RU2387643C2 - Соли n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n`-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида и их приготовление - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым солям N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы I,

содержащим анион, выбранный из группы, состоящей из фосфата, сульфата, сукцината, малата, цитрата, фумарата, малеата и эдисилата.

Изобретение также относится к способу получения соли по п.1, к фармацевтической композиции, к способу ингибирования активности рецептора моноаминов, а также к применению, по меньшей мере, одной соли по п.1. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в качестве ингибитора или обратного агониста рецептора монамина. 10 н. и 40 з.п. ф-лы, 9 табл., 9 ил.

Description

Уровень техники

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к областям медицины и химии. В частности, настоящее изобретение относится к N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамиду, его солям и их способам синтеза и применению.

Описание предшествующего уровня техники

В WO 01/66521 описаны N-азациклоалкил-N-аралкилкарбамиды и амиды карбоновой кислоты, образующие новый класс соединений, эффективных при ингибировании активности рецепторов моноаминов, включая серотониновый рецептор подкласса 5-HT2A. Примеры болезненных состояний, для которых могут быть использованы такие соединения, включают без ограничений психоневрологические заболевания, такие как шизофрения и родственные идиопатические психозы, депрессия, тревога, нарушения сна, нарушения аппетита, аффективные нарушения, такие как большие депрессии, биполярное расстройство, депрессия с психотическими свойствами и синдром Туретта. Также данные соединения могут быть полезны при лечении психозов, вызванных наркотическими препаратами, и побочных эффектов болезни Паркинсона, а также психозов, вторичных по отношению к нейродегенеративным нарушениям, таким как болезнь Альцгеймера или Хантингтона, артериальной гипертензии, мигрени, спазма сосудов, ишемии и при первичном лечении и вторичной профилактике различных тромботических состояний, включая инфаркт миокарда, тромботический или ишемический приступ, идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и болезнь периферических сосудов.

Сущность изобретения

Один вариант выполнения, раскрытый в настоящей заявке, включает соль N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы I,

которая включает анион, выбранный из группы, состоящей из фосфата, сульфата, нитрата, дифосфата, бикарбоната, карбоната, клавуланата, изотионата, бората, галогенида, нитрата, ацетата, сукцината, лактата, лактобионата, лаурата, манделата, малата, цитрата, фумарата, малеата, олеата, оксалата, аскорбата, никотината, бензоата, мезилата, салицилата, стеарата, танната, тозилата, валерата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната, 2-этандисульфоната и нафталинсульфоната. В некоторых вариантах выполнения анион выбран из группы, состоящей из цитрата, фумарата, малеата, малата, фосфата, сукцината, сульфата и эдисилата. В одном варианте выполнения, когда анион выбран из группы, состоящей из цитрата, малеата, малата, фосфата, сукцината и сульфата, стехиометрическое соотношение равно 1:1, и когда анион выбран из группы, состоящей из эдисилата и фумарата, стехиометрическое соотношение равно 2:1. В одном варианте выполнения соль представляет собой цитрат формулы IV

Согласно одному из вариантов выполнения цитратная соль характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 31,8, приблизительно 15,9, приблизительно 7,9, приблизительно 6,3, приблизительно 5,96, приблизительно 5,23 и приблизительно 4,68.

В другом варианте выполнения соль представляет собой фумарат формулы V

В одном варианте выполнения фумаратная соль характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 21,7, приблизительно 18,3, приблизительно 15,7, приблизительно 14,5, приблизительно 12,6, приблизительно 12,3, приблизительно 10,9, приблизительно 5,52, приблизительно 4,72 и приблизительно 4,47. В другом варианте выполнения фумаратная соль характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 18,4, приблизительно 15,7, приблизительно 12,6, приблизительно 9,2, приблизительно 5,50, приблизительно 4,93, приблизительно 4,70, приблизительно 4,51, приблизительно 4,17 и приблизительно 4,06.

В одном варианте выполнения соль представляет собой малеат формулы VI

В одном варианте выполнения малеатная соль характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 13,0, приблизительно 5,71, приблизительно 5,24, приблизительно 4,77, приблизительно 4,37 и приблизительно 4,19.

В другом варианте выполнения соль представляет собой малат формулы VII

В одном из вариантов выполнения малатная соль характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 13,1, приблизительно 12,0, приблизительно 5,35, приблизительно 5,05, приблизительно 4,83, приблизительно 4,75, приблизительно 4,71, приблизительно 4,37, приблизительно 4,29, приблизительно 4,17, приблизительно 4,00, приблизительно 3,87 и приблизительно 3,83.

В другом варианте выполнения соль представляет собой фосфат формулы VIII

В одном варианте выполнения фосфатная соль характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 17,3, приблизительно 5,91, приблизительно 4,80, приблизительно 4,27, приблизительно 4,14 и приблизительно 3,86.

В другом варианте выполнения соль представляет собой сукцинат формулы IX

В одном варианте выполнения сукцинатная соль характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 12,8, приблизительно 7,6, приблизительно 5,51, приблизительно 5,19, приблизительно 4,79, приблизительно 4,16 и приблизительно 4,05.

В другом варианте выполнения соль представляет собой сульфат формулы X

В одном варианте выполнения сульфатная соль характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 17,0, приблизительно 9,6, приблизительно 5,49, приблизительно 4,79, приблизительно 4,65, приблизительно 4,53, приблизительно 4,30, приблизительно 4,15, приблизительно 4,04 и приблизительно 3,89.

В другом варианте выполнения соль представляет собой эдисилат (этандисульфонат) формулы XI

В одном варианте выполнения эдисилатная соль характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 10,0, приблизительно 6,05, приблизительно 5,31, приблизительно 4,97, приблизительно 4,68, приблизительно 4,26 и приблизительно 4,12.

Другой вариант выполнения, раскрытый в настоящей заявке, включает процесс для приготовления соли, охарактеризованной выше, включающий

a) формирование раствора соединения формулы I в органическом растворителе;

b) добавление кислоты, выбранной из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, L-(-)-яблочной кислоты, фосфорной кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты или 1,2-этандисульфоновой кислоты, в указанный раствор и

c) выделение соли.

В одном варианте выполнения выделение включает выделение соли из суспензии, сформированной после этапа b). В другом варианте выполнения выделение включает осаждение соли из раствора, сформированного после этапа b) путем одного или более охлаждений, удаления растворителя или добавления осадителя.

Другой вариант выполнения, раскрытый в настоящей заявке, включает соль N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы I

продуцированную за счет процесса, содержащего

a) формирование раствора соединения формулы I в органическом растворителе;

b) добавление кислоты, выбранной из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, L-(-)-яблочной кислоты, фосфорной кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты или 1,2-этандисульфоновой кислоты в указанный раствор и

c) выделение соли.

Другой вариант выполнения, раскрытый в настоящей заявке, включает фармацевтическую композицию, содержащую соль N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы I

которая включает анион, выбранный из группы, состоящей из фосфата, сульфата, нитрата, дифосфата, бикарбоната, карбоната, клавуланата, изотионата, бората, галогенида, нитрата, ацетата, сукцината, лактата, лактобионата, лаурата, манделата, малата, цитрата, фумарата, малеата, олеата, оксалата, аскорбата, никотината, бензоата, мезилата, салицилата, стеарата, танната, тозилата, валерата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната, 2-этандисульфоната и нафталинсульфоната, и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой вариант выполнения, раскрытый в настоящей заявке, включает способ для лечения психоневрологического заболевания, содержащий введение индивиду, по меньшей мере, одной соли N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы I

где соль содержит анион, выбранный из группы, состоящей из фосфата, сульфата, нитрата, дифосфата, бикарбоната, карбоната, клавуланата, изотионата, бората, галогенида, нитрата, ацетата, сукцината, лактата, лактобионата, лаурата, манделата, малата, цитрата, фумарата, малеата, олеата, оксалата, аскорбата, никотината, бензоата, мезилата, салицилата, стеарата, танната, тозилата, валерата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната, 2-этандисульфоната и нафталинсульфоната. В одном варианте выполнения психоневрологическое заболевание выбрано из группы, состоящей из психоза, шизофрении, шизоаффективных расстройств, мании, психотической депрессии, аффективных расстройств, деменции, тревоги, нарушений сна, нарушений аппетита, биполярного расстройства, психоза, вторичного по отношению к гипертензии, мигрени, сосудистому спазму и ишемии, моторных тиков, тремора, психомоторного замедления, брадикинезии и невропатической боли.

Другой вариант выполнения, раскрытый в настоящей заявке, включает способ ингибирования активности рецептора моноаминов, содержащий введение индивиду, по меньшей мере, одной соли, как описано выше.

Другой вариант выполнения, раскрытый в настоящей заявке включает способ для лечения нейродегенеративных заболеваний, содержащий введение индивиду, по меньшей мере, одной соли, как описано выше. В некоторых вариантах выполнения нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, спиномозжечковой атрофии, синдрома Туретта, атаксии Фридриха, болезни Мачадо-Джозефа, деменции с тельцами Леви, дистонии, прогрессирующего супрануклеарного паралича и лобно-височной деменции.

Другой вариант выполнения, раскрытый в настоящей заявке, включает способ для лечения дискинезии, связанной с допаминергической терапией, содержащий введение индивиду, по меньшей мере, одной соли, как описано выше.

Другой вариант выполнения, раскрытый в настоящей заявке, включает способ для лечения дистонии, миоклонуса или тремора, связанного с допаминергической терапией, содержащий введение индивиду, по меньшей мере, одной соли, описанной выше.

Другой вариант выполнения, раскрытый в настоящей заявке, включает способ для лечения тромботического состояния, содержащий введение индивиду, по меньшей мере, одной соли, как описано выше. В некоторых вариантах выполнения тромботическое состояние выбрано из группы, состоящей из инфаркта миокарда, тромботического или ишемического приступа, идиопатической и тромботической тромбоцитопенической пурпуры, периферического сосудистого заболевания и болезни Рейно.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 - порошковая рентгенограмма кристаллической цитратной соли соединения формулы IV.

Фиг.2 - порошковая рентгенограмма формы A кристаллической фумаратной соли соединения формулы V.

Фиг.3 - порошковая рентгенограмма формы B кристаллической фумаратной соли соединения формулы V.

Фиг.4 - порошковая рентгенограмма кристаллической малеатной соли соединения формулы VI.

Фиг.5 - порошковая рентгенограмма кристаллической малатной соли соединения формулы VII.

Фиг.6 - порошковая рентгенограмма кристаллической фосфатной соли соединения формулы VIII.

Фиг.7 - порошковая рентгенограмма кристаллической сукцинатной соли соединения формулы IX.

Фиг.8 - порошковая рентгенограмма кристаллической сульфатной соли соединения формулы X.

Фиг.9 - порошковая рентгенограмма кристаллической эдисилатной соли соединения формулы XI.

Подробное описание предпочтительного варианта выполнения

Одним полезным N-азациклоалкил-N-аралкилкарбамидом является N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамид формулы I:

Синтез N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида

Один вариант выполнения, представляющий собой способ синтеза соединения формулы (I), предусматривает взаимодействие соединения формулы II ((4-фторбензил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина)

с соединением формулы III (4-(2-метилпропилокси)фенилметилизоцианатом)

В одном варианте выполнения используют от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,1 эквивалента (4-фторбензил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина на эквивалент 4-(2-метилпропилокси)фенилметилизоцианата. В некоторых вариантах выполнения получающееся соединение формулы I выделяют из реакционной смеси. В одном варианте выполнения после реакции добавляют солеобразующую кислоту. Сформированная соль может быть выделена путем удаления растворителя, осаждения или как удаления растворителя, так и осаждения, с последующим высвобождением соединения формулы I в щелочных водных условиях путем растворения в органическом растворителе в двухфазной системе, и выделения соединения формулы I из органического раствора. В предпочтительном варианте выполнения в реакции используют 1,0 эквивалент (4-фторбензил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина на эквивалент 4-(2-метилпропилокси)фенилметилизоцианата. Реакция может быть выполнена в присутствии в качестве катализаторов кислот Льюиса, таких как соли металлов или, более предпочтительно, алкоксилаты металлов. Некоторыми примерами являются MgCl₂, FeCl₂, FeCl₃, FeBr₂, Fe(SO₄)₂, NiCl₂, BCl₃, AlCl₃, BBr₃, TiCl₄, TiBr₄, ZrCl₄, BCl₃, Al(O-C₁-C₄-алкил)₃ и Ti(O-C₁-C₄-алкил)₃. Количество катализатора может составлять от приблизительно 0,0001 до приблизительно 5 процентов по весу и предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 3 процентов по весу по отношению к соединению формулы II.

Реакцию предпочтительно выполняют в присутствии инертного органического растворителя, такого как алифатические простые эфиры (например, диэтиловый эфир, метилпропиловый эфир, дибутиловый эфир, этиленгликоль диметиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан), сложные эфиры алифатических карбоновых кислот или спиртов (например, сложные эфиры C₂-С₄алкила и уксусной кислоты), лактоны (например, валеролактон), галогенированные углеводороды (например, ди- или трихлорметан, тетрахлорэтан) или алифатические C₃-С₈кетоны (например, ацетон, метилпропилкетон, диэтилкетон или метил изо- или трет-бутилкетон).

Температура реакции находится предпочтительно в диапазоне от приблизительно -30°C до приблизительно 60°C и более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 5°C до приблизительно 30°C. Время реакции можно контролировать путем слежения за расходом соединения формулы II или формулы III либо путем анализа процесса в реальном времени, либо путем независимого восстановления и анализа образцов.

Выделение соединения формулы I может быть выполнено любым подходящим способом, включая удаление растворителя путем перегонки остатка реакции при пониженном давлении и при низкой температуре, такой как приблизительно до 100°C, предпочтительно приблизительно до 80°C. Выделение также может быть осуществлено путем частичного удаления растворителя для увеличения концентрации, отфильтровывания примесей, осаждения твердого соединения формулы I или дальнейшей концентрации или добавления осадителя, такого как алифатический углеводород (например, пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан, метилциклогексан или вода), отфильтровывания твердого вещества и сушки. Выделенное соединение формулы I может быть очищено известными способами, такими как перегонка или хроматографические способы.

Было обнаружено, что удаление примесей, таких как сформированные побочные продукты, до выделения является удобным путем получения соединения формулы I с высокой степенью очистки. Дополнительно было обнаружено, что очистка может быть эффективным образом улучшена путем формирования солей карбамида, которые могут быть осаждены в виде кристаллических соединений и перекристаллизованы из растворителей для удаления примесей. Затем свободный карбамид формулы I высвобождают путем растворения соли в воде, добавления основания и экстракции карбамида с органическим растворителем. Органические растворы могут быть промыты водой и водным хлоридом натрия перед удалением растворителя путем перегонки, необязательно при пониженном давлении. В данном способе примеси могут быть удалены путем осаждения или растворения в воде с последующим применением двухфазной системы. Когда для легкого выделения путем фильтрации или центрифугирования требуется осаждение соли, может быть выполнено частичное удаление органического растворителя и добавление свежего растворителя. Подходящими растворителями с низкой растворимостью соли являются апротонные органические растворители, такие как углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры и лактоны карбоновых кислот, ацетонитрил и спирты, содержащие, по меньшей мере, 3 атома углерода.

Исходные материалы для описанной выше реакции могут быть получены известными и аналогичными способами. Конкретно, соединение формулы II может быть получено путем реакции N-метилпиперид-4-она с 4-фторбензиламином в присутствии гидрида металла, например, в соответствии со схемой

Соединения формулы III могут быть приготовлены путем реакции 4-гидроксибензальдегида с изобутилгалогенидом (например, изобутилбромидом) для образования 4-изобутоксибензальдегида, который может быть преобразован с помощью гидроксиламина в форму альдоксима:

Данный оксим может быть каталитически гидрирован с палладиевым катализатором в соответствующий 4-изобутоксибензиламин, из которого может быть получен эфир изоциановой кислоты формулы III путем реакции с фосгеном.

Соли N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида

Некоторые варианты выполнения представляют собой соли N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, содержащие анион, выбранный из группы, состоящей из фосфата, сульфата, нитрата, дифосфата, бикарбоната, карбоната, клавуланата, изотионата, бората, галогенида, нитрата, ацетата, сукцината, лактата, лактобионата, лаурата, манделата, малата, цитрата, фумарата, малеата, олеата, оксалата, аскорбата, никотината, бензоата, мезилата, салицилата, стеарата, танната, тозилата, валерата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната, 2-этанадисульфоната или нафталинсульфоната.

Соли могут быть получены в виде кристаллических твердых веществ. Когда анион представляет собой цитрат, малеат, малат, фосфат, сукцинат или сульфат, соль имеет стехиометрическое соотношение 1:1. Эдисилат демонстрирует стехиометрическое соотношение 2:1 свободного основания к кислоте, и фумарат также, предположительно, имеет стехиометрическое соотношение 2:1. В некоторых вариантах выполнения соли могут формировать гидраты или другие сольваты. В частности, было обнаружено, что малат и сукцинат могут формировать гидраты. В некоторых вариантах выполнения обеспечиваются различные полиморфные формы солей. В некоторых вариантах выполнения соли аморфны.

В одном варианте выполнения соль представляет собой цитрат формулы IV

В одном варианте выполнения обеспечена кристаллическая форма цитрата формулы IV, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, изображенной на фиг.1; далее обозначаемая как кристаллический цитрат. В частности, порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Е): 31,8 (vs), 15,9 (m), 7,9 (m), 6,9 (w), 6,3 (m), 5,96 (m), 5,83 (w), 5,23 (m), 4,68 (m), 4,56 (m), 4,17 (m), 4,05 (w), 3,95 (m), 3,91 (m), 3,79 (w), 3,49 (w) и 3,13 (w). Сокращения в круглых скобках используются в настоящей заявке следующим образом: (vs) =очень высокая интенсивность, (s) = высокая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (w) = низкая интенсивность и (vw) = очень низкая интенсивность. В различных вариантах выполнения кристаллический цитрат присутствует в количествах, по меньшей мере, приблизительно 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98%, где остаток представляет собой другую соль или кристаллические формы (включая гидраты и сольваты) и/или аморфные формы соединения формулы I.

Другой вариант выполнения представляет собой фумаратную соль формулы V

В одном варианте выполнения обеспечена кристаллическая форма фумарата формулы V, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, изображенной на фиг.2; далее обозначаемая как форма A кристаллического фумарата. В частности, порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Е): 21,7 (m), 18,3 (s), 15,7 (s), 14,5 (s), 12,6 (s), 12,3 (m), 10,9 (w), 9,1 (w), 6,8 (w), 6,40 (w), 5,87 (w), 5,52 (m), 5,26 (m), 5,12 (w), 4,72 (s), 4,66 (s), 4,51 (m), 4,47 (s), 4,24 (m), 3,64 (m). В различных вариантах выполнения форма A кристаллического фумарата присутствует в количествах, по меньшей мере, приблизительно 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98%, где остаток представляет собой другую соль или кристаллические формы (включая гидраты и сольваты) и/или аморфные формы соединения формулы I.

Форма A кристаллического фумарата также существует в смесях с аморфной формой и/или с формой B кристаллического фумарата. Форма B кристаллического фумарата характеризуется порошковой рентгенограммой, изображенной на фиг.3. В частности, порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Е): 18,4 (vs), 15,7 (vs), 12,6 (vs), 10,0 (w), 9,2 (m), 6,8 (m), 6,37 (m), 6,12 (m), 5,68 (m), 5,50 (vs), 5,13 (m), 4,93 (s), 4,70 (s), 4,51 (s), 4,39 (m), 4,30 (m), 4,17 (s), 4,06 (s), 3,88 (m), 3,81 (w), 3,66 (m), 3,64 (m), 3,42 (m). В различных вариантах выполнения форма B кристаллического фумарата присутствует в количествах, по меньшей мере, приблизительно 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98%, где остаток представляет собой другую соль или кристаллические формы (включая гидраты и сольваты) и/или аморфные формы соединения формулы I.

Форма A кристаллического фумарата может быть получена в результате процедур быстрой кристаллизации со скоростью охлаждения от приблизительно 10-100°C в час, более предпочтительно, приблизительно 30-60°C в час, и восстановлением твердого вещества вскоре после охлаждения суспензии от приблизительно 60°C до 23±2°C или ниже. Форма B кристаллического фумарата может быть получена в результате более медленных процедур кристаллизации со скоростью охлаждения от 1-60°C в час, более предпочтительно от 5-20°C в час, с последующим перемешиванием полученной суспензии при температуре от 5°C до 40°C в течение, по меньшей мере, одного, но не более 60 часов, более предпочтительно, в течение приблизительно 24 часов при 23±2°C.

Другой вариант выполнения представляет собой малеатную соль формулы VI

В одном варианте выполнения обеспечена кристаллическая форма малеата формулы VI, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, изображенной на фиг.4; далее называемая кристаллический малеат. В частности, порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Е): 17,1 (w), 13,0 (vs), 10,0 (w), 8,6 (w), 7,9 (w), 5,71 (vs), 5,24 (m), 4,98 (m), 4,86 (w), 4,77 (m), 4,70 (w), 4,37 (m), 4,29 (w), 4,19 (vs), 3,92 (w), 3,76 (w), 3,67 (w), 3,62 (m), 3,52 (w), 3,38 (m), 3,27 (m), 3,05 (m). В различных вариантах выполнения кристаллический малеат присутствует в количествах, по меньшей мере, приблизительно 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98%, где остаток представляет собой другую соль или кристаллические формы (включая гидраты и сольваты) и/или аморфные формы соединения формулы I.

Другой вариант выполнения представляет собой малатную соль формулы VII

В одном варианте выполнения обеспечена кристаллическая форма малата формулы VII, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, изображенной на фиг.5; далее называемая кристаллический малат. В частности, порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Е): 19,8 (m), 16,2 (w), 13,1 (vs), 12,0 (s), 7,7 (m), 7,2 (m), 6,1 (m), 5,35 (s), 5,05 (s), 4,89 (m), 4,83 (s), 4,75 (vs), 4,71 (vs), 4,63 (m), 4,55 (m), 4,37 (vs), 4,29 (vs), 4,17 (s), 4,00 (s), 3,97 (m), 3,87 (s), 3,83 (s), 3,61 (m). Без привязки к какой-либо конкретной теории данная кристаллическая форма малата формулы VII может представлять собой полуторагидрат. В различных вариантах выполнения кристаллический малат присутствует в количествах, по меньшей мере, приблизительно 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98%, где остаток представляет собой другую соль или кристаллические формы (включая гидраты и сольваты) и/или аморфные формы соединения формулы I.

Другой вариант выполнения представляет собой фосфатную соль формулы VIII

В одном варианте выполнения обеспечена кристаллическая форма фосфата формулы V, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, изображенной на фиг.6; далее называемая кристаллический фосфат. В частности, порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Е): 17,3 (vs), 10,1 (m), 8,9 (m), 6,7 (w), 6,5 (m), 5,91 (s), 5,74 (m), 5,16 (w), 4,93 (m), 4,80 (m), 4,75 (w), 4,56 (m), 4,27 (m), 4,14 (m), 3,86 (m), 3,55 (m). В различных вариантах выполнения кристаллический фосфат присутствует в количествах, по меньшей мере, приблизительно 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98%, где остаток представляет собой другую соль или кристаллические формы (включая гидраты и сольваты) и/или аморфные формы соединения формулы I.

Другой вариант выполнения представляет собой сукцинатную соль формулы IX

В одном варианте выполнения обеспечена кристаллическая форма сукцината формулы IX, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, изображенной на фиг.7; далее называемая кристаллический сукцинат. В частности, порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Е): 12,8 (vs), 8,6 (w), 7,6 (m), 6,4 (w), 5,51 (s), 5,27 (w), 5,19 (m), 4,79 (m), 4,42 (w), 4,32 (m), 4,16 (s), 4,05 (s), 3,91 (m), 3,69 (w), 3,31 (w), 3,27 (w), 3,14 (w), 2,97 (w), 2,76 (w). В различных вариантах выполнения кристаллический сукцинат присутствует в количествах, по меньшей мере, приблизительно 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98%, где остаток представляет собой другую соль или кристаллические формы (включая гидраты и сольваты) и/или аморфные формы соединения формулы I.

Другой вариант выполнения представляет собой сульфатную соль формулы X

В одном варианте выполнения обеспечена кристаллическая форма сульфата формулы X, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, изображенной на фиг.8; далее называемая кристаллический сульфат. В частности, порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Е): 17,0 (vs), 9,6 (m), 8,3 (w), 6,8 (m), 6,4 (m), 5,49 (vs), 5,29 (w), 4,79 (s), 4,65 (m), 4,53 (s), 4,42 (m), 4,30 (vs), 4,18 (m), 4,15 (s), 4,04 (m), 3,89 (w), 3,60 (m), 3,56 (w). В различных вариантах выполнения кристаллический сульфат присутствует в количествах, по меньшей мере, приблизительно 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98%, где остаток представляет собой другую соль или кристаллические формы (включая гидраты и сольваты) и/или аморфные формы соединения формулы I.

Другой вариант выполнения представляет собой эдисилатную (этандисульфонатную) соль формулы XI

В одном варианте выполнения обеспечена кристаллическая форма эдисилата формулы XI, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, изображенной на фиг.9; далее называемая кристаллический эдисилат. В частности, порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Е): 12,1 (m), 10,0 (s), 9,3 (m), 8,1 (m), 6,6 (m), 6,05 (vs), 5,31 (s), 5,18 (m), 4,97 (vs), 4,81 (w), 4,68 (s), 4,57 (m), 4,46 (m), 4,35 (m), 4,26 (s), 4,12 (s), 3,96 (m), 3,88 (w), 3,75 (m), 3,62 (m), 3,53 (w), 3,48 (m), 3,42 (w), 3,31 (m), 3,15 (w), 3,07 (w). В различных вариантах выполнения кристаллический эдисилат присутствует в количествах, по меньшей мере, приблизительно 50%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98%, где остаток представляет собой другую соль или кристаллические формы (включая гидраты и сольваты) и/или аморфные формы соединения формулы I.

Соли соединения формулы I, описанного в настоящей заявке, могут быть приготовлены путем реакции эквивалентного количества основания формулы I с кислотой в подходящем инертном органическом растворителе. Соответственно, один вариант выполнения представляет собой процесс для приготовления соли N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы I, содержащей анионы, выбранные из группы, состоящей из цитрата, фумарата, малеата, малата, фосфата, сукцината, сульфата и эдисилата, который включает

a) формирование раствора соединения формулы I в органическом растворителе;

b) добавление в раствору подходящей органической или минеральной кислоты и

c) выделение соли соединения формулы I из полученной суспензии или осаждение соли путем охлаждения, удаления растворителя, добавления осадителя или сочетание данных способов.

Подходящие растворители включают без ограничений углеводороды, такие как толуол, галогенированные углеводороды, такие как ди- или трихлорметан, тетрахлорэтан, сложные эфиры алифатических карбоновых кислот и спиртов (C₂-С₄алкиловые эфиры уксусной кислоты) (этилацетат), лактоны (валеролактон), ацетонитрил, простые эфиры (диэловый эфир, метилпропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, этиленгликоль диметиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан), алифатические C₃-С₈кетоны (ацетон, метилпропилкетон, диэтилкетон или метил изо- или трет-бутилкетон) и спирты (метанол, этанол, н- или изопропанол и бутанол).

Подходящие солеобразующие кислоты включают без ограничений фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную, дифосфат, бикарбонат, угольную кислоту, клавулановую кислоту, изотионовую кислоту, борную кислоту, галогенводородную кислоту (например, хлорводородную кислоту или бромводородную кислоту), азотную кислоту и алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты (например, уксусную, янтарную, молочную, лактобионовую, лауриновую, миндальную, яблочную, виннокаменную, лимонную, фумаровую, малеиновую, олеиновую, щавелевую, аскорбиновую, никотиновую, бензойную, мезиловую, салициловую, стеариновую, дубильную, тозиловую, валерьяновую, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, салициловую, 2-этандисульфоновую или нафталинсульфоновую кислоту).

Осадитель может представлять собой алифатический углеводород, такой как петролейный эфир, пентан, гексан, гептан, октан, циклопентан, циклогексан или метилциклогексан при его использовании. Другие осадители могут быть определены с помощью тестов на растворимость выбранной соли в различных растворителях.

Для формирования и выделения кристаллических соединений могут быть использованы различные методики кристаллизации, такие как перемешивание суспензии (выравнивание фазы), осаждение, перекристаллизация, выпаривание растворителя, охлаждение для инициирования кристаллизации и охлаждение вплоть до -100°C (например, вплоть до -30°C). Для кристаллизации могут быть использованы разбавленные или насыщенные растворы с формированием затравки с помощью подходящих зародышеобразующих добавок или без него. Полученные кристаллические твердые вещества могут быть очищены с помощью методик кристаллизации, известных из уровня техники. Для формирования растворов может быть использована температура вплоть до 100°C.

Соли, описанные в настоящей заявке, могут быть получены с хорошим выходом. Перекристаллизация продуцирует очищенные формы, подходящие для применения в фармацевтических композициях. Соли могут находиться в более чем одной кристаллической форме. Например, некоторые из солей могут формировать гидраты или сольваты.

Соли, описанные в настоящей заявке, являются особенно подходящими в качестве активных соединений или пролекарств в фармацевтических препаратах для ингибирования активности рецептора моноамина, предпочтительно серотонинового рецептора подкласса 5-HT2A. Соли формулы IV хорошо растворимы в водных системах, и свободное основание высвобождается в физиологических диапазонах pH, обеспечивая высокую биопригодность. Соли формулы IV и формулы XI в кристаллических формах, раскрытых в настоящей заявке, обладают высокой стабильностью при хранении. Кристаллические соединения облегчают обработку и обращение для производства солей и их препарата.

Соответственно, один вариант выполнения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, одну соль, описанную в настоящей заявке и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Количество используемых солей зависит от типа препарата и требуемых дозировок в интервалы времени введения. Данное количество в форме для перорального введения может составлять от 0,1 до 500 мг, предпочтительно, от 0,5 до 300 мг и, более предпочтительно, от 1 до 100 мг.

Формы для перорального введения могут представлять собой твердые препараты, такие как капсулы, таблетки, пилюли и пастилки или жидкие препараты, такие как водные суспензии, эликсиры и сиропы. Твердые и жидкие препараты также включают добавление солей в жидкую или твердую пищу. Жидкости также включают растворы солей для парентеральных приложений, таких как вливание или инъекция.

Кристаллические твердые соли, описанные в настоящей заявке, могут быть непосредственно использованы в виде порошка (тонкоизмельченные частицы), гранул, суспензий или растворов, или они могут быть объединены с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами путем смешивания компонентов и необязательного точного их распределения, и последующего заполнения ими капсул, например, состоящих из твердого или мягкого желатина, прессования таблеток, пилюль или пастилок или суспендирования или растворения их в носителях для суспензий, эликсиров и сиропов. Для формирования пилюль после прессования могут быть нанесены покрытия.

Фармацевтически приемлемые ингредиенты известны для различных типов препаратов и, например, могут представлять собой связывающие вещества, такие как натуральные или синтетические полимеры, формообразующие, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, подсластители и ароматизаторы, материалы покрытия, консерванты, красители, загустители, адъюванты, антимикробные добавки, антиоксиданты и носители для различных типов препаратов.

Примерами связывающих веществ являются трагакант, гуммиарабик, крахмал, желатин и биологически разлагаемые полимеры, такие как гомо- или сложные сополиэфиры дикарбоновых кислот, алкиленгликолей, полиалкиленгликолей и/или алифатических гидроксикарбоновых кислот; гомо- или сополиамиды дикарбоновых кислот, алкилендиаминов и/или алифатических аминокарбоновых кислот; соответствующие сополимеры полиэфир-полиамид, полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфазен и поликарбонаты. Биологически разлагаемые полимеры могут быть линейными, разветвленными или сшитого типа. Конкретными примерами являются полигликолевая кислота, полимолочная кислота и поли-d,l-лактид/гликолид. Другими примерами полимеров являются водорастворимые полимеры, такие как полиоксаалкилены (например, полиоксаэтилен, полиоксапропилен и их смеси), полиакриламиды и гидроксилалкилированные полиакриламиды, полималеиновая кислота и ее сложные эфиры или амиды, полиакриловая кислота и ее сложные эфиры или амиды, поливиниловый спирт и его сложные или простые эфиры, поливинилимидазол, поливинилпирролидон и натуральные полимеры, такие как хитозан.

Примерами инертных наполнителей являются фосфаты, такие как дикальций фосфат.

Примерами смазывающих веществ являются натуральные или синтетические масла, жиры, воски или соли жирных кислот, такие как стеарат магния.

Поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, амфотерными или нейтральными. Примерами поверхностно-активных веществ являются лецитин, фосфолипиды, октилсульфат, децилсульфат, додецилсульфат, тетрадецилсульфат, гексадецилсульфат и октадецилсульфат, Na олеат или Na капрат, 1-ациламиноэтан-2-сульфоновые кислоты, такие как 1-октаноиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-деканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-додеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-тетрадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-гексадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота и 1-октадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота и таурохолевая кислота и тауродеоксихолевая кислота, желчные кислоты и их соли, такие как холевая кислота, дезоксихолевая кислота и гликохолаты натрия, капрат натрия или лаурат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрий, сульфатированное касторовое масло и диоктилсульфосукцинат натрия, кокамидопропилбетаин и лаурилбетаин, спирты жирного ряда, холестерины, моно- или дистеарат глицерина, моно- или диолеат глицерина и моно- или дипальмитат глицерина и полиоксиэтилен стеарат.

Примерами подсластителей являются сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам.

Примерами ароматизаторов являются перечная мята, масло грушанки или фруктовые ароматизаторы, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор.

Примерами материалов покрытия являются желатин, воск, шеллак, сахар или биологически разлагаемые полимеры.

Примерами консервантов являются метил- или пропилпарабены, сорбиновая кислота, хлорбутанол, фенол и тимерозал.

Примерами адъювантов являются отдушки.

Примерами загустителей являются синтетические полимеры, жирные кислоты и соли и сложные эфиры жирных кислот и спирты жирного ряда.

Примерами антиоксидантов являются витамины, такие как витамин А, витамин С, витамин D или витамин E, экстракты из овощей или рыбьи жиры.

Примерами жидких носителей являются вода, спирты, такие как этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и масла. Примерами твердых носителей являются тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, кремнезем, глинозем и т.п.

Фармацевтические препараты также могут содержать изотонические агенты, такие как сахара, буферы или хлорид натрия.

Соли, описанные в настоящей заявке, могут также быть приготовлены в виде шипучей таблетки или порошка, которые распадаются в водной среде, для обеспечения питьевого раствора.

Сироп или эликсир могут содержать соли, описанные в настоящей заявке, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, консервант, такой как метилпарабен, краситель и ароматизатор.

Препараты для медленного высвобождения также могут быть приготовлены из солей, описанных в настоящей заявке, для достижения управляемого высвобождения активного вещества при контакте с жидкостями организма в желудочно-кишечном тракте и обеспечения в значительной степени постоянного и эффективного уровня активного вещества в плазме крови. Для этой цели любое из соединений формулы IV-XI может быть включено в полимерную матрицу биологически разлагаемого полимера, водорастворимого полимера или смеси обоих и, необязательно, подходящих поверхностно-активных веществ. В данном контексте включение может означать включение микрочастиц в полимерную матрицу. Препараты для управляемого высвобождения также получают путем инкапсуляции диспергированных микрочастиц или эмульгированных микрокапель с помощью известных технологий покрытия дисперсией или эмульсией.

Соли, описанные в настоящей заявке, также могут быть полезны для применения сочетания терапевтических агентов животному. Такая комбинированная терапия может быть проведена с применением, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического агента, который может быть дополнительно диспергирован или растворен в препарате.

Соли, описанные в настоящей заявке, и препараты, содержащие соли, также могут быть введены в сочетании с другими терапевтическими агентами, эффективными при лечении данного состояния для обеспечения комбинированной терапии.

В некоторых вариантах выполнения кристаллические соли и фармацевтическую композицию, раскрытую в настоящей заявке, используют для лечения психоневрологических заболеваний, включая психоз, шизофрению, шизоаффективные расстройства, манию, психотическую депрессию, аффективные расстройства, деменцию, тревогу, нарушения сна, нарушения аппетита, биполярное расстройство, психоз, вторичный по отношению к гипертензии, мигрень, сосудистый спазм и ишемию, моторные тики, тремор, психомоторное замедление, брадикинезию и невропатическую боль. В одном варианте выполнения соли и композиции используют для ингибирования активности рецептора моноаминов, предпочтительно серотонинового рецептора подкласса 5-HT2A.

Другой вариант выполнения представляет собой способ для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиномозжечковую атрофию, синдром Туретта, атаксию Фридриха, болезнь Мачадо-Джозефа, деменцию с тельцами Леви, дистонию, прогрессирующий супрануклеарный паралич и лобно-височную деменцию, путем введения соли, описанной в настоящей заявке.

Другой вариант выполнения представляет собой способ для лечения дискинезии, связанной с допаминергической терапией, путем введения соли, описанной в настоящей заявке.

Другой вариант выполнения представляет собой способ для лечения дистонии, миоклонуса или тремора, связанного с допаминергической терапией, путем введения соли, описанной в настоящей заявке.

Другой вариант выполнения представляет собой способ для лечения тромботического состояния, включая инфаркт миокарда, тромботический или ишемический приступ, идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, болезнь периферических сосудов и болезнь Рейно, путем введения соли, описанной в настоящей заявке.

Другой вариант выполнения представляет собой способ лечения зависимости, включая алкогольную зависимость, опиоидную зависимость и никотиновую зависимость, путем введения соли, описанной в настоящей заявке.

Другой вариант выполнения представляет собой способ лечения снижения полового влечения или проблем эякуляции путем введения соли, описанной в настоящей заявке.

Один вариант выполнения включает способ доставки соединения формулы I индивидууму, содержащий введение индивидууму эффективного количества соли, выбранной из соединений формулы IV, V, VI, VII, VIII, IX, X или XI.

ПРИМЕРЫ

Методика эксперимента

Порошковую рентгенограмму (PXRD) получали следующим образом: PXRD выполняли на порошковом рентгеновском дифрактометре Philips 1710 с применением излучения CuK_α, d - расстояния были рассчитаны из значений 2θ с использованием длины волны 1,54060 Е. По существу, значения 2θ находились в пределах погрешности ±0,1-0,2°. В связи этим экспериментальная погрешность значений d - расстояний зависела от положения пиков.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC): Perkin Elmer DSC 7 в золотой кювете для образцов, герметично закрытой в атмосфере азота. Скорость нагревания 10 K/мин.

FT-Раман-спектроскопия: Bruker RFS100. Nd: возбуждение YAG 1064 нм, мощность лазера 100 мВт, Ge-детектор, 64 сканирования, диапазон 25-3500 см^-1, разрешение 2 см^-1.

TG-FTIR: Термогравиметрические измерения были выполнены с помощью термомикровесов Netzsch TG 209, соединенных со FTIR-спектрометром Bruker Vector 22 (кюветы для образцов с микроотверстием, атмосфера азота, скорость нагревания 10K/мин).

ВЭЖХ: измерение ВЭЖХ было выполнено с помощью HP LC1090M, колонка Symmetry C18, 3,0-150 мм.

Растворимость: Приблизительную растворимость в воде определяли путем добавления дважды дистиллированной воды поэтапно по 5 мкл в 5 мг вещества и обработки суспензии ультразвуком в течение 2 минут. Определяли предельное значение полностью растворенного количества. Определение растворимости ниже 20 мг/л происходило при перемешивании суспензий в воде, отфильтровывании избытка и измерении количества вещества в фильтрате.

Пример 1: Приготовление N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида

a) Приготовление

В раствор N-метилпиперид-4-она (3,17 кг) и 4-фторбензиламина (3,50 кг) в метаноле (30 л) в течение 1,5 часа добавляли триацетоксиборгидрид (6,5 кг) при поддержании температуры ниже 27°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов при 22°C. Содержание остаточного амина проверяли с помощью гель-хроматографии (4-фторбензиламин:<5%). Через 75 минут (мин) добавляли раствор 30% гидроксида натрия (12,1 кг) в воде (13,6 кг) при поддержании температуры ниже 20°C. Метанол отгоняли до остаточного объема 26 литров. Добавляли этилацетат (26 л), раствор перемешивали в течение 15 минут, фазы декантировали в течение 15 минут и исключали нижнюю водную фазу. Этилацетат отгоняли из органической фазы при пониженном давлении при 73-127°C. На данном этапе остаток смешивали со второй необработанной партией, приготовленной в соответствии с данным способом. Затем объединенные продукты перегоняли при 139-140°C/20 мбар для получения 11,2 кг продукта (>82%).

b) Приготовление

В раствор изобутилбромида (9,0 кг) в этаноле (15 л) добавляли 4-гидроксибензальдегид (4,0 кг) и этанол (20 л). Добавляли карбонат калия (13,6 кг) и суспензию нагревали с обратным холодильником (74-78°C) в течение 5 дней. Содержание остатка 4-гидроксибензальдегида проверяли с помощью ВЭЖХ (<10%). Суспензию охлаждали до 20°C и использовали в следующем этапе.

c) Приготовление

К продукту из предыдущего этапа b) (174 л, 176 кг) и этанолу (54 л) добавляли гидроксиламин (50% в воде, 8,7 кг). Суспензию нагревали с обратным холодильником (77°C) в течение 3 часов. Непрореагировавшее остаточное количество соединения этапа b проверяли с помощью ВЭЖХ (<5%). Суспензию охлаждали до 30°C, фильтровали и фильтр промывали этанолом (54 л). Раствор концентрировали перегонкой при пониженном давлении при 30°C до остаточного объема 67 литров. Раствор охлаждали до 25°C и добавляли воду (110 л). Суспензию концентрировали перегонкой при пониженном давлении при 30°C до остаточного объема 102 литра. Добавляли петролейный эфир (фракция 60-90, 96 л) и смесь нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником (70°C). Раствор охлаждали до 40°C и инициировали кристаллизацию путем затравливания. Суспензию охлаждали до 5°C и перемешивали в течение 4 ч. Продукт центрифугировали и слой осадка промывали петролейным эфиром (фракция 60-90, 32 л). Влажный слой осадка сушили при приблизительно 40°C для получения 16 кг продукта (63%).

d) Приготовление

Продукт из предыдущего этапа c) (15,7 кг) растворяли в этаноле (123 л). Добавляли уксусную кислоту (8,2 кг) и палладий на активированном угле с 5% влажностью (1,1 кг). Оксим гидрогенизировали при 22°C и 1,5 бар в течение 4 ч. Расход оксима проверяли с помощью ВЭЖХ (для информации). Катализатор фильтровали и растворитель перегоняли при пониженном давлении при 36°C до конечного объема 31 л. Добавляли этилацетат (63 л), и нагревали смесь до температуры кипячения с обратным холодильником (75°C) до растворения. Раствор охлаждали до 45°C и инициировали кристаллизацию путем затравливания. Суспензию охлаждали до 6-10°C и перемешивали в течение 2,5 ч. Продукт центрифугировали и слой осадка промывали 2 частями этилацетата (2×0,8 л). Влажный слой осадка сушили при температуре приблизительно 40°C для получения 8 кг (41%).

e) Приготовление

В суспензию продукта из предыдущего этапа d) (7,9 кг) в гептане (41 л) добавляли водный гидроксид натрия (30%, 5,0 кг). Раствор нагревали до 47°C, перемешивали в течение 15 минут и декантировали в течение 15 мин. Проверяли значение pH (pH>12) и отделяли водную фазу. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении при 47-65°C. Добавляли гептан (15 л) и удаляли его перегонкой при пониженном давлении при 58-65°C. Добавляли гептан (7 л), фильтровали раствор и промывали фильтр гептаном (7 л). Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении при 28-60°C. Добавляли тетрагидрофуран (ТГФ, 107 л) и триэтиламин (ТЭА, 6,8 кг) и фиксировали температуру при 22°C. В другом реакторе в тетрагидрофуран (88 л) вносили предварительно охлажденный до -3°C фосген (5,0 кг). В раствор фосгена через 3 ч 50 мин добавляли раствор ТГФ и ТЭА, поддерживая температуру при -3°C. Реактор промывали тетрагидрофураном (22 л). Смесь перемешивали в течение 45 минут при 20°C и затем в течение 90 минут при температуре кипячения с обратным холодильником (65°C). Растворитель перегоняли при пониженном давлении при 25-30°C до остаточного объема 149 л. Контролировали отсутствие фосгена. На данном этапе еще оставался фосген, и суспензию дегазировали путем барботирования азотом. После данной операции уровень фосгена над раствором был ниже 0,075 част./млн. Суспензию фильтровали и промывали тетрагидрофураном (30 л). Растворитель перегоняли при пониженном давлении при 20-25°C до остаточного объема 40 л. Добавляли тетрагидрофуран (51 л) и растворитель перегоняли при пониженном давлении при 20-25°C до остаточного объема 40 л. Конечный объем доводили до приблизительно 52 литров путем добавления тетрагидрофурана (11 л). Раствор анализировали и использовали на следующем этапе.

f) Приготовление соединения формулы I в соответствии с заголовком

В раствор продукта из этапа a) (7,3 кг) в тетрагидрофуране (132 л) через 1 час добавляли продукт из предыдущего этапа e) (51 л) при 17°C. Линию промывали тетрагидрофураном (12 л) и перемешивали смесь в течение 15 ч. Остаточный продукт из первого этапа проверяли с помощью ВЭЖХ. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении при 20-38°C до остаточного объема 165 л. Добавляли активированный уголь (Norit SX1-G, 0,7 кг), перемешивали смесь в течение 15 минут и фильтровали. Линию промывали тетрагидрофураном (7 л) и удаляли растворитель перегонкой при пониженном давлении при 20-25°C до остаточного объема 30 л. Добавляли изопропилацетат (96 л) для получения раствора соединения формулы I в соответствии с заголовком, содержащего малое количество примесей, которые, главным образом, представляли собой побочные продукты от предыдущих реакций. Удаление растворителя из образца дает, в значительной степени, аморфное твердое вещество.

g) Приготовление гемитартрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида

В раствор соединения формулы I в изопропилацетате (96 л) из этапа f при 23°C добавляли предварительно приготовленный раствор винной кислоты (1,7 кг) в воде (1,7 л) и тетрагидрофуране (23 л). Остаточную суспензию перемешивали в течение 2,5 дней при 22°C. Необработанный продукт тартрат центрифугировали и слой осадка промывали 4 частями изопропилацетата (4×23 л). В общей сложности сохранили 107 кг маточных растворов для последующего применения при получении соли тартрата. Влажный слой осадка сушили при приблизительно 40°C для получения 8,3 кг (50%) продукта.

h) Первая очистка

Необработанный продукт тартрат этапа g) (8,1 кг) растворяли в деминерализованной воде (41 л) при 22°C. Добавляли изопропилацетат (40 л), 30% водный гидроксид натрия (4,3 кг) и хлорид натрия (2 кг). Проверяли значение pH (>12) и раствор перемешивали в течение 15 мин. Раствор декантировали в течение 15 минут и отделяли водную фазу. Водную фазу реэкстрагировали изопропилацетатом (12 л). В объединенные органические фазы добавляли деминерализованную воду (20 л) и хлорид натрия (2,0 кг), раствор перемешивали в течение 15 минут, декантировали в течение 15 минут и исключали водную фазу. Добавляли активированный уголь (0,4 кг), перемешивали смесь в течение 20 минут и фильтровали. После промывки линии изопропилацетатом (12 л) растворитель удаляли при пониженном давлении при 20-25°C. Добавляли гептан (49 л) и перемешивали суспензию в течение 15 минут при 40°C. Затем 8 л растворителя удаляли перегонкой при пониженном давлении при 38-41°C. Взвесь охлаждали до 20°C и перемешивали в течение 1 часа. Продукт центрифугировали и слой осадка промывали гептаном (5 л). Влажное соединение формулы I (5,5 кг) растворяли в этаноле (28 л) при 45°C. Добавляли раствор винной кислоты (0,72 кг) в этаноле (11 л) при 45°C и линию промывали этанолом (9 л). Раствор охлаждали до 43°C, затравляли тартратной солью соединения формулы I, затем после 30 минут взвесь охлаждали до 35°C, перемешивали при данной температуре в течение 1 часа и охлаждали до -5°C. По истечении 14 часов при данной температуре продукт центрифугировали и промывали двумя частями этанола (2×6 л). Влажный слой осадка сушили при приблизительно 45°C в течение 76 часов для получения 4 кг гемитартрата.

i) Перекристаллизация

150,0 г гемитартрата, полученного в h), растворяли при перемешивании при 65°C в 112 мл абсолютного этанола и затем охлаждали при перемешивании до 48°C при скорости охлаждения 1°C/мин. Кристаллизация при данной температуре началась через несколько минут, и суспензия превратилась в густую пасту в пределах 1 часа. Суспензию снова нагревали до 60°C и затем охлаждали до 48°C при скорости 1°C/мин. Полученную суспензию перемешивали и охлаждали до 15°C при скорости охлаждения 3°C/ч. Кристаллический осадок отделяли путем фильтрации и баллон промывали 10 мл абсолютного этанола, охлажденного до 5°C. Кристаллический остаток сушили в вакууме и при 40°C в течение 50 часов для получения 146 г кристаллического чистого гемитартрата.

j) Вторая очистка

В 130 мл воды растворяли 15,78 г тартратной соли, приготовленной на этапе i). Добавляли 500 мл TBME и pH доводили до 9,8 путем добавления 2н раствора NaOH. После осаждения белого твердого вещества водную фазу экстрагировали 5 раз с помощью 500 мл TBME. Органические фазы концентрировали до тех пор, пока не оставался объем приблизительно 400 мл. Раствор хранили при 6°C. Осадок фильтровали, промывали TBME и, в конечном итоге, сушили в вакууме в течение 5 часов. Выход: 8,24 г белого порошка. Маточный раствор концентрировали до четверти и хранили при 6°C. Осадок фильтровали и сушили в вакууме в течение 18 часов. Выход: 1,6 г белого порошка.

С помощью PXRD выявляли кристаллическое соединение формулы I. Рамановские пики винной кислоты обнаружены не были. Первое сканирование DSC (от -50°C до 210°C, 10°K/мин) выявило точку плавления при 123,6°C. Выше приблизительно 190°C образец начинал разрушаться.

Пример 2: Приготовление цитрата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы IV

a) В 5,0 мл этилацетата суспендировали 90 мг продукта из примера 1 и 40 мг лимонной кислоты. Суспензию перемешивали при 60°C в течение 15 минут (мин), охлаждали до 23±2°C и затем хранили в течение 30 минут при 23±2°C. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе в течение 30 минут для получения 52 мг кристаллического белого порошка. Оптическая микроскопия демонстрирует, что полученное твердое вещество было кристаллическим.

b) В 10,0 мл этилацетата суспендировали 182 мг продукта из примера 1 и 78,4 мг лимонной кислоты. Суспензию перемешивали при 60°C в течение 30 минут, затем перемешивали при 40°C в течение 90 минут и, в конечном итоге, перемешивали в течение 60 минут при 23°C. Суспензию фильтровали и промывали гептаном с получением 237 мг белого кристаллического порошка с эндотермическим пиком около 153°C (энтальпия плавления приблизительно 87 Дж/г), определенным с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости 10K/мин (DSC). С помощью термогравиметрии (TG-FTIR) выявляли потерю массы приблизительно 0,7% между 60 и 160°C, которую приписывали абсорбированной воде. Разрушение начиналось при приблизительно 170°C. Растворимость в воде составляла приблизительно 14 мг/мл. Кристаллический порошок в основном не изменялся при хранении в течение 1 недели при 60°C и приблизительно 75% относительной влажности в открытом сосуде (площадь ВЭЖХ составляла 99,4% в сравнении со стандартным значением 99,9%). Элементный анализ и ¹H-ЯМР соответствуют стехиометрии 1:1.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) полученной цитратной соли показана на фиг.1, и характеристические пики в значениях 2 тета с соответствующими значениями d-расстояний в Е приведены в таблице 1.

Таблица 1 d-Расстояния для соединения формулы IV
Угол [°2θ]	d-расстояния [Е]	Интенсивность (качественная)
2,8	31,8	vs
5,6	15,9	m
11,2	7,9	m
12,6	7,0	vw
12,9	6,9	w
14,0	6,3	m
14,9	5,96	m
15,2	5,83	w
16,9	5,23	m
17,9	4,94	vw
18,1	4,89	vw
18,9	4,68	m
19,5	4,56	m
21,3	4,17	m
21,9	4,05	w
22,5	3,95	m
22,7	3,91	m
23,4	3,79	w
24,1	3,70	vw
24,5	3,62	vw
25,5	3,49	w
28,5	3,13	w
29,9	2,99	vw
31,0	2,89	w

Пример 3: Приготовление фумарата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы V

a) В 5,0 мл этилацетата суспендировали 90 мг продукта из примера 1 и 24,3 мг фумаровой кислоты. Суспензию перемешивали при 60°C в течение 15 минут, затем хранили в течение 75 минут при 23±2°C. С помощью оптической микроскопии было выявлено кристаллическое вещество. Суспензию фильтровали и промывали трет-бутилметиловым эфиром (TBME). Выход: 83 мг белого порошка. PXRD и Раман-спектроскопия указывают на наличие кристаллической формы A, содержащей аморфные части.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) показана на фиг.2, и характеристические пики в значениях 2 тета с соответствующими значениями d-расстояний в Е приведены в таблице 2.

Таблица 2 d-Расстояния для формы A соединения формулы V
Угол [°2θ]	d-расстояния [Е]	Интенсивность (качественная)
4,1	21,7	m
4,8	18,3	s
5,6	15,7	s
6,1	14,5	s
7,0	12,6	s
7,2	12,3	m
8,1	10,9	w
9,7	9,1	w
13,1	6,8	w
13,8	6,40	w
15,1	5,87	w
16,0	5,52	m
16,8	5,26	m
17,3	5,12	w
18,8	4,72	s
19,0	4,66	s
19,7	4,51	m
19,8	4,47	s
20,9	4,24	m
24,5	3,64	m

b) В 10,0 мл этилацетата суспендировали 180 мг продукта из примера 2 и 48,2 мг фумаровой кислоты. Суспензию перемешивали при 60°C в течение 30 минут, затем в течение 90 минут при 40°C и, в конечном итоге, в течение 70 минут при 23°C. Осадок отфильтровывали и промывали гептаном с получением 167 мг кристаллического белого порошка. TG-FTIR демонстрирует потерю массы приблизительно 8,6% между 60 и 170°C, которую приписывали абсорбированной воде, этилацетату и CO₂. Разрушение начиналось при приблизительно 160°C. ¹H-ЯМР соответствует стехиометрии 1:0,75 (основание:фумаровая кислота). PXRD и Раман-спектроскопия указывают на наличие кристаллической формы B.

c) В 10,0 мл этилацетата суспендировали 48,6 мг продукта из примера 2. 180 мг фумаровой кислоты растворяли в 1 мл этанола и добавляли в суспензию. Получающуюся смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа и затем при 23°C в течение 21 часа. После этого добавляли 12 мл этилацетата и раствор дополнительно перемешивали в течение 24 часов при 23°C. Объем растворителя уменьшали до половины потоком азота и затем добавляли 9 мл гептана. Сформированную суспензию дополнительно перемешивали в течение 24 часов при 23±2°C. Осадок отфильтровывали для получения 191 мг кристаллического белого порошка. PXRD и Раман-спектроскопия указывают на наличие кристаллической формы B. Растворимость в воде составляла >500 мг/мл. TG-FTIR продемонстрировала потерю массы приблизительно 0,9% между 70 и 140°C, которую приписывали этилацетату. Хранение при 75% относительной влажности в открытом сосуде выявляет изменения вещества по истечении 3 дней, регистрируемые Раман-спектроскопией. ¹H-ЯМР соответствует стехиометрии 1:0,75 (основание:фумаровая кислота). Кристаллический порошок оставался в основном неизмененным при хранении в течение 1 недели при 60°C и приблизительно 75% относительной влажности в открытом сосуде (площадь ВЭЖХ составляла 96,7% в сравнении со стандартным значением 99,4%). Возможно, что кристаллический порошок представляет собой смесь фумарата и гемифумарата.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) показана на фиг.3, и характеристические пики в значениях 2 тета с соответствующими значениями d-расстояний в Е приведены в таблице 3.

Таблица 3 d-Расстояния для формы В соединения формулы V
Угол [°2θ]	d-расстояния [Е]	Интенсивность (качественная)
4,8	18,4	vs
5,6	15,7	vs
7,0	12,6	vs
8,8	10,0	w
9,6	9,2	m
10,5	8,4	m
10,9	8,1	w
11,3	7,8	vw
11,8	7,5	w
13,1	6,8	m
13,9	6,37	m
14,5	6,12	m
15,6	5,68	m
16,1	5,50	vs
17,3	5,13	m
18,0	4,93	s
18,9	4,70	s
19,7	4,51	s
20,2	4,39	m
20,6	4,30	m
21,3	4,17	s
21,9	4,06	s
22,9	3,88	m
23,3	3,81	w
24,3	3,66	m
24,4	3,64	m
26,1	3,42	m
28,7	3,11	w

Пример 4: Приготовление малеата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы VI

a) В 10,0 мл этилацетата растворяли 181 мг продукта из примера 1 и 48,2 мг малеиновой кислоты. Раствор перемешивали при 60°C в течение 15 минут, затем в течение 20 минут при 23±2°C. По истечении этого времени начиналось осаждение белого твердого вещества. Суспензию хранили при 5°C в течение 48 часов и затем объем растворителя уменьшали до четверти потоком азота. Хранение при 5°C продолжали в течение 72 часов. Белое твердое вещество отфильтровывали с получением 113 мг кристаллического порошка. PXRD и Раман-спектроскопия указывают на наличие кристаллической формы. TG-FTIR демонстрирует потерю массы приблизительно 7,2% между 60 и 160°C, которую приписывали абсорбированной воде и этилацетату. Разрушение начинается при приблизительно 160°C.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) показана на фиг.4, и характеристические пики в значениях 2 тета с соответствующими значениями d-расстояний в Е приведены в таблице 4.

Таблица 4 d-Расстояния для соединения формулы VI
Угол [°2θ]	d-расстояния [Е]	Интенсивность (качественная)
5,2	17,1	w
6,8	13,0	vs
8,9	10,0	w
10,3	8,6	w
11,2	7,9	w
12,5	7,1	vw
14,7	6,03	vw
15,5	5,71	vs
16,9	5,24	m
17,8	4,98	m
18,2	4,86	w
18,6	4,77	m
18,9	4,70	w
20,3	4,37	m
20,7	4,29	w
21,2	4,19	vs
21,8	4,08	vw
22,7	3,92	w
23,7	3,76	w
24,2	3,67	w
24,6	3,62	m
25,3	3,52	w
26,0	3,42	vw
5,2	17,1	w
6,8	13,0	vs
8,9	10,0	w
26,3	3,38	m
26,8	3,32	vw
27,3	3,27	m
28,4	3,14	vw
28,7	3,10	w
29,3	3,05	m
30,1	2,97	w
32,6	2,75	w

b) В 3,0 мл ацетона растворяли 181 мг продукта из примера 2 и 48,0 мг малеиновой кислоты. Раствор хранили при 5°C в течение 5 дней. Объем растворителя уменьшали до четверти потоком азота и хранение при 5° продолжали в течение 48 часов. Растворитель выпаривали в условиях окружающей среды и добавляли 2 мл гептана и 100 мкл ацетона при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение 24 часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывали для получения 182 мг кристаллического белого порошка. PXRD и Раман-спектроскопия указывают на наличие кристаллического малеата, который, возможно, был смешан с другой кристаллической формой. TG-FTIR демонстрирует потерю массы приблизительно 5,9% между 60 и 160°C, которую приписывали абсорбированной воде, ацетону и гептану. Разрушение начиналось при приблизительно 170°C. ¹H-ЯМР соответствует стехиометрии 1:1. Растворимость в воде составляла>500 мг/мл.

Пример 5: Приготовление малата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы VII

В 10,0 мл этилацетата суспендировали 181 мг продукта из примера 1 и 56,0 мг L-(-)-яблочной кислоты. Суспензию перемешивали при 60°C в течение 30 минут для формирования прозрачного раствора. Раствор хранили при 5°C в течение 1 дня. Из сформированной суспензии отфильтровывали твердое вещество с получением 155 мг кристаллического белого порошка. PXRD и Раман-спектроскопия указывают на наличие кристаллической формы A. TG-FTIR демонстрирует потерю массы приблизительно 5,5% между 50 и 160°C, которую приписывали воде и CO₂. Разрушение начиналось при приблизительно 160°C. Элементный анализ и ¹H-ЯМР соответствуют стехиометрии 1:1. Растворимость в воде составляла >500 мг/мл.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) показана на фиг.5, и характеристические пики в значениях 2 тета с соответствующими значениями d-расстояний в Е приведены в таблице 5.

Таблица 5 d-Расстояния для соединения формулы VII
Угол [°2θ]	d-расстояния [Е]	Интенсивность (качественная)
4,4	19,8	m
5,5	16,2	w
6,8	13,1	vs
7,4	12,0	s
10,1	8,8	w
10,3	8,6	w
11,5	7,7	m
12,2	7,2	m
14,5	6,1	m
15,0	5,92	w
16,5	5,35	s
17,5	5,05	s
18,1	4,89	m
18,4	4,83	s
18,7	4,75	vs
18,8	4,71	vs
19,2	4,63	m
19,5	4,55	m
20,3	4,37	vs
20,7	4,29	vs
21,3	4,17	s
22,2	4,00	s
22,4	3,97	m
23,0	3,87	s
23,2	3,83	s
23,7	3,75	vw
24,7	3,61	m
25,0	3,56	vw
27,5	3,24	m
29,2	3,05	w
29,9	2,98	w
30,5	2,93	w

Пример 6: Приготовление фосфата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы VIII

В 3 мл 2-пропанола растворяли 181 мг продукта из примера 1. Добавляли 842 мкл фосфорной кислоты (0,5 молярной), и формировался прозрачный раствор. Образец хранили при 5°C в течение 1 дня. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме в течение 15 часов. Выход составил 60 мг белого кристаллического порошка. PXRD и Раман-спектроскопия указывают на наличие кристаллической формы A. TG-FTIR демонстрирует потерю массы приблизительно 3,9% между 80 и 160°C, которую приписывали 2-пропанолу. Разрушение начиналось при приблизительно 170°C. ¹H-ЯМР соответствует стехиометрии 1:1. Растворимость в воде составляла >250 мг/мл.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) показана на фиг.6, и характеристические пики в значениях 2 тета с соответствующими значениями d-расстояний в Е приведены в таблице 6.

Таблица 6 d-Расстояния для соединения формулы VIII
Угол [°2θ]	d-расстояния [Е]	Интенсивность (качественная)
5,1	17,3	vs
8,7	10,1	m
10,0	8,9	m
13,3	6,7	w
13,7	6,5	m
15,0	5,91	s
15,4	5,74	m
16,3	5,44	vw
17,2	5,16	w
18,0	4,93	m
18,5	4,80	m
18,7	4,75	w
19,4	4,56	m
20,8	4,27	m
21,5	4,14	m
23,0	3,86	m
23,5	3,78	vw
25,0	3,55	m
30,9	2,89	w

Пример 7: Приготовление сукцината N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы IX

a) В 5,0 мл этилацетата суспендировали 90 мг продукта из примера 1 и 24,7 мг янтарной кислоты. Смесь перемешивали при 60°C в течение 15 минут с формированием прозрачного раствора. Раствор хранили в течение 30 минут при 23±2°C и затем охлаждали до 5°C. Осаждение происходит по истечении 30 мин. Суспензию хранили в течение 16 часов при 5°C и осадок отфильтровывали, промывали TBME и гептаном для получения 55 мг кристаллического белого твердого вещества. PXRD и Раман-спектроскопия указывают на наличие кристаллической формы.

b) В 10,0 мл этилацетата суспендировали 179 мг продукта из примера 1 и 48,9 мг янтарной кислоты. Смесь перемешивали при 60°C в течение 15 минут с формированием прозрачного раствора. Раствор хранили в течение 40 минут при 23±2°C и затем охлаждали до 5°C. Осаждение происходит по истечении 30 мин. Суспензию перемешивали в течение 1 часа при 23°C и осадок отфильтровывали, промывали гептаном для получения 147 мг кристаллического белого порошка. PXRD и Раман-спектроскопия указывают на наличие кристаллической формы. TG-FTIR демонстрирует потерю массы приблизительно 18,8% между 60 и 250°C, которую приписывали, главным образом, CO₂ и воде. Элементный анализ указывает на формирование дигидрата. ¹H-ЯМР соответствует стехиометрии 1:1. Растворимость в воде составляла >500 мг/мл.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) показана на фиг.7, и характеристические пики в значениях 2 тета с соответствующими значениями d-расстояний в Е приведены в таблице 7.

Таблица 7 d-Расстояния для соединения формулы IX
Угол [°2θ]	d-расстояния [Е]	Интенсивность (качественная)
5,4	16,7	vw
6,9	12,8	vs
10,3	8,6	w
11,6	7,6	m
13,8	6,4	w
16,1	5,51	s
16,8	5,27	w
17,1	5,19	m
17,7	5,00	vw
18,5	4,79	m
19,1	4,65	vw
19,4	4,58	vw
20,1	4,42	w
20,5	4,32	m
21,4	4,16	s
21,9	4,05	s
22,7	3,91	m
23,2	3,83	vw
24,1	3,69	w
24,7	3,60	vw
5,4	16,7	vw
6,9	12,8	vs
10,3	8,6	w
11,6	7,6	m
13,8	6,4	w
26,3	3,38	vw
26,9	3,31	w
27,3	3,27	w
28,0	3,19	vw
28,4	3,14	w
30,1	2,97	w
32,4	2,76	w
33,6	2,66	w
34,1	2,62	w

Пример 8: Приготовление сульфата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы X

В 5 мл этанола растворяли 180 мг продукта из примера 1. Добавляли 842 мкл серной кислоты (0,5 молярной) и сформированный прозрачный раствор хранили при 5°C в течение 48 часов. Растворитель выпаривали с помощью потока азота. Сухой остаток суспендировали в 3 мл TBME и 0,1 мл этанола и перемешивали суспензию в течение 17 часов при 23±2°C. Фильтрация дает 80 мг кристаллического белого порошка. PXRD и Раман-спектроскопия указывают на наличие кристаллической формы.

Порошковая рентгенограмма (PXRD) показана на фиг.7, и характеристические пики в значениях 2 тета с соответствующими значениями d-расстояний в Е приведены в таблице 8.

Таблица 8 d-Расстояния для соединения формулы X
Угол [°2θ]	d-расстояния [Е]	Интенсивность (качественная)
2,9	30,8	w
5,2	17,0	vs
9,2	9,6	m
10,7	8,3	w
11,5	7,7	vw
13,1	6,8	m
13,9	6,4	m
16,1	5,49	vs
16,7	5,29	w
2,9	30,8	w
5,2	17,0	vs
9,2	9,6	m
10,7	8,3	w
11,5	7,7	vw
13,1	6,8	m
18,5	4,79	s
19,1	4,65	m
19,6	4,53	s
20,1	4,42	m
20,6	4,30	vs
21,2	4,18	m
21,4	4,15	s
22,0	4,04	m
22,9	3,89	w
24,7	3,60	m
25,0	3,56	w
26,3	3,38	vw
27,0	3,30	w
28,0	3,19	vw
28,5	3,13	vw
29,2	3,05	vw
31,6	2,83	vw
32,7	2,74	w

Пример 9: Приготовление эдисилата N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы XI

В 2 мл диоксана растворяли 180 мг продукта из примера 1 и затем добавляли раствор 48 мг дигидрата 1,2-этандисульфоновой кислоты в 4 мл диоксана. Раствор хранили при 8°C в течение 10 дней. Осажденное твердое вещество отфильтровывали для получения 206 мг кристаллического белого порошка. PXRD и Раман-спектроскопия указывают на наличие кристаллической формы. TG-FTIR демонстрирует потерю массы приблизительно 1,2% между 60 и 160°C, которую приписывали диоксану. Разрушение начинается при приблизительно 170°C. Элементный анализ указывает на стехиометрию 2:1 (соединение формулы I:1,2-этандисульфоновая кислота). ¹H-ЯМР соответствуют стехиометрии 2:1 или 1:1. Растворимость в воде составляла 4 мг/мл. Кристаллический порошок остается белым порошком при хранении в течение 1 недели при 60°C и приблизительно 75% относительной влажности в закрытой емкости (площадь ВЭЖХ составляла 97,4% в сравнении со стандартным значением 96,8%). Хранение в течение 1 недели при 100°C в закрытой ампуле не разрушает кристаллический продукт и белый порошок остается, в основном, неизменным (площадь ВЭЖХ 97,4%).

Порошковая рентгенограмма (PXRD) показана на фиг.9, и характеристические пики в значениях 2 тета с соответствующими значениями d-расстояний в Е приведены в таблице 9.

Таблица 9 d-Расстояния для соединения формулы XI
Угол [°2θ]	d-расстояния [Е]	Интенсивность (качественная)
7,3	12,1	m
8,1	10,9	vw
8,9	10,0	s
9,5	9,3	m
10,9	8,1	m
13,3	6,6	m
14,1	6,3	vw
14,6	6,05	vs
16,7	5,31	s
17,1	5,18	m
17,8	4,97	vs
18,4	4,81	w
18,9	4,68	s
19,4	4,57	m
19,9	4,46	m
20,4	4,35	m
20,8	4,26	s
21,5	4,12	s
21,9	4,05	vw
22,5	3,96	m
22,9	3,88	w
23,7	3,75	m
24,6	3,62	m
25,2	3,53	w
25,6	3,48	m
26,0	3,42	w
26,9	3,31	m
28,3	3,15	w
29,1	3,07	w
29,6	3,01	vw
35,9	2,49	w

Claims (50)

1. Соль N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы I:

содержащая анион, выбранный из группы, состоящей из фосфата, сульфата, сукцината, малата, цитрата, фумарата, малеата и эдисилата.

2. Соль по п.1, представляющая собой цитрат.

3. Соль по п.2, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 31,8, приблизительно 15,9, приблизительно 7,9, приблизительно 6,3, приблизительно 5,96, приблизительно 5,23 и приблизительно 4,68.

4. Соль по п.1, представляющая собой фумарат.

5. Соль по п.4, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 18,3, приблизительно 15,7, приблизительно 14,5, приблизительно 12,6, приблизительно 4,72 и приблизительно 4,47.

6. Соль по п.4, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 18,4, приблизительно 15,7, приблизительно 12,6, приблизительно 5,50 и приблизительно 4,51.

7. Соль по п.1, представляющая собой малеат.

8. Соль по п.7, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 13,0, приблизительно 5,71, приблизительно 4,77 и приблизительно 4,19.

9. Соль по п.1, представляющая собой малат.

10. Соль по п.9, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 13,1, приблизительно 12,0, приблизительно 5,35, приблизительно 4,75, приблизительно 4,37, приблизительно 4,2 9, приблизительно 4,00 и приблизительно 3,87.

11. Соль по п.1, представляющая собой фосфат.

12. Соль по п.11, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 17,3, приблизительно 5,91, приблизительно 4,80, приблизительно 4,27, приблизительно 4,14 и приблизительно 3,86.

13. Соль по п.1, представляющая собой сукцинат.

14. Соль по п.13, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 12,8, приблизительно 5,51, приблизительно 4,79, приблизительно 4,16 и приблизительно 4,05.

15. Соль по п.1, представляющая собой сульфат.

16. Соль по п.15, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 17,0, приблизительно 5,49, приблизительно 4,53 и приблизительно 4,30.

17. Соль по п.1, в которой соль представляет собой эдисилат (этандисульфонат).

18. Соль по п.17, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 10,0, приблизительно 6,05, приблизительно 5,31, приблизительно 4,97, приблизительно 4,26 и приблизительно 4,12.

19. Способ получения соли по п.1, включающий
a) формирование раствора соединения формулы I в органическом растворителе;
b) добавление кислоты, выбранной из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, L-(-)-яблочной кислоты, фосфорной кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты или 1,2-этандисульфоновой кислоты, в указанный раствор и
c) выделение соли.

20. Способ по п.19, в котором указанное выделение содержит выделение соли из суспензии, сформированной после этапа b).

21. Способ по п.19, в котором указанное выделение включает осаждение соли из раствора, сформированного после этапа b) путем одного или более охлаждений, удаления растворителя или добавления осадителя.

22. Соль N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы I:

полученная способом, включающим
a) формирование раствора соединения формулы I в органическом растворителе;
b) добавление кислоты, выбранной из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, L-(-)-яблочной кислоты, фосфорной кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты или 1,2-этандисульфоновой кислоты, в указанный раствор и
c) выделение соли.

23. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве ингибитора или обратного агониста рецептора монамина, содержащая одну или более солей по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

24. Способ ингибирования активности рецептора моноаминов, включающий введение индивиду, по меньшей мере, одной соли по п.1.

25. Применение по меньшей мере одной соли по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения психоневрологических заболеваний.

26. Применение по п.25, в котором психоневрологическое заболевание выбрано из группы, состоящей из психоза, шизофрении, шизоаффективных расстройств, мании, психотической депрессии, аффективных расстройств, деменции, тревоги, нарушений сна, нарушений аппетита, биполярного расстройства, психоза, вторичного по отношению к гипертензии, мигрени, сосудистому спазму и ишемии, моторных тиков, тремора, психомоторного замедления, брадикинезии и невропатической боли.

27. Применение по меньшей мере одной соли по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний.

28. Применение по п.27, в котором нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, спиномозжечковой атрофии, синдрома Туретта, атаксии Фридриха, болезни Мачадо-Джозефа, деменции с тельцами Леви, дистонии, прогрессирующего супрануклеарного паралича и лобно-височной деменции.

29. Применение по меньшей мере одной соли по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения дискинезии, связанной с допаминергической терапией.

30. Применение по меньшей мере одной соли по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения дистонии, миоклонуса или тремора, связанного с допаминергической терапией.

31. Применение по меньшей мере одной соли по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения тромботического состояния.

32. Применение по п.31, в котором тромботическое состояние выбрано из группы, состоящей из инфаркта миокарда, тромботического или ишемического приступа, идиопатической и тромботической тромбоцитопенической пурпуры, периферического сосудистого заболевания и болезни Рейно.

33. Фармацевтическая композиция по п.23, представляющая собой твердую лекарственную форму.

34. Фармацевтическая композиция по п.33, где твердая лекарственная форма предназначена для перорального введения.

35. Фармацевтическая композиция по п.34, в которой содержание цитрата составляет от приблизительно 1 до 100 мг.

36. Соль по п.2, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 15,9, приблизительно 7,9, приблизительно 6,3, и приблизительно 4,68.

37. Соль по п.4, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 15,7, приблизительно 12,6, приблизительно 4,72 и приблизительно 4,47.

38. Соль по п.4, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 18,4, приблизительно 15,7, приблизительно 12,6 и приблизительно 5,50.

39. Соль по п.7, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 13,0, приблизительно 5,71, и приблизительно 4,19.

40. Соль по п.9, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 13,1, приблизительно 4,75 и приблизительно 4,29.

41. Соль по п.11, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 17,3, приблизительно 5,91, приблизительно 4,27 и приблизительно 4,14.

42. Соль по п.13, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 12,8, приблизительно 5,51 и приблизительно 4,05.

43. Соль по п.15, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 17,0, приблизительно 5,49, и приблизительно 4,30.

44. Соль по п.17, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, имеющие значения d в ангстремах, равные приблизительно 10,0, приблизительно 6,05, и приблизительно 4,97.

45. Цитратная соль по п.2, характеризующаяся формулой IV:

46. Малеатная соль по п.7, характеризующаяся формулой VI:

47. Фосфатная соль по п.11, характеризующаяся формулой VIII:

48. Эдисилатная соль по п.17, характеризующаяся формулой XI:

.

49. Малеатная соль по п.9, где указанная соль находится в форме гидрата.

50. Сукцинатная соль по 13, где указанная соль находится в форме гидрата.

Images