RU2303978C2

RU2303978C2 - Лиофилизированный порошок лентинана и процесс его получения

Info

Publication number: RU2303978C2
Application number: RU2003101392/15A
Authority: RU
Inventors: Пейюан ЧЕНГ (CN); Пейюан ЧЕНГ; Джинг ВЕНГ (CN); Джинг ВЕНГ; Юигонг ФАНГ (CN); Юигонг ФАНГ; Гуанг ЧЕНГ (CN); Гуанг ЧЕНГ
Original assignee: Нанджинг Зензонг Биоинджиниринг Компани Лтд.
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2007-08-10
Also published as: CN1288729A; RU2003101392A; AU2001246339A1; JP2004504341A; CN1126547C; US20040242534A1; US7091336B2; WO2002007708A1

Abstract

Изобретение раскрывает асептический противоопухолевый лиофилизированный порошок лентинана для инъекций, а также способ его получения. Асептический противоопухолевый порошок лентинана для инъекций в основном содержит 0,50-1,40 весовых частей лентинана и 50-140 весовых частей лиофилизированного наполнителя, выбранного из маннита глюкозы, сахарозы или лактозы. Доказано, что продукт изобретения клинически эффективен, безопасен и обладает высокой стабильностью, поскольку не содержит декстрана, который может вызывать побочные аллергические реакции. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Настоящее изобретение касается модификатора биологической реакции и процесса его получения, в частности, оно касается используемого в инъекциях асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана (техническое название в Китае - Tin Dixin, производителем является Nahjing Zhehzhong Bioengineering company LTD), а также процесса его получения.

Lenlinus edodes содержит многочисленные компоненты, такие как белок, гетерополисахарид, а также лентинан и т.п. Лентинан представляет собой тип полисахаридов, который был экстрагирован, выделен и очищен из lentinus edodes японским ученым Chihara G. Основу его структуры составляет глюкоза, в основной цепи находится β-(1 3) глюкоза, а в боковой цепи находится β-(1 6) глюкоза. Согласно сообщению этого ученого лентинан представляет собой вид модификатора биологической реакции, который обладает сильным ингибиторным действием по отношению к некоторым видам рака, а также имеет профилактическое воздействие на химические канцерогены и вирусные канцерогены, в частности на послеоперационные микрометастазы. В то же самое время лентинан обладает многими достоинствами, такими как малая дозировка при введении, незначительные побочные эффекты и безопасность применения. Министр здравоохранения Японии представил лентинан как новое противоопухолевое средство, появившееся на рынке в 1985 г. Лиофилизированный порошок лентинана для инъекций Китай импортирует у Japanese Atinomoto и клинически применяет его с 1988 г. Однако в состав лиофилизированного порошка лентинана, импортируемого из Японии, входит лентинан, декстран и маннит. При использовании декстрана в клинике было установлено, что он, являясь разновидностью продукта ферментации, в некоторых случаях приводил к смерти, вызывая анафилактический шок.

В патенте Китая CN-96116294.5 раскрывается вид инъекционного лентинана, а также процесс его получения. Вначале лентинан растворяют в растворе гидроксида натрия, затем, чтобы отрегулировать рН, добавляют лимонную кислоту. После фильтрования и дезинфекции получают лентинан для инъекций. Он может быть эффективен, но отличается от основного продукта по настоящему изобретению дозировочной формой, молекулярной массой, а также распределением молекулярных масс.

Предметом настоящего изобретения является обеспечение лиофилизированного порошка лентинана, который не содержит ингредиентов, способных вызывать побочное действие.

Другим предметом настоящего изобретения является обеспечение процесса получения лиофилизированного порошка лентинана, который не содержит ингредиентов, способных вызывать побочное действие.

Еще одним предметом настоящего изобретения является обеспечение лиофилизированного порошка лентинана, не содержащего декстрана.

Предметом настоящего изобретения является также обеспечение процесса получения лиофилизированного порошка лентинана, не содержащего декстрана.

Все эти, а также другие предметы настоящего изобретения будут подробно освещены далее.

Асептический противоопухолевый лиофилизированный порошок лентинана для инъекций по настоящему изобретению в основном содержит лентинан (0,50-1,40 весовых частей) и лиофилизированный наполнитель (50-140 весовых частей).

Кроме того, асептический противоопухолевый лиофилизированный порошок лентинана для инъекций по настоящему изобретению в основном содержит лентинан (0,70-1,40 весовых частей) и лиофилизированный наполнитель (70-140 весовых частей).

Асептический противоопухолевый лиофилизированный порошок лентинана для инъекций по настоящему изобретению в основном содержит также лентинан в количестве от 0,80 до 1,20 весовых частей и лиофилизированный наполнитель в количестве от 80 до 120 весовых частей.

При необходимости асептический противоопухолевый лиофилизированный порошок лентинана для инъекций по настоящему изобретению может также быть добавлен к другим приемлемым и смешиваемым добавкам, а также к терапевтическим лекарственным средствам. Безусловно, эти добавки и терапевтические лекарственные средства не должны снижать воздействия лентинана и абсолютно не должны содержать декстрана.

При необходимости лентинан можно добавить к другим противоопухолевым средствам или смешать с ними. Предпочтительно, чтобы этим противоопухолевым и вспомогательным средством был порошок медвежьей желчи, Redsedum, женьшень, американский женьшень, китайские грибы, Lucid ganoderma, Saussurea involucrate и т.п.

Лиофилизированным наполнителем асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана для инъекций по настоящему изобретению может быть любое вещество из ряда: маннит, глюкоза, сахароза или лактоза, предпочтителен маннит. Если это необходимо и допустимо, то можно также использовать смесь двух или трех соединений, выбранных из маннита, глюкозы, сахарозы или лактозы.

Процесс получения асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана для инъекций по настоящему изобретению может включать следующие стадии: растворение 0,50-1,40 весовых частей лентинана в щелочном растворе, количество которого составляет от 20 до 70 весовых частей (концентрация щелочного раствора 0,5-1,0 мол/л); добавление раствора кислоты для нейтрализации рН до величины 6,0-8,0; смешивание с 50-140 весовыми частями лиофилизированного наполнителя; фильтрование в целях удаления бактерий; помещение в ампулу или стеклянную бутыль; герметическое закупоривание или уплотнение с использованием сальника после лиофилизации.

Кроме того, процесс получения асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана для инъекций по настоящему изобретению может также включать следующие стадии: растворение 0,70-1,40 весовых частей лентинана в щелочном растворе, количество которого составляет от 20 до 60 весовых частей (концентрация щелочного раствора 0,5-1,0 мол/л); добавление раствора кислоты для нейтрализации рН до величины 6,0-8,0; смешивание с 70-140 весовыми частями лиофилизированного наполнителя; фильтрование в целях удаления бактерий; помещение в ампулу или стеклянную бутыль; герметическое закупоривание или уплотнение с использованием сальника после лиофилизации.

Процесс получения асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана для инъекций по настоящему изобретению может также включать следующие стадии: растворение 0,80-1,20 весовых частей лентинана в щелочном растворе, количество которого составляет от 20 до 80 весовых частей (концентрация щелочного раствора 0,5-1,0 мол/л); добавление раствора кислоты для нейтрализации рН до величины 6,0-8,0; смешивание с 40-120 весовыми частями лиофилизированного наполнителя; фильтрование в целях удаления бактерий; помещение в ампулу или стеклянную бутыль; герметическое закупоривание или уплотнение с использованием сальника после лиофилизации.

В процессе получения асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана для инъекций по настоящему изобретению лентинан полностью смешивается с лиофилизированным наполнителем, а затем фильтруется в целях удаления бактерий, при этом проводят определение состава (этот состав определяют с помощью классического процесса с использованием серного антрона), помещается в ампулу или стеклянную бутыль, лиофилизируется, герметически закупоривается или уплотняется с использованием сальника, проводится проверка герметичности и ставится метка пастой. Все процессы, осуществляемые до герметической закупорки или уплотнения, необходимо проводить в условиях асептики.

Применение лентинана по настоящему изобретению включает его использование в чистом виде и применение многокомпонентного лентинана, который хорошо известен по предыдущим технологиям и может являться товарным продуктом. Дальнейшие процессы экстракции, выделения и очистки лентинана описаны в Nature 1965,222,687-8 и CN-94115876, а также в других патентных и непатентных документах. Все отмеченные выше документы включены в настоящее изобретение.

Лиофилизированный порошок лентинана для инъекций по настоящему изобретению используют перед операцией или перед химиотерапией дважды в неделю по 1-2 мг или по 2 мг один или два раза в неделю. При таком использовании лиофилизированный порошок лентинана для инъекций следует растворять в 250 мл физиологического раствора или раствора глюкозы и вводить флеболизом. При обработке злокачественных выделений плевры и асцитов разовая дозировка в случае внутриполостного введения составляет 4-8 мг. Особые случаи требуют врачебных назначений.

Лиофилизированный порошок лентинана для инъекций по настоящему изобретению испытали клинически, и его клинический эффект четко выражен. Стабильность препарата очень хорошая, а т.к. он не содержит декстрана, который мог вызвать побочный эффект - анафилаксию, то его клиническое применение в высокой степени безопасно. Кроме того, поскольку лиофилизированный порошок лентинана не содержит декстрана, то при определении его состава нет необходимости в отделении декстрана специальным оборудованием для колоночной хроматографии, и можно непосредственно использовать классический процесс серного антрона, что делает процедуру определения состава более точной и простой.

I. Молекулярная масса, молекулярная формула, структурная химическая формула продукта настоящего изобретения

1. Определение молекулярной массы.

С помощью гель-проникающей хроматографии высокого разрешения и универсальной корректировочной кривой было установлено, что молекулярная масса составляет от 400000 до 800000 Дал.

2. Спектр, полученный методом ЯМР с использованием ядер углерода (см. таблицу).

С	Образец лентинана	Лентинан	Анализ
1	104,6	104,6	B-D-(1 3)глюкоза
2	74,5	74,3	B-D-(1 3)глюкоза
3	87,7	87,7	B-D-(1 3)глюкоза
4	70,2	70,2	B-D-(1 3)глюкоза
5	77,8	77,9	B-D-(1 3)глюкоза
6	62,5	62,5	B-D-(1 3)глюкоза
1'	104,9	104,6	B-D-(1 6)глюкоза
6'	71,5	71,5	B-D-(1 6)глюкоза

3. Инфракрасный спектр (см. чертеж).

4. Молекулярная формула.

Результаты элементного анализа показали, что молекулярная формула продукта (С₆Н₁₀O₅)_n.

5. Структурная химическая формула.

Химические реакции (такие как взаимодействие с йодной кислотой, реакция разложения по Смиту) в сочетании с оптическим анализом спектра показали, что исходная структура лентинана выглядит следующим образом:

II. Результаты и выводы относительно стабильности препарата

Испытания препарата в различных тестах: типа высокотемпературного теста (40, 60 и 80°С), теста на высокую влажность (относительная влажность 92,5%, относительная влажность 75%, 25°С) и теста на облучение малой дозой (4000 люксов) показали, что продукт по настоящему изобретению отвечает требованиям по внешнему виду, прозрачности после растворения, величине рН, составу, количеству примесей и асептике.

После ускоренного трехмесячного теста (40°С, относительная влажность 75%) оказалось, что продукт по настоящему изобретению отвечает требованиям по внешнему виду, прозрачности после растворения, величине рН, составу, количеству примесей и асептике.

Продукт по настоящему изобретению исследовали и анализировали при комнатной температуре в течение 1, 3, 5, 12, 18 и 24 месяцев после его получения. При периодической проверке образцов все изделия отвечали необходимым требованиям. Поэтому период эффективного действия составляет по крайней мере 2 года

Все исходные материалы и наполнитель по настоящему изобретению можно получить в виде товарных продуктов. Все применяемые наполнители, за исключением специально оговоренных случаев, представляют собой твердые вещества, пригодные для инъекции.

Приведенные далее примеры продолжат описание настоящего изобретения. Несмотря на то, что эти примеры описаны кратко, это не может ограничить границы применимости настоящего изобретения.

В настоящем изобретении, если это не оговорено специально, все доли и количественные единицы являются весовыми единицами, рассчитанными исходя из суммарного веса.

Пример 1:

В этом примере для того, чтобы доказать самое высокое воздействие лиофилизированного порошка лентинана для инъекций по настоящему изобретению, были использованы фазы II и III клинических испытаний.

I. Фаза II клинических испытаний

Двойной слепой метод и стохастический процесс адаптировали таким образом, чтобы фазу II клинических испытаний можно было провести в госпитале, предназначенном для населения. Исследовалось 240 пациентов с различными видами злокачественных заболеваний, при этом контрольная группа получала химиотерапию и плацебо (лиофилизированный порошок), а испытуемая группа - химиотерапию и лиофилизированный порошок лентинана. Результаты показали, что в испытуемой группе из 108 случаев в 67 наблюдалось CR+PR, а суммарный коэффициент эффективности составлял 62%; в контрольной группе из 104 случаев в 44 наблюдалось CR+PR, а суммарный коэффициент эффективности составлял 43,2%. Сравнивая оба эти результата (при Р<0,01), установили, что общий коэффициент эффективности при раке желудка в испытуемой группе составляет 56,6 %, а в контрольной труппе - 19,4%; (при Р≤0,05) общий коэффициент эффективности при немелкоклеточной карциноме легкого в испытуемой группе составляет 33,3%, а в контрольной группе - 11,5%. При сравнении до лечения и после лечения оказалось, что в испытуемой группе коэффициент вариации конверсии клеток лимфоцитов, NK цитоактивный, а также коэффициенты T₄/T₈ значительно выше, чем в контрольной группе (Р<0,01). Коэффициент эффективности при предварительном использовании лентинана для обработки злокачественных выделений плевры и асцитов составляет 76,5% (13/17), что близко к величинам, на которые указывают иностранные источники.

II. Фаза III клинических испытаний

В третьей фазе клинических испытаний, проводимой под руководством Ассоциации медиков Китая и Клиникой рака Зхонгшанского медицинского университета (Chinese Medical Association, Cancer Hospital of Zhongshan Medical University) приняло участие почти 40 госпиталей Китая, было проведено дальнейшее изучение клинического действия лентинана, а также его неблагоприятных воздействий. Изучалось 1106 случаев, включая 1047 случаев системного введения и 59 случаев со злокачественными выделениями плевры и асцитами.

1. Суммарный коэффициент эффективности в группе с комбинированной химиотерапией (565 случаев) составил 41,1%; в контрольной группе (301 случай) он составил 25,2%. Эффективный коэффициент в этих двух группах значительно отличается (Р<0,01), суммарный коэффициент эффективности при раке желудка и немелкоклеточной карциноме легкого значительно выше, чем в контрольной группе (Р<0,01). Ранее не было сообщений о том, что аналогичные продукты японских компаний усиливают действие химиотерапии при немелкоклеточной карциноме легкого.

2. Злокачественные выделения плевры и асциты: суммарный коэффициент эффективности в 59 случаях составляет 52,5%.

3. В то же самое время этим тестом также выявлено, что функция клеточного иммунитета у пациентов меняется. Результаты показали, что три индекса теста (цитоактивный NK, Т₃, T_4/8) значительно выше, чем в контрольной группе, а все виды основных случаев указывают, что лентинан улучшает функцию клеточного иммунитета.

4. Активное состояние (PS). В этой группе исследовалось 1647 случаев. Активное состояние 28,5% пациентов в группе с комбинированной химиотерапией (565) случаев улучшилось после лечения (имеется существенная разница между состоянием после лечения и перед ним, Р<0,01). Даже в контрольной группе активное состояние улучшилось только у 6,6% пациентов (по сравнению с состоянием до лечения в состоянии после лечения не наблюдалось существенных изменений, Р<0,05), по сравнению с контрольной группой в испытуемой группе наблюдалось существенное изменение (Р<0,01).

5. Снижение побочного действия радиотерапии и химиотерапии. Комбинированная химиотерапия, послеоперационная комбинированная химиотерапия: снижение роста заболеваемости белых кровяных клеток. В испытуемой группе P_t значительно ниже аналогичного значения для контрольной группы (Р<0,01). Токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта и поражение функции печени в испытуемой группе также была ниже, чем в контрольной группе (Р<0,01). Случаев тошноты и рвоты в испытуемой группе было меньше, чем в контрольной группе (Р<0,05). Были сообщения о том, что японские продукты Japanese Atinomotocompany клинически создавали такой же эффект.

6. Побочное действие. Побочные эффекты имели место только в трех случаях, что составляет 0,27% от 1121 случаев системного применения лентинана; в двух случаях из них наблюдался прилив крови к лицу и в одном - дискомфорт в области грудной клетки. Эти эффекты можно быстро устранить снижением скорости введения или отменой лекарственного средства. При клинических испытаниях японского продукта (фазы II и III) из 469 случаев побочные эффекты наблюдались в 32 случаях, что составляет 6,8%.

Пример 2:

К 2,00 г лентинана для инъекций (чистота 98%) добавили 60 мл 1М раствора гидроксида натрия. Лентинан набухал в естественных условиях, а затем его перемешали до полного растворения. В целях разбавления добавили небольшое количество воды для инъекций, а затем провели равномерное перемешивание. Для нейтрализации рН раствора до величины 6,8-7,0 добавили 1М соляной кислоты, а затем добавили 1000 мл технического раствора 20% маннита для инъекций и перемешали. Провели асептическое фильтрование и осуществили определение состава (проводимое по классическому процессу с использованием серного антрона). Для получения такой концентрации, при которой каждые 2 мл раствора содержат 1 мг лентинана, добавили воду для инъекций. Затем содержимое поместили в 2 мл ампулу или бутыль, лиофилизировали, высушили, герметически закупорили или уплотнили с использованием сальника, проверили отсутствие протечки, осуществили визуальный контроль, нанесли метку, в результате получили конечный продукт.

Пример 3:

3 г Лентинана для инъекций фракционно растворяли в 100 мл 0,8М раствора гидроксида натрия при перемешивании, процесс проводили вплоть до полного растворения. После этого в целях нейтрализации рН раствора до значения 7,0-7,2 медленно добавляли 0,8М соляную кислоту. Взяли 300 г технического маннита для инъекций и в целях его растворения при нагревании добавили 1600 мл воды для инъекций, после этого ввели активированный уголь для инъекций (в количестве 0,1% вес/объем) и нагревали при 85°С в течение 15 мин, потом отфильтровали с использованием песчаного свечевого фильтра № 3 и охладили до 60°С. К полученному отфильтрованному раствору добавили раствор лентинана и провели асептическое фильтрование с использование мембранного фильтра. После определения состава добавили воду для инъекций с тем, чтобы каждые 2 мл полученного раствора содержали 1,5 мг лентинана и провели заполнение этим раствором 2 мл ампул. Для лиофилизации и сушки ампулы перенесли в морозильную камеру. Потом вынули из нее, ампулы или бутыли герметически закупорили или уплотнили с использованием сальника, проверили отсутствие протечки, нанесли метку, в результате получили конечный продукт.

Пример 4:

К 4,00 г лентинана для инъекций (товарный продукт, чистота 98%) добавили 120 мл 1М раствора гидроксида натрия. Лентинан набухал в естественных условиях, а затем его перемешали до полного растворения. В целях разбавления добавили небольшое количество воды для инъекций, а затем провели равномерное перемешивание. Для нейтрализации рН раствора до величины 6,8-7,0 добавили 1М соляной кислоты. Затем добавляли 400 г маннита для инъекций и воду для инъекций до тех пор, пока общий объем не достиг величины 3200 мл, и перемешали. Провели асептическое фильтрование и осуществили определение состава. После определения состава добавили воду для инъекций с тем, чтобы каждые 2 мл полученного раствора содержали 2 мг лентинана. Затем содержимое перенесли в 2 мл ампулу или бутыль, лиофилизировали, высушили, герметически закупорили или уплотнили с использованием сальника, проверили отсутствие протечки, осуществили визуальный контроль и нанесли метку.

Пример 5:

К 2,00 г лентинана для инъекций (чистота 98%) добавили 60 мл 1М раствора гидроксида натрия. Лентинан набухал в естественных условиях, а затем его перемешали до полного растворения. В целях разбавления добавили необходимое количество воды для инъекций, а затем провели перемешивание. Для нейтрализации рН раствора до величины 6,8-7,0 добавили 1М соляной кислоты. Затем добавили 200 г глюкозы для инъекций и воду для инъекций и перемешали. Провели асептическое фильтрование и осуществили определение состава. После определения состава добавили воду для инъекций с тем, чтобы каждые 2 мл полученного раствора содержали 2 мг лентинана. Затем содержимое перенесли в 2 мл ампулу или бутыль, лиофилизировали, высушили, герметически закупорили или уплотнили с использованием сальника, проверили отсутствие протечки, осуществили визуальный контроль и нанесли метку.

Пример 6:

К 2,00 г лентинана для инъекций (чистота 98%) добавили 60 мл 1М раствора гидроксида натрия. Лентинан набухал в естественных условиях, а затем его перемешали до полного растворения. В целях разбавления добавили необходимое количество воды для инъекций, а затем провели равномерное перемешивание. Для нейтрализации рН раствора до величины 6,8-7,0 добавили 1М соляной кислоты. Затем добавили 200 г лактозы для инъекций и воду для инъекций, и равномерно перемешали. Провели асептическое фильтрование и осуществили определение состава. После определения состава добавили воду для инъекций с тем, чтобы каждые 2 мл полученного раствора содержали 1 мг лентинана. Затем содержимое перенесли в 2 мл ампулу или бутыль, лиофилизировали, высушили, герметически закупорили или уплотнили с использованием сальника, проверили отсутствие протечки, осуществили визуальный контроль и нанесли метку.

Пример 7:

К 6,00 г лентинана для инъекций (чистота 98%) добавили 180 мл 1М раствора гидроксида натрия. Лентинан набухал в естественных условиях, а затем его перемешали до полного растворения. В целях разбавления добавили необходимое количество воды для инъекций, а затем провели равномерное перемешивание. Для нейтрализации рН раствора до величины 6,8-7,0 добавили 1М соляной кислоты. Затем добавили 400 г маннита для инъекций и 3200 мл воды для инъекций и равномерно перемешали. Провели асептическое фильтрование и осуществили определение состава. После определения состава добавили воду для инъекций с тем, чтобы каждые 2 мл полученного раствора содержали 3 мг лентинана. Затем содержимое перенесли в 2 мл ампулу или бутыль, лиофилизировали, высушили, герметически закупорили или уплотнили с использованием сальника, проверили отсутствие протечки, осуществили визуальный контроль и нанесли метку.

Пример 8:

К 6,00 г лентинана для инъекций (чистота 98%) добавили 180 мл 1М раствора гидроксида натрия. Лентинан набухал в естественных условиях, а затем его перемешали до полного растворения. В целях разбавления добавили небольшое количество воды для инъекций, а затем провели равномерное перемешивание. Для нейтрализации рН раствора до величины 6,8-7,0 добавили 1М соляной кислоты. Затем добавили 400 г глюкозы для инъекций и 3200 мл воды для инъекций и равномерно перемешали. Провели асептическое фильтрование и осуществили определение состава. После определения состава добавили воду для инъекций с тем, чтобы каждые 2 мл полученного раствора содержали 3 мг лентинана. Затем содержимое перенесли в 2 мл ампулу или бутыль, лиофилизировали, высушили, герметически закупорили или уплотнили с использованием сальника, проверили отсутствие протечки, осуществили визуальный контроль и нанесли метку.

Пример 9:

К 8,00 г лентинана для инъекций (чистота 98%) добавили 240 мл 1М раствора гидроксида натрия. Лентинан набухал в естественных условиях, а затем его перемешали до полного растворения. В целях разбавления добавили небольшое количество воды для инъекций, а затем провели равномерное перемешивание. Для нейтрализации рН раствора до величины 6,8-7,0 добавили 1М соляной кислоты. Затем добавили 400 г сахарозы для инъекций и 3200 мл воды для инъекций и равномерно перемешали. Провели асептическое фильтрование и осуществили определение состава. После определения состава добавили воду для инъекций с тем, чтобы каждые 2 мл полученного раствора содержали 4 мг лентинана. Затем содержимое перенесли в 2 мл ампулу или бутыль, лиофилизировали, высушили, герметически закупорили или уплотнили с использованием сальника, проверили отсутствие протечки, осуществили визуальный контроль и нанесли метку.

Пример 10:

К 8,00 г лентинана для инъекций (чистота 98%) добавили 240 мл 1М раствора гидроксида натрия. Лентинан набухал в естественных условиях, а затем его перемешали до полного растворения. В целях разбавления добавили небольшое количество воды для инъекций, а затем провели равномерное перемешивание. Для нейтрализации рН раствора до величины 6,8-7,0 добавили 1М соляной кислоты. Затем добавили 400 г глюкозы для инъекций и 3100 мл воды для инъекций, равномерно перемешали. Провели асептическое фильтрование и осуществили определение состава. После определения состава добавили воду для инъекций с тем, чтобы каждые 2 мл полученного раствора содержали 4 мг лентинана. Затем содержимое перенесли в 2 мл ампулу или бутыль, лиофилизировали, высушили, герметически закупорили или уплотнили с использованием сальника, проверили отсутствие протечки, осуществили визуальный контроль и нанесли метку:

Пример 11:

К 8,00 г лентинана для инъекций (чистота 98%) добавили 240 мл 1М раствора гидроксида натрия. Лентинан набухал в естественных условиях, а затем его перемешали до полного растворения. В целях разбавления добавили небольшое количество воды для инъекций, а затем провели равномерное перемешивание. Для нейтрализации рН раствора до величины 6,8-7,0 добавили 1М соляной кислоты. Затем добавили 400 г лактозы для инъекций и 3100 мл воды для инъекций, равномерно перемешали. Провели асептическое фильтрование и осуществили определение состава. После определения состава добавили воду для инъекций с тем, чтобы каждые 2 мл полученного раствора содержали 4 мг лентинана. Затем содержимое перенесли в 2 мл ампулу или бутыль, лиофилизировали, высушили, герметически закупорили или уплотнили с использованием сальника, проверили отсутствие протечки, осуществили визуальный контроль и нанесли метку.

Пример 12:

Процедура была такой же, как в примере 11, за исключением того, что использовали 8,0 г лентинана для инъекций (чистота 98%) при добавлении 240 мл 0,8М раствора гидроксида натрия, а рН раствора до величины 6,2-6,4 доводили добавлением 1М соляной кислоты с последующим введением 400 г маннита для инъекций и 3100 мл воды для инъекций.

Пример 13:

Процедура была такой же, как в примере 5, за исключением того, что использовали 4,0 г лентинана для инъекций (чистота 98%) при добавлении 200 мл 0,8М раствора гидроксида натрия, а рН раствора доводили до величины 6,2-6,4 добавлением 1М соляной кислоты с последующим введением 200 г лактозы для инъекций и 3100 мл воды для инъекций.

Пример 14:

Процедура была такой же, как в примере 4, за исключением того, что использовали 4,0 г лентинана для инъекций (чистота 98%) при добавлении 200 мл 0,8М раствора гидроксида натрия, а рН раствора до величины 6,5-6,6 доводили добавлением 1М соляной кислоты с последующим введением 200 г сахарозы для инъекций и 3100 мл воды для инъекций.

Пример 15:

Процедура была такой же, как в примере 4, за исключением того, что использовали 1,0 г лентинана для инъекций (чистота 98%) при добавлении 60 мл 0,8М раствора гидроксида натрия, а рН раствора до величины 6,6-6,8 доводили добавлением 1М соляной кислоты с последующим введением 200 г маннита для инъекций и 3100 мл воды для инъекций, а концентрация при этом составила 0,5 мг в каждых 2 мл.

Пример 16:

Процедура была такой же, как в примере 15, за исключением того, что использовали 1,0 г лентинана для инъекций (чистота 98%) при добавлении 60 мл 1М раствора гидроксида натрия, а рН раствора до величины 7,0-7,2 доводили добавлением 1М соляной кислоты с последующим введением 200 г глюкозы для инъекций и 3200 мл воды для инъекций.

Пример 17:

Процедура была такой же, как в примере 15, за исключением того, что использовали 1,0 г лентинана для инъекций (чистота 98%) при добавлении 60 мл 0,8М раствора гидроксида натрия, а рН раствора до величины 7,4-7,6 доводили добавлением 1М соляной кислоты с последующим введением 200 г сахарозы для инъекций и 3200 мл воды для инъекций.

Пример 18:

Процедура была такой же, как в примере 15, за исключением того, что использовали 1,0 г лентинана для инъекций (чистота 98%) при добавлении 60 мл 0,8М раствора гидроксида натрия, а рН раствора до величины 7,6-7,8 доводили добавлением раствора лимонной кислоты с последующим введением 200 г лактозы для инъекций и 3200 мл воды для инъекций.

Пример 19:

Процедура была такой же, как в примере 6, за исключением того, что использовали 2,0 г лентинана для инъекций (чистота 98%) при добавлении 60 мл 0,8М раствора гидроксида натрия, а рН раствора до величины 7,8-8,0 доводили добавлением раствора соляной кислоты с последующим введением 200 г маннита для инъекций и 3100 мл воды для инъекций.

Пример 20:

Процедура была такой же, как в примере 6, за исключением того, что использовали 2,0 г лентинана для инъекций (чистота 98%) при добавлении 60 мл 1,0 М раствора гидроксида натрия, а рН раствора до величины 7,8-8,0 доводили добавлением раствора соляной кислоты с последующим введением 100 г глюкозы для инъекций и 3100 мл воды для инъекций,

Пример 21:

Процедура была такой же, как в примере 6, за исключением того, что использовали 2,0 г лентинана для инъекций (чистота 98%) при добавлении 100 мл 1,0 М раствора гидроксида натрия, а рН раствора до величины 7,0-7,1 доводили добавлением раствора соляной кислоты с последующим введением 100 г маннита для инъекций и 3000 мл воды для инъекций.

В настоящем изобретении примеры даны только в иллюстративных целях. Но они не могут ограничить объем пунктов патентной формулы настоящего изобретения, можно предположить любое усовершенствование или изменение исходя из границ настоящего изобретения, которое ограничивается пунктами патентной формулы настоящего изобретения.

Claims

1. Асептический противоопухолевый лиофилизированный порошок лентинана для инъекций, отличающийся тем, что в основном он содержит 0,50-1,40 вес.ч. лентинана и 50-140 вес.ч. лиофилизированного наполнителя, выбранного из маннита, глюкозы, сахарозы или лактозы.

2. Асептический противоопухолевый лиофилизированный порошок лентинана для инъекций по п.1, отличающийся тем, что в основном он состоит из 0,70-1,40 вес.ч. лентинана и 70-140 вес.ч. лиофилизированного наполнителя.

3. Асептический противоопухолевый лиофилизированный порошок лентинана для инъекций по п.1, отличающийся тем, что в основном он состоит из 0,80-1,20 вес.ч. лентинана и 80-120 вес.ч. лиофилизированного наполнителя.

4. Асептический противоопухолевый лиофилизированный порошок лентинана для инъекций по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что его лиофилизированным наполнителем является маннит.

5. Способ получения асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана для инъекций, отличающийся тем, что он включает следующие стадии: отбор 0,50-1,40 вес.ч. лентинана и его растворение в 20-70 вес.ч. щелочного раствора, концентрация которого составляет 0,5-1,0 моль/л, последующее добавление раствора кислоты для нейтрализации рН до величины 6,0-8,0, смешивание с 50-140 вес.ч. лиофилизированного наполнителя, выбранного из маннита, глюкозы, сахарозы или лактозы, фильтрование в целях удаления бактерий, помещение в ампулу или стеклянную бутыль, герметическое закупоривание после лиофилизации и сушки.

6. Способ получения асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана для инъекций по п.5, отличающийся тем, что он включает следующие стадии: отбор 0,70-1,40 вес.ч. лентинана и его растворение в 20-60 вес.ч. щелочного раствора, концентрация которого составляет 0,5-1,0 моль/л, последующее добавление раствора кислоты для нейтрализации рН до величины 6,0-8,0, смешивание с 70-140 вес.ч. лиофилизированного наполнителя, фильтрование в целях удаления бактерий, помещение в ампулу или стеклянную бутыль, герметическое закупоривание после лиофилизации.

7. Способ получения асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана для инъекций по п.5, отличающийся тем, что он включает следующие стадии: отбор 0,70-1,40 вес.ч. лентинана и его растворение в 20-60 вес.ч. щелочного раствора, концентрация которого составляет 0,5-1,0 моль/л, последующее добавление раствора кислоты для нейтрализации рН до величины 6,0-8,0, смешивание с 40-120 вес.ч. лиофилизированного наполнителя, фильтрование в целях удаления бактерий, помещение в ампулу или стеклянную бутыль, герметическое закупоривание после лиофилизации.

8. Способ получения асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана для инъекций по пп.5-7, отличающийся тем, что лиофилизированным наполнителем является маннит.

9. Способ получения асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана для инъекций по пп.5-7, отличающийся тем, что указанной щелочью является гидроксид натрия.

10. Способ получения асептического противоопухолевого лиофилизированного порошка лентинана для инъекций по пп.5-7, отличающийся тем, что указанной кислотой является соляная кислота.