RU2382772C2 - СПОСОБ ОБРАЩЕНИЯ (S)-(+)- И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ - Google Patents
СПОСОБ ОБРАЩЕНИЯ (S)-(+)- И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2382772C2 RU2382772C2 RU2007105228/04A RU2007105228A RU2382772C2 RU 2382772 C2 RU2382772 C2 RU 2382772C2 RU 2007105228/04 A RU2007105228/04 A RU 2007105228/04A RU 2007105228 A RU2007105228 A RU 2007105228A RU 2382772 C2 RU2382772 C2 RU 2382772C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- dihydro
- carboxamide
- dibenz
- azepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 17
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 claims description 8
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGAKBXJPZAOAKB-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=CC=C1 PGAKBXJPZAOAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 2
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N diphenyl-2-pyridylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical group COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 2
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N tripropylphosphane Chemical group CCCP(CCC)CCC KCTAHLRCZMOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical compound [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- -1 tri-substituted phosphine Chemical class 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC1C(N(C(*O)N)C2=CC=CC(C)C2[C@](C2)OC(*)=O)=C2C=CC1 Chemical compound CC1C(N(C(*O)N)C2=CC=CC(C)C2[C@](C2)OC(*)=O)=C2C=CC1 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Chemical class 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 101150034533 ATIC gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу обращения оптической конфигурации оптически чистых или оптически обогащенных (S)-(+)- (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) посредством нуклеофильного реагента на основе карбоновой кислоты в присутствии тризамещенного фосфина и дизамещенного азодикарбоксилата в по существу инертном растворителе. Также изобретение относится к способу получения соединений формул, VIII, IX, (S)-(-)- и (R)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида. Технический результат: разработан новый способ получения, отличающийся высокими чистотой и выходом целевых соединений. 6 н. и 14 з.п. ф-лы.
Description
Это изобретение относится к способу обращения конфигурации оптически чистых или оптически обогащенных смесей (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (соединений с формулами (I) и (II), соответственно).
Рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (III), как было показано, обладает противосудорожной активностью (Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)) и является основным метаболитом установленного противоэпилептического лекарственного средства окскарбазепина (IV). Этот рацемат (III) служит в качестве полезного промежуточного соединения для получения оптически чистых (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (V) и (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (формула VI), двух ранее раскрытых моноэнантиомерных предполагаемых противоэпилептических лекарственных средств, демонстрирующих улучшенные биологические свойства (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). Как было показано, в особенности (S)-(-)-энантиомер (V) проявляет очень благоприятный противосудорожный профиль.
Ключевая стадия в синтезе оптически чистых индивидуальных сложных эфиров уксусной кислоты (V) или (VI) включает разложение (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (III) на его индивидуальные, оптически чистые стереоизомеры, (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (II), которые являются основными промежуточными соединениями для синтеза энантиомерно чистых ацетатов (V) и (VI). Недавно был раскрыт усовершенствованный способ такого разложения, относящийся к эффективному разделению диастереоизомерных сложных моноэфиров винной кислоты и рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (III) (Learmonth, D., PCT/GBO2/02176).
Рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (III) может быть легко получен восстановлением кетонной группы окскарбазепина (IV) путем использования, например, гидридов металлов в спиртовой среде. Однако окскарбазепин (IV) является дорогим веществом, и, несмотря на очень эффективную методику разделения (приблизительно 98%-ный выход, исходя из одного диастереоизомера), получение, например, только (S)-(-)-ацетата (V) означало бы потерю приблизительно 50% дорогостоящего вещества. Таким образом, было бы крайне желательно иметь способ повторного использования (возвращения) этого нежелательного, но дорогого (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II), который может быть извлечен из разлагаемой смеси. Однако повторное использование (возвращение) этого вещества является очень сложным из-за склонности к отщеплению воды по связи С10-С11 даже в очень мягких условиях, что приводит к олефиновому продукту, представляющему ничтожно малый экономический интерес. Тем не менее, повторное использование могло бы быть рассмотрено, используя обращение хирального (оптического) центра при С-10 по протоколу реакции Mitsunobu c сопутствующей этерификацией (Mitsunobu, O., Synthesis, 1-29, (1981)), посредством чего извлеченный, но нежелательный оптически обогащенный (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (II) превращают непосредственно в (S)-(-)-ацетат (V) или в аналогичные сложноэфирные производные с обращенной оптической конфигурацией, представляющие возможный биологический интерес. Методика Mitsunobu предпочтительно должна включать использование легкодоступных растворителей и реагентов и быть простой в обращении, при этом давая хорошие выходы этерифицированных продуктов с обращенной оптической конфигурацией. Кроме того, было бы крайне желательно разработать реакцию обращения по Mitsunobu для крупномасштабных целей с тем, чтобы получать желаемые продукты с обращенной оптической конфигурацией с высокими чистотой и выходом посредством значительно упрощенного способа очистки, не прибегая к неудобной и утомительной очистке путем колоночной хроматографии на силикагеле, которая обычно является необходимой для удаления нежелательных реагентов и побочных продуктов, связанных с реакцией Mitsunobu, таких как, например, трифенилфосфин, оксид трифенилфосфина, дизамещенный азодикарбоксилат и их восстановленные гидразинпроизводные.
В настоящий момент обнаружено, что реакция оптически обогащенного (энантиомерный избыток в диапазоне от 1 до 99,5%) (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) или (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) с комбинацией тризамещенного фосфина, дизамещенного азодикарбоксилата и нуклеофильного реагента на основе карбоновой кислоты в подходящем инертном растворителе дает хорошие выходы этерифицированных продуктов с обращенной оптической конфигурацией, без значительного образования нежелательных олефиновых продуктов, которые могут быть удивительно легко отделены от дополнительных нежелательных побочных продуктов реакции Mitsunobu кристаллизацией из подходящего растворителя без необходимости хроматографического разделения, предоставляя способ настоящего изобретения в соответствии со следующей схемой синтеза:
В соответствии с настоящим изобретением С10 хиральная (оптически активная) спиртовая фукциональная группа оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) или (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) подвергается переводу (обращению) оптической конфигурации и сопутствующей этерификации посредством реакции Mitsunobu c подходящими нуклеофильными реагентами на основе карбоновых кислот, таких как, например, алифатические, циклические, ароматические или гетероароматические карбоновые кислоты, включающие муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, циклогексановую кислоту, необязательно замещенные бензойные кислоты, никотиновую кислоту и т.п. Нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты может быть использован в молярном соотношении 1,02-5,0 относительно оптически чистого или обогащенного спирта (I) или (II), но предпочтительно в диапазоне 1,05-2,2. Реакцию проводят, используя окислительно-восстановительную комбинацию тризамещенного фосфина и дизамещенного азодикарбоксилата. Типичные фосфины, которые являются полезными в этой реакции, включают три-н-пропилфосфин, три-н-бутилфосфин, трифенилфосфин, три-о-толилфосфин, дифенил(2-пиридил)фосфин, (4-диметиламино)дифенилфосфин, трис(диметиламино)фосфин и т.п. Если предпочтительно, то тризамещенный фосфин может быть нанесен на носитель из инертного полимера. Предпочтительные дизамещенные азодикарбоксилаты включают диметилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и т.п. Предпочтительно, тризамещенный фосфин и дизамещенный азодикарбоксилат используют, оба, в эквимолярных количествах по отношению к оптически чистому или обогащенному спирту (I) или (II). Реакция может быть проведена в растворителе, который является инертным в условиях реакции, таком как, например, хлорированные растворители, включающие дихлорметан, хлороформ и тетрахлорид углерода, алифатические или циклические простые эфиры, включающие диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, амиды, включающие диметилформамид, и углеводороды, включающие толуол, и т.п. Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, от -78°С до температуры кипения используемого растворителя, но предпочтительно в диапазоне 0-30°С. Продукты с обращенной оптической конфигурацией могут быть очень легко выделены из реакционной смеси путем выпаривания реакционного растворителя и замены на подходящий растворитель для кристаллизации, такой как, например, низшие алифатические спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, с добавлением или без добавления воды, сложных эфиров, включающих этилацетат и изопропилацетат, или кетонов, включающих ацетон и метилэтилкетон. Продукт с обращенной конфигурацией затем извлекают фильтрацией и, если предпочтительно, то его можно дополнительно очистить суспендированием или перекристаллизацией из таких подходящих растворителей, как, например, такие низшие алифатические спирты, как метанол, этанол или изопропанол, с добавлением или без добавления воды, сложных эфиров, включающих этилацетат и изопропилацетат, или кетонов, включающих ацетон и метилэтилкетон. Оптическая чистота этерифицированного продукта с обращенной оптической конфигурацией может быть легко определена методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии.
В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается способ получения соединения общей формулы (VIII):
где R1 представляет собой водород, алкильную группу, галогеналкильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, арильную или пиридильную группу; термин «алкильная группа» означает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод; термин «циклоалкильная группа» означает алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода, предпочтительно с 5 или 6 атомами углерода; и термин «арильная группа» означает незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, причем упомянутый способ включает реакционное взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) с соответствующим нуклеофильным реагентом на основе карбоновой кислоты в ходе процесса, описанного выше.
В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается способ получения соединения общей формулы (IX):
где R1 представляет собой водород, алкильную группу, галогеналкильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, арильную или пиридильную группу; термин «алкильная группа» означает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод; термин «циклоалкильная группа» означает алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода, предпочтительно с 5 или 6 атомами углерода; и термин «арильная группа» означает незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, причем упомянутый способ включает реакционное взаимодействие оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) с соответствующим нуклеофильным реагентом на основе карбоновой кислоты в ходе процесса, описанного выше.
Разложение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (III) на его оптически чистые стереоизомеры (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (II) является возможным, что описано более подробно в заявке автора No. PCT/GB02/02176. Соединения с формулами (VIII) и (IX) описаны более подробно в патенте автора U.S. No. 5753646, содержание которого включено в этом документе путем ссылки.
По настоящему изобретению теперь можно получить, например, (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (I) непосредственно из (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) с противоположной стереохимической конфигурацией путем обращения оптической конфигурации и сопутствующего О-ацетилирования по реакции с уксусной кислотой в качестве нуклеофильного реагента в присутствии диизопропилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в таком растворителе, как тетрагидрофуран.
Соединения, описанные в примерах 4-23 патента U.S. No. 5753646, могут быть получены путем обращения оптической конфигурации и сопутствующей этерификации при использовании соответствующего нуклеофильного реагента на основе карбоновой кислоты. Используя настоящее изобретение, следовательно, можно получить все следующие соединения:
(1) 10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(2) 10-бензоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(3) 10-(4-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(4) 10-(3-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(5) 10-(2-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(6) 10-(4-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(7) 10-(3-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(8) 10-(2-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(9) 10-(4-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(10) 10-(3-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(11) 10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(12) 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(13) 10-бутироилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(14) 10-пивалоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(15) 10-[(2-пропил)пентаноилокси]-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(16) 10-[(2-этил)гексаноилокси]-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(17) 10-стеароилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(18) 10-циклопентаноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(19) 10-циклогексаноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(20) 10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(21) 10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(22) 10-(3-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(23) 10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(24) 10-(3-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(25) 10-никотиноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(26) 10-изоникотиноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(27) 10-формилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(28) 10-хлорацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(29) 10-бромацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
(30) 10-(2-хлор)пропионилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
Как уже упоминалось, оптически чистые или оптически обогащенные смеси, как (R)-(-)-, так и (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (III), могут быть подвергнуты обращению оптической конфигурации и этерифицированы при использовании настоящего изобретения, посредством чего могут быть получены желательные (R)-(+)- или (S)-(-)-стереоизомеры всех вышеприведенных соединений.
Эти соединения или их фармацевтически приемлемые производные (такие как соли), могут быть применены в получении фармацевтических композиций, содержащих соединение как таковое, или производное, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции обладают противосудорожными свойствами и могут быть применены для лечения некоторых заболеваний центральной и периферической нервной системы, таких как эпилепсия.
Изобретение, раскрытое в этом документе, представлено посредством следующих примеров получения. Это следует понимать так, что изобретение не должно быть ограничено точными деталями методик получения, так как очевидные модификации и эквиваленты будут понятны специалисту в данной области.
Пример 1 (S)-(-)-10-Ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (V)
К перемешиваемой суспензии (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) (1,0 г, 3,94 ммоля) (98,85% оптическая чистота, определенная методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ = HPLC)), трифенилфосфина (1,03 г, 3,94 ммоля) и уксусной кислоты (0,47 г, 7,88 ммоля) в тетрагидрофуране (12 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,80 г, 3,94 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь, которая стала раствором мутно-желтого цвета, перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов, после чего тетрагидрофуран выпаривают (40°С, давление водоструйного насоса). К маслянистому остатку добавляют изопропанол (5 мл) и смесь нагревают до температуры кипения растворителя. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и затем выдерживают при 5°С в течение одного часа. Осадок собирают фильтрацией и затем подвергают перекристаллизации из изопропанола (4 мл). Кристаллы собирают фильтрацией и после сушки до постоянного веса получают (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (V) в виде кристаллов белого цвета (0,48 г, 41%) с температурой плавления 186-187°С.
Анализ этого продукта методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мкм, (Merck), скорость потока: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: 0,1М буферный раствор Na2HPO4 pH7/метанол 88:12, впрыскиваемый образец представляет собой 20 мкл с 0,2 мг/мл вещества, определяемого при анализе, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм) показал полное обращение и О-ацетилирование с 0,9% (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (VI) при времени удерживания 15,98 мин и 99,2% (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (V) при времени удерживания 21,33 мин.
Пример 2 (S)-(-)-10-Бутироилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
К перемешиваемой суспензии (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) (1,0 г, 3,94 ммоля) (98,85% оптическая чистота, определенная методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ = HPLC)), трифенилфосфина (1,03 г, 3,94 ммоля) и масляной кислоты (0,69 г, 7,88 ммоля) в тетрагидрофуране (12 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,80 г, 3,94 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь, которая стала раствором желтого цвета, оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение двух часов, после чего тетрагидрофуран выпаривают (40°С, под остаточным давлением водоструйного насоса). К маслянистому остатку добавляют изопропанол (5 мл) и смесь нагревают до температуры кипения растворителя. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и затем выдерживают при 5°С в течение одного часа. Осадок собирают фильтрацией и затем подвергают перекристаллизации из изопропанола (4 мл). Кристаллы собирают фильтрацией и после сушки до постоянного веса получают (S)-(-)-10-бутироилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид в виде кристаллов белого цвета (0,57 г, 45%) с температурой плавления 173-175°С.
Анализ этого продукта методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мкм, (Merck), скорость потока: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: 0,1М буферный раствор Na2HPO4 pH 7/метанол 88:12, впрыскиваемый образец представляет собой 20 мкл с 0,2 мг/мл вещества, определяемого при анализе, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм) показал полное обращение и этерификацию с 0,6% (R)-(+)-10-бутироилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 19,65 мин и 99,4% (S)-(-)-10-бутироилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 22,61 мин.
Пример 3 (S)-(-)-10-Бензоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
К перемешиваемой суспензии (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) (1,0 г, 3,94 ммоля) (98,85% оптическая чистота, определенная методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ = HPLC)), трифенилфосфина (1,03 г, 3,94 ммоля) и бензойной кислоты (0,96 г, 7,88 ммоля) в тетрагидрофуране (12 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,80 г, 3,94 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь, которая стала раствором желтого цвета, оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение двух часов, после чего тетрагидрофуран выпаривают (40°С, под остаточным давлением водоструйного насоса). К маслянистому остатку добавляют изопропанол (5 мл) и смесь нагревают до температуры кипения растворителя. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и затем выдерживают при 5°С в течение одного часа. Осадок собирают фильтрацией и затем подвергают перекристаллизации из изопропанола (4 мл). Кристаллы собирают фильтрацией и после сушки до постоянного веса получают (S)-(-)-10-бензоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид в виде кристаллов белого цвета (0,68 г, 48%) с температурой плавления 167-171°С.
Анализ этого продукта методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мкм, (Merck), скорость потока: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: 0,1М буферный раствор Na2HPO4 pH7/метанол 88:12, впрыскиваемый образец представляет собой 20 мкл с 0,2 мг/мл вещества, определяемого при анализе, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм) показал полное обращение и этерификацию с 21% (R)-(+)-10-бензоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 42,61 мин и 78% (S)-(-)-10-бензоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 45,4 мин.
Пример 4 (S)-(-)-10,11-Дигидро-10-никотиноилокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
К перемешиваемой суспензии (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) (1,0 г, 3,94 ммоля) (98,85% оптическая чистота, определенная методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ = HPLC)), трифенилфосфина (1,03 г, 3,94 ммоля) и никотиновой кислоты (0,97 г, 7,88 ммоля) в тетрагидрофуране (12 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,80 г, 3,94 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь, которая стала раствором желтого цвета, оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение двух часов, после чего тетрагидрофуран выпаривают (40°С, давление водоструйного насоса). К маслянистому остатку добавляют изопропанол (5 мл) и смесь нагревают до температуры кипения растворителя. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и затем выдерживают при 5°С в течение одного часа. Осадок собирают фильтрацией и затем подвергают перекристаллизации из изопропанола (4 мл). Кристаллы собирают фильтрацией и после сушки до постоянного веса получают (S)-(-)-10,11-дигидро-10-никотиноилокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид в виде кристаллов белого цвета (0,47 г, 34%) с температурой плавления 167-170°С.
Анализ этого продукта методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мкм, (Merck), скорость потока: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: 0,1М буферный раствор Na2HPO4 pH 7/метанол 88:12, впрыскиваемый образец представляет собой 20 мкл с 0,2 мг/мл вещества, определяемого при анализе, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм) показал полное обращение и этерификацию с 21% (R)-(+)-10,11-дигидро-10-никотиноилокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 22,31 мин и 75% (S)-(-)-10,11-дигидро-10-никотиноилокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при времени удерживания 28,4 мин.
Пример 5 (R)-(+)-10-Ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-кар6оксамид (VI)
К перемешиваемой суспензии (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) (1,0 г, 3,94 ммоля) (99,4% оптическая чистота, определенная методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ=HPLC)), трифенилфосфина (1,03 г, 3,94 ммоля) и уксусной кислоты (0,47 г, 7,88 ммоля) в тетрагидрофуране (12 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,80 г, 3,94 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь, которая стала раствором мутно-желтого цвета, оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение четырех часов, после чего тетрагидрофуран выпаривают (40°С, при остаточном давлении водоструйного насоса). К маслянистому остатку добавляют изопропанол (5 мл) и смесь нагревают до температуры кипения растворителя. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и затем выдерживают при 5°С в течение одного часа. Осадок собирают фильтрацией и затем подвергают перекристаллизации из изопропанола (4 мл). Кристаллы собирают фильтрацией и после сушки до постоянного веса получают (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-6-карбоксамид (V) в виде кристаллов белого цвета (0,47 г, 40%) с температурой плавления 186-187°С.
Анализ этого продукта методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мкм, (Merck), скорость потока: 0,8 мл/мин, подвижная фаза: 0,1М буферный раствор Na2HPO4 pH 7/метанол 88:12, впрыскиваемый образец представляет собой 20 мкл с 0,2 мг/мл вещества, определяемого при анализе, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм) показал полное обращение и О-ацетилирование с 99,5% (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (VI) при времени удерживания 15,98 мин и 0,5% (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (V) при времени удерживания 21,33 мин.
В этом описании изобретения выражение «оптически чистый» используют для включения композиций, которые имеют оптическую чистоту, по меньшей мере, 80%, предпочтительно, по меньшей мере, 90%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95%. Верхний предел оптической чистоты может быть, например, 100%, или 99,5%, или 99%. Выражение «оптически обогащенный» означает, что в композиции имеет место больше одного стереоизомера, чем другого стереоизомера, и, в особенности, предпочтительно означает, что имеет место, по меньшей мере, на 1% больше одного стереоизомера («оптически обогащенного» стереоизомера), чем другого стереоизомера, т.е. имеет место, по меньшей мере, 50,5% «оптически обогащенного» стереоизомера и вплоть до 49,5% другого стереоизомера.
Claims (20)
1. Способ обращения оптической конфигурации и этерификации оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II), включающий реакционное взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) с нуклеофильным реагентом на основе карбоновой кислоты в присутствии тризамещенного фосфина и дизамещенного азодикарбоксилата в по существу инертном растворителе.
2. Способ обращения оптической конфигурации и этерификации оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I), включающий реакционное взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) с нуклеофильным реагентом на основе карбоновой кислоты в присутствии тризамещенного фосфина и дизамещенного азодикарбоксилата в по существу инертном растворителе.
3. Способ по п.1 или 2, где нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты представляет собой алифатическую карбоновую кислоту с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от одного до восемнадцати атомов углерода, необязательно замещенную арильной группой или галогеном, где галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
4. Способ по п.1 или 2, где нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты представляет собой уксусную кислоту.
5. Способ по п.1 или 2, где нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты представляет собой циклическую кислоту, содержащую от четырех до семи атомов углерода.
6. Способ по п.1 или 2, где нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты представляет собой бензойную кислоту, необязательно замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой.
7. Способ по п.1 или 2, где нуклеофильный реагент на основе карбоновой кислоты представляет собой гетероароматическую кислоту, содержащую, по меньшей мере, один атом азота.
8. Способ по п.1 или 2, где тризамещенный фосфин выбирают из три-н-пропилфосфина, три-н-бутилфосфина, трифенилфосфина, три-о-толилфосфина, дифенил(2-пиридил)фосфина, (4-диметиламино)дифенилфосфина и трис(диметиламино)фосфина.
9. Способ по п.1 или 2, где дизамещенный азодикарбоксилат выбирают из диметилазодикарбоксилата, диэтилазодикарбоксилата, диизопропилазодикарбоксилата, ди-трет-бутилазодикарбоксилата и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина.
10. Способ по п.1 или 2, где по существу инертный растворитель выбирают из дихлорметана, хлороформа, тетрахлорида углерода, тетрагидрофурана, диэтилового эфира, диметилформамида, диоксана и толуола.
11. Способ получения соединения общей формулы (VIII)
где R1 представляет собой водород, алкильную группу, галогеналкильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, арильную или пиридильную группу; алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод; циклоалкильная группа представляет собой алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода; и арильная группа представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, причем упомянутый способ включает реакционное взаимодействие (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-6-карбоксамида (II) способом по п.1.
где R1 представляет собой водород, алкильную группу, галогеналкильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, арильную или пиридильную группу; алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод; циклоалкильная группа представляет собой алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода; и арильная группа представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, причем упомянутый способ включает реакционное взаимодействие (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-6-карбоксамида (II) способом по п.1.
12. Способ по п.11, где алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода.
13. Способ по п.11, где алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
14. Способ по п.11, 12 или 13, где циклоалкильная группа представляет собой алициклическую насыщенную группу с 5 или 6 атомами углерода.
15. Способ получения соединения общей формулы (IX)
где R1 представляет собой водород, алкильную группу, галогеналкильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, арильную или пиридильную группу; алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод; циклоалкильная группа представляет собой алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода; и арильная группа представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, причем упомянутый способ включает реакционное взаимодействие (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.2.
где R1 представляет собой водород, алкильную группу, галогеналкильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, арильную или пиридильную группу; алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод; циклоалкильная группа представляет собой алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода; и арильная группа представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, причем упомянутый способ включает реакционное взаимодействие (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.2.
16. Способ по п.15, где алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода.
17. Способ по п.15, где алкильная группа представляет собой неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
18. Способ по пп.15, 16 или 17, где циклоалкильная группа представляет собой алициклическую насыщенную группу с 5 или 6 атомами углерода.
19. Способ получения (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (V), включающий реакционное взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (II) способом по п.1.
20. Способ получения (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (VI), включающий реакционное взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0415664A GB2416167A (en) | 2004-07-13 | 2004-07-13 | Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides |
| GB0415664.2 | 2004-07-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007105228A RU2007105228A (ru) | 2008-08-20 |
| RU2382772C2 true RU2382772C2 (ru) | 2010-02-27 |
Family
ID=32893499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007105228/04A RU2382772C2 (ru) | 2004-07-13 | 2005-07-13 | СПОСОБ ОБРАЩЕНИЯ (S)-(+)- И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7999100B2 (ru) |
| EP (1) | EP1789395B8 (ru) |
| JP (1) | JP2008506676A (ru) |
| CN (1) | CN100582095C (ru) |
| AR (1) | AR050170A1 (ru) |
| AT (1) | ATE420864T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005261497A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0513383A (ru) |
| CA (1) | CA2574002C (ru) |
| DE (1) | DE602005012405D1 (ru) |
| DK (1) | DK1789395T3 (ru) |
| ES (1) | ES2320155T3 (ru) |
| GB (1) | GB2416167A (ru) |
| HR (1) | HRP20090212T1 (ru) |
| MX (1) | MX2007000575A (ru) |
| PL (1) | PL1789395T3 (ru) |
| PT (1) | PT103308B (ru) |
| RU (1) | RU2382772C2 (ru) |
| SI (1) | SI1789395T1 (ru) |
| WO (1) | WO2006005951A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| GB2437078A (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-17 | Portela & Ca Sa | 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| US20120022047A1 (en) * | 2009-04-02 | 2012-01-26 | Glenmark Generics Ltd | Process for the purification of eslicarbazepine acetate |
| WO2011014084A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-03 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia |
| WO2011045648A2 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof |
| WO2011091131A2 (en) * | 2010-01-23 | 2011-07-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Eslicarbazepine acetate and its polymorphs |
| WO2011117885A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of enantiomers of licarbazepine |
| US9346760B2 (en) | 2011-03-08 | 2016-05-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of (S)-(+)- or (R)-(-)-10-hydroxy dihydrodibenz[B,F]azepines by enantioselective reduction of 10,11-dihydro-10-OXO-5H-dibenz[B,F]azepines and polymorphs thereof |
| WO2012156987A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Glenmark Generics Limited | A novel process for the preparation of eslicarbazepine |
| US20150065704A1 (en) | 2011-07-13 | 2015-03-05 | Ketan Hirpara | Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof |
| WO2014049550A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| EP3064490A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2168502C2 (ru) * | 1995-06-30 | 2001-06-10 | Портела энд Ка., С.А. | Замещенные дигидродибенз/b, f/азепины, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая антиэпилептической активностью |
| RU2187503C2 (ru) * | 1996-05-27 | 2002-08-20 | Портела Энд Ка. С.А. | Новые производные 10,11-дигидро-10-оксо-5h-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения судорожных состояний |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0111566D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
-
2004
- 2004-07-13 GB GB0415664A patent/GB2416167A/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-07-13 DE DE602005012405T patent/DE602005012405D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-13 DK DK05759707T patent/DK1789395T3/da active
- 2005-07-13 CN CN200580030684A patent/CN100582095C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-13 ES ES05759707T patent/ES2320155T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-13 BR BRPI0513383-1A patent/BRPI0513383A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-13 AT AT05759707T patent/ATE420864T1/de active
- 2005-07-13 HR HR20090212T patent/HRP20090212T1/hr unknown
- 2005-07-13 RU RU2007105228/04A patent/RU2382772C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-13 JP JP2007520888A patent/JP2008506676A/ja active Pending
- 2005-07-13 PT PT103308A patent/PT103308B/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-13 AR ARP050102910A patent/AR050170A1/es unknown
- 2005-07-13 SI SI200530622T patent/SI1789395T1/sl unknown
- 2005-07-13 WO PCT/GB2005/002744 patent/WO2006005951A1/en not_active Ceased
- 2005-07-13 PL PL05759707T patent/PL1789395T3/pl unknown
- 2005-07-13 MX MX2007000575A patent/MX2007000575A/es active IP Right Grant
- 2005-07-13 CA CA2574002A patent/CA2574002C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-13 US US11/572,077 patent/US7999100B2/en active Active
- 2005-07-13 EP EP05759707A patent/EP1789395B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-13 AU AU2005261497A patent/AU2005261497A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2168502C2 (ru) * | 1995-06-30 | 2001-06-10 | Портела энд Ка., С.А. | Замещенные дигидродибенз/b, f/азепины, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая антиэпилептической активностью |
| RU2187503C2 (ru) * | 1996-05-27 | 2002-08-20 | Портела Энд Ка. С.А. | Новые производные 10,11-дигидро-10-оксо-5h-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения судорожных состояний |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MITSUNOBU О.: "The Use of diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products", SYNTHESIS, THIEME, STUTTGART, DE, 1981, pages 1-28. Химическая энциклопедия./Под ред. И.Л.Кнунянца. М.: Советская энциклопедия, 1988, том 3, с.97-98 столбцы 186-187. CID J et al: "Synthesis and structure-activity relationship of 2-(aminoalkyl)-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzocycloheptal[1,2-b]furan derivatives: a novel series of 5-HT2a/2c receptor antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol.14, no.11, 07.06.2004. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100582095C (zh) | 2010-01-20 |
| EP1789395B1 (en) | 2009-01-14 |
| ES2320155T3 (es) | 2009-05-19 |
| JP2008506676A (ja) | 2008-03-06 |
| GB2416167A (en) | 2006-01-18 |
| PT103308B (pt) | 2008-06-11 |
| EP1789395B8 (en) | 2009-08-12 |
| SI1789395T1 (sl) | 2009-06-30 |
| RU2007105228A (ru) | 2008-08-20 |
| US20080293934A1 (en) | 2008-11-27 |
| BRPI0513383A (pt) | 2008-05-06 |
| US7999100B2 (en) | 2011-08-16 |
| CA2574002A1 (en) | 2006-01-19 |
| AR050170A1 (es) | 2006-10-04 |
| GB0415664D0 (en) | 2004-08-18 |
| DE602005012405D1 (de) | 2009-03-05 |
| PL1789395T3 (pl) | 2009-06-30 |
| WO2006005951A1 (en) | 2006-01-19 |
| EP1789395A1 (en) | 2007-05-30 |
| CN101023061A (zh) | 2007-08-22 |
| DK1789395T3 (da) | 2009-04-20 |
| AU2005261497A1 (en) | 2006-01-19 |
| PT103308A (pt) | 2007-01-31 |
| MX2007000575A (es) | 2007-03-30 |
| CA2574002C (en) | 2014-02-04 |
| HRP20090212T1 (hr) | 2009-09-30 |
| ATE420864T1 (de) | 2009-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2318813C2 (ru) | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ ЧИСТЫХ (S)-(+) И/ИЛИ (R)-(-)-ИЗОМЕРОВ 10, 11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5H-ДИБЕНЗ[b,f]АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА, ИХ СООТВЕТСТВУЮЩИХ 10-АЦЕТОКСИПРОИЗВОДНЫХ И НОВЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | |
| RU2382772C2 (ru) | СПОСОБ ОБРАЩЕНИЯ (S)-(+)- И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ | |
| JP2009533424A (ja) | 不斉水素化によるエスリカルバゼピンおよびその関連化合物の調製 | |
| RU2345986C2 (ru) | СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ (S)-(+) И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ(b, f)АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ | |
| AU2002253397A1 (en) | Method for preparation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide | |
| EP1833798B1 (en) | A process for the preparation of (s)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide | |
| KR20070032370A (ko) | (Ｓ)-(＋)- 및(Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드 및 이들의 광학적으로 풍부한혼합물의 키랄 전환 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170714 |