ES2320155T3 - Metodo para la inversion quiral de (s)-+)-y-r-(-)-10,11 -dihidro-10-hiroxi-5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamida y mezclas opticamente eriquecidas de las mismas. - Google Patents
Metodo para la inversion quiral de (s)-+)-y-r-(-)-10,11 -dihidro-10-hiroxi-5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamida y mezclas opticamente eriquecidas de las mismas. Download PDFInfo
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Abstract
Un método para la inversión quiral y esterificación de (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina- 5-carboxamida (II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida, que comprende hacer reaccionar (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida con un agente nucleofílico de ácido carboxílico en presencia de una fosfina trisustituida y un azodicarboxilato disustituido, en un disolvente sustancialmente inerte.
Description
Método para la inversión quiral de (S)-(+)- y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamida
y mezclas ópticamente enriquecidas de las mismas.
Esta invención se refiere a un método para la
inversión quiral de mezclas ópticamente puras u ópticamente
enriquecidas de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(compuestos de fórmulas (I) y (II) respectivamente).
Se ha demostrado que la
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(III) racémica posee actividad anticonvulsionante (Schutz, H. et
al., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)), y es el
principal metabolito del fármaco anti-epiléptico
conocido oxcarbazepina (IV). Este racemato (III) sirve como producto
intermedio útil para la preparación de
(S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(V) y
(R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(fórmula VI) ópticamente puras, dos fármacos
anti-epilépticos putativos enantiómeros simples
descritos más recientemente, que demuestran propiedades biológicas
mejoradas (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42,
2582-2587 (1999)). Se ha demostrado que el
enantiómero (S)-(-) (V) en particular muestra un perfil
anticonvulsionante muy favorable.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una etapa clave en la síntesis de cualquiera de
los ésteres acetato ópticamente puros individuales (V) o (VI)
implica la resolución de la
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(III) racémica en sus estereoisómeros individuales ópticamente
puros,
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(I) y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II), que son los principales productos intermedios para la síntesis
de los acetatos enantioméricamente puros (V) y (VI).
Recientemente se ha descrito un método para esta
resolución mejorado que implica la separación eficaz de hemiésteres
tartrato diastereoisómeros de la
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
racémica (III) (Learmonth, D., documento WO02/092572).
La
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
racémica (III) puede ser preparada fácilmente por reducción del
grupo cetona de la oxcarbazepina (IV), utilizando, por ejemplo,
hidruros metálicos en medio alcohólico. Sin embargo, la
oxcarbazepina (IV) es una sustancia cara y, a pesar de que el
procedimiento de resolución es muy eficaz (aproximadamente el 98% de
rendimiento, basado en un diastereoisómero individual), el
desarrollo de solamente el (S)-(-)-acetato (V)
supondría la pérdida de aproximadamente el 50% de un material
costoso. Así pues, sería muy deseable tener un método para reciclar
esta
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) no deseada pero costosa, que puede recuperarse de la mezcla de
resolución. Sin embargo, reciclar este material es muy complicado
debido a la tendencia a la eliminación de agua entre el enlace
C10-C11 incluso bajo unas condiciones muy suaves,
que proporciona un producto olefínico de interés económico
despreciable. A pesar de ello, podría considerarse que el reciclaje
implica la inversión del centro quiral en C-10
mediante un protocolo de reacción de Mitsunobu con esterificación
concomitante (Mitsunobu, O., Synthesis, 1-29,
(1981)), por la que la
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente enriquecida recuperada pero no deseada se convierte
directamente en el (S)-(-)-acetato (V) o en
derivados éster análogos quiralmente invertidos, de interés
biológico potencial. El procedimiento de Mitsunobu debería implicar
preferentemente el uso de disolventes y reactivos fácilmente
disponibles, y ser operacionalmente simple, proporcionando al mismo
tiempo buenos rendimientos de productos esterificados quiralmente
invertidos. Adicionalmente, sería muy de desear para el propósito de
una fabricación a gran escala, desarrollar la reacción de inversión
de Mitsunobu de forma que se obtengan los productos invertidos
deseados con una pureza y un rendimiento elevados, por un
procedimiento de purificación simplificado de forma significativa,
sin recurrir a una purificación incómoda y tediosa mediante
cromatografía en columna de gel de sílice, que se requiere
normalmente para eliminar reactivos y productos secundarios no
deseados, asociados con la reacción de Mitsunobu, tales como, por
ejemplo, trifenilfosfina, óxido de trifenilfosfina, azodicarboxilato
disustituido y derivados de hidracina reducidos de los mismos.
En Cid, J. et al., "Synthesis and
structure-activity relationship of
2-(aminoalkyl)-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzociclohepta[1,2-b]furan
derivatives: a novel series of 5-HT2A/2C receptor
antagonists", Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Oxford,
GB, vol. 14, nº 11, de 7 de Junio de 2004, páginas 2765 a 2771,
XP004841284, se describe la aplicación de la reacción de Mitsunobu a
la dibenzazepina.
Se ha encontrado ahora que la reacción de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) o
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente enriquecidas (excesos enantioméricos en el intervalo
de 1 a 99,5%) con una combinación de una fosfina trisustituida, un
azodicarboxilato disustituido y un ácido carboxílico nucleofílico,
en un disolvente inerte adecuado, da buenos rendimientos de
productos esterificados quiralmente invertidos, sin formación
significativa de productos olefínicos no deseados, que
sorprendentemente pueden ser fácilmente separados de los posteriores
subproductos de la reacción de Mitsunobu no deseados, por
cristalización en un disolvente adecuado, sin necesidad de
separación cromatográfica, que da un método de la presente
invención de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis:
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\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, la
funcionalidad alcohol quiral C-10 de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) o
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente puras u ópticamente-enriquecidas
experimenta un cambio quiral y esterificación concomitante mediante
una reacción de Mitsunobu con agentes nucleofílicos de ácido
carboxílico adecuados, tales como, por ejemplo, ácidos carboxílicos
alifáticos, cíclicos, aromáticos o heteroaromáticos, entre los que
se incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
butírico, ácido ciclohexanoico, ácidos benzoicos opcionalmente
sustituidos, ácido nicotínico y similares. El agente nucleofílico de
ácido carboxílico puede usarse en una relación molar de
1,02-5 con respecto al alcohol (I) o (II)
ópticamente puro o enriquecido, pero preferentemente en el intervalo
de 1,05 a 2,2. La reacción se lleva a cabo usando una combinación
redox de una fosfina trisustituida y azodicarboxilato disustituido.
Las fosfinas típicas que son útiles en la reacción incluyen
tri-n-propilfosfina,
tri-n-butilfosfina, trifenilfosfina,
tri-o-tolilfosfina,
difenil(2-piridil)fosfina,
(4-dimetilamino)difenilfosfina,
tris(dimetilamino)fosfina y similares. Si se prefiere,
la fosfina trisustituida puede ser soportada sobre un polímero
inerte.
Los azodicarboxilatos disustituidos preferidos
incluyen azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo,
azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de
di-terc-butilo,
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina y similares.
Preferentemente, la fosfina tri-sustituida y el
azodicarboxilato disustituido se usan ambos en cantidades
equimolares con respecto al alcohol ópticamente puro o enriquecido
(I) o (II). La reacción puede tener lugar en un disolvente que sea
inerte bajo las condiciones de reacción, tal como, por ejemplo,
disolventes clorados entre los que se incluyen diclorometano,
cloroformo y tetracloruro de carbono, éteres alifáticos o cíclicos
entre los que se incluyen dietil éter, tetrahidrofurano y dioxano,
amidas entre las que se incluyen dimetilformamida, e hidrocarburos
entre los que se incluyen tolueno y similares. La reacción puede
llevarse a cabo en un amplio margen de temperaturas, entre -78ºC y
el punto de ebullición del disolvente usado, pero preferentemente en
el intervalo de 0ºC a 30ºC. Los productos invertidos pueden ser
aislados muy fácilmente de la mezcla de reacción por evaporación del
disolvente de la reacción y reemplazo con un adecuado disolvente de
cristalización tal como, por ejemplo, alcoholes alifáticos
inferiores tales como metanol, etanol o isopropanol, con o sin
adición de agua, ésteres entre los que se incluyen acetato de etilo
y acetato de isopropilo, o cetonas entre las que se incluyen acetona
y metiletilcetona. El producto invertido se recupera después
mediante filtración y, si se prefiere, puede purificarse más
mediante suspensión o recristalización en disolventes adecuados,
tales como, por ejemplo, alcoholes alifáticos inferiores tales como
metanol, etanol o isopropanol, con o sin adición de agua, ésteres
entre los que se incluyen acetato de etilo o acetato de isopropilo,
o cetonas entre las que se incluyen acetona y metiletilcetona. La
pureza óptica del producto esterificado invertido puede determinarse
fácilmente mediante análisis por HPLC quiral.
\newpage
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (VIII):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halógenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cícloalquilalquilo, arilo o piridilo; el término alquilo significa
una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 18
átomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, más
preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono; el término halógeno
significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo
significa un grupo alicíclico saturado con 3 a 6 átomos de carbono,
preferentemente 5 ó 6 átomos de carbono; y el término arilo
significa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con un
grupo alcoxi, halógeno o nitro, comprendiendo dicho método hacer
reaccionar
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida, con el
correspondiente agente nucleofílico de ácido carboxílico mediante un
procedimiento como se describió
anteriormente.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halógenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo o piridilo; el término alquilo significa
una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 18
átomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, más
preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono; el término halógeno
significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo
significa un grupo alicíclico saturado con 3 a 6 átomos de carbono,
preferentemente 5 ó 6 átomos de carbono; y el término arilo
significa un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con un
grupo alcoxi, halógeno o nitro, comprendiendo dicho método hacer
reaccionar
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente enriquecida con el correspondiente agente
nucleofílico de ácido carboxílico, mediante un procedimiento como se
describió
anteriormente.
La resolución de la
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(III) racémica en sus estereoisómeros ópticamente puros
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(I) y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) es posible como se describió más detalladamente en la solicitud
de los presentes autores nº WO02/092572. Los compuestos de fórmulas
(VIII) y (IX) se describen con más detalle en la Patente de EE.UU.
nº 5.753.646 de los presentes autores, cuyo contenido se incorpora
al presente texto como referencia.
Por ejemplo, bajo la presente invención, es
ahora posible preparar
(S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(I) directamente a partir de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) de configuración estereoquímica opuesta, por inversión quiral y
O-acetilación concomitante por reacción con ácido
acético como agente nucleofílico en presencia de azodicarboxilato de
diisopropilo y trifenilfosfina, en un disolvente tal como
tetrahidrofurano.
Los compuestos descritos en los Ejemplos 4 a 23
de la Patente de EE.UU. nº 5.753.646 pueden ser preparados por
inversión quiral y esterificación concomitante usando el agente
nucleofílico de ácido carboxílico apropiado. Utilizando la presente
invención, es por tanto posible preparar todos los compuestos
siguientes:
- (1)
- 10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (2)
- 10-benzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (3)
- 10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (4)
- 10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (5)
- 10-(2-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (6)
- 10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (7)
- 10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (8)
- 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (9)
- 10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (10)
- 10-(3-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (11)
- 10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (12)
- 10-propioniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (13)
- 10-butiroiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (14)
- 10-pivaloiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (15)
- 10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (16)
- 10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (17)
- 10-estearoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (18)
- 10-ciclopentanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (19)
- 10-ciclohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (20)
- 10-fenilacetoxi-10,11-dihidro-5H-bibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (21)
- 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (22)
- 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (23)
- 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (24)
- 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (25)
- 10-nicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (26)
- 10-isonicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (27)
- 10-formiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (28)
- 10-cloroacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (29)
- 10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
- (30)
- 10-(2-cloropropioniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida.
Como ya se ha mencionado, mezclas ópticamente
puras u ópticamente enriquecidas de (R)-(-)- y de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(III) pueden ser invertidas y esterificadas mediante la presente
invención, con lo que pueden prepararse los estereoisómeros (R)-(+)
o (S)-(-) deseados de todos los compuestos anteriores.
Estos compuestos, o derivados de los mismos
aceptables farmacéuticamente (tales como sales), pueden ser usados
en la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden el
propio compuesto, o el derivado, en combinación con un vehículo
aceptable farmacéuticamente. Tales composiciones tienen propiedades
anticonvulsionantes y pueden ser usadas en el tratamiento de algunos
trastornos del sistema nervioso central y periférico, tal como la
epilepsia.
La invención descrita en el presente texto se
ejemplifica mediante los siguientes ejemplos de preparación. Se ha
de entender que la presente invención no está limitada a los
detalles exactos de operación, ya que para un experto en la técnica
resultarán evidentes modificaciones obvias y equivalentes.
A una suspensión agitada de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) (1,0 g, 3,94 mmoles) (98,85% de pureza óptica por análisis de
HPLC quiral), trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmoles) y ácido acético
(0,47 g, 7,88 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL), enfriada en un
baño de hielo fundente, se añadió gota a gota
diisopropilazodicarboxilato (0,80 g, 3,94 mmoles). Una vez completa
la adición, la mezcla de reacción, que se convirtió en una solución
amarilla turbia, se dejó agitando a temperatura ambiente durante
cuatro horas, después de lo cual se evaporó el tetrahidrofurano
(40ºC, presión de trompa de agua). Se añadió isopropanol (5 mL) al
residuo oleoso y la mezcla se calentó al punto de ebullición del
disolvente. Después se dejó enfriar la mezcla a temperatura
ambiente, y se guardó a 5ºC durante una hora. El precipitado se
recogió mediante filtración, y luego se recristalizó en isopropanol
(4 mL). Los cristales se recogieron mediante filtración y, después
de secar hasta pesada constante, se obtuvo
(S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(V) en forma de cristales blancos (0,48 g, 41%) de p. de f.
186-187ºC.
El análisis por HPLC quiral de este producto
(LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 \mum,
(Merck), velocidad de flujo: 0,8 mL/min, fase móvil: tampón de
Na_{2}HPO_{4} 0,1 M pH 7/metanol 88:12, la muestra inyectada
fue 20 \muL de 0,2 mg de analito/mL disueltos en la fase móvil, y
detección UV a 210/254 nm, indicó la completa inversión y
O-acetilación con 0,9% de
(R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(VI) con un tiempo de retención de 15,98 minutos y 99,2% de
(S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(V) con un tiempo de retención de 21,33 minutos.
A una suspensión agitada de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) (1,0 g, 3,94 mmoles) (98,85% de pureza óptica por análisis de
HPLC quiral), trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmoles) y ácido
butírico (0,69 g, 7,88 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL), enfriada
en un baño de hielo fundente, se añadió gota a gota
azodicarboxilato de diisopropilo (0,80 g, 3,94 mmoles). Una vez
completa la adición, la mezcla de reacción, que se convirtió en una
solución amarilla, se dejó agitando a temperatura ambiente durante
dos horas, después de lo cual se evaporó el tetrahidrofurano (40ºC,
presión de trompa de agua). Se añadió isopropanol (5 mL) al residuo
oleoso y la mezcla se calentó al punto de ebullición del disolvente.
Después se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, y se
guardó a 5ºC durante una hora. El precipitado se recogió mediante
filtración, y luego se recristalizó en isopropanol (4 mL). Los
cristales se recogieron mediante filtración y, después de secar
hasta pesada constante, se obtuvo
(S)-(-)-10-butiroliloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
en forma de cristales blancos (0,57 g, 45%) de p. de f.
173-175ºC.
El análisis por HPLC quiral de este producto
(LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 \mum,
(Merck), velocidad de flujo: 0,8 mL/min, fase móvil: tampón de
Na_{2}HPO_{4} 0,1 M pH 7/metanol 88:12, la muestra inyectada fue
20 \mumL de 0,2 mg de analito/mL disueltos en la fase móvil, y
detección UV a 210/254 nm, indicó la completa inversión y
esterificación con 0,6% de
(R)-(+)-10-butiroiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
con un tiempo de retención de 19,65 minutos y 99,4% de
(S)-(-)-10-butiroiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
con un tiempo de retención de 22,61 minutos.
A una suspensión agitada de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) (1,0 g, 3,94 mmoles) (98,85% de pureza óptica por análisis de
HPLC quiral), trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmoles) y ácido
benzoico (0,96 g, 7,88 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL), enfriada
en un baño de hielo fundente, se añadió gota a gota
azodicarboxilato de diisopropilo (0,80 g, 3,94 mmoles). Una vez
completa la adición, la mezcla de reacción, que se convirtió en una
solución amarilla, se dejó agitando a temperatura ambiente durante
dos horas, después de lo cual se evaporó el tetrahidrofurano (40ºC,
presión de trompa de agua). Se añadió isopropanol (5 mL) al residuo
oleoso y la mezcla se calentó al punto de ebullición del disolvente.
Después se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, y se
guardó a 5ºC durante una hora. El precipitado se recogió mediante
filtración, y luego se recristalizó en isopropanol (4 mL). Los
cristales se recogieron mediante filtración y, después de secar
hasta pesada constante, se obtuvo
(S)-(-)-10-benzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
en forma de cristales blancos (0,68 g, 48%) de p. de f.
167-171ºC.
El análisis por HPLC quiral de este producto
(LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 \mum,
(Merck), velocidad de flujo: 0,8 mL/min, fase móvil: tampón de
Na_{2}HPO_{4} 0,1 M pH 7/metanol 88:12, la muestra inyectada fue
20 \muL de 0,2 mg de analito/mL disueltos en la fase móvil, y
detección UV a 210/254 nm, indicó la completa inversión y
esterificación con 21% de
(R)-(+)-10-benzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
con un tiempo de retención de 42,61 minutos y 78% de
(S)-(-)-10-benzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
con un tiempo de retención de 45,4 minutos.
A una suspensión agitada de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) (1,0 g, 3,94 mmoles) (98,85% de pureza óptica por análisis de
HPLC quiral), trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmoles) y ácido
nicotínico (0,97 g, 7,88 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL),
enfriada en un baño de hielo fundente, se añadió gota a gota
azodicarboxilato de diisopropilo (0,80 g, 3,94 mmoles). Una vez
completa la adición, la mezcla de reacción, que se convirtió en una
solución amarilla, se dejó agitando a temperatura ambiente durante
dos horas, después de lo cual se evaporó el tetrahidrofurano (40ºC,
presión de trompa de agua). Se añadió isopropanol (5 mL) al residuo
oleoso y la mezcla se calentó al punto de ebullición del disolvente.
Después se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, y se
guardó a 5ºC durante una hora. El precipitado se recogió mediante
filtración, y luego se recristalizó en isopropanol (4 mL). Los
cristales se recogieron mediante filtración y, después de secar
hasta pesada constante, se obtuvo
10,11-dihidro-10-nicotinoiloxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
en forma de cristales blancos (0,47 g, 34%) de p. de f.
167-170ºC.
El análisis por HPLC quiral de este producto
(LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 \mum,
(Merck), velocidad de flujo: 0,8 mL/min, fase móvil: tampón de
Na_{2}HPO_{4} 0,1 M pH 7/metanol 88:12, la muestra inyectada
fue 20 \muL de 0,2 mg de analito/mL disueltos en la fase móvil, y
detección UV a 210/254 nm, indicó la completa inversión y
esterificación con 21% de
(R)-(+)-10,11-dihidro-10-nicotinoiloxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
con un tiempo de retención de 22,31 minutos y 75% de
(S)-(-)-10,11-dihidro-10-nocotinoiloxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
con un tiempo de retención de 28,4 minutos.
A una suspensión agitada de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) (1,0 g, 3,94 mmoles) (99,4% de pureza óptica por análisis de
HPLC quiral), trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmoles) y ácido acético
(0,47 g, 7,88 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL), enfriada en un
baño de hielo fundente, se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (0,80 g, 3,94 mmoles). Una vez completa la adición, la
mezcla de reacción, que se convirtió en una solución amarilla, se
dejó agitando a temperatura ambiente durante cuatro horas, después
de lo cual se evaporó el tetrahidrofurano (40ºC, presión de trompa
de agua). Se añadió isopropanol (5 mL) al residuo oleoso y la
mezcla se calentó al punto de ebullición del disolvente. Después se
dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, y se guardó a 5ºC
durante una hora. El precipitado se recogió mediante filtración, y
luego se recristalizó en isopropanol (4 mL). Los cristales se
recogieron mediante filtración y, después de secar hasta pesada
constante, se obtuvo
(R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(V) en forma de cristales blancos (0,47 g, 40%) de p. de f.
186-187ºC.
El análisis por HPLC quiral de este producto
(LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 \mum,
(Merck), velocidad de flujo: 0,8 mL/min, fase móvil: tampón de
Na_{2}HPO_{4} 0,1 M pH 7/metanol 88:12, la muestra inyectada fue
20 \mumL de 0,2 mg de analito/mL disueltos en la fase móvil, y
detección UV a 210/254 nm, indicó la completa inversión y
esterificación con 99,5% de
(R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(VI) con un tiempo de retención de 15,98 minutos y 0,5% de
(S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(V) con un tiempo de retención de 21,33 minutos.
En esta memoria descriptiva, la expresión
"ópticamente pura" se usa para incluir composiciones que tienen
una pureza óptica de al menos el 90%, lo más preferentemente al
menos el 95%. El límite superior en la pureza óptica puede ser, por
ejemplo, 100% o 99,5% o 99%. La expresión "ópticamente
enriquecida" significa que en la composición hay más cantidad de
un estereoisómero que de otro y, en particular, significa
preferentemente que de un estereoisómero (el estereoisómero
"ópticamente enriquecido") hay al menos un 1% más que del otro
estereoisómero, es decir, que hay al menos un 50,5% del
estereoisómero "ópticamente enriquecido" y hasta el 49,5% del
otro estereoisómero.
Claims (25)
1. Un método para la inversión quiral y
esterificación de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida, que comprende
hacer reaccionar
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida con un agente
nucleofílico de ácido carboxílico en presencia de una fosfina
trisustituida y un azodicarboxilato disustituido, en un disolvente
sustancialmente inerte.
2. Un método para la inversión quiral y
esterificación de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente pura u ópticamente enriquecida, que comprende hacer
reaccionar
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente pura u ópticamente enriquecida con un agente
nucleofílico de ácido carboxílico en presencia de una fosfina
trisustituida y un azodicarboxilato disustituido, en un disolvente
sustancialmente inerte.
3. Un método según las reivindicaciones 1 o 2,
en el que el agente nucleofílico de ácido carboxílico es un ácido
carboxílico alifático, de cadena lineal o ramificada, que contiene
de uno a diez y ocho átomos de carbono, opcionalmente sustituido con
grupo arilo o halógeno, en donde el término halógeno significa
flúor, cloro, bromo o yodo.
4. Un método según las reivindicaciones 1, 2 o
3, en el que el agente nucleofílico de ácido carboxílico es ácido
acético.
5. Un método según las reivindicaciones 1 o 2,
en el que el agente nucleofílico de ácido carboxílico es un ácido
cíclico que contiene de cuatro a siete átomos de carbono.
6. Un método según las reivindicaciones 1 o 2,
en el que el agente nucleofílico de ácido carboxílico es ácido
benzoico, opcionalmente sustituido con grupos alcoxi, halógeno o
nitro.
7. Un método según las reivindicaciones 1 o 2,
en el que el agente nucleofílico de ácido carboxílico es un ácido
heteroaromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno.
8. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la fosfina trisustituida se
elige entre tri-n-propilfosfina,
tri-n-butilfosfina, trifenilfosfina,
tri-o-tolilfosfina,
difenil(2-piridil)fosfina,
(4-dimetilamino)difenilfosfina y
tris(dimetilamino)fosfina.
9. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el azodicarboxilato
disustituido se elige entre azodicarboxilato de dimetilo,
azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo,
azodicarboxilato de di-terc-butilo y
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina.
10. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente
sustancialmente inerte se elige entre diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, dietil éter,
dimetilformamida, dioxano y tolueno.
11. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el producto de reacción de
la inversión quiral y esterificación se purifica mediante
cristalización en un disolvente adecuado, sin ninguna etapa de
separación cromatográfica.
12. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (VIII):
en la que R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halógenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cícloalquilalquilo, arilo o piridilo; el término alquilo significa
una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 18
átomos de carbono; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo
o yodo; el término cicloalquilo significa un grupo alicíclico
saturado, con 3 a 6 átomos de carbono; y el término arilo significa
un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con un grupo
alcoxi, halógeno o nitro, comprendiendo dicho método hacer
reaccionar
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) mediante un método según la reivindicación 1, o según una
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, cuando es dependiente de
la reivindicación
1.
13. Un método según la reivindicación 12, en el
que el término alquilo significa una cadena hidrocarburo lineal o
ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono.
14. Un método según la reivindicación 12, en el
que el término alquilo significa una cadena hidrocarburo lineal o
ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
15. Un método según las reivindicaciones 12, 13
o 14, en el que el término cicloalquilo significa un grupo
alicíclico saturado con 5 ó 6 átomos de carbono.
16. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, en el que el compuesto de fórmula (VIII)
se purifica mediante cristalización en un disolvente adecuado, sin
ninguna etapa de separación cromatográfica.
17. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula general (IX):
en la que R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halógenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo o piridilo; el término alquilo significa
una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 18
átomos de carbono; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo
o yodo; el término cicloalquilo significa un grupo alicíclico
saturado con 3 a 6 átomos de carbono; y el término arilo significa
un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con un grupo
alcoxi, halógeno o nitro, comprendiendo dicho método hacer
reaccionar
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(I) por un método según la reivindicación 2, o según una cualquiera
de las reivindicaciones 3 a 12, cuando es dependiente de la
reivindicación
2.
18. Un método según la reivindicación 17, en el
que el término alquilo significa una cadena hidrocarburo lineal o
ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono.
19. Un método según la reivindicación 17, en el
que el término alquilo significa una cadena hidrocarburo lineal o
ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
20. Un método según las reivindicaciones 17, 18
o 19, en el que el término cicloalquilo significa un grupo
alicíclico saturado, con 5 ó 6 átomos de carbono.
21. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 20, en el que el compuesto de fórmula (IX) se
purifica mediante cristalización en un disolvente adecuado sin
ninguna etapa de separación cromatográfica.
22. Un método para la preparación de
(S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(V) que comprende hacer reaccionar
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(II) ópticamente pura u ópticamente enriquecida por un método según
la reivindicación 1, o según una cualquiera de las reivindicaciones
3 a 12, cuando es dependiente de la reivindicación 1.
23. Un método según la reivindicación 22, en el
que el compuesto de fórmula V se purifica mediante cristalización en
un disolvente adecuado, sin ninguna etapa de separación
cromatográfica.
24. Un método para la preparación de
(R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(VI) que comprende hacer reaccionar
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida
(I) ópticamente pura u ópticamente enriquecida por un método según
la reivindicación 2, o según una cualquiera de las reivindicaciones
3 a 12, cuando es dependiente de la reivindicación 2.
25. Un método según la reivindicación 24, en el
que el compuesto de fórmula VI se purifica mediante cristalización
en un disolvente adecuado sin ninguna etapa de separación
cromatográfica.
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