CN105111135A - 取代的尿素衍生物制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲半酒石酸盐（酒石酸匹莫范色林）新的制备方法，一种治疗帕金森病精神症类药物化合物，具有以下式（I）的结构式：本发明还涉及该制备方法新的中间体。
Description
技术领域
本发明属化学制药技术领域，更具体地说涉及一种治疗帕金森病精神症类药物化合物酒石酸匹莫范色林新的制备方法和该制备方法新的中间体。
背景技术
目前全世界帕金森氏病患者约七百万到一千万，中国就有260万，居世界第一，每年还要增加10万新发病患者。50%以上的帕金森氏病患者曾有过精神症状(PDP)。这些精神症状主要表现为幻觉和妄想，给帕金森氏病患者的治疗和护理带来更大挑战。多巴胺是帕金森病治疗的主要靶目标，由于大多数抗精神病药物会阻断大脑中多巴胺导致帕金森患者的运动功能障碍恶化，目前不适用于该类患者。
帕金森病精神症是帕金森病患者进入老年看护公寓的一个主要原因，帕金森病精神症现在除了低剂量氯氮平之外没有批准其他药物，所以一旦批准是应该能显著改善标准疗法。因为氯氮平有严重的安全隐患，可导致危险的白细胞数量下降，另外氯氮平有嗜睡副作用。
阿卡迪亚公司研发的酒石酸匹莫范色林（Pimavanserin，Nuplazid）用于治疗帕金森氏病精神症状，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。其结构式如下：
。
存在几种用于制备式（I）的酒石酸匹莫范色林的已知方法。公开号US20070260064A1及CN101778821A专利申请公开了下述的制备方法：
。
此方法使用光气来制备目标化合物，毒性极大，环境污染严重，不适合工业化生产，且本光气方法产生三个及其难以除去的聚合物杂质，收率极低。
CN104844502A专利申请公开了下述的制备方法
。
该方法虽使用了氯甲酸酯代替光气，避免了剧毒的光气，但氯甲酸酯依然毒性巨大，环境污染严重，同时使用的起始原料N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺是浅黄色油状液体，纯度低，稳定性差，不易作为稳定的起始原料使用。
酒石酸匹莫范色林属于尿素衍生物，作为尿素衍生物，通常由以下六种方式制备：①胺类物质与CO2反应生成尿素衍生物；②胺类物质与光气反应生成尿素衍生物；③胺类物质与异氰酸酯反应生成尿素衍生物；④胺类物质与CO在金属有机催化剂催化下反应生成尿素衍生物；⑤胺类物质与氯甲酸酯反应生成尿素衍生物；⑥胺类物质与尿素或者碳酸酯反应生成尿素衍生物。以上方法②～⑤使用的原料毒性巨大，方法⑥一般使用的原料不易制得和价格昂贵，方法①中CO2虽价廉易得，但需要高温高压，在制备对称结构的尿素衍生物有巨大优势，但在制备不对称结构的尿素衍生物，副反应达35%之多。
故开发尿素衍生物合成新方法，具有重大意义。
发明内容
我们的目标在于开发出一种酒石酸匹莫范色林新的制备方法，避免上述制备方法缺点并且为经济的和工业化生产的。
在试验过程中，我们令人惊奇地发现，使用新的中间体，通过式II中间体与式III中间体反应，再成盐，我们制得了式I化合物，且具有非常高的收率及几乎检测不到任何杂质，由此完成了本发明。
。
我们发明的技术路线如下：
。
其中，式II中间体与式III中间体反应制备式I的游离碱时，反应溶剂经过大量摸索，选择了非极性溶剂，所述的非极性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷和甲苯中的一种，优选二氯甲烷；反应缚酸剂及反应促进剂选择为有机碱，所述的有机碱为三乙胺或吡啶中的一种，优选三乙胺。
在制备式II中间体时，选择式IV中间体在极性非质子性混合溶剂中与N，N'-羰基二咪唑反应，应温度为15～30℃。
。
我们选择的极性非质子性混合溶剂为N，N'-二甲基甲酰胺、N，N'-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮和乙腈中的任一两个溶剂混合体系，优选N，N'-二甲基甲酰胺与乙腈的混合溶剂体系。
在制备式III中间体时，将式V中间体溶解於异丙醇中，滴入异丙醇的氯化氢溶液，调节pH至1～2而得。
。
在制备式I时，选择醇类作为成盐溶剂，其中所述的醇类溶剂为异丙醇、乙醇，优选异丙醇。式I酒石酸匹莫范色林的精制方法为甲酸和丙酮的混合体系，其甲酸与丙酮的体积比为1:6～1:10。
本发明与现有技术相比，有显著的优点：
步骤简单、绿色反应、原子经济性、对环境几乎无污染、产品纯度极高，几乎无杂质。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1：
1、N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺盐酸盐（式III中间体）的制备
在10L干燥反应釜中，加入异丙醇6000ml及N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺（式V）（555g，2.5mol），搅拌，冷却至0～5℃，滴入异丙醇的氯化氢溶液，调节pH至1～2，保温搅拌1h，过滤，固体用适量异丙醇洗涤，70～80℃真空干燥得N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺盐酸盐674g，收率91.3%。
2、N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺（式II中间体）的制备
在20L干燥反应釜中，室温条件下，加入干燥的N，N'-二甲基甲酰胺2500ml、干燥的乙腈8500ml，搅拌下加入(4-异丁氧基苯基)-甲胺（式IV）（538g，3.0mol）及N，N'-羰基二咪唑（CDI）（584g，3.6mol），20～25℃温度下搅拌反应15h，反应完毕，减压浓缩至干，残余物加入二氯甲烷7000ml，搅拌溶解，有机相用饱和食盐水(1000ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂后得到类白色固体粉末N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺705g，收率86.0%。
3、1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲（匹莫范色林）的制备
在20L干燥反应釜中，依次加入二氯甲烷8500ml、N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺（式II中间体）（437g，1.6mol），搅拌溶解，加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺盐酸盐（式III中间体）（472g，1.6mol）和三乙胺（596ml，4.3mol），室温搅拌20h，反应完毕，过滤，滤液加水1000ml，搅拌10min，静置分层，有机层用饱和食盐水(800ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩至干得半固体状1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲558g，收率81.6%。
4、1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲半酒石酸盐（酒石酸匹莫范色林）的制备
在20L干燥反应釜中，加入异丙醇6000ml及-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲（550g，1.29mol），加热至60～65℃，搅拌下，加入酒石酸（99g，0.66mol）的700ml异丙醇的溶液，保温搅拌2h，冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤，固体用适量异丙醇洗涤，60～65℃真空干燥得酒石酸匹莫范色林577g，收率89.1%。
5、酒石酸匹莫范色林的精制制备
酒石酸匹莫范色林30g，甲酸30ml，加热至50～55℃，加入针用活性炭1.0g，搅拌20min，过滤脱碳，滤液在40～45℃下加入丙酮240ml，搅拌下冷却至0～5℃，过滤，固体用适量丙酮洗涤，60～65℃真空干燥得酒石酸匹莫范色林28.3，收率94.3%。HPLC含量99.9%，[HPLC归一化法：色谱柱岛津C18柱(4.6mm×250mm，5m)；流动相0.21％庚烷磺酸钠溶液(加冰醋酸调至pH4.5)-乙腈(15∶85)；检测波长256nm；柱温30℃；流速1.0ml/min]。
1H—NMR（400MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ：6.88～7.32(m，8H，Ar-H)，4.94（s，2H，NCH 2 ），6.47(t，1H，J＝9.0Hz，NH)，4.32(d，2H，J＝6.0Hz，NHCH 2)，3.89(d，2H，J＝6.0Hz，OCH 2)，3.66～3.70(m，1H，J＝9.0Hz，NCH)，2.59～2.64(m，4H，J＝9.0Hz，C-(CH 2)2)，2.26（s，3H，NCH 3 ），1.89～1.92(m，H，J＝9.0Hz，CH(CH3)2)，1.66～1.69(m，4H，J＝9.0Hz，CH(CH 2)2)，1.54(d，6H，J＝6.0Hz，CH(CH 3)2)。
MS:m/z（M+）428（M-C4H6O6+H）。
实施例2：
1、N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺盐酸盐（式III中间体）的制备
在2000ml干燥三口瓶中，加入异丙醇600ml及N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺（式V）（55.5g，0.25mol），搅拌，冷却至0～5℃，滴入异丙醇的氯化氢溶液，调节pH至1～2，保温搅拌1h，过滤，固体用适量异丙醇洗涤，70～80℃真空干燥得N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺盐酸盐68g，收率91.4%。
2、N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺（式II中间体）的制备
在2000ml干燥三口瓶中，室温条件下，加入干燥的N，N'-二甲基乙酰胺250ml、干燥的乙腈850ml，搅拌下加入(4-异丁氧基苯基)-甲胺（式IV）（53.8g，0.3mol）及N，N'-羰基二咪唑（CDI）（58.4g，0.36mol），20～25℃温度下搅拌反应15h，反应完毕，减压浓缩至干，残余物加入二氯甲烷700ml，搅拌溶解，有机相用饱和食盐水(100ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂后得到类白色固体粉末N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺71g，收率86.1%。
3、1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲（匹莫范色林）的制备
在2000ml干燥三口瓶中，依次加入二氯甲烷900ml、N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺（式II中间体）（44g，0.16mol），搅拌溶解，加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺盐酸盐（式III中间体）（47g，0.16mol）和三乙胺（60ml，0.43mol），室温搅拌20h，反应完毕，过滤，滤液加水100ml，搅拌10min，静置分层，有机层用饱和食盐水(80ml×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩至干得半固体状1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲57g，收率81.9%。
4、1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲半酒石酸盐（酒石酸匹莫范色林）的制备
在1000ml干燥三口瓶中，加入异丙醇600ml及-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲（55g，0.13mol），加热至60～65℃，搅拌下，加入酒石酸（10g，0.066mol）的70ml异丙醇的溶液，保温搅拌2h，冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤，固体用适量异丙醇洗涤，60～65℃真空干燥得酒石酸匹莫范色林59g，收率90.3%。
5、酒石酸匹莫范色林的精制制备
酒石酸匹莫范色林30g，甲酸30ml，加热至50～55℃，加入针用活性炭1.0g，搅拌20min，过滤脱碳，滤液在40～45℃下加入丙酮240ml，搅拌下冷却至0～5℃，过滤，固体用适量丙酮洗涤，60～65℃真空干燥得酒石酸匹莫范色林27.8，收率94.1%。HPLC含量99.8%，[HPLC归一化法：色谱柱岛津C18柱(4.6mm×250mm，5m)；流动相0.21％庚烷磺酸钠溶液(加冰醋酸调至pH4.5)-乙腈(15∶85)；检测波长256nm；柱温30℃；流速1.0ml/min]。
Claims (8)
1.一种制备式I的1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲半酒石酸盐（酒石酸匹莫范色林）的方法，
其特征在于在非极性溶剂及有机碱下，将式II中间体与式III中间体反应制备式I的游离碱，式I的游离碱再於醇类溶剂中与酒石酸成盐：
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式II中间体的制备方法，将式IV中间体在极性非质子性混合溶剂中与N，N'-羰基二咪唑反应，
。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式III中间体的制备方法，将式V中间体溶解於异丙醇中，滴入异丙醇的氯化氢溶液，调节pH至1～2，
。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的非极性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷和甲苯中的一种；所述的有机碱为三乙胺或吡啶中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为异丙醇、乙醇，优选异丙醇。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的极性非质子性混合溶剂为N，N'-二甲基甲酰胺、N，N'-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮和乙腈中的任一两个溶剂混合体系，优选N，N'-二甲基甲酰胺与乙腈的混合溶剂体系。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的反应温度为15～30℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的式I的酒石酸匹莫范色林的精制方法为甲酸和丙酮的混合体系，其甲酸与丙酮的体积比为1:6～1:10。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151202 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |