IT201800003736A1

IT201800003736A1 - Processo per la produzione di Pimavanserin

Info

Publication number: IT201800003736A1
Application number: IT102018000003736A
Authority: IT
Inventors: Nicola Antolini
Original assignee: Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A
Priority date: 2018-03-19
Filing date: 2018-03-19
Publication date: 2019-09-19
Also published as: WO2019179920A1

Description

PROCESSO PER LA PRODUZIONE DI PIMAVANSERINA

Campo dell'invenzione

La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la fabbricazione di 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea, con il nome INN pimavanserina, ed il suo sale emitartrato.

Stato dell'arte dell'invenzione

Il composto 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea avente il nome INN pimavanserina era stato divulgato per la prima volta in WO 2004/064738 e ha la struttura molecolare illustrata di seguito.

La pimavanserina è un antipsicotico atipico indicato per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. La pimavanserina è commercializzata da Acadia Pharmaceuticals con il nome commerciale Nuplazid, sotto forma del sale emitartrato.

La pimavanserina può essere ottenuta mediante varie vie sintetiche, come divulgato da Acadia Pharmaceuticals ad esempio in WO 2004/064738, WO 2006/037043, WO 2007/133802 e WO 2008/144326 e processi divulgati ad esempio in US 2008/0280886, WO 2016/141003, WO 2017/036432 e WO 2017/054786.

Nel settore vi è la necessità di migliorare il metodo di produzione di pimavanserina e/o di trovare processi alternativi per produrre pimavanserina. In particolare, vi è la necessità di un metodo che sia efficiente ed efficace in termini di costi e che sia facilmente applicabile su scala industriale.

È inoltre desiderabile ottenere gli intermedi e la pimavanserina finale con una purezza estremamente elevata, evitando pertanto ulteriori passaggi di purificazione laboriosi.

Sommario dell'invenzione

La presente invenzione riguarda un processo migliorato per la produzione di pimavanserina, 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea.

In particolare, l’invenzione riguarda un processo per la fabbricazione di pimavanserina, detto processo comprendendo il seguente passaggio,

mettere a contatto acido 2-(4-isobutossifenil)acetico con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina in presenza di una base e di difenilfosforil azide (DPPA) per ottenere pimavanserina.

Il passaggio del processo è una combinazione dei passaggi 4 e 5 illustrati di seguito.

Il processo avviene senza isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene, che si forma in situ ed è continuamente convertito in pimavanserina mediante reazione con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina.

In una forma di realizzazione, l’invenzione si riferisce a pimavanserina o pimavanserina emitartrato ottenuti direttamente mediante il processo dell’invenzione. In una ulteriore forma di realizzazione, l'invenzione si riferisce a una composizione farmaceutica comprendente pimavanserina o pimavanserina emitartrato ottenuti direttamente mediante il processo dell’invenzione.

Definizioni

Pimavanserina:

In tutta la descrizione, il termine “pimavanserina ” senza specifica di qualsiasi forma salina particolare intende includere qualsiasi forma del composto, come la base libera e sali farmaceuticamente accettabili. La base libera e i sali farmaceuticamente accettabili includono forme anidre e forme solvate per esempio idrati. Le forme anidre e i solvati includono forme amorfe e cristalline. In una particolare forma di realizzazione la pimavanserina è sotto forma del sale emitartrato ed è quindi chiamata "pimavanserina emitartrato".

Purezza:

Nel presente contesto il termine “purezza” indica la percentuale per area del prodotto determinata mediante un metodo cromatografico, per esempio cromatografia gas-liquido (GC) o cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC).

Quantità terapeuticamente efficace:

Nel presente contesto l'espressione “quantità terapeuticamente efficace” di un composto indica una quantità sufficiente ad alleviare, arrestare, arrestare parzialmente, rimuovere o ritardare le manifestazioni cliniche di una data malattia e le sue complicazioni in un intervento terapeutico comprendente la somministrazione di detto composto. Una quantità adeguata per conseguire ciò è definita come "quantità terapeuticamente efficace". Quantità efficaci per ciascuno scopo dipenderanno dalla gravità della malattia o lesione nonché dal peso e dallo stato generale del soggetto. Si comprenderà che la determinazione di un dosaggio appropriato può essere ottenuta usando la sperimentazione consueta, costruendo una matrice di valori e testando diversi punti nella matrice, il che rientra tutto nelle competenze ordinarie di un medico qualificato.

Trattamento e trattare:

Nel presente contesto, “trattamento” o “trattare” intende indicare la gestione e la cura di un paziente allo scopo di alleviare, arrestare, arrestare parzialmente, rimuovere o ritardare il progresso della manifestazione clinica della malattia. Il paziente da trattare è preferibilmente un mammifero, in particolare un essere umano.

Descrizione dettagliata dell'invenzione

Gli inventori hanno trovato un processo migliorato per la produzione di pimavanserina, 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea. Il processo è stato migliorato rispetto al processo suggerito molto brevemente in WO 2004/064738 e in maggior dettaglio in US 2008/0280886.

Detto passaggio del processo è una combinazione dei passaggi 4 e 5 illustrati di seguito nello schema 1:

Schema 1:

Nella presente invenzione, i passaggi 4 e 5 avvengono senza isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene.

I passaggi 1, 2 e 3 sono ulteriori forme di realizzazione dell’invenzione, che esemplificano processi per la preparazione di acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina.

Nel passaggio 1) viene preparata N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina facendo reagire 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one sotto idrogenazione catalitica.

WO 2004/064738 suggerisce l‘uso del sodio cianoboroidruro tossico per la riduzione. Questo passaggio è stato esemplificato in WO 2009/039461, che riguarda la sintesi di derivati di metaboliti di pimavanserina. In WO 2009/039461 si ottiene N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina con una resa del 50%.

WO 2006/037043 e US 2008/0280886 divulgano l’uso di triacetossi boroidruro come agente riducente ottenendo N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina con rese del 92% e >82%.

WO 2007/133802 divulga la riduzione utilizzando un catalizzatore di palladio ottenendo una resa del 78,1%.

I presenti inventori hanno eseguito la riduzione mediante idrogenazione catalitica utilizzando Pd/C come catalizzatore. N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina grezza è stata purificata mediante formazione del sale cloridrato seguita da liberazione della base utilizzando metodi noti al tecnico del ramo. Si è così ottenuta N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina in alte rese e con purezze molto elevate senza bisogno di distillazione frazionata e recupero del prodotto da frazioni impure come descritto in WO 2007/133802.

Nel passaggio 2), metil 2-(4-idrossifenil)acetato viene fatto reagire con un eccesso di isobutil bromuro in condizioni di sintesi degli eteri di Williamson per ottenere metil 2-(4-isobutossifenil)acetato.

La reazione avviene in un solvente polare come etanolo, metanolo, dimetilformammide (DMF) o dimetilsolfossido (DMSO), o loro miscele; in presenza di una base organica o inorganica, come K2CO3. La reazione procede per varie ore, ad ottenere metil 2-(4-isobutossifenil)acetato con resa e purezza elevate.

Passaggio 3), Il passaggio 3 implica l’idrolisi dell’estere intermedio metil 2-(4-isobutossifenil)acetato nel suo acido corrispondente. L’idrolisi è eseguita in presenza di una base forte come NaOH.

Passaggi 4-5), Gli inventori hanno trovato che i passaggi 4 e 5 possono essere convenientemente combinati evitando l’isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene.

Acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina sono dissolti in un solvente organico come ad esempio un solvente selezionato dal gruppo costituito da toluene, xilene, eptano, acetonitrile, isopropilacetato, tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano (MTHF), 1,4-diossano, ciclopentil metil etere, diclorometano, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, N-etilpirrolidinone e dimetilsolfossido; e la miscela viene riscaldata. Si aggiunge difenilfosforil azide (DPPA) nella miscela a dare direttamente una soluzione di pimavanserina grezza.1-Isobutossi-4-(isocianatometil)benzene si forma in situ ed è continuamente convertito in pimavanserina mediante reazione con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina.

La reazione avviene in presenza di una base. In una forma di realizzazione detta base è una base organica selezionata tra N,N- diisopropiletilammina (DIPEA), N-metilmorfolina (NMM) e trietilammina (TEA). In un’altra forma di realizzazione detta base è una base inorganica.

WO 2004/064738 e WO 2009/039461 divulgano la preparazione di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene mediante reazione di acido 2-(4-isobutossifenil)acetico con 8,8-bisdimetilammino-naftalene (Proton Sponge<TM>). Dopo l’isolamento 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene è stato utilizzato per l’ulteriore processamento a pimavanserina (WO 2004/064738) o a un derivato di metabolita con una resa del 91% (WO 2009/039461).

Il processo per pimavanserina divulgato in WO 2006/037043, US 2008/0280886 e altri riferimenti noti implica anche l’isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene, con la conseguenza che il prodotto finale, pimavanserina, è ottenuto con una resa modesta.

Sviluppando un processo in cui i passaggi 4) e 5) possono essere eseguiti senza l’isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene gli inventori hanno ottenuto pimavanserina grezza con una elevata resa del 99%, a partire direttamente da acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina.

Passaggio 6) In questo passaggio facoltativo la pimavanserina grezza è miscelata con etanolo ed acido tartarico e fatta precipitare come emitartrato.

Gli inventori hanno anche trovato che la principale impurezza della reazione finale, ossia N-(4-fluorobenzil)-2-(4-isobutossifenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetammide e descritta di seguito, sorprendentemente rimane in soluzione e non precipita come un sale tartrato, a dispetto della similitudine strutturale con la pimavanserina.

La pimavanserina è stata così ottenuta come un sale emitartrato con una purezza molto elevata, come una purezza superiore al 99%.

Ciascuno degli intermedi ottenuti secondo i passaggi di processo 1, 2 e 3 possono essere usati per ulteriore processamento in forma isolata oppure senza essere isolati, e con tutte le purezze.

In una forma di realizzazione preferita, uno o più di detti intermedi sono stati isolati prima dell'ulteriore processamento, in modo che per esempio la N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina ottenuta dal passaggio 1) sia stata isolata prima di essere usata per la reazione nei passaggi 4-5).

In una ulteriore forma di realizzazione, uno o più di detti intermedi sono stati isolati e purificati prima dell'ulteriore processamento, in modo che per esempio la N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina ottenuta dal passaggio 1) sia stata isolata e purificata prima di essere usata per la reazione nei passaggi 4-5).

In una forma di realizzazione, uno o più di detti intermedi sono usati per ulteriore processamento con una purezza almeno del 90%, come almeno del 95%, come almeno del 97%, come almeno del 98% come almeno del 99,0%, come almeno del 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 o 99.9%. La purezza è misurata mediante GC o HPLC, come descritto nella sezione sperimentale.

La presente invenzione si riferisce anche a una composizione farmaceutica comprendente pimavanserina ottenuta mediante il processo dell'invenzione. La composizione farmaceutica può comprendere ulteriormente almeno un eccipiente, trasportatore e/o diluente farmaceuticamente accettabili, e può essere in una forma di dosaggio solida, come una compressa, per somministrazione orale.

Metodi per la preparazione di preparazioni farmaceutiche solide sono ben noti nell'arte. Si veda per esempio, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21<a >ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Preparazioni solide, per esempio compresse, possono essere preparate miscelando i principi attivi con un trasportatore normale, per esempio un adiuvante e/o diluente, e successivamente comprimendo la miscela in una pastigliatrice. Esempi non limitativi di adiuvanti e/o diluenti includono: amido di mais, lattosio, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Può anche essere usato qualsiasi altro adiuvante o additivo appropriato, come coloranti, aromi e conservanti, a condizione che essi siano compatibili con i principi attivi. Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione, pertanto, comprendono tipicamente una quantità efficace di pimavanserina e uno o più trasportatori farmaceuticamente accettabili.

La pimavanserina ottenuta secondo la presente invenzione può essere somministrata mediante qualsiasi via di somministrazione idonea, per esempio per via orale o parenterale, e può presentarsi in qualsiasi forma idonea a tale somministrazione, per esempio nella forma di compresse, capsule, polveri, sciroppi o soluzioni o dispersioni per iniezione. In una forma di realizzazione, la composizione farmaceutica comprenderà pimavanserina in una quantità terapeuticamente efficace.

Preferibilmente, la quantità di pimavanserina in una composizione farmaceutica in una forma di dosaggio unitaria è compresa tra 1 mg e 50 mg, come tra 5 mg e 25 mg, come per esempio 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 mg.

La pimavanserina è stata approvata per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. La si sta inoltre studiando per il trattamento dei sintomi nella malattia di Alzheimer (AD), nella schizofrenia e nel disturbo depressivo maggiore. Si prevede che la pimavanserina ottenuta mediante il processo dell’invenzione possa essere utilizzata nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia e disturbo depressivo maggiore. In particolare, la pimavanserina ottenuta mediante il processo dell’invenzione può essere utilizzata nel trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson.

Tutti i riferimenti qui citati, inclusi pubblicazioni, domande di brevetto e brevetti, sono inclusi qui per riferimento nella loro interezza e come se ciascun riferimento fosse indicato in modo individuale e specifico per essere incorporato per riferimento e fosse stato esposto qui nella sua interezza (nella massima misura permessa dalla legge), indipendentemente da qualsiasi incorporazione, fornita separatamente, di particolari documenti, fatta altrove in questo documento.

L'uso dei termini “un/un'” e “uno/una” e “il/lo/la/l'/i/gli/le” e referenti simili nel contesto della descrizione dell'invenzione intende coprire sia il singolare che il plurale, se non diversamente indicato qui o chiaramente contraddetto dal contesto.

La descrizione qui presente di qualsiasi aspetto o aspetto dell'invenzione che usa termini come “comprendente”, “avente”, “includente” o “contenente” con riferimento a un elemento o elementi intende fornire supporto per un simile aspetto o aspetto dell'invenzione che “è costituito da”, “è costituito essenzialmente da” o “comprende sostanzialmente” tale particolare elemento o elementi, se non diversamente affermato o chiaramente contraddetto dal contesto (ad esempio una composizione descritta qui come comprendente un particolare elemento dovrebbe essere intesa anche come descrivente una composizione che è costituita da tale elemento, se non diversamente affermato o chiaramente contraddetto dal contesto).

Si deve intendere che i vari aspetti, forme di realizzazione, implementazioni e proprietà dell'invenzione citati qui possono essere rivendicati separatamente o in qualsiasi combinazione.

Forme di realizzazione secondo l'invenzione

Di seguito sono divulgate forme di realizzazione dell'invenzione. La prima forma di realizzazione è indicata come E1, la seconda forma di realizzazione è indicata come E2 e così via.

E1. Processo per la fabbricazione di pimavanserina, detto processo comprendendo il passaggio seguente:

E2. Il processo secondo la forma di realizzazione 1, in cui acido 2-(4-isobutossifenil)acetico è convertito in 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene in presenza di N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e di una base.

E3. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-2, in cui 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene reagisce con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina a ottenere pimavanserina.

E4. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-3, in cui

acido 2-(4-isobutossifenil)acetico è messo a contatto con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina in presenza di una base e di difenilfosforil azide (DPPA), in cui

l’acido 2-(4-isobutossifenil)acetico è convertito in 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene, in cui

1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene reagisce con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina a ottenere pimavanserina.

E5. Il processo secondo la forma di realizzazione 4, in cui il 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene è formato in situ e continuamente convertito in pimavanserina mediante reazione con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina.

E6. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-5, in cui detto processo avviene senza isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene.

E7. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-6, in cui detta base è selezionata dal gruppo costituito da basi organiche come trietilammina (TEA), N-metilmorfolina (NMM) e N,N-diisopropiletilammina (DIPEA); o in cui detta base è selezionata dal gruppo costituito da basi inorganiche.

E8. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-7, in cui detta base è trietilammina (TEA).

E9. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-8, in cui detto difenilfosforil azide (DPPA) viene aggiunto goccia a goccia a una miscela di acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina.

E10. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-9, in cui detto DPPA è dissolto in un solvente organico.

E11. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-10, in cui detti acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina sono dissolti in un solvente organico.

E12. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 10-11, in cui detto solvente organico è selezionato dal gruppo costituito da toluene, xilene, eptano, acetonitrile, isopropilacetato, tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano (MTHF), 1,4-diossano, ciclopentil metil etere, diclorometano, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, N-etilpirrolidinone e dimetilsolfossido.

E13. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 10-12, in cui detto solvente organico è tetraidrofurano (THF).

E14. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-13, in cui detta N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina è ottenuta mediante:

reazione di 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one sotto idrogenazione catalitica a ottenere N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina.

E15. Il processo secondo qualsiasi la forma di realizzazione 14, in cui detta idrogenazione catalitica è eseguita mediante l’uso di un catalizzatore di palladio.

E16. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-15, in cui detto acido 2-(4-isobutossifenil)acetico è ottenuto mediante:

reazione di metil 2-(4-idrossifenil)acetato con isobutil bromuro a ottenere metil 2-(4-isobutossifenil)acetato, seguita da

idrolisi di metil 2-(4-isobutossifenil)acetato a ottenere acido 2-(4-isobutossifenil)acetico.

E17. Il processo secondo la forma di realizzazione 16, in cui la reazione tra metil 2-(4-edrossifenil)acetato e isobutil bromuro avviene in un solvente polare come etanolo, metanolo, dimetilformammide o dimetilsolfossido o una loro miscela; in presenza di una base organica o inorganica, come K<2>CO<3>.

E18. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 16-17, in cui detta idrolisi di metil 2-(4-isobutossifenil)acetato ad acido 2-(4-isobutossifenil)acetico avviene in presenza di una base forte come NaOH.

E19. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 16-18, in cui il 2-(4-isobutossifenil)acetato è isolato prima di essere idrolizzato ad acido 2-(4-isobutossifenil)acetico.

E20. Un processo per la fabbricazione di pimavanserina comprendente:

reazione di 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one sotto idrogenazione catalitica secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 14-15 a ottenere N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina, e

reazione di metil 2-(4-idrossofenil)acetato con isobutil bromuro a ottenere metil 2-(4-isobutossifenil)acetato, seguita da idrolisi di metil 2-(4-isobutossifenil)acetato a ottenere acido 2-(4-isobutossifenil)acetico secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 16-19, seguita da

fabbricazione di pimavanserina dai N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e acido 2-(4-isobutossifenil)acetico ottenuti, secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-12.

E21. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20, in cui la pimavanserina ottenuta è fatta precipitare con acido tartarico per essere ottenuta come emitartrato.

E22. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-21, in cui la pimavanserina ottenuta è miscelata con etanolo ed acido tartarico e fatta precipitare come emitartrato.

E23. Un processo per la fabbricazione di pimavanserina emitartrato secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-22.

E24. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-23, in cui detto pimavanserina emitartrato è ottenuto con una purezza almeno del 98,5%, come almeno del 99,0%, come almeno del 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 o 99,9% (HPLC)

E25. Pimavanserina ottenuta dal processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20.

E26. Pimavanserina emitartrato ottenuto dal processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-24.

E27. Una composizione farmaceutica comprendente pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20 o comprendente pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-24.

E28. Pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20 o pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-24, per l’uso nel trattamento di un disturbo del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia o disturbo depressivo maggiore; come per l’uso nel trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson.

E29. Un metodo per il trattamento di un disturbo del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia o disturbo depressivo maggiore; come un metodo per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson, il quale metodo comprende la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20 o pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-24.

E29. Uso di pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20 o di pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-24, nella fabbricazione di un medicinale per il trattamento di un disturbo del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia o disturbo depressivo maggiore; come per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson.

Esempi

L'invenzione verrà illustrata mediante i seguenti esempi non limitativi.

Metodo di gas cromatografia (GC)

(analisi del passaggio 1)

Colonna: Rtx-Stabilwax DB; 30 m, 0,25 mm, ft 0,25�m

Temperatura di colonna: temperatura di partenza 70 °C

10 °C/min fino a 240 °C

240°C per 10 minuti

Tempo di analisi: 27 minuti

Temperatura entrata: 220 °C modalità split

Rapporto split: 10:1

flusso trasportatore: elio (1,0 ml/min)

Rivelatore: FID 260 °C

Gas al rivelatore: Aria (400 ml/min)

H2 (40 ml/min)

Make-up: N2 (25 ml/min)

Volume di iniezione: 1 μl

Soluzione campione: 10 mg/ml in acetonitrile

Metodo di cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC)

(analisi dei passaggi 2-6)

Colonna: Phenomenex Phenyl-hexyl, 150 mm x 4,6mm, 3,0 μm Temperatura di colonna: 35 °C

Fase mobile A: TFA allo 0,05% in acqua: acetonitrile 95:5

Fase mobile B: TFA allo 0,05% in acqua: acetonitrile 20:80

Gradiente:

Tempo (minuti) % fase mobile A % fase mobile B

0,0 100 0

5,0 100 0

40,0 0 100

50,0 0 100

55,0 100 0

60,0 100 0

Flusso: 1,0 ml/minuto

Rivelatore: UV a 226 nm

Volume di iniezione: 5 μl

Soluzione campione: 1,0 mg/ml in acqua : acetonitrile 1:1

Esempio 1: formazione di N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina da 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one.

Esempio 1a.

Un’autoclave è stata caricata con 4-fluorobenzilammina (70,0 g), N-metilpiperidone (69,6 g), Pd/C 5% (55% umido, 6,61 g) e metanolo (665 mL). A 25°C è stato caricato idrogeno fino a una pressione di 4 bar e la miscela è stata agitata per tutta la notte.

Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione e la miscela è stata concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo 128 g di prodotto grezzo (resa del 100% = 124,3 g) con una purezza del 95,1% (area, GC). Il prodotto grezzo è stato dissolto in isopropanolo (IPA) (1500 mL) e si è aggiunto HCL 37% (112 g) ottenendo una sospensione. Il prodotto è stato isolato mediante filtrazione e caricato in un reattore con acqua e toluene. Si è aggiunto NaOH 30% goccia a goccia (126 mL). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo 111 g (resa del 89,3%) di un olio con una purezza del 99,6% (area, GC).

Esempio 1b.

Un’autoclave è stata caricata con 4-fluorobenzilammina (70,0 g), N-metilpiperidone (69,6 g), Pd/C 5% (55% umido, 6,61 g) e metanolo (665 mL). A 25°C è stato caricato idrogeno fino a una pressione di 4 bar e la miscela è stata agitata per tutta la notte. Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione e la miscela è stata concentrata a residuo sotto vuoto.

Un’altra autoclave è stata caricata con 4-fluorobenzilammina (70,0 g), N-metilpiperidone (69,6 g), Pd/C 5% (55% umido, 6,61 g) e metanolo (665 mL). A 25°C è stato caricato idrogeno fino a una pressione di 4 bar e la miscela è stata agitata per tutta la notte. Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione e la miscela è stata concentrata a residuo sotto vuoto.

I due residui sono stati raccolti (258 g) e dissolti in isopropanolo (IPA) (3900 mL) e si è aggiunto HCL 37% (227 g) ottenendo una sospensione. Il prodotto è stato isolato mediante filtrazione e caricato in un reattore con acqua e toluene. Si è aggiunto NaOH 30% goccia a goccia (244 mL). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo 236 g (resa del 94,9%) di un olio con una purezza del 99,6% (area, GC).

Esempio 2: formazione di metil 2-(4-isobutossifenil)acetato da metil 2-(4-idrossifenil)acetato e isobutil bromuro.

Un reattore è stato caricato con metil 2-(4-idrossifenil)acetato (10,0 g), isobutil bromuro (16,5 g), potassio carbonato (16,6 g) e DMF (100 mL). La miscela è stata riscaldata a 145 °C e agitata per 24 ore. La miscela è stata concentrata a residuo sotto vuoto e si sono aggiunti toluene (100 mL) e acqua (100 mL). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con acqua e concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo 11,7 g di olio (resa dell’88%) con una purezza del 94,7% (area, HPLC).

Esempio 3: formazione di acido 2-(4-isobutossifenil)acetico da metil 2-(4-isobutossifenil)acetato.

Un reattore è stato caricato con metil 2-(4-isobutossifenil)acetato (94,0 g), acqua (132 g) e NaOH 30% (60 mL). La miscela è stata riscaldata a 90°C e agitata per 6 ore. La miscela è stata diluita con acqua (570 mL) e si è aggiunto HCl 37% fino a pH = 2 ottenendo una sospensione. Il prodotto è stato isolato mediante filtrazione ed essiccato sotto vuoto a dare 65 g di prodotto (resa del 74%) con una purezza del 99,1% (area, HPLC).

Esempio 4: formazione di pimavanserina da acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina.

Esempio 4a.

Un reattore è stato caricato con acido 2-(4-isobutossifenil)acetico (54,0 g, purezza 99,1 %A, HPLC), N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina (57,6 g, purezza 99,6 %A, GC) e THF (270 mL). È stato aggiunto TEA (40 ml) e la miscela è stata riscaldata a riflusso. Si è dissolto difenilfosforil azide (DPPA) (78,5 g) in THF (54 mL) e questa soluzione è stata aggiunta goccia a goccia nel corso di circa 6 ore nel reattore. La miscela è stata agitata per 1 ora, raffreddata a 20°C e concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo un olio. Il residuo è stato dissolto in toluene e la soluzione è stata lavata due volte con NaOH 5% e quindi con acqua. La fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto a dare 110 g di sostanza solida (resa del 99%) con una purezza dell’87,5% (area, HPLC).

Esempio 4b.

Un reattore è stato caricato con acido 2-(4-isobutossifenil)acetico (17,6 g, purezza 98,5 %A, HPLC), N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina (18,8 g, purezza 99,7 %A, GC) e THF (90 mL). È stato aggiunto TEA (13 ml) e la miscela è stata riscaldata a riflusso. Si è dissolto difenilfosforil azide (DPPA) (25,6 g) in THF (20 mL) e questa soluzione è stata aggiunta goccia a goccia nel corso di circa 4 ore nel reattore. La miscela è stata agitata per 1 ora, raffreddata a 20°C e concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo un olio. Il residuo è stato dissolto in toluene e la soluzione è stata lavata due volte con NaOH 5% e quindi con acqua. La fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto a dare 34,8 g di sostanza solida (resa del 96%) con una purezza dell’88,5% (area, HPLC).

Esempio 4c.

Un reattore è stato caricato con acido 2-(4-isobutossifenil)acetico (30,0 g, purezza 99,1 %A, HPLC), N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina (32,0 g, purezza 99,7 %A, GC) e THF (150 mL). È stato aggiunto TEA (22 ml) e la miscela è stata riscaldata a riflusso. Si è dissolto difenilfosforil azide (DPPA) (43,6 g) in THF (30 mL) e questa soluzione è stata aggiunta goccia a goccia nel corso di circa 6 ore nel reattore. La miscela è stata agitata per 1 ora, raffreddata a 20°C e concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo un olio. Il residuo è stato dissolto in toluene e la soluzione è stata lavata due volte con NaOH 7% e quindi con acqua. La fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto a dare 72 g di un olio con una purezza dell’86,3% (area, HPLC).

Esempio 5: Precipitazione di pimavanserina emitartrato.

Un reattore è stato caricato con pimavanserina grezza (110,0 g) ottenuta dall’esempio 4a ed etanolo assoluto (770 mL). La miscela è stata riscaldata a 50°C ottenendo una soluzione. Si è dissolto acido tartarico (19,3 g) in etanolo assoluto (80 mL) e la soluzione è stata aggiunta goccia a goccia nel reattore. La miscela è stata raffreddata a 20°C in 17 ore ottenendo una sospensione. Il solido è stato isolato mediante filtrazione ed essiccato sotto vuoto ottenendo 104,6 g di prodotto (resa dell’81%) sotto forma di una polvere cristallina con una purezza del 99,5% (area, HPLC).

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Processo per la fabbricazione di pimavanserina, detto processo comprendendo il passaggio seguente: mettere a contatto acido 2-(4-isobutossifenil)acetico con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina in presenza di una base e di difenilfosforil azide (DPPA) per ottenere pimavanserina.
2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui acido 2-(4-isobutossifenil)acetico è convertito in 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene in presenza di N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e di una base.
3. Processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, in cui 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene reagisce con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina a ottenere pimavanserina.
4. Processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui acido 2-(4-isobutossifenil)acetico è messo a contatto con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina in presenza di una base e di difenilfosforil azide (DPPA), in cui l’acido 2-(4-isobutossifenil)acetico è convertito in 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene, in cui 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene reagisce con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina a ottenere pimavanserina.
5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui il 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene è formato in situ e continuamente convertito in pimavanserina mediante reazione con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina.
6. Processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui detto processo avviene senza isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene.
7. Processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui detta base è selezionata dal gruppo costituito da basi organiche come trietilammina (TEA), N-metilmorfolina (NMM) e N,N-diisopropiletilammina (DIPEA); o in cui detta base è selezionata dal gruppo costituito da basi inorganiche.
8. Processo secondo la rivendicazione 7, in cui detta base è trietilammina (TEA).
9. Processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1-8, in cui difenilfosforil azide (DPPA) viene aggiunto goccia a goccia a una miscela di acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina.
10. Processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, in cui detto DPPA è dissolto in un solvente organico.
11. Processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1-10, in cui detti acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina sono dissolti in un solvente organico.
12. Processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 10-11, in cui detto solvente organico è selezionato dal gruppo costituito da toluene, xilene, eptano, acetonitrile, isopropilacetato, tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano (MTHF), 1,4-diossano, ciclopentil metil etere, diclorometano, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, N-etilpirrolidinone e dimetilsolfossido.
13. Processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 10-12, in cui detto solvente organico è tetraidrofurano (THF).
14. Processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1-13, in cui la pimavanserina ottenuta è fatta precipitare con acido tartarico per essere ottenuta come emitartrato.
15. Processo secondo la rivendicazione 14, in cui detto pimavanserina emitartrato è ottenuto con una purezza almeno del 98,5%, come almeno del 99,0%, come almeno del 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 o 99,9% (HPLC)