = от 95/0/5 до 15/80/5 (об./об./об.) в течение 30,00 мин, затем постоянная для добавочных 10,00 мин при A/B/C =15/80/5 (об./об./об.).

Способ 5: Тот же самый способ 1, за исключением того, что для градиента используют: Градиент: растворитель A/B/C = от 75/25/0 до 0/100/0 (об./об./об.) в течение 20,00 мин, затем постоянная для добавочных 10,00 мин при A/B/C = 0/100/0 (об./об./об.).

Способ 6: Тот же самый способ 1, за исключением того, что для градиента используют: Градиент: растворитель A/B/C = от 60/40/0 до 0/100/0 (об./об./об.) в течение 20,00 мин, затем постоянная для добавочных 10,00 мин при A/B/C = 0/100/0 (об./об./об.).

Способ 7: Тот же самый способ 1, за исключением того, что для градиента используют: Градиент: растворитель A/B/C = от 70/30/3 до 40/60/3 (об./об./об.) в течение 30,00 мин, затем постоянная для добавочных 10,00 мин при A/B/C = 0/100/3 (об./об./об.).

Способ 8: Колонка: 3 мкм Luna C-18(2) 100×2 мм (Phenomenex); скорость потока: 0,25 мл/мин; определение: 210 нм; температура колонки: 40°C; растворитель A: CH₃CN/H₂O = 1/9 (об./об.); растворитель B: CH₃CN; градиент: растворитель A/B = от 65/35 дo 10/90 (об./об.) в течение 30,00 мин, в течение 2,00 мин дo A/B = 0/100 (об./об.), затем постоянная для добавочных 8,00 мин при A/B = 0/100 (об./об.), затем в течение 1,00 мин дo A/B = 65/35 (об./об.) и, наконец, постоянная для добавочных 15,00 мин при A/B = 65/35 (об./об.).

Способ 9: Колонка: Chiralpak AD-H 25×0,46 см; определение: Chirality (±) и 210 нм; Условия: изократический гептан/изопропиловый спирт 80/20 (об./об.).

Соотношение диастереомеров (Диаст. соотношение:) определяют, если прошло основательное разделение индивидуальных диастереомеров, используя подходящий аналитический HPLC-способ. Альтернативно, соотношение диастереомеров определяют с помощью ¹H ЯМР анализа, когда идентифицируют различные сигналы, соответствующие диастереомерам.

Препаративные HPLC-очистки проводят на Luna C-18(2) колонке (5 мкм) (150×21,2 мм) смесью вода/ацетонитрил, необязательно в присутствии 0,1% водного раствора TFA, используя номинальный градиент: Скорость потока: 20 мл/мин: Определение: 210 нм.

Пример 1

N -{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-3,4,5-триметоксибензамид

(а) 3-Бром-5-этокси-4-(3-нитробензилокси)-бензальдегид

Смесь 3-нитробензилбромида (2 г), 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (2,06 г), K₂CO₃ (2,55 г) и Bu₄NI (186 мг) в ДМФА (50 мл) перемешивают при температуре 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гептана.

Выход: 2,98 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 380/382

(b) 4-[4-(3-Нитробензилокси)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь продукта примера 1a (2 г), 3-аминокротонитрила (431 мг) и 5-пропилциклогексан-1,3-диона (810 мг) в этаноле (20 мл) перемешивают при температуре 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 1/1 (об./об.) в качестве элюента.

Выход: 2,7 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 580/582

(c) 4-[4-(3-Аминобензилокси)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

SnCl₂ (1,62 г) добавляют к раствору продукта примера 1b (500 мг) в этаноле (10 мл). После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают 0,5N NaOH и водой, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме.

Выход: 440 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 550/552

(d) N -{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-3,4,5-триметоксибензамид

Смесь продукта примера 1c (44 мг), 3,4,5-триметоксибензоилхлорида (39 мг) и DIPEA (70 мкл) в дихлорметане (10 мл) перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (0 → 90% ацетонитрил). Выход: 39 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 744,4/746,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 20,73 мин. 1 (способ 1)

Пример 2

N -{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-3,3-диметилбутирамид

Ацилирование продукта, описанного в примере 1c (44 мг), с помощью 3,3-диметилбутирилхлорида (16 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1d. Выход: 36 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 648/650; вычислено аналитически HPLC: R_t = 22,58 мин. (способ 1)

Пример 3

N -{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-ацетамид

(а) 2-Бром-N-{3-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-ацетамид

Бромацетилхлорид (600 мкл) в дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям к раствору продукта примера 1c (1,32 г) и DIPEA (2,1 мл) в дихлорметане (25 мл). После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 900 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 670/672/674

(b) N -{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-ацетамид

Смесь продукта примера 3a (50 мг) и 4-пиколиламина (81 мг) в смеси дихлорметан/ТГФ = 4:1 (об./об.) (2,5 мл) перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (0 → 90% ацетонитрил, 0,1% TFA). Выход: 17,9 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 698,4/700,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 8,85 мин (диаст. 1), R_t = 9,07 мин (диаст. 2) (способ 2)

Пример 4

N -{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-(циклопентилметиламино)-ацетамид

Реакцию продукта, описанного в примере 3a (50 мг), с циклопентилметиламином (74 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 3b. Выход: 53 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 689/691; вычислено аналитически HPLC: R_t =13,45 мин (диаст. 1), R_t =13,72 мин (диаст. 2) (способ 2).

Пример 5

N -{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-ацетамид

Реакцию продукта, описанного в примере 3a (50 мг), с 2-пиперазин-1-ил-этанолом (98 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 3b. Выход: 41 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 720/721; вычислено аналитически HPLC: R_t = 10,40 мин (диаст. 1) R_t = 10,67 мин (диаст. 2) (способ 2).

Пример 6

3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-бензамид

(а) Метиловый эфир 3-(2-Бром-6-этокси-4-формилфеноксиметил)-бензойной кислоты

Алкилирование 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (2 г) метиловым эфиром 3-бромметилбензойной кислоты (2,06 г) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1a. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 7/3 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 2,42 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 393/395

(b) Метиловый эфир 3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензойной кислоты

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b, исходя из продукта примера 6a (2,4 г), 3-аминокротонитрила (504 мг) и 5-пропилциклогексан-1,3-диона (947 мг). Выход: 2,96 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 593/595

(c) 3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензойная кислота

Смесь продукта примера 6b (2,96 г) и 2N NaOH (5 мл) в диоксане (100 мл) перемешивают в течение 3 дней. Реакционную смесь выливают в воду с последующим добавлением 4N HCl, пока значение pH не станет равным 2, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 3,0 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 579/581

(d) 3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-бензамид

Смесь продукта примера 6c (90 мг), 2-этиламиноэтанола (49 мкл) и TBTU (82 мг) в дихлорметане (5 мл) перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO₃, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (0 → 90% ацетонитрил, 0,1% TFA). Выход: 43 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 650/652; вычислено аналитически HPLC: R_t = 19,96 мин (диаст. 1), R_t = 20,22 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 3:1

Пример 7

4-{3-Бром-4-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил)-бензилокси]-5-этоксифенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Взаимодействие соединения, описанного в примере 6c, с 1,2,3,6-тетрагидропиридином (47 мкл) и TBTU (82 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 6d. Выход: 61 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 644/646; вычислено аналитически HPLC: R_t = 23,48 мин (диаст. 1), R_t = 23,75 мин (диаст. 2) (способ 2) Диаст. соотношение: 3:1

Пример 8

Трет-бутиловый эфир {3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенокси}-уксусной кислоты

(а) 3-Бромметилфенол

При температуре 0°C и в атмосфере азота тетрабромид углерода (28,05 г) добавляют в течение более 20 мин к суспензии 3-гидроксибензилового спирта (7 г) и трифенилфосфина (22,18 г) в дихлорметане (250 мл). После перемешивания в течение часа при температуре 0°C реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 2/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 10 г. MS-ESI: [M-H]^- = 184,8/186,8

(b) 2-(3-Бромметилфенокси)-тетрагидропиран

При температуре 0°C 3,4-дигидро-2H-пиран (9,8 мл) и каталитическое количество пиридиний-п-толуолсульфоната добавляют к раствору продукта примера 8a (10 г) в дихлорметане (300 мл). После перемешивания в течение 1,5 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 4/1 (об./об.). Выход: 13,6 г.

(c) 3-Бром-5-этокси-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)-бензилокси]-бензальдегид

Алкилирование 3-этокси-4-гидрокси-5-бромбензальдегида (11,19 г) продуктом примера 8b (13,6 г) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1a. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 3/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 17,8 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 435/437

(d) 4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b, используя продукт примера 8c (5,5 г), 3-аминокротонитрил (1 г) и 5-пропилциклогексан-1,3-дион (1,95 г). Выход: 6,4 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 635,4/637,4

(e) 4-[3-Бром-5-этокси-4-(3-гидроксибензилокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Щавелевую кислоту добавляют к раствору продукта примера 8d (6,4 г) в метаноле (135 мл) и воде (15 мл), доводя значение pH до 2. После перемешивания при температуре 55°C в течение 2 часов реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 5,5 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 551,2/553,2

(f) Трет-бутиловый эфир {3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенокси}-уксусной кислоты

Смесь продукта примера 8e (100 мг), трет-бутилбромацетата (105 мг) и CsCO₃ (355 мг) в диоксане (7 мл) перемешивают при температуре 80°C в атмосфере азота в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (50 → 100% ацетонитрил). Выход: 34,5 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 665,4/667,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 10,16 мин (диаст. 1), 10,55 мин (диаст. 2) (способ 3) Диаст. соотношение: 5:1

Пример 9

N -{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-(3-пирролидин-1-ил-пропиламино)-ацетамид

Реакцию продукта, описанного в примере 3 (100 мг), с 3-пирролидин-1-ил-пропиламином (191 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 3b. Выход: 32 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 718,6/720,6; вычислено аналитически HPLC: R_t = 7,24 мин (способ 2).

Пример 10

{3-(Бензилметиламино)-N-{3-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-пропионамид

(а) N -{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-акриламид

К раствору продукта примера 1c (1,5 г) в дихлорметане добавляют акрилоилхлорид (222 мкл) и DIPEA (2,38 мл). После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 1,65 г. ESI-MS: [M+H]⁺ = 604,2/606,2

(b) {3-(Бензилметиламино)-N-{3-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-пропионамид

Смесь продукта примера 10a (150 мг) и N-метилбензиламина (300 мг) в ТГФ (2,5 мл) перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 90% ацетонитрил, 0,1% TFA). Выход: 34 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 725,4/727,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 14,32 мин (диаст. 1), R_t = 14,58 мин (диаст. 2) (способ 2)

Пример 11

3-[Бис-(2-метоксиэтил)-амино]-N-{3-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-пропионамид

Названное соединение получают в соответствии со способом, описанным для примера 10b, исходя из бис-(2-метоксиэтил)-амина (319 мг) и продукта примера 10a (150 мг). Выход: 30 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 737,4/739,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 13,24 мин (способ 2).

Пример 12

4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(пиридин-2-илметокси)-бензилoкси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь продукта примера 8e (100 мг), гидрохлорида 2-пиколилхлорида (31,2 мг) и CsCO₃ (124 мг) в ДМФА (7 мл) перемешивают при температуре 60°C в атмосфере азота в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (0 → 100% ацетонитрил, 0,1% TFA). Выход: 19,6 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 642,1/644,1; вычислено аналитически HPLC: R_t = 17,24 мин (способ 2).

Пример 13

4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(4-фторбензилокси)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, описанным для примера 12, исходя из 4-фторбензилбромида (23,7 мкл) и продукта примера 8e (100 мг). Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (50 → 100% ацетонитрил). Выход: 58,9 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 659,2/661,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 14,38 мин (диаст. 1), R_t = 14,90 мин (диаст. 2) (способ 3). Диаст. соотношение: 5:1

Пример 14

4-{3-Бром-4-[3-(2-диэтиламиноэтокси)-бензилокси]-5-этоксифенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, описанным для примера 12, исходя из гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида (32,7 мг) и продукта примера 8e (100 мг). Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (0 → 100% ацетонитрил, 0,1% TFA). Выход: 62,9 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺= 650,4/652,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 13,35 мин (диаст. 1), R_t = 13,70 (диаст. 2) (способ 2).

Пример 15

2-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенокси}-N,N-диметилацетамид

Названное соединение получают в соответствии со способом, описанным для примера 12, исходя из 2-хлор-N,N-диметилацетамида (19,6 мкл) и продукта примера 8e (100 мг). Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (0 → 100% ацетонитрил). Выход: 53,8 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 636,4/638,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 20,44 мин (диаст. 1), R_t = 20,77 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 5:1

Пример 16

4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(2-метоксиэтокси)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь продукта примера 8e (100 мг), 2-метоксиэтанола (29 мкл), диэтилазодикарбоксилата (57 мкл) и трифенилфосфина на полимерной подложке (122 мг) в дихлорметане (6 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 54 часов. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (50 → 100% ацетонитрил). Выход: 15 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 609,2/611,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 7,66 мин (способ 3).

Пример 17

4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-бензилoкси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

(а) {3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенокси}-уксусная кислота

Смесь соединения примера 8f (620 мг) в дихлорметане (45 мл) и трифторуксусной кислоты (5 мл) перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 553 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 609,2/611,2

(b) 4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Взаимодействие соединения, описанного в примере 17a (79 мг), с морфолином (34 мкл) и TBTU (62 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 6d. Выход: 50,5 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 678,4/680,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 16,29 мин (диаст. 1), R_t = 16,65 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 5:1

Пример 18

2-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенокси}-N-тиофен-2-илметилацетамид

Взаимодействие соединения, описанного в примере 17a (75 мг), с 2-тиофенметиламином (38 мкл) и TBTU (59 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 6d. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (40 → 100% ацетонитрил). Выход: 45,7 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 704,4/706,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 6,96 мин (способ 3).

Пример 19

N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-пирролидин-1-илацетамид

(а) 3-Бром-5-этокси-4-(2-нитробензилокси)-бензальдегид

Алкилирование 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (5 г) с 2-нитробензилбромидом (4,85 г) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1a. Выход: 7,88 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 380/382

(b) 4-[3-Бром-5-этокси-4-(2-нитробензилокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b, исходя из продукта примера 19a (7,88 г), 3-аминокротонитрила (1,7 г) и 5-пропилциклогексан-1,3-диона (3,2 г).Выход: 8,54 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 580,2/582,2

(c) 4-[4-(2-Аминобензилокси)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

При температуре 0°C цинковый порошок (9,01 г) добавляют порциями к раствору продукта примера 19b (6,9 г) и уксусной кислоте (5,9 мл) в ТГФ (150 мл). После перемешивания при температуре 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь фильтруют, разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 3,66 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 550,2/552,2.

(d) 2-Бром-N-{2-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-ацетамид

Реакцию бромацетилхлорида (0,546 мл) с продуктом примера 19c (1,2 г) проводят в соответствии со способом, описанным для примера 3a. Выход: 1,36 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 626,2/628,2

(e) N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-пирролидин-1-илацетамид

Смесь продукта примера 19d (136 мг) и пирролидина (181 мкл) в ТГФ (5 мл) перемешивают в течение 54 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 100% ацетонитрил, 0,1% TFA). Выход: 51,8 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 661,4/663,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 13,58 (способ 2)

Пример 20

N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-[(2-диметиламиноэтил)-метиламино]-ацетамид

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 19e, исходя из продукта примера 19d (136 мг) и N,N,N'-триметилэтан-1,2-диамина (277 мкл). Выход: 41 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 690,4/692,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 12,14 мин (диаст. 1), R_t = 12,46 (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 7:1.

Пример 21

4-[3-Бром-5-этокси-4-(2-метилсульфанилпиримидин-4-илметокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

(а) 5-Бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновая кислота

При температуре 5°C триэтиламин (16,9 мл) добавляют по каплям к раствору мукобромной кислоты (10,31 г) и 2-метилизотиомочевины (11,13 г) в воде (200 мл). После перемешивания при температуре 5°C в течение 3 часов реакционной смеси дают возможность нагреться (комнатная температура) и перемешивание продолжают в течение еще 54 часов. Реакционную смесь подкисляют концентрированной HCl (33%). Названный продукт получают фильтрацией. Выход: 4,1 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 249/251

(b) 2-Метилсульфанилпиримидин-4-карбоновая кислота

Продукт примера 21a (517 мг) в метаноле (25 мл) гидрируют в аппарате Парра в присутствии KOH (260 мг) и 10% Pd на BaSO₄ (260 мг) в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют через смолу вида декалит и промывают метанолом (теплый). Фильтрат концентрируют дo 50% от его объема с последующим добавлением концентрированной HCl (33%) дo значения pH, равного 1. Осадок (KBr) отфильтровывают и маточный раствор концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают диоксаном. Выход: 200 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 170

(c) 2-Метилсульфанилпиримидин-4-ил-метанол

При температуре 0°C оксалилхлорид (295 мкл) добавляют к раствору ДМФА (91,2 мкл) в дихлорметане (2 мл). После перемешивания при температуре 0°C в течение часа реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ацетонитриле (2 мл) и ТГФ (3 мл) с последующим порционным добавлением продукта примера 21b (200 мг) при температуре 0°C в атмосфере азота. После перемешивания при температуре 0°C в течение 15 мин реакционную смесь охлаждают (-78°C) и добавляют 2M NaBH₄ в ДМФА (590 мкл). После перемешивания при температуре -20°C в течение 3 часов реакционную смесь гасят 2N HCl и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и значение рН оставшегося раствора доводят до значения, равного 11, с помощью 2N NaOH с последующим экстрагированием дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 180 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 156

(d) 3-Бром-5-этокси-4-(2-метилсульфанилпиримидин-4-илметокси)-бензальдегид

Смесь продукта примера 21c (180 мг), 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (289 мг), трифенилфосфина на полимерной подложке (393 мг) и диэтилазодикарбоксилата (186 мкл) в дихлорметане (25 мл) перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 3/2 (об./об.) в качестве элюента.

Выход: 98 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 383/385

(e) 4-[3-Бром-5-этокси-4-(2-метилсульфанилпиримидин-4-илметокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b, исходя из продукта примера 21d (49 мг), 3-аминокротонитрила (11 мг) и 5-пропилциклогексан-1,3-диона (20 мг). Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (0 → 100% ацетонитрил, 0,1% TFA). Выход: 24 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 583,2/585,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 25,06 минут (диаст. 1), R_t = 25,51 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 4:1

Пример 22

Фуран-2-карбоновой кислоты {2-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-амид

Смесь продукта примера 19c (100 мг), 2-фуроилхлорида (36 мкл) и DIPEA (159 мкл) в дихлорметане (5 мл) перемешивают в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяют, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (20 → 100% ацетонитрил). Выход: 67 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 644,4/646,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 20,19 мин (способ 1).

Пример 23

N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-акриламид

Реакцию продукта примера 19c (100 мг) с акрилоилхлоридом (29 мкл) в присутствии DIPEA (159 мкл) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 22. Выход: 51,1 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 604,4/606,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 19,01 мин (диаст. 1), R_t = 19,42 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 9:1

Пример 24

Циклопропанкарбоновой кислоты {2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-амид

Реакцию продукта примера 19c (100 мг) с циклопропанкарбонилхлоридом (33 мкл) в присутствии DIPEA (159 мкл) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 22. Выход: 52,1 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 618,2/620,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 20,30 мин (диаст. 1), R_t = 20,71 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 7:1

Пример 25

Метиловый эфир 2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-карбаминовой кислоты

Реакцию продукта примера 19c (100 мг) с метилхлорформиатом (28 мкл) в присутствии DIPEA (159 мкл) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 22. Выход: 65,9 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 608,2/610,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 21,37 мин (диаст. 1), R_t = 21,87 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 11:1

Пример 26

Изoбутиловый эфир 2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-карбаминовой кислоты

Реакцию продукта примера 19c (100 мг) с изoбутилхлорформиатом (47 мкл) в присутствии DIPEA (159 мкл) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 22. Выход: 70 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 650,4/652,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 26,84 мин (диаст.), R_t = 27,26 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 7:1

Пример 27

Метиловый эфир 2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фуран-3-карбоновой кислоты

(а) Метиловый эфир 2-(2-Бром-6-этокси-4-формилфеноксиметил)-фуран-3-карбоновой кислоты

Алкилирование 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (123 мг) метиловым эфиром 2-бромметилфуран-3-карбоновой кислоты (109 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1a. Выход: 191 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 383/385

(b) Метиловый эфир 2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фуран-3-карбоновой кислоты

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b, исходя из продукта примера 27a (191 мг), 3-аминокротонитрила (41 мг) и 5-пропилциклогексан-1,3-диона (77 мг). Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 90% ацетонитрил). Выход: 168 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 583/585; вычислено аналитически HPLC: R_t = 23,06 мин (диаст. 1), R_t = 23,43 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 4:1

Пример 28

Пропан-1-сульфоновой кислоты {2-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-амид

Пропан-1-сульфонилхлорид (31 мкл) и пиридин (44 мкл) добавляют к раствору продукта примера 19c (100 мг) в дихлорметане (3 мл). После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяют, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (20 → 100% ацетонитрил). Выход: 52,7 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 656,4/658,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 22,36 мин (диаст. 1), R_t = 22,72 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 7:1

Пример 29

4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-(2-метоксиэтил)-бензамид

(а) Метиловый эфир 4-(2-Бром-6-этокси-4-формилфеноксиметил)-бензойной кислоты

Алкилирование 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (4 г) метиловым эфиром 4-бромметилбензойной кислоты (3,73 г) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1a. Выход: 6,4 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 393/395

(b) Метиловый эфир 4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензойной кислоты

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b, исходя из продукта примера 29a (6,4 г), 3-аминокротонитрила (1,34 г) и 5-пропилциклогексан-1,3-диона (2,51 г). Выход: 6,74 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 593/595

(c) 4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензойная кислота

Смесь продукта примера 29b (6,5 г) и 2N NaOH (11,3 мл) в диоксане (400 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь выливают в воду и добавляют еще 4N HCl, пока значение pH не станет равным 2, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 6,4 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 579/581

(d) 4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-(2-метоксиэтил)-бензамид

Взаимодействие соединения, описанного в примере 29c (100 мг), с помощью 2-метоксиэтиламина (44 мкл) и TBTU (82 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 6d. Выход: 70 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 636,4/638,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 19,25 мин (диаст. 1), 19,55 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 4:1 (HPLC)

Пример 30

4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(изoбутиламинометил)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

(а) 4-(3-Бром-5-этокси-4-гидроксифенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b, исходя из 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (6 г), 3-аминокротонитрила (2,01 г) и 5-пропилциклогексан-1,3-диона (3,8 г). Реакционную смесь охлаждают (0°C) и названное соединение отфильтровывают и промывают этанолом (охлажденный). Выход: 6,3 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 445/447

(b) 4-[3-Бром-4-(3-бромметилбензилокси)-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь продукта примера 30a (1,96 г), α,α-дибром-м-ксилол (9,31 г) и K₂CO₃ (1,22 г) в ДМФА (100 мл) перемешивают при температуре 60°C в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат =1/2 (об./об.). Выход: 2,52 г MS-ESI: [M+H]⁺ = 627,4/629,4/631,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 17,71 мин (диаст. 1), 18,07 мин (диаст. 2) (способ 6). Диаст. соотношение: 4:1

(c) 4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(изобутиламинометил)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь продукта примера 30b (100 мг) и изобутиламина (79 мкл) в ацетонитриле (5 мл) перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме; остаток растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (0 → 100% ацетонитрил, 0,1% TFA). Выход: 76 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 620,4/622,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 13,56 мин (диаст. 1), R_t = 13,85 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 3:1

Пример 31

4-[3-Бром-5-этокси-4-(3-{[(пиридин-4-илметил)-амино]-метил}-бензилокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 30c, исходя из продукта примера 30b (100 мг) и 4-(аминометил)пиридина (81 мкл) в ацетонитриле (5 мл). Выход: 41 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 655,2/657,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 8,08 мин (способ 2). Диаст. соотношение: 3:1

Пример 32

4-[4-(3-Аминометилбензилокси)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

(а) 4-[4-(3-Азидометилбензилокси)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь продукта примера 30b (250 мг) и NaN₃ (78 мг) в ДМФА (10 мл) перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду и осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме (50°C). Выход: 197 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 590,4/592,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 23,72 мин (диаст. 1), R_y = 24,12 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 3,5:1

(b) 4-[4-(3-Аминометилбензилокси)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь продукта примера 32a (133 мг), трифенилфосфина на полимерной подложке (150 мг) и 10 капель воды в смеси ТГФ/дихлорметан = 2:1 (об./об.) перемешивают при температуре 40°C в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (0 → 100% ацетонитрил, 0,1% TFA). Выход: 197 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 564,2/566,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 10,31 мин (диаст. 1), R_t = 10,58 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 3:1

Пример 33

4-[3-Бром-5-этокси-4-(3-гидроксиметилбензилокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь продукта примера 30b (100 мг) и CaCO₃ (80 мг) в смеси диоксан/вода = 1/1 (об./об.) перемешивают при температуре 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном с последующим добавлением 2N HCl. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором NaHCO₃, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (20 → 100% ацетонитрил). Выход: 44 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 565,2/567,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 15,96 мин (диаст. 1), R_t = 16,33 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 4:1

Пример 34

1-{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-3-метилмочевина

Смесь соединения примера 19c и 4-нитрофенилхлорформиата (55 мг) в дихлорметане (4 мл) перемешивают в течение 2 часов. Добавляют метиламин (2,7 мл, 2M в ТГФ) и перемешивание продолжают в течение еще 3 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (20 → 100% ацетонитрил). Выход: 54 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 607,2/609,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 15,88 мин (диаст. 1), R_t =16,18 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 8:1

Пример 35

Пиперазин-1-карбоновой кислоты {2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-амид

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 34, исходя из продукта примера 19c (150 мг), 4-нитрофенилхлорформиата (55 мг) и пиперазина (469 мг). Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (0 → 100% ацетонитрил, 0,1% TFA). Выход: 69 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 662,2/664,2; вычислено аналитически HPLC: R_t =11,70 мин (диаст. 1), R_t = 12,04 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 5:1

Пример 36

N -{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензил}-3,3-диметилбутирамид

Ацилирование продукта примера 32b (100 мг) с помощью трет-бутилацетилхлорида (27 мкл) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1d. Выход: 33,5 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 662,4/664,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 21,26 мин (диаст. 1), R_t = 21,54 мин (диаст. 2) (способ 1).

Пример 37

Этиловый эфир {3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензил}-карбаминовой кислоты

Реакцию продукта примера 32b (100 мг) с этилхлорформиатом (19 мкл) в присутствии DIPEA (93 мкл) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 22. Выход: 37 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 636,2/638,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 19,81 мин (диаст. 1), R_t = 20,14 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 4,5:1

Пример 38

Метиловый эфир {3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-пиридин-2-ил}-карбаминовой кислоты

(а) 4-(2-Аминопиридин-3-илметокси)-3-бром-5-этоксибензальдегид

Реакцию по Митсунобу 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (490 мг) с (2-аминопиридин-3-ил)-метанолом (250 мг) проводят в соответствии со способом, описанным для примера 21d. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси дихлорметан/метанол = 99/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 500 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 351/353.

(b) 4-[4-(2-Аминопиридин-3-илметокси)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b, исходя из продукта примера 38a (500 мг), 3-аминокротонитрила (116 мг) и 5-пропилциклогексан-1,3-диона (218 мг). Выход: 290 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 551/553

(c) Метиловый эфир {3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-пиридин-2-ил}-карбаминовой кислоты

Реакцию продукта примера 38b (50 мг) с метилхлорформиатом (8 мкл) в присутствии DIPEA (47 мкл) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 22. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 90% ацетонитрил). Выход: 17 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 609/611; вычислено аналитически HPLC: R_t = 13,82 мин (диаст. 1), R_t = 14,08 мин (диаст. 2) (способ 5). Диаст. соотношение: 7:2

Пример 39

4-(3-Бром-5-этокси-4-{3-[(1Н-имидазол-4-илметил)-амино]-бензилокси}-фенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь продукта примера 1c (100 мг), 1Н-имидазол-4-карбальдегида (21 мг), NaCNBH₄ (25 мг) и уксусной кислоты (114 мкл) в метаноле (3 мл) перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (40 → 100% ацетонитрил). Выход: 13 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 550,2/552,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 7,27 мин (способ 1). Диаст. соотношение: 4:1.

Пример 40

4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-(2-метоксиэтил)-бензолсульфонамид

(а) 4-Бромметилбензолсульфонилхлорид

При температуре 20°C бензоилпероксид (600 мг) добавляют к суспензии 4-метилбензолсульфонилхлорида (9,5 г) и N-бромсукцинимида (8,9 г) в 1,2-дихлорпропане (60 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 2 часов. Затем ее концентрируют и названное соединение получают в виде твердого вещества белого цвета после перекристаллизации из гептана. Выход: 2,26 г.

(b) 4-Бромметил-N-(2-метоксиэтил)-бензолсульфонамид

При температуре 20°C триэтиламин (61 мг) добавляют к раствору продукта примера 40a (135 мг) в диэтиловом эфире (2 мл). Через 5 минут добавляют 2-метоксиэтиламин (37 мг). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°C в течение 3 часов и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (20 мл) и промывают несколько раз насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Названный продукт получают в виде масла коричневого цвета. Выход: 120 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 308/310.

(c) 4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-(2-метоксиэтил)-бензолсульфонамид

При температуре 20°C раствор продукта примера 40b (120 мг) в ДМФА (3 мл) добавляют к суспензии продукта примера 30a (222 мг), K₂CO₃ (200 мг) и KI (10 мг) в ДМФА (7 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°C в течение 16 часов и выливают в 10 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют, растворяют в дихлорметане и промывают водой, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Названный продукт получают через препаративную HPLC (0 → 90% CH₃CN, 0,1% TFA). Выход: 22 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 672/674; вычислено аналитически HPLC: R_t = 21,31 мин (способ 2). Диаст. соотношение: 4:1

Пример 41

4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N,N-диэтилбензолсульфонамид

(а) 4-Бромметил-N,N-диэтилбензолсульфонамид

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 40b, исходя из диэтиламина (37 мг) и продукта примера 40a (135 мг). Выход: 122 мг. R_f (смесь гептан/этилацетат (1/1, об./об.)) = 0,45. MS-ESI: [M+H]⁺ = 306/308.

(b) 4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N,N-диэтилбензолсульфонамид

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 40c, исходя из продукта примера 41a (122 мг) и продукта примера 30a (222 мг). Выход: 79 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 670/672; вычислено аналитически HPLC: R_t= 26,63 мин (диаст. 1), 26,93 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 4:1

Пример 42

N -{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-метансульфонамид

Сульфонилирование продукта примера 1c (100 мг) с метансульфонилхлоридом (15 мкл) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 28. Выход: 46 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 628/630; вычислено аналитически HPLC: R_t = 20,76 мин (диаст. 1), R_t = 21,01 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 4:1

Пример 43

Тиофен-2-сульфоновой кислоты {3-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-амид

Сульфонилирование продукта примера 1c (100 мг) тиофен-2-сульфонилхлоридом (36 мкл) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 28. Выход: 70 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 696,2/698,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 23,75 мин (способ 2). Диаст. соотношение: 4:1

Пример 44

Изопропиловый эфир 4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензолсульфоновой кислоты

(а) Изопропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты

При температуре 0°C 4-метилбензолсульфонилхлорид (3,8 г) добавляют к раствору 2-пропанола (6,12 мл) в пиридине (6,6 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 2 часов и затем при температуре 20°C в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают 3M водным раствором HCl и насыщенным раствором NaHCO₃. После высушивания (MgSО₄) и концентрирования в вакууме названный продукт получают в виде масла бледно-желтого цвета. Выход: 2,89 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 215.

(b) Изопропиловый эфир 4-бромметилбензолсульфоновой кислоты

При температуре 20°C бензоилпероксид (48 мг) добавляют к раствору продукта примера 44a (956 мг) и N-бромсукцинимида (712 мг) в дейтерохлороформе (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 3 часов. Затем ее выливают в 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Названный продукт получают в виде масла бледно-желтого цвета. Выход: 1,06 г.

(c) Изопропиловый эфир 4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензолсульфоновой кислоты

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 40c, исходя из продукта примера 44b (293 мг) и продукта примера 30a (400 мг). Выход: 38 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 657/659; вычислено аналитически HPLC: R_t = 22,64 мин (диаст. 1), R_t = 22,64 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 10:1

Пример 45

3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-метилбензолсульфонамид

(а) 3-Бромметилбензолсульфонилхлорид

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 40a, исходя из 3-метилбензолсульфонилхлорида (8,5 г), N-бромсукцинимида (8,9 г) и бензоилпероксида (600 мг) в дейтерохлороформе (20 мл) в виде растворителя. Выход: 3,1 г.

(b) 3-Бромметил-N-метилбензолсульфонамид

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 40b, исходя из метиламина (105 мг), продукта примера 45a (269 мг) и продукта примера 30a (200 мг). Выход: 220 мг. MS-ESI: [M-Me]^- = 250/252

(c) 3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-метилбензолсульфонамид

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 40c, исходя из продукта примера 45b (220 мг) и продукта примера 30a (200 мг). Выход: 17 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 628/630; вычислено аналитически HPLC: R_t = 20,7 мин (диаст. 1), R_t = 20,7 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 10:1

Пример 46

4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(морфолин-4-сульфонил)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

(а) 4-(3-Бромметилбензолсульфонил)-морфолин

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 40b, исходя из морфолина (137 мкл) и продукта примера 45a (269 мг). Выход: 280 мг.

(b) 4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(морфолин-4-сульфонил)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 40c, исходя из продукта примера 46a (280 мг) и продукта примера 30a (200 мг). Выход: 63 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 684/686; вычислено аналитически HPLC: R_t = 22,84 мин (способ 2). Диаст. соотношение: 10:1

Пример 47

4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензолсульфоновая кислота

При температуре 20°C раствор KI (91 мг) в воде (0,5 мл) добавляют к раствору продукта примера 44c (37 мг) в ацетоне (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 16 часов и выливают в воду (15 мл). После выпаривания ацетона реакционную смесь экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат (MgSO₄) и концентрируют. Названный продукт получают через препаративную HPLC (0 → 90% CH₃CN, 1% TFA). Выход: 7 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 617/615; вычислено аналитически HPLC: R_t = 14,31 мин (диаст. 1), R_t = 14,65 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 6:4 (HPLC)

Пример 48

N -{4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-метансульфонамид

(а) 9Н-флуорен-9-илметиловый эфир (4-Гидроксиметилфенил)-карбаминовой кислоты

Смесь (4-аминофенил)-метанола (500 мг), Fmoc-Cl (1,2 г) и пиридина (1 мл) в ТГФ (15 мл) перемешивают в течение часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из дихлорметана. Выход: 470 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 346.

(b) 9Н-флуорен-9-илметиловый эфир (4-Хлорметилфенил)-карбаминовой кислоты

Тионилхлорид (1,03 мл) в дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям к раствору продукта примера 48a (460 мг) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь концентрируют в вакууме. Выход: 476 мг. R_f = 0,75 (смесь гептан/этилацетат =1/2 (об./об.)

(c) 9Н-флуорен-9-илметиловый эфир {4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-карбаминовой кислоты

Смесь продукта примера 48b (100 мг), продукта примера 30a (122 мг) и K₂CO₃ (114 мг) в ДМФА (5 мл) перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 233 мг MS-ESI: [M+H]⁺ = 772,4 /774,4

(d) 4-[4-(4-Аминобензилокси)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Пиперидин (335 мкл) в дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям к раствору продукта примера 48c (223 мг) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 1/4 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 55 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 550.2/552,2

(e) N -{4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-метансульфонамид

Метансульфонилхлорид (8 мкл) и пиридин (21 мкл) добавляют к раствору продукта примера 48d (50 мг) в дихлорметане (2 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 100% ацетонитрил). Выход: 11 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 628/630; вычислено аналитически HPLC: R_t = 19,78 мин. Диаст. соотношение: 8:1

Пример 49

N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-метоксифеноксиметил]-фенил}-метансульфонамид

(а) 4-(3-Бром-4-гидрокси-5-метоксифенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b, исходя из 3-бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегида (3,0 г), 3-аминокротонитрила (1,08 г) и 5-пропилциклогексан-1,3-диона (1,98 г). Выход: 4,8 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 431/433.

(b) 4-[3-Бром-5-метокси-4-(2-нитробензилокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 30b, исходя из 1-бромметил-2-нитробензола (200 мг) и продукта примера 49a (400 мг). Выход: 384 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 566/568; вычислено аналитически HPLC: R_t = 24,50 мин (диаст. 1), R_t = 24,95 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 10:1

(c) 4-[4-(2-Аминобензилокси)-3-бром-5-метоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 19c, исходя из продукта примера 49b (300 мг). Выход: 289 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 536/538; вычислено аналитически HPLC: R_t = 17,45 мин (диаст. 1), R_t =17,91 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 10:1

(d) N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-метоксифеноксиметил]-фенил}-метансульфонамид

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 28, исходя из продукта примера 49c (100 мг) и метансульфонилхлорида (20 мкл). Выход: 61 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 614/616; вычислено аналитически HPLC: R_t = 22,20 мин (способ 2). Диаст. соотношение: 15:1

Пример 50

Аллиловый эфир {4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-карбаминовой кислоты

(а) Аллиловый эфир (4-Гидроксиметилфенил)-карбаминовой кислоты

Alloc-Cl (537 г) в дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям к раствору (4-аминофенил)-метанола (500 мг) и пиридина (5 мл) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Названное соединение (243 мг) получают путем перекристаллизации из дихлорметана. Маточный раствор хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 1/1 (об./об.) в качестве элюента, что дает на выходе еще 245 мг названного соединения. Выход: 488 мг.

(b) Аллиловый эфир (4-Хлорметилфенил)-карбаминовой кислоты

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 48b, исходя из продукта примера 50a (480 мг) и тионилхлорида (1,7 мл). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 1/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 310 мг.

(c) Аллиловый эфир {4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-карбаминовой кислоты

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 48c, исходя из продукта примера 50b (300 мг) и продукта примера 30a (593 мг). Выход: 333 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 634,4/636,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 24,99 мин (способ 2).

Пример 51

4-[3-Бром-5-этокси-4-(1-метансульфонил-1Н-пиррол-2-илметокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

(а) 1-Метансульфонил-1Н-пиррол-2-карбальдегид

Раствор пиррол-2-карбоксиальдегида (500 мг) в ТГФ (5 мл) добавляют к суспензии NaH (252 мг, 60% дисперсия на масле) в ТГФ (15 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляют по каплям раствор метансульфонилхлорида (570 мкл) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение часа добавляют воду (25 мл) и ТГФ выпаривают. Остаток разбавляют дихлорметаном и промывают водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат =1/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 265 мг.

(b) (1-Метансульфонил-1Н-пиррол-2-ил)-метанол

При температуре 0°C LiBH₄ (1,15 мл, 2,0 M в ТГФ) добавляют по каплям к раствору продукта примера 51a (265 мг) в диэтиловом эфире (10 мл). После перемешивания при температуре 0°C в течение 30 мин добавляют воду (2 мл) и уксусную кислоту (2 мл, 10% в воде). Водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой и рассолом, отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 205 мг.

(c) 2-Хлорметил-1-метансульфонил-1Н-пиррол

При температуре 0°C метансульфонилхлорид (136 мкл) добавляют по каплям к раствору продукта примера 51b (205 мг) и DIPEA (307 мкл) в дихлорметане (6 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (30 мл) и промывают водой со льдом (30 мл), 10% HCl (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 252 мг.

(d) 4-[3-Бром-5-этокси-4-(1-метансульфонил-1Н-пиррол-2-илметокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Алкилирование продукта примера 30a (539 мг) продуктом примера 51c (252 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1a. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (40 → 100% ацетонитрил). Выход: 363 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 602,4/604,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 15,53 мин (диаст. 1), R_t = 15,99 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 11:1

Пример 52

N -[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифенил]-2-нитробензамид

(а) 3-Этокси-4-нитробензальдегид

При температуре 20°C иодэтан (3,78 г) добавляют к суспензии K₂CO₃ (1,09 г) и 3-гидрокси-4-нитробензальдегида (1,0 г) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°C в течение 18 часов, выливают в воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Названный продукт получают в виде твердого вещества желтого цвета. Выход: 1,17 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 196.

(b) 4-(3-Этокси-4-нитрофенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b, исходя из продукта примера 52a (1,16 г), 3-аминокротонитрила (502 мг) и 5-пропилциклогексан-1,3-диона (920 мг). Выход: 1,24 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 396.

(c) 4-(4-Амино-3-этоксифенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 19c, исходя из продукта примера 52b (1,2 г). Выход: 1,1 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 366.

(d) 4-(4-Амино-3-бром-5-этоксифенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

При температуре 0°C раствор брома (56 мкл) в дихлорметане (5 мл) медленно добавляют к смеси продукта примера 52c (365 мг) и ацетата натрия (89 мг) в уксусной кислоте (10 мл) и дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение часа, выливают в воду и затем экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме. Названное соединение получают после флеш-хроматографии на колонке (силикагель, гептан/этилацетат (1/4, об./об.), R_f = 0,55). Выход: 1,17 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 444/446.

(e) N -[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифенил]-2-нитробензамид

При температуре 20°C, 2-нитробензоилхлорид (125 мг) медленно добавляют к раствору продукта примера 52d (200 мг) и N,N-диметиланилина (172 мкл) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°C до полного превращения и затем выливают в насыщенный раствор NaHCO₃ и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат (MgSО₄) и концентрируют в вакууме. Названное соединение получают путем перекристаллизации из ацетонитрила. Выход: 37 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 593/595; вычислено аналитически HPLC: R_t = 17,98 минут (способ 2).

Пример 53

4-[3-Бром-5-этокси-4-(1-трифторметансульфонил-1Н-пиррол-2-илметокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

(а) 1-Трифторметансульфонил-1Н-пиррол-2-карбальдегид

При температуре -78°C и в атмосфере азота трифторметансульфоновый ангидрид (3,2 мл) добавляют по каплям к раствору пиррол-2-карбоксиальдегида (1 г) и DIPEA (3,67 мл) в дихлорметане (100 мл). После перемешивания в течение 5 мин при температуре -78°C реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaHCO₃ (200 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 2/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 675 мг.

(b) (1-Трифторметансульфонил-1Н-пиррол-2-ил)-метанол

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 51b, исходя из продукта примера 53a (300 мг). Выход: 361 мг

(c) 2-Хлорметил-1-трифторметансульфонил-1Н-пиррол

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 51c, исходя из продукта примера 53b (361 мг). Выход: 391 мг

(d) 3-Бром-5-этокси-4-(1-трифторметансульфонил-1Н-пиррол-2-илметокси)-бензальдегид

Алкилирование 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (387 мг) продуктом примера 53c (391 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1a. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 3/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 208 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 456,2/458,2

(e) 4-[3-Бром-5-этокси-4-(1-трифторметансульфонил-1Н-пиррол-2-илметокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b, исходя из продукта примера 53d (208 мг). Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (20 → 100% ацетонитрил). Выход: 166 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 656,2/658,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 23,99 мин (диаст. 1), R_t = 24,47 мин (диаст.2) (способ 1). Диаст. соотношение: 5:1.

Пример 54

4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-метилбензамидин

(а) 4-[3-Бром-4-(4-цианобензилокси)-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Алкилирование продукта примера 30a (2,5 г) с помощью α-бром-п-толунитрила (1,21 г) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 30b. Реакционную смесь выливают в воду и фильтруют через смолу вида декалит. Остаток промывают водой с дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают водой и рассолом, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 3/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 2,6 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 560/562

(b) Этиловый эфир 4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензимидокислоты

HCl (газ) пробулькивают через раствор продукта примера 54a (1,5 г) в этаноле (10 мл) в течение 2 часов. После дополнительного перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь концентрируют в вакууме. Выход: 1,62 г.

(c) 4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-метилбензамидин

Смесь продукта примера 54b (180 мг), метиламина (126 мкл, 8 M в EtOH) и триэтиламина (126 мкл) в этаноле (1 мл) перемешивают в течение 54 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 90% ацетонитрил. 0,1% TFA). Выход: 56,5 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 591/593; вычислено аналитически HPLC: R_t = 17,8 мин (способ 4).

Пример 55

Трет-бутиловый эфир 2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-пиррол-1-карбоновой кислоты

(а) Трет-бутиловый эфир 2-формилпиррол-1-карбоновой кислоты

Боцилирование пиррол-2-карбоксиальдегида (750 мг) в присутствии NaH (410 мг, 60% дисперсия на масле) и Boc-On (2,72 г) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 51a. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 2/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 196,2 мг.

(b) Трет-бутиловый эфир 2-Гидроксиметилпиррол-1-карбоновой кислоты

Восстановление продукта примера 55a (500 мг) с помощью LiBH₄ проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 51b. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 2/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 350 мг.

(c) Трет-бутиловый эфир 2-Метансульфонилоксиметилпиррол-1-карбоновой кислоты

Сульфонилирование продукта примера 55b (350 мг) с метансульфонилхлоридом (210 мкл) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 51c. Реакционную смесь промывают водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход: 487 мг.

(d) Трет-бутиловый эфир 2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-пиррол-1-карбоновой кислоты

Алкилирование продукта примера 30a (787 мг) продуктом примера 55c (487 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1a. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (20 → 100% ацетонитрил). Выход: 61 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 624,2/626,2; вычислено аналитически HPLC: R_t = 29,35 мин (диаст. 1), R_t = 29,70 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 4:1.

Пример 56

4-{3-Бром-5-этокси-4-[(пиридин-3-илметил)-амино]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

При температуре 20°C пиридин-3-карбальдегид (210 мкл) добавляют к раствору продукта примера 52d (100 мг) и уксусной кислоты (127 мкл) в метаноле (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°C в течение 16 часов и затем добавляют NaCNBH₄ (142 мг). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°C в течение 24 часов, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Названный продукт получают через препаративную HPLC (0 → 90% CH₃CN, 0,1% TFA). Выход: 27 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 535/537; вычислено аналитически HPLC: R_t = 8,56 мин (способ 2).

Пример 57

4-[3-Бром-5-этокси-4-(2-нитробензиламино)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 56, исходя из 2-нитробензальдегида (1,93 г) и продукта примера 52d (570 мг). Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (0 → 90% CH₃CN). Выход: 610 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 579/581: HPLC: R_t = 24,35 мин (диаст. 1), R_t = 24,85 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 9:1 (HPLC)

Пример 58

N -(2-{[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифениламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид

(а) 4-[4-(2-Аминобензиламино)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 19c, исходя из продукта примера 57 (550 мг). Выход: 510 мг. [M+H]⁺ = 549/551.

(b) N -(2-{[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифениламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 28, исходя из продукта примера 58a (130 мг) и метансульфонилхлорида (20 мкл). Выход: 31 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 627/629; вычислено аналитически HPLC: R_t = 20,82 мин (диаст. 1), R_t = 21,35 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 4:1 (HPLC)

Пример 59

Метиловый эфир (3-{[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифениламино]-метил}-фенил)-карбаминовой кислоты

(а) 4-[3-Бром-5-этокси-4-(3-нитробензиламино)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 56, исходя из 3-нитробензальдегида (1,93 г) и продукта примера 52d (570 мг). Выход: 630 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 579/581; вычислено аналитически HPLC: R_t = 23,91 мин (диаст. 1), R_t = 24,32 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 6:1 (HPLC)

(b) 4-[4-(3-Аминобензиламино)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 19c, исходя из продукта примера 59a (570 мг). Выход: 510 мг. [M+H]⁺ = 549/551.

(c) Метиловый эфир (3-{[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифениламино]-метил}-фенил)-карбаминовой кислоты

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 25, исходя из продукта примера 59b (130 мг) и метилхлорформиата (24 мкл). Выход: 29 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 607/609; вычислено аналитически HPLC: R_t = 17,89 мин (способ 2).

Пример 60

Гидрохлорид 2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензамидина

(а) 4-[3-Бром-4-(2-цианобензилокси)-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Алкилирование продукта примера 30a (2,5 г) с помощью α-бром-o-толунитрила (1,21 г) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 54a. Выход: 2,44 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 560/562

(b) Гидрохлорид 2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензамидина

HCl (газ) пробулькивают через раствор продукта примера 60a (200 мг) в этаноле (1 мл) в течение часа. После дополнительного перемешивания в течение 2 недель реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и добавляют NН₄OAc (83 мг). После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат =1/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 17,4 мг (HCl-соль). MS-ESI: [M+H]⁺ = 577/579; вычислено аналитически HPLC: R_t = 16,8 мин (диаст. 1) (способ 4).

Пример 61

4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(иминоморфолин-4-илметил)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

(а) 4-[3-Бром-4-(3-цианобензилокси)-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Алкилирование продукта примера 30a (2,5 г) с помощью α-бром-м-толунитрила (1,21 г) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 54a. Выход: 2,6 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 560 /562

(b) Этиловый эфир 3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-бензимидокислоты

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 54b, исходя из продукта примера 61a (1,5 г). Выход: 1,62 г.

(c) 4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(иминоморфолин-4-ил-метил)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 54c, исходя из продукта примера 61b (180 мг) и морфолина (77,8 мг). Выход: 86,7 мг (в виде TFА соли). MS-ESI: [M+H]⁺ = 647/649; вычислено аналитически HPLC: R_t = 17,7 мин (способ 4).

Пример 62

4-{3-Бром-4-[2-(циклопропилметиламино)-бензилокси]-5-этоксифенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

(а) N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2,4-динитробензолсульфонамид

2,4-Динитробензолсульфонилхлорид (3,2 г) и пиридин (3,8 мл) добавляют к раствору продукта примера 19c (5 г) в дихлорметане (30 мл). После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь выливают в воду и подкисляют 2N HCl. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат =1/2 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 5 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 780,2/782,2

(b) N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-N-циклопропилметил-2,4-динитробензолсульфонамид

Диизопропилазодикарбоксилат (102 мкл) добавляют по каплям к раствору продукта примера 62a (200 мг), циклопропанметанола (38,2 мг) и трифенилфосфина (134 мг) в ТГФ (6 мл). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 1/2 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 158 мг. ESI-MS: [M+H]⁺ = 834,4/836,4

(c) 4-{3-Бром-4-[2-(циклопропилметиламино)-бензилокси]-5-этоксифенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь продукта примера 62b (158 мг) и пропиламина (200 мкл) в дихлорметане (10 мл) перемешивают в течение часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 90% CH₃CN). Выход: 72 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 604,4/606,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 21,8 мин (диаст. 1), R_t = 22,39 мин (диаст. 2) (способ 1). Диаст. соотношение: 6:1

Пример 63

4-{3-Бром-5-этокси-4-[2-(3-метилбутиламино)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

(а) N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-N-(3-метилбутил)-2,4-динитробензолсульфонамид

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 62b, исходя из продукта примера 62a (200 мг) и изoамилового спирта (56 мкл). Выход: 205 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 850,4/852,4

(b) 4-{3-Бром-5-этокси-4-[2-(3-метилбутиламино)-бензилoкси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 62c, исходя из продукта соединения 63a (205 мг). Выход: 66,7 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 620,4/622,4; вычислено аналитически HPLC: R_t = 23,61 мин (диаст. 1), R_t = 24,05 мин (диаст. 2) (способ 5). Диаст. соотношение: 5:1

Пример 64

Метиловый эфир {2-[2-Бром-6-этокси-4-(2-метил-3-нитро-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-феноксиметил]-фенил}-карбаминовой кислоты

(а) 1-Нитропропан-2-он

При температуре 0°C гидрид натрия (60% дисперсия на масле) (1,28 г) добавляют к раствору нитрометана (1,95 г) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°C в течение 30 мин и затем добавляют к раствору 1-пиразол-1-ил-этанона (2,72 г) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 18 часов. Полученное твердое вещество фильтруют, растворяют в воде (50 мл), подкисляют дo значения pH, равного 3, с помощью 1 M HCl и затем экстрагируют несколько раз этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат (MgSО₄) и концентрируют. Названный продукт получают в виде масла желтого цвета. Выход: 2,47 г.

(b) 1-Метил-2-нитровиниламин

Смесь продукта примера 64a (1,6 г) и NН₄OAc (1,3 г) в толуоле (25 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов с азеотропным удалением воды, используя аппарат Дина-Старка. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 2/1 в качестве элюента. Выход: 10,7 г.

(c) Метиловый эфир (2-Гидроксиметилфенил)-карбаминовой кислоты

Реакцию аминобензилового спирта (3 г) с метилхлорформиатом (1,9 мл) в присутствии DIPEA (12,8 мл) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 22. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси дихлорметан/этилацетат = 25/1 в качестве элюента. Выход: 4,19 г.

(d) Метиловый эфир (2-Хлорметилфенил)-карбаминовой кислоты

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 48b, исходя из продукта примера 64c (4,19 г) и тионилхлорида (10 мл). Выход: 1,98 г.

(e) Метиловый эфир [2-(2-Бром-6-этокси-4-формилфеноксиметил)-фенил]-карбаминовой кислоты

Алкилирование 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (614 мг) продуктом примера 64d (500 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b. Выход: 845 мг.

(f) Метиловый эфир {2-[2-Бром-6-этокси-4-(2-метил-3-нитро-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-феноксиметил]-фенил}-карбаминовой кислоты

Реакцию продукта примера 64e (100 мг) с продуктом примера 64b (28 мг) и 5-пропилциклогексан-1,3-дионом (41 г) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 90% ацетонитрил). Выход: 75 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 628/630; вычислено аналитически HPLC: R_t = 26,22 мин (диаст. 1), R_t = 26,67 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 4:1

Пример 65

4-[3-Бром-5-этокси-4-(3-метоксибензилокси)-фенил]-2-метил-3-нитро-7-пропил-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-5-он

(а) 4-(3-Бром-5-этокси-4-гидроксифенил)-2-метил-3-нитро-7-пропил-4,6,7,8-тетра-гидро-1Н-хинолин-5-он

Реакцию продукта примера 64b (1 г) с 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегидом (2,57 г) и 5-пропилциклогексан-1,3-дионом (1,61 г) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 1b. Остаток перекристаллизовывают из дихлорметана. Выход: 2,8 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 465/467

(b) 4-[3-Бром-5-этокси-4-(3-метоксибензилокси)-фенил]-2-метил-3-нитро-7-пропил-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-5-он

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 30b, исходя из продукта примера 65a (100 мг) и 1-бромметил-3-метоксибензола (50 мг). Выход: 36 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 554/556; вычислено аналитически HPLC: R_t = 27,18 мин (диаст. 1), R_t = 27,61 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 1:1

Пример 66

4-[3-Бром-5-этокси-4-(2-метилтиазол-4-илметокси)-фенил]-2-метил-3-нитро-7-пропил-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-5-он

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 30b, исходя из 4-хлорметил-2-метилтиазола (37 мг) и продукта примера 65a (100 мг). Выход: 27 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 574/576; вычислено аналитически HPLC: R_t = 22,01 мин (диаст. 1), R_t = 22,50 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 1:1

Пример 67

Метиловый эфир {4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-уксусной кислоты

Алкилирование продукта примера 30a (196 мг) метиловым эфиром (4-бромметилфенил)-уксусной кислоты (107 мг) проводят в соответствии со способом, описанным в примере 30b. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 90% ацетонитрил). Выход: 116 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 607/609; вычислено аналитически HPLC: R_t = 28,41 мин (способ 4).

Пример 68

{4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенокси}-уксусная кислота

(а) Метиловый эфир {4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенокси]-уксусной кислоты

Алкилирование продукта примера 30a (445 мг) метиловым эфиром (4-бромметилфенокси)-уксусной кислоты (259 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 67. Выход: 308 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 623/625; вычислено аналитически HPLC: R_t = 23,67 мин (способ 2).

(b) {4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенокси}-уксусная кислота

Омыление продукта примера 68a (230 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 6c. Выход: 166 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 609/611; вычислено аналитически HPLC: R_t =19,32 мин.

Пример 69

N -(3-{[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифениламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид

(а) N-(3-Цианопиридин-2-ил)-метансульфонамид

Смесь 2-хлорникотинонитрила (2 г), H₂NSO₂Me (1,73 г) и K₂CO₃ (4,44 г) в ДМФА (100 мл) перемешивают при температуре 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси дихлорметан/метанол = 98/2 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 1,32 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 198,2

(b) N-(3-Формилпиридин-2-ил)-метансульфонамид

Никель Ренея (2,64 мл, 50% суспензия в воде) добавляют к раствору продукта примера 69a (1,32 г) в муравьиной кислоте (55 мл). После перемешивания при температуре 100°C в течение 3 часов реакционную смесь фильтруют через смолу вида декалит и промывают муравьиной кислотой. После концентрации фильтрата остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 2/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 461 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 201,2

(c) N -(3-{[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифениламино]-метил}-пиридин-2-ил)-метансульфонамид

Смесь продукта примера 52d (200 мг), продукта примера 69b (99 мг) и уксусной кислоты (129 мкл) в метаноле (8 мл) перемешивают в течение 18 часов с последующим добавлением NaCNBH₃ (141 мг). Перемешивание продолжают в течение еще 4 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 90% CH₃CN). Выход: 145 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 628/630; вычислено аналитически HPLC: R_t = 10,77 мин (диаст. 1), R_t = 11,17 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 9:1

Пример 70

4-[3-Бром-4-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметокси)-5-этоксифенил]-2-метил-3-нитро-7-пропил-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-5-он

(а) 5-Хлорметил-1,3-диметил-1H-пиразол

Названное соединение получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 48b, исходя из (2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-метанола (778 мг) и тионилхлорида (2,35 мл). Выход: 900 мг.

(b) 4-[3-Бром-4-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметокси)-5-этоксифенил]-2-метил-3-нитро-7-пропил-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-5-он

Алкилирование продукта примера 65a (100 мг) с продуктом примера 70a (48 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 30b. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 90% ацетонитрил). Выход: 77,3 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 573/575; вычислено аналитически HPLC: R_t = 20,14 мин (диаст. 1), R_t = 20,64 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 4:1

Пример 71

N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-5-трифторметилфенил}-метансульфонамид

(а) 4-[3-Бром-5-этокси-4-(2-нитро-4-трифторметилбензилокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Алкилирование продукта примера 30a (778 мг) 1-хлорметил-2-нитро-4-трифторметилбензолом (419 мг) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 30b. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в смеси гептан/этилацетат = 2/1 (об./об.) в качестве элюента. Выход: 493,9 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 648/650

(b) 4-[4-(2-Амино-4-трифторметилбензилокси)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Восстановление продукта примера 71a (431 мг) цинковой пылью (1,08 г) проводят в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в примере 19c. Выход: 400 мг. MS-ESI: [M+H]⁺= 618/620

(c) N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-5-трифторметилфенил}-ди(метансульфон)амид

Смесь продукта примера 71c (120 мг), метансульфонилхлорида (23 мкл) и триэтиламина (81 мкл) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при температуре 40°C в течение 54 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Выход: 150 мг (сырой продукт). ESI-MS: [M+H]⁺ = 774/776

(d) N -{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-5-трифторметилфенил}-метансульфонамид

Смесь сырого продукта примера 71c (150 мг) и 2M NaOH (1 мл) в диоксане (2 мл) перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь подкисляют 0,5N HCl, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной HPLC (10 → 90% CH₃CN). Выход: 32,4 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 696/698; вычислено аналитически HPLC: R_t = 26,7 мин (диаст. 1), R_t = 27,0 мин (диаст. 2) (способ 2). Диаст. соотношение: 1:1

Пример 72

N -{2-[2-Бром-4-((4R,7S)-3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-4,5-дифторфенил}-метансульфонамид

(а) (1S)-N-[1-(4-Метоксифенил)-этил]-3-оксо-бутирамид

К раствору (S)-1-(4-метоксифенил)-этиламина (25 г) в дихлорметане (60 мл) добавляют TEA (20 г) и DMPA (200 мг). Затем добавляют раствор 4-метилeноксетан-2-она (16,7 г) в дихлорметане (60 мл) в течение 30 мин и затем полученную смесь перемешивают при температуре 20°C в течение 18 часов. Смесь промывают 1M HCl, водным раствором NaHCO₃ и водным раствором NaCl. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме.

Выход: 39,8 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 236

(b) (1S)-3-Амино-бут-2-еновой кислоты [1-(4-метоксифенил)-этил]-амид

К суспензии (S)-N-[1-(4-метоксифенил)-этил]-3-оксобутирамида (10 г) в толуоле (800 мл) добавляют при температуре 20°C ацетат аммония (10 г) и реакционную смесь нагревают в течение 20 часов при температуре 100°C в системе Дина Старка. Смесь концентрируют в вакууме и полученный продукт используют без дополнительной очистки на следующей стадии реакции.

(c) 4-(3-Бром-5-этокси-4-гидроксифенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1S)-[1-(4-метоксифенил)-этил]-амид

Смесь (S)-3-амино-бут-2-еновой кислоты [1-(4-метоксифенил)-этил]-амида (10 г), 3-бром-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (10,4 г) и 5-пропилциклогексан-1,3-диона (6,5 г) в этаноле (150 мл) перемешивают при температуре 80°C в течение 18 часов. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в толуоле (100 мл) и дихлорметане (50 мл) и выпаривают до образования осадка. Полученное твердое вещество затем кристаллизуют в EtOAc.

Выход: 12,9 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 597,4/599,4; вычислено аналитически HPLC R_t = 16,70 (диаст.l) R_t = 17,55 (диаст. 2) R_t = 18,81 (диаст.3) R_t = 19,74 (диаст.4) (способ 7). Диаст. соотношение диаст. 1:диаст. 2:диаст. 3:диаст. 4 = 10:1:10:1.

(d) (4S,7S)-4-(3-Бром-5-этокси-4-гидроксифенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1S)-[1-(4-метоксифенил)-этил]-амид

Смесь стереоизомеров, полученную в примере 72c, затем разделяют с помощью хроматографии на силикагеле в смеси гептан/этилацетат 2/8 → 0/1 (об./об.) в качестве элюента.

Выход: 2,6 г MS-ESI: [M+H]⁺ = 597,4/599,4; вычислено аналитически HPLC R_t = 18,81 мин (диаст.3) (способ 7). Диаст. соотношение: 0:0:1:0

(e) (4R,7S)-4-(3-Бром-5-этокси-4-гидроксифенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Раствор (4S,7S)-4-(3-Бром-5-этокси-4-гидроксифенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновой кислоты [1-(4-метоксифенил)-этил]-амида (пример 72d, 1,43 г) растворяют в TFA (30 мл) и перемешивают при температуре 75°C в течение часа. TFA выпаривают в вакууме и затем остаток растворяют в дихлорметане (30 мл). По каплям добавляют триэтиламин (1,04 г) и ангидрид трифторуксусной кислоты (0,95 г) при температуре 0°C в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение часа и затем ее промывают водой (20 мл). Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, концентрируют в вакууме и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле в смеси гептан/этилацетат 1/0 → 0/1 (об./об.) в качестве элюента.

Выход: 777 мг. MS-ESI: [M+H]⁺ = 445,4.4/447,4

(f) (4,5-Дифтор-2-нитрофенил)-метанол

К раствору 4,5-дифтор-2-нитробензойной кислоты (25,9 г) в ТГФ (90 мл), охлажденному до температуры 0°C, осторожно добавляют борантетрагидрофурановый комплекс (319 мл, 1M в ТГФ). После завершения добавления смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 3 часов. К смеси добавляют метанол (150 мл) при температуре 0°C и через 10 мин смесь концентрируют в вакууме. Остаток выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме.

Выход: 24,1 г

(g) (4R,7S)-4-[3-Бром-4-(4,5-дифтор-2-нитробензилокси)-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

К смеси (4,5-дифтор-2-нитрофенил)-метанола (пример 72f, 5,1 г), (4R,7S)-4-(3-Бром-5-этокси-4-гидроксифенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрила (пример 72e, 10,0 г) и трифенилфосфина на полимерной подложке (13,5 г, 3 ммоль/г загрузка) в ТГФ (500 мл), охлажденной до температуры 0°C, добавляют диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) (5,3 мл). Через 1,5 часа смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле в смеси гептан/этилацетат 4/1 → 2/3 (об./об.) в качестве элюента.

Выход: 13,5 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 616,10/618,10

(h) (4R,7S)-4-[4-(2-Амино-4,5-дифторбензилокси)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил

Раствор (4R,7S)-4-[3-Бром-4-(4,5-дифтор-2-нитробензилокси)-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрила (пример 72g, 10,6 г) и уксусной кислоты (19,6 мл) в ТГФ (400 мл) охлаждают до температуры 0°C. Порциями добавляют цинковый порошок (27,6 г) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 0°C и затем фильтруют. Твердые частицы промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме.

Выход: 10,9 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 586,05/588,05

(i) N,N-{2-[2-Бром-4-((4R,7S)-3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-4,5-дифторфенил}-бисметансульфонамид

Раствор (4R,7S)-4-[4-(2-Амино-4,5-дифторбензилокси)-3-бром-5-этоксифенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрила (пример 72h, 10,9 г) и триэтиламина (11,9 мл) в дихлорметане (140 мл), охлажденный до температуры 0°C, обрабатывают метансульфонилхлоридом (3,3 мл). После перемешивания в течение 2 часов при температуре 0°C смесь разбавляют 0,2N соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NН₄Cl, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле в смеси гептан/этилацетат 7/3 → 2/5 (об./об.) в качестве элюента.

Выход: 11,0 г. MS-ESI: [M+H]⁺= 742,08/744,08

(j) N -{2-[2-Бром-4-((4R,7S)-3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-4,5-дифторфенил}-метансульфонамид

N,N-{2-[2-Бром-4-((4R,7S)-3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-4,5-дифторфенил}-бисметансульфонамид (пример 72i, 11,0 г) растворяют в диоксане (190 мл) и обрабатывают 2N NaOH (80 мл). Через 2 часа смесь гасят 2N соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NН₄Cl, сушат (MgSО₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле в смеси толуол/ацетон 1/0 → 3/1 (об./об.) в качестве элюента.

Выход: 7,98 г. MS-ESI: [M+H]⁺ = 664,06/666,06; вычислено аналитически HPLC R_t = 17,18 мин (способ 8)

Хиральная чистота: 99,2% (левовращающий или -) (способ 9)

Пример 73

Агонистическая активность соединений в отношении человеческого рецептора FSH, экспрессированного в CHO клетках.

Агонистическая активность соединений в отношении человеческого рецептора FSH была исследована в клетках яичников китайского хомячка (CHO), стабильно трансфицированных человеческим рецептором FSH и котрансфицированных цАМФ-реактивным элементом (CRE)/промотором, управляющим экспрессией репортерного гена люциферазы светляков. Связывание соединения с Gs-сопряженным рецептором FSH приводит к увеличению цАМФ, которое, в свою очередь, вызывает повышенную трансактивацию репортерной структуры люциферазы. Активность люциферазы определяли количественно с помощью счетчика люминесценции. Соединения тестировали в концентрации в пределах от 0,1 нМ до 10 мкМ. Это исследование было использовано для определения EC₅₀ (концентрация тестируемого соединения, вызывающая половинную от максимальной (50%) стимуляцию люциферазы), и эффективность соединений сравнивали с рекомбинантным человеческим FSH. Для этого применялось программное обеспечение XLfit (Excel version 2.0, built 30, ID Business Solutions Limited).

Соединения по всем примерам имеют активность (EC₅₀) менее чем 10^-6 M. Некоторые из соединений, такие как те, которые указаны в примерах 1, 3, 5, 7, 11, 15, 17, 22, 23, 24, 25, 34, 38, 39, 42, 50, 51, 54, 56, 58, 62 и 72, демонстрируют EC₅₀ менее чем 10^-8 M.

Claims (12)

1. 4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновое производное формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ представляет собой (1-6С)алкил;
R², R³ независимо представляют собой галоген, (1-4С)алкокси;
R⁴ представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, имеющий один или два атома гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, фенил или указанный гетероарил, замещенные R⁷ и необязательно замещенные на (гетеро)ароматическом кольце одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, нитро, трифторметила и (1-4С)алкила;
R⁷ представляет собой Н, (1-4С)алкилтио, (1-4С)алкилсульфонил, R⁸R⁹-амино, R¹⁰R¹¹-аминокарбонил, R¹²R¹³-амино(1-4С)алкилкарбонил-амино, R¹⁴R¹⁵-амино(1-4C)алкил, R¹⁶-окси, R¹⁷R¹⁸-аминокарбонил(1-4С)алкокси, R¹⁹-окси(1-4С)алкил, R¹⁹-оксикарбонил(1-4С)алкил, R²⁰R²¹-аминосульфонил, R²⁰-оксисульфонил, аминоиминометил, (ди)(1-4С)алкиламиноиминометил, морфолинилиминометил, трифторметилсульфонил; R²³-оксикарбонил, или R²³R²⁴-аминокарбонил;
R⁸ представляет собой Н или (1-4С)алкил;
R⁹ представляет собой (1-4С)алкилсульфонил, (1-6С)алкилкарбонил, (2-6С)алкенилкарбонил, (3-6С)циклоалкилкарбонил, (1-4С)алкоксикарбонил, (3-4С)алкенилоксикарбонил, (ди)(1-4С)алкиламинокарбонил, пиперазинилкарбонил, (5-8С)алкил, (3-6С)циклоалкил(1-4С)алкил или фенилкарбонил, фурилкарбонил, тиофенилсульфонил, 5-членный гетероарил(1-4С)алкил, имеющий один или два атома азота, необязательно замещенный на гетероароматическом кольце одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, (1-4С)алкокси;
R¹⁰ представляет собой Н или (1-4С)алкил;
R¹¹ представляет собой гидрокси(2-4С)алкил, (1-4С)алкокси(2-4С)алкил;
R¹², R¹³ независимо представляют собой Н, (1-6С)алкил, (3-6С)-циклоалкил, (1-4С)алкокси(2-4С)алкил, (3-6С)циклоалкил-(1-4С)алкил, пироллидинил(1-4С)алкил, амино(2-4С)алкил, (ди)(1-4С)-алкиламино(2-4С)алкил или фенил(1-4С)алкил, пиридинил(1-4С)алкил; или
R¹²R¹³ в R¹²R¹³-амино(1-4С)алкилкарбониламино могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, в (5-6С)гетероциклоалкильное кольцо, имеющее один или два атома азота, необязательно замещенное гидрокси(1-4С)алкилом;
R¹⁴, R¹⁵ независимо представляют собой Н, (1-6С)алкил, (1-6С)алкилкарбонил, (1-4С)алкоксикарбонил или пиридинил(1-4С)алкил, необязательно замещенный на ароматическом кольце одним заместителем, выбранным из галогена; или
R¹⁶ представляет собой (ди)(1-4С)алкиламино(2-4С)алкил, гидроксикарбонил(1-4С)алкил, (1-4С)алкоксикарбонил(1-4С)алкил, фенил(1-4С)алкил или пиридинил(1-4С)алкил;
R¹⁷, R¹⁸ независимо представляют собой Н, (1-6С)алкил, тиофенил(1-4С)алкил; или
R¹⁷R¹⁸ в R¹⁷R¹⁸-аминокарбонил(1-4С)алкокси могут быть объединены в морфолиновое или пиперазиновое кольцо,
R¹⁹ представляет собой Н или(1-6С)алкил;
R²⁰, R²¹ независимо представляют собой Н, (1-6С)алкил или (1-4 С)алкокси(1-4С)алкил; или
R²⁰R²¹ в R²⁰R²¹-аминосульфониле могут быть объединены в морфолиновое кольцо;
X представляет собой О или N-R²²;
Y представляет собой СН₂ или С(О);
Z представляют собой CN или NO₂;
R²² представляет собой Н;
R²³, R²⁴ независимо представляют собой Н, (1-4С)алкил; или
R²³R²⁴ в R²³R²⁴-аминокарбониле могут быть объединены в дигидропиридиновое кольцо;
при условии, что соединения формулы I, в которых X представляет собой О, R⁴ представляет собой фенил, и R⁷ выбран из Н, (1-4С)алкилтио, (1-4С)алкилсульфонила, R²³-оксикарбонила, и R²³R²⁴-аминокарбонила, и соединения формулы I, в которых X представляет собой О, R⁴ представляет собой (2-5С)гетероарил, и R⁷ представляет собой Н, исключены.

2. 4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновое производное по п.1, где R² представляет собой галоген.

3. 4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновое производное по п.1, где R³ представляет собой (1-4С)алкокси.

4. 4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновое производное по п.1, где Z представляет собой CN.

5. 4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновое производное по п.1, где X представляет собой О.

6. 4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновое производное по п.1, где Y представляет собой СН₂.

7. 4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновое производное по п.1, где R⁷ представляет собой R⁸R⁹-амино, R¹⁰R¹¹-аминокарбонил, R¹²R¹³-амино-(1-4С)алкилкарбониламино, R¹⁴R¹⁵-амино(1-4C)алкил или R¹⁷R¹⁸-аминокарбонил(1-4С)алкокси.

8. 4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновое производное по п.1, где
R⁸ представляет собой Н;
R⁹ представляет собой (1-4С)алкилсульфонил, (1-6С)алкилкарбонил, (3-6С)циклоалкилкарбонил, (1-4С)алкоксикарбонил, (3-4С)алкенилоксикарбонил, (ди)(1-4С)алкиламинокарбонил,
пиперазинилкарбонил или фенилкарбонил, фурилкарбонил, тиофенилсульфонил, 5-членный гетероарил(1-4С)алкил, имеющий один или два атома азота, необязательно замещенный на (гетеро)ароматическом кольце одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена или (1-4С)алкокси;
R¹², R¹³ независимо представляют собой Н, (1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, (1-4С)алкокси(2-4С)алкил, пирролидинил(1-4С)алкил или (ди)-(1-4С)алкиламино(2-4С)алкил или фенил(1-4С)алкил или пиридинил(1-4С)алкил; или
R¹²R¹³ в R¹²R¹³-амино(1-4С)алкилкарбониламино могут быть объединены в (5-6С)-гетероциклоалкильное кольцо, имеющее один или два атома азота, необязательно замещенное гидрокси(1-4С)алкилом;
R¹⁴, R¹⁵ независимо представляют собой Н, (1-6С)алкил, (1-6С)алкилкарбонил, (1-4С)-алкоксикарбонил или пиперидинил(1-4С)алкил.

9. 4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновое производное по п.7, где R⁷ представляет собой R⁸R⁹-амино.

10. 4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновое производное по п.9, где R⁸ представляет собой Н, и R⁹ представляет собой (1-4С)алкилсульфонил.

11. 4-Фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы:
N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-3,4,5-триметоксибензамид;
N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-[(пиридин-4-илметил)-амино]-ацетамид;
N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-2-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-ацетамид;
4-{3-Бром-4-[3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил)-бензилокси]-5-этоксифенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;
3-[Бис-(2-метоксиэтил)-амино]-N-{3-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-пропионамид;
2-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенокси}-N,N-диметилацетамид;
4-{3-Бром-5-этокси-4-[3-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-бензилокси]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;
Фуран-2-карбоновой кислоты {2-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-амид;
N-{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-акриламид;
Циклопропанкарбоновой кислоты {2-[2-бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-амид;
Метиловый эфир 2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-карбаминовой кислоты;
1-{2-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-3-метилмочевина;
Метиловый эфир {3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-пиридин-2-ил}-карбаминовой кислоты;
4-(3-Бром-5-этокси-4-{3-[(1Н-имидазол-4-илметил)-амино]-бензилокси}-фенил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;
N-{3-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-метансульфонамид;
Аллиловый эфир {4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-фенил}-карбаминовой кислоты;
4-[3-Бром-5-этокси-4-(1-метансульфонил-1Н-пиррол-2-илметокси)-фенил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;
4-[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-N-метилбензамидин;
4-{3-Бром-5-этокси-4-[(пиридин-3-илметил)-амино]-фенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил;
N-(2-{[2-Бром-4-(3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифениламино]-метил}-фенил)-метансульфонамид;
4-{3-Бром-4-[2-(циклопропилметиламино)-бензилокси]-5-этоксифенил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрил; или
N-{2-[2-Бром-4-((4R,7S)-3-циано-2-метил-5-оксо-7-пропил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-ил)-6-этоксифеноксиметил]-4,5-дифторфенил}-метансульфонамид.

12. Применение 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолинового производного по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения бесплодия.

Images