RU2345986C2 - СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ (S)-(+) И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ(b, f)АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ - Google Patents
СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ (S)-(+) И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ(b, f)АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2345986C2 RU2345986C2 RU2005138516/04A RU2005138516A RU2345986C2 RU 2345986 C2 RU2345986 C2 RU 2345986C2 RU 2005138516/04 A RU2005138516/04 A RU 2005138516/04A RU 2005138516 A RU2005138516 A RU 2005138516A RU 2345986 C2 RU2345986 C2 RU 2345986C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboxamide
- dihydro
- azepine
- dibenz
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims abstract 2
- BMPDWHIDQYTSHX-CQSZACIVSA-N (R)-MHD Chemical compound C1[C@@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N licarbazepine Chemical compound C1C(O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- SILOKTCUWIPXDK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound C1C(Cl)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 SILOKTCUWIPXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- QIALRBLEEWJACW-MRXNPFEDSA-N [(5r)-11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- -1 be simple to perform Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- UAZGEOPGYIJTJW-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 UAZGEOPGYIJTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBYFGMLAGLKASZ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 ZBYFGMLAGLKASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHAPRAFWFMIZBS-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-bromoacetate Chemical compound C1C(OC(=O)CBr)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 LHAPRAFWFMIZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGQRITUGYXRHJN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-chloroacetate Chemical compound C1C(OC(=O)CCl)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 YGQRITUGYXRHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTCLJUCNHNDFV-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 YNTCLJUCNHNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRSDCUYRYYZTG-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BMRSDCUYRYYZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-phenylacetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)CC1=CC=CC=C1 BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPGFDEROCBNELC-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 3-chlorobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LPGFDEROCBNELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSQWCZUYTVNJG-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)OC2C3=CC=CC=C3N(C(N)=O)C3=CC=CC=C3C2)=C1 VBSQWCZUYTVNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNFSADPEODTHKL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 3-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CNFSADPEODTHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKZRERERHETPO-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-chlorobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OZKZRERERHETPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBNOXGJVPTZSH-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 XMBNOXGJVPTZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKEDQSXPYRYALN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-nitrobenzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LKEDQSXPYRYALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCYZCBWXGAQMK-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 6-methylheptanoate Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 JBCYZCBWXGAQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWVLFGCCHPTSHQ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 LWVLFGCCHPTSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) cyclohexanecarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1CCCCC1 BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBQYDAEAGVHJB-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) cyclopentanecarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1CCCC1 UKBQYDAEAGVHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHZJKRIOQCCBIL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 BHZJKRIOQCCBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) formate Chemical compound C1C(OC=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXBIUCGUHLJHQ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 FBXBIUCGUHLJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVHCKKAUGRRLIN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 MVHCKKAUGRRLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFYWJBHABLCLD-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CN=C1 XNFYWJBHABLCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGXEVLYQJWIIP-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) pyridine-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=NC=C1 QAGXEVLYQJWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 *O[C@@](C1)c2ccccc2N(C(N)=O)c2c1cccc2 Chemical compound *O[C@@](C1)c2ccccc2N(C(N)=O)c2c1cccc2 0.000 description 1
- YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenyl-2-propanone Chemical group C=1C=CC=CC=1CC(=O)CC1=CC=CC=C1 YFKBXYGUSOXJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений V и VI; способам рацемизации оптически чистых или оптически обогащенных соединений I и II, промежуточному продукту VII, использованному в процессе получения соединений I и II, и способу его получения. Также изобретение относится к способам получения соединений, имеющих общие формулы VIII и IX. Технический результат: предложенные способы получения и рацемизации полезных биологически активных соединений отличаются простотой исполнения, доступностью и дешевизной исходных реагентов и высокими выходами. 8 н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к способу рацемизации оптически чистых или оптически обогащенных смесей (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (соединений формул (I) и (II)).
Рацемический (+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид формулы (III) является известным веществом, которое, как было показано, обладает противоконвульсивной активностью (Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)) и, как оказалось, является основным метаболитом известного противоэпилептического лекарственного средства окскарбазепина (формула IV). В дополнение к противоконвульсивной активности рацемический спирт (III) может быть легко синтезирован с высоким выходом путем восстановления окскарбазепина (IV) и, таким образом, является удобным промежуточным соединением для получения оптически чистого (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (формула V) и (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (формула VI), еще двух недавно раскрытых в виде индивидуальных энантиомеров противоэпилептических лекарственных средств, обладающих улучшенными биологическими свойствами (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). В частности, было показано, что (S)-(-)-энантиомер (V) проявляет очень благоприятные противоконвульсивные свойства.
Ключевая стадия в синтезе любого из оптически чистых ацетатных эфиров (V) или (VI) включает разделение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (III) на его индивидуальные оптически чистые стереоизомеры, (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (II), которые являются главными промежуточными соединениями для синтеза оптически чистых ацетатов (V) и (VI). Недавно был раскрыт улучшенный способ такого разделения, включающий эффективное разделение диастереоизомерных тартратных полуэфиров рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (III) (Learmonth, D., PCT/GBO2/02176).
Как указано выше, рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III) может быть легко получен путем простого химического восстановления бензильной кетонной группы окскарбазепина (IV), например, с использованием гидридов металлов в спиртовой среде. Однако окскарбазепин (IV) является очень дорогим веществом, и несмотря на очень эффективную методику разделения (выход в расчете на индивидуальный диастереоизомер составляет приблизительно 98%) следует отметить, что, например, при получении только (S)-(-)-ацетата (V) теряется приблизительно 50% очень дорогого вещества. Таким образом, чрезвычайно важно разработать способ утилизации этого нежелательного, но очень дорогого (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II), который может быть регенерирован из смеси разделения. Этот способ утилизации мог бы включать рацемизацию, посредством которой регенерированный, но нежелательный оптически обогащенный энантиомер (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) превращается в рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III) для повторного введения в цикл разделения. Этот способ рацемизации должен предпочтительно включать использование дешевых, легко доступных растворителей и реагентов, быть простым в исполнении и приводить к высоким выходам чистого, полностью рацемического продукта. Однако в случае спиртов (I) и (II) рацемизация в стандартных кислых или щелочных условиях необычайно сложна, главным образом, из-за очень легкого удаления воды из молекул (I) и (II), что приводит только к дегидратированному олефиновому продукту, не представляющему интерес для синтеза ни (V), ни (VI).
Однако неожиданно было обнаружено, что рацемизация может быть легко достигнута посредством прямого способа, который включает взаимодействие оптически обогащенного (избыток энантиомеров от 1 до 99,5%) (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) или (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) со стандартным хлорирующим реагентом в подходящих для замещения условиях, в результате которого образуется промежуточный бензилхлорид, 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (формула VII), который достаточно стабилен и может быть легко выделен и при необходимости очищен обычными методами или же использован без выделения и очистки. Этот 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII) очень легко подвергается гидролизу в простых условиях реакции с образованием рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (III) с высоким выходом и очень высокой чистотой, что предоставляет способ по данному изобретению со следующей схемой синтеза:
В соответствии с настоящим изобретением бензильную спиртовую группу оптически чистого или обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) или (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) подвергают замещению хлором посредством взаимодействия с подходящим хлорирующим реагентом, таким как, например, галогенангидриды неорганических и органических кислот, включая тионилхлорид, оксалилхлорид, сульфурилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора и т.п. Хлорирующий реагент может быть использован в молярном соотношении 1,02:2 по отношению к оптически обогащенному спирту (I) и (II), предпочтительно в соотношении 1,05:1,2. Реакцию проводят в растворителе, который является инертным в условиях реакции, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, хлорбензол и т.п. Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур от -78°C до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно в интервале 0°C-25°C. Соединение формулы (VII) может быть легко выделено из реакционной смеси с использованием методов, известных специалистам в данной области и, если это необходимо, может быть дополнительно очищено путем суспендирования или перекристаллизации из подходящих растворителей, таких как, например, сложные эфиры, включая этилацетат, или кетоны, включая ацетон и метилэтилкетон.
В соответствии с настоящим изобретением гидролиз может быть проведен путем перемешивания промежуточного бензильного хлорпроизводного формулы VII в чистой воде. Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур от 5°C до 100°C, предпочтительно в диапазоне 15°C-30°C. Сразу же после завершения реакции продукт рацемизации (III) может быть легко выделен с хорошим выходом и высокой чистотой путем фильтрования или центрифугирования. Продукт рацемизации (III) может быть быстро проанализирован с помощью анализа методом хиральной ВЭЖХ и обнаружено, что он является строго рацемической (1:1) смесью (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида, т.е. эквимолярной смесью соединений формул (I) и (II). При необходимости неочищенный рацемический продукт формулы (III) может быть дополнительно очищен путем суспендирования или перекристаллизации из подходящего растворителя, такого как, например, эфиры, включая этилацетат, кетоны, включая ацетон и метилэтилкетон, или низшие алифатические спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол.
Альтернативно, если необходимо, реакцию можно проводить в присутствии солюбилизирующего смешивающегося с водой растворителя, такого как, например, диоксан, тетрагидрофуран, низшие алифатические спирты, включая метанол, этанол и изопропанол, N-метил-2-пирролидинон, высокомолекулярные полиэтиленгликоли, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид и т.п. Объемное отношение органического растворителя к воде составляет диапазон 1:0,5-1:50, и реакцию можно проводить в широком диапазоне температур от 5°С до 100°С, предпочтительно в интервале 20°С-60°С. Сразу же после окончания реакции рацемический продукт может быть выделен стандартными методами, известными специалистам в данной области, и дополнительно очищен, если это необходимо, и проанализирован хиральной ВЭЖХ, как описано выше.
В другом варианте изобретения предусмотрен способ получения соединения общей формулы (VIII):
где R1 означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил; термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод; термин циклоалкил означает алициклические насыщенные группы с 3-6 атомами углерода; и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий образование рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) с использованием описанного выше способа и последующую обработку рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида с получением соединения формулы (VIII).
В другом варианте изобретения предусмотрен способ получения соединения общей формулы (IX):
где R1 означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил; термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий образование рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) с использованием описанного выше способа и последующую обработку рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида с получением соединения формулы (IX).
Разделение регенерированного рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (III) на его оптически чистые стереоизомеры, (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (II), возможно, как более подробно описано в заявке РСТ/GB02/02176 авторов данного изобретения. Соединения формул (VIII) и (IX) описаны более подробно в патенте США № 5753646 авторов данного изобретения, содержание которого включено в данное описание в качестве ссылки. Этот способ может быть использован для получения любого из соединений, описываемых в патенте США 5753646. Например, для получения (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (V) можно добавить ацетилхлорид (или ацетангидрид) к суспензии (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) и пиридин в дихлорметане, как описано в примере 4 патента США 5753646.
Соединения, описанные в примерах 4-17 патента США 5753646, могут быть получены путем ацилирования с использованием соответствующего ацилхлорида или ангидрида. Соединения, описанные в примерах 18-23, могут быть получены с использованием подходящей карбоновой кислоты.
Таким образом, с помощью настоящего изобретение можно синтезировать следующие соединения:
(1) 10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(2) 10-бензилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(3) 10-(4-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(4) 10-(3-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(5) 10-(2-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(6) 10-(4-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(7) 10-(3-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(8) 10-(2-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(9) 10-(4-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(10) 10-(3-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(11) 10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(12) 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(13) 10-бутирилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(14) 10-пивалоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(15) 10-[(2-пропил)пентаноилокси]-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(16) 10-[(2-этил)гексаноилокси]-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(17) 10-стеароилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(18) 10-циклопентаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(19) 10-циклогексаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(20) 10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(21) 10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(22) 10-(3-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(23) 10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(24) 10-(3-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(25) 10-никотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(26) 10-изоникотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(27) 10-хлорацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(28) 10-бромацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(29) 10-формилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(30) 10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид,
(31) 10-(2-хлорпропионил)окси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид.
Как уже указывалось, регенерированный рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III) может быть разделен на его оптически чистые R-(-)- и (S)-(+)-стереоизомеры (II) и (I), благодаря чему могут быть получены требуемые R-(-)- и (S)-(+)-стереоизомеры из всех вышеприведенных соединений.
Эти соединения или их фармацевтически приемлемые производные (такие, как соли), могут быть использованы для получения фармацевтических композиций, содержащих само соединение или его производное в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции обладают противоконвульсивными свойствами и могут быть использованы для лечения некоторых нарушений центральной и периферической нервной системы, таких как эпилепсия.
Раскрытое в данном описании изобретение иллюстрируется следующими примерами получения. Необходимо иметь в виду, что изобретение не ограничивается отдельными признаками способа, поскольку для специалистов в данной области очевидны модификации или аналоги.
Пример 1. 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII)
К перемешиваемой суспензии R-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) (100 г, 393,7 ммоль) (98,67% оптическая чистота по данным анализа хиральной ВЭЖХ) в дихлорметане (1000 мл), охлажденной до 0-5°С, по каплям добавляли тионилхлорид (56,2 г, 472,4 ммоль). Реакционную смесь, которая превращалась в раствор к концу добавления, оставляли перемешиваться еще в течение 10 мин. Небольшое количество активированного угля добавляли при перемешивании и фильтровали через короткий слой целита. Затем фильтрат упаривали (40°С, водоструйный насос) до небольшого остаточного объема. Добавляли толуол (500 мл) и смесь вновь упаривали (40°С, водоструйный насос) до образования твердого вещества. Добавляли этилацетат (300 мл) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение часа, затем твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали небольшим количеством холодного этилацетата. После сушки до постоянной массы получали 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII) в виде бежевого твердого вещества (97,48 г, 91%) с т.пл. 156-157°С.
Пример 2. 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII)
К перемешиваемой суспензии R-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) (4,29 г, 16,89 ммоль) (99,2% оптическая чистота по данным анализа хиральной ВЭЖХ) в дихлорметане (50 мл), охлажденной до 0-5°С, по каплям добавляли тионилхлорид (2,22 г, 18,58 ммоль). Реакционную смесь, которая превращалась в раствор к концу реакции, оставляли перемешиваться еще 10 мин, затем добавляли ледяную воду. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали небольшим объемом дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали (40°С, водоструйный насос) до белого твердого остатка. Добавляли этилацетат (20 мл) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение часа. Твердое вещество удаляли фильтрованием и сушили до постоянной массы с получением 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (VII) в виде белого твердого вещества (4,22 г, 92%) с т.пл. 156,3-156,6°С.
Пример 3. (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III)
Суспензию 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (VII) в деионизированной воде (900 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Осадок отделяли фильтрованием и промывали деионизированной водой (100 мл). После сушки до постоянной массы при 50°С над пентаоксидом фосфора при высоком вакууме получали рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III) в виде бежевого твердого вещества (42,12 г, 90%) с т.пл. 186-188°С.
Анализ продукта методом хиральной ВЭЖХ (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мк, (Merck), скорость потока 0.8 мл/мин, подвижная фаза: вода/метанол 8:2, инжектируемой пробой были 20 мкл 0,2 мг аналита/мл, растворенного в подвижной фазе, и УФ-детектирование при 210/254 нм показало полную рацемизацию (смесь 1:1 (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II); время удерживания (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) 8,39 мин, время удерживания (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) 9,1 мин).
Пример 4. (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III)
Перемешанную суспензию 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (VII) (7,68 г, 28,16 ммоль) в смеси растворителей: диоксан (40 мл)-вода (40 мл) перемешивали при 50°С в течение сорока минут. Затем органический растворитель удаляли упариванием (40°С, водоструйный насос), к остатку добавляли воду и раствор затем экстрагировали смесью растворителей 10% изопропанол/дихлорметан. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали (40°С, водоструйный насос) до бледно-желтой пены. Перекристаллизация из смеси дихлорметан/изопропанол давала рацемический (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (III) в виде белых кристаллов (4,92 г, 69%) с т.пл. 186,5-183°С.
Анализ продукта методом хиральной ВЭЖХ (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 мк, (Merck), скорость потока 0,8 мл/мин, подвижная фаза: вода/метанол 8:2, инжектируемой пробой были 20 мкл 0.2 мг аналита/мл, растворенного в подвижной фазе. УФ-детектирование при 210/254 нм показало полную рацемизацию (смесь 1:1 (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) со временем удерживания (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) 8,39 мин и временем удерживания (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) 9,1 мин).
Пример 5. 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII)
К перемешиваемой суспензии (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) (10 г, 39,37 ммоль) (87% оптическая чистота согласно анализу методом хиральной ВЭЖХ) в дихлорметане, охлажденной до 0-5°С по каплям добавляли тионилхлорид (5,62 г, 47,24 ммоль). Реакционную смесь, которая превращалась в раствор к концу реакции, оставляли перемешиваться еще в течение 10 минут, затем к ней добавляли ледяную воду. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали небольшим объемом дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали (40°С, водоструйный насос) до получения твердого вещества. Добавляли этилацетат (50 мл) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение часа. Твердое вещество удаляли фильтрованием и сушили до постоянной массы с получением 10-хлор-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (VII) в виде белого твердого вещества (9.98 г, 93%) с т.пл. 155-157°С.
Промежуточное соединение подвергали гидролизу, как описано в примере 3, с получением полностью рацемического продукта, (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (III), как оценено анализом хиральной ВЭЖХ.
Должно быть очевидно, что возможны модификации описанного выше изобретения.
Claims (15)
1. 10-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (VII)
2. Способ получения соединения VII по п.1, включающий взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) или взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) с хлорирующим реагентом в, по существу, инертном растворителе с получением соединения формулы (VII).
3. Способ рацемизации оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II), включающий:
(а) взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) с хлорирующим реагентом в, по существу, инертном растворителе с получением промежуточного соединения формулы (VII), и
(b) гидролиз полученного промежуточного соединения формулы (VII) с образованием рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида (III).
(а) взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) с хлорирующим реагентом в, по существу, инертном растворителе с получением промежуточного соединения формулы (VII), и
(b) гидролиз полученного промежуточного соединения формулы (VII) с образованием рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида (III).
4. Способ рацемизации оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I), включающий:
(a) взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) с хлорирующими реагентами в, по существу, инертном растворителе с получением промежуточного соединения формулы (VII), и
(b) гидролиз полученного промежуточного соединения формулы (VII) с образованием рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f]азепин-5-карбоксамида (III).
(a) взаимодействие оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) с хлорирующими реагентами в, по существу, инертном растворителе с получением промежуточного соединения формулы (VII), и
(b) гидролиз полученного промежуточного соединения формулы (VII) с образованием рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f]азепин-5-карбоксамида (III).
5. Способ по пп.2, 3 или 4, в котором хлорирующий реагент выбран из тионилхлорида, оксалилхлорида, сульфурилхлорида, пентахлорида фосфора, трихлорида фосфора или оксихлорида фосфора.
6. Способ по пп.2, 3 или 4, в котором, по существу, инертным растворителем является хлорированный алифатический или ароматический углеводородный растворитель.
7. Способ по п.5, в котором, по существу, инертным растворителем является хлорированный алифатический или ароматический углеводородный растворитель.
8. Способ по п.3 или 4, в котором гидролиз промежуточного продукта (VII) проводят в чистой воде.
9. Способ по п.3 или 4, в котором гидролиз промежуточного соединения (VII) проводят в смеси вода - смешивающийся с водой растворитель.
10. Способ по п.9, в котором смешивающийся с водой растворитель выбран из диоксана, тетрагидрофурана, метанола, этанола, изопропанола, N-метил-2-пирролидинона, высокомолекулярных полиэтиленгликолей, ацетона, ацетонитрила и диметилформамида.
11. Способ получения соединения общей формулы (VIII):
где R1 означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил;
термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий:
(a) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f] азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f] азепин-5-карбоксамида (II) способом по п.3; или
(b) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.4;
затем, после проведения стадии (а) или (b)
(c) разделение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида с выделением (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I), с последующим ацилированием выделенного энантиомера с получением соединения формулы (VIII).
где R1 означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил;
термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий:
(a) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f] азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f] азепин-5-карбоксамида (II) способом по п.3; или
(b) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.4;
затем, после проведения стадии (а) или (b)
(c) разделение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида с выделением (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I), с последующим ацилированием выделенного энантиомера с получением соединения формулы (VIII).
12. Способ получения соединения общей формулы (IX):
где R1 означает водород, алкил, галоидалкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил;
термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий:
(a) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) способом по п.3; или
(b) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.4;
затем, после проведения стадий (а) или (b)
(c) разделение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида с выделением (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II), с последующим ацилированием выделенного энантиомера с получением соединения формулы (IX).
где R1 означает водород, алкил, галоидалкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил;
термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий:
(a) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) способом по п.3; или
(b) получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида из оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.4;
затем, после проведения стадий (а) или (b)
(c) разделение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида с выделением (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II), с последующим ацилированием выделенного энантиомера с получением соединения формулы (IX).
13. Способ получения (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (V), включающий получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида (III) из оптически чистого или оптически обогащенного (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) способом по п.3 с последующим его разделением с выделением (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) и ацилирование выделенного энантиомера с получением соединения (V).
14. Способ получения (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (VI), включающий получение рацемического (±)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз [b,f]азепин-5-карбоксамида (III) из оптически чистого или оптически обогащенного (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (I) способом по п.4 с последующим его разделением выделением (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (II) и ацилирование выделенного энантиомера с получением соединения (VI).
15. Способ по любому из пп.11-13 или 14, в котором стадию ацилирования проводят в дихлорметане в присутствии пиридина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0310856A GB2401605A (en) | 2003-05-12 | 2003-05-12 | Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
| GB0310856.0 | 2003-05-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005138516A RU2005138516A (ru) | 2007-06-20 |
| RU2345986C2 true RU2345986C2 (ru) | 2009-02-10 |
Family
ID=9957887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005138516/04A RU2345986C2 (ru) | 2003-05-12 | 2004-05-11 | СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ (S)-(+) И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ(b, f)АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7189846B2 (ru) |
| EP (1) | EP1477480B1 (ru) |
| JP (1) | JP2006525985A (ru) |
| KR (1) | KR20060055456A (ru) |
| CN (1) | CN100519535C (ru) |
| AR (1) | AR044296A1 (ru) |
| AT (1) | ATE334118T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004236022B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0410282A (ru) |
| CA (1) | CA2525419C (ru) |
| DE (1) | DE602004001627T2 (ru) |
| DK (1) | DK1477480T3 (ru) |
| ES (1) | ES2270293T3 (ru) |
| GB (1) | GB2401605A (ru) |
| MX (1) | MXPA05012209A (ru) |
| PL (1) | PL1477480T3 (ru) |
| PT (1) | PT103115A (ru) |
| RU (1) | RU2345986C2 (ru) |
| SI (1) | SI1477480T1 (ru) |
| WO (1) | WO2004099153A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2534560T3 (es) * | 2005-05-06 | 2015-04-24 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Acetato de eslicarbazepina y su uso |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| GB2437078A (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-17 | Portela & Ca Sa | 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| EP2459198A1 (en) | 2009-07-27 | 2012-06-06 | Bial-Portela & CA, S.A. | Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia |
| WO2011045648A2 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof |
| EP2383261B1 (en) | 2010-04-23 | 2013-09-04 | Euticals GmbH | Process for the asymmetric hydrogenation of ketones |
| WO2012156987A2 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Glenmark Generics Limited | A novel process for the preparation of eslicarbazepine |
| SG11201407300VA (en) * | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| EP3064490A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate |
| CN105130899A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-09 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种醋酸艾司利卡西平的合成方法 |
| FR3047172B1 (fr) * | 2016-01-29 | 2020-05-08 | Societe Industrielle Limousine D'application Biologique | Agent cosmetique tenseur et/ou filmogene constitue par des galactomannanes et/ou des galactanes sulfates |
| CN116063231A (zh) * | 2021-10-29 | 2023-05-05 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 一种s-利卡西平的回收方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2168502C2 (ru) * | 1995-06-30 | 2001-06-10 | Портела энд Ка., С.А. | Замещенные дигидродибенз/b, f/азепины, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая антиэпилептической активностью |
| RU2187503C2 (ru) * | 1996-05-27 | 2002-08-20 | Портела Энд Ка. С.А. | Новые производные 10,11-дигидро-10-оксо-5h-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения судорожных состояний |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH605791A5 (ru) * | 1974-09-27 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| CH642950A5 (en) | 1979-10-30 | 1984-05-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| GB0111566D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
-
2003
- 2003-05-12 GB GB0310856A patent/GB2401605A/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-05-10 US US10/842,726 patent/US7189846B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-11 AU AU2004236022A patent/AU2004236022B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-11 DK DK04252724T patent/DK1477480T3/da active
- 2004-05-11 CN CNB2004800198939A patent/CN100519535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-11 ES ES04252724T patent/ES2270293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-11 AT AT04252724T patent/ATE334118T1/de active
- 2004-05-11 WO PCT/GB2004/001997 patent/WO2004099153A1/en not_active Ceased
- 2004-05-11 KR KR1020057021595A patent/KR20060055456A/ko not_active Ceased
- 2004-05-11 AR ARP040101600A patent/AR044296A1/es unknown
- 2004-05-11 PL PL04252724T patent/PL1477480T3/pl unknown
- 2004-05-11 SI SI200430086T patent/SI1477480T1/sl unknown
- 2004-05-11 EP EP04252724A patent/EP1477480B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-11 JP JP2006506234A patent/JP2006525985A/ja active Pending
- 2004-05-11 CA CA2525419A patent/CA2525419C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-11 BR BRPI0410282-7A patent/BRPI0410282A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 DE DE602004001627T patent/DE602004001627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-11 PT PT103115A patent/PT103115A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 RU RU2005138516/04A patent/RU2345986C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-11 MX MXPA05012209A patent/MXPA05012209A/es active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2168502C2 (ru) * | 1995-06-30 | 2001-06-10 | Портела энд Ка., С.А. | Замещенные дигидродибенз/b, f/азепины, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая антиэпилептической активностью |
| RU2187503C2 (ru) * | 1996-05-27 | 2002-08-20 | Портела Энд Ка. С.А. | Новые производные 10,11-дигидро-10-оксо-5h-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения судорожных состояний |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1477480T3 (da) | 2006-11-27 |
| ES2270293T3 (es) | 2007-04-01 |
| EP1477480A1 (en) | 2004-11-17 |
| BRPI0410282A (pt) | 2006-05-16 |
| US20040266754A1 (en) | 2004-12-30 |
| KR20060055456A (ko) | 2006-05-23 |
| CA2525419A1 (en) | 2004-11-18 |
| EP1477480B1 (en) | 2006-07-26 |
| SI1477480T1 (sl) | 2006-12-31 |
| AU2004236022B2 (en) | 2010-09-23 |
| CN1823047A (zh) | 2006-08-23 |
| WO2004099153A1 (en) | 2004-11-18 |
| AR044296A1 (es) | 2005-09-07 |
| GB2401605A (en) | 2004-11-17 |
| DE602004001627T2 (de) | 2007-08-23 |
| ATE334118T1 (de) | 2006-08-15 |
| DE602004001627D1 (de) | 2006-09-07 |
| US7189846B2 (en) | 2007-03-13 |
| JP2006525985A (ja) | 2006-11-16 |
| AU2004236022A1 (en) | 2004-11-18 |
| PT103115A (pt) | 2004-11-30 |
| CN100519535C (zh) | 2009-07-29 |
| PL1477480T3 (pl) | 2006-12-29 |
| CA2525419C (en) | 2014-07-22 |
| GB0310856D0 (en) | 2003-06-18 |
| RU2005138516A (ru) | 2007-06-20 |
| MXPA05012209A (es) | 2006-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2345986C2 (ru) | СПОСОБ РАЦЕМИЗАЦИИ (S)-(+) И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ(b, f)АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ | |
| KR100898760B1 (ko) | (Ｓ)-(+)- 및(Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드의 제조방법 | |
| AU2002253397A1 (en) | Method for preparation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide | |
| RU2382772C2 (ru) | СПОСОБ ОБРАЩЕНИЯ (S)-(+)- И (R)-(-)-10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА И ИХ ОПТИЧЕСКИ ОБОГАЩЕННЫХ СМЕСЕЙ | |
| EP1833798B1 (en) | A process for the preparation of (s)-(+)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150512 |