[go: up one dir, main page]

RU2366657C2 - Производные n-(1,5-дифенил-1н-пиразол-3-ил)сульфонамида со сродством к рецепторам cb1 - Google Patents

Производные n-(1,5-дифенил-1н-пиразол-3-ил)сульфонамида со сродством к рецепторам cb1 Download PDF

Info

Publication number
RU2366657C2
RU2366657C2 RU2006129297/04A RU2006129297A RU2366657C2 RU 2366657 C2 RU2366657 C2 RU 2366657C2 RU 2006129297/04 A RU2006129297/04 A RU 2006129297/04A RU 2006129297 A RU2006129297 A RU 2006129297A RU 2366657 C2 RU2366657 C2 RU 2366657C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
pyrazol
dichlorophenyl
bromophenyl
ethyl
Prior art date
Application number
RU2006129297/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006129297A (ru
Inventor
Франсис БАРТ (FR)
Франсис Барт
Кристиан КОНЖИ (FR)
Кристиан Конжи
Серж МАРТИНЕС (FR)
Серж Мартинес
Мюриэлль РИНАЛЬДИ-КАРМОНА (FR)
Мюриэлль Ринальди-Кармона
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of RU2006129297A publication Critical patent/RU2006129297A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2366657C2 publication Critical patent/RU2366657C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I) в состоянии основания или кислотно-аддитивной соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе. В указанной формуле R1 означает (С1-С6)алкил; (С3-С7)циклоалкил, не замещенный или замещенный один или несколько раз; (С3-С7)циклоалкилметил, не замещенный или замещенный один или несколько раз; фенил, не замещенный или замещенный; бензил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный; тиенил, не замещенный или замещенный; R2 означает атом водорода или (С1-С3)алкил; R3 означает (С1-С5)алкил; R4, R5, R6, R7, R8 и R9 каждый независимо означает атом водорода, атом галогена, (С1-С7)алкил, (С1-С5)алкокси или трифторметильный радикал; n означает 0, 1 или 2; Alk означает (С1-С4)алкил. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Объектом настоящего изобретения являются производные N-[(1,5-дифенил-1H-пиразол-3-ил)метил]сульфонамида, их получение и их применение в терапии.
Производные дифенилпиразола, имеющие сродство к рецепторам CB1 каннабиноидов, описаны, в частности, в патентах EP 0576357, EP 0656354 и US 5624941.
Теперь обнаружены новые производные N-[(1,5-дифенил-1H-пиразол-3-ил)метил]сульфонамида, которые обладают свойствами антагонистов каннабиноидных рецепторов CB1.
Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I)
Figure 00000001
в которой:
- R1 означает (C1-C6)алкил;
(C3-C7)циклоалкил, не замещенный или замещенный один или несколько раз (C1-C3)алкильной группой;
(C3-C7)циклоалкилметил, не замещенный или замещенный один или несколько раз в карбоцикле (C1-C3)алкилом;
фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный заместителем, выбранным независимо из атома галогена, (C1-C4)алкила, (C1-C3)алкокси, циано, трифторметильного радикала, трифторметоксильного радикала, группы S(O)nAlk, (C1-C3)алкилкарбонильной группы, фенила;
бензил, незамещенный или моно- или дизамещенный заместителем, выбранным независимо из атома галогена, алкила, (C1-C3)алкокси; трифторметильного радикала;
тиенил, не замещенный или замещенный атомом галогена или изоксазолилом;
- R2 означает атом водорода или (C1-C3)алкил;
- R3 означает атом водорода или (C1-C5)алкил;
- R4, R5, R6, R7, R8 и R9 каждый означает независимо атом водорода, атом галогена, (C1-C7)алкил, (C1-C5)алкокси, трифторметильный радикал или группу S(O)nAlk;
- n означает 0, 1 или 2;
- Alk означает (C1-C4)алкил.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Эти энантиомеры, диастереомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие кислотно-аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли преимущественно получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но и соли других кислот, пригодных для очистки или выделения соединений формулы (I), также являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут также существовать в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
Под атомом галогена понимается атом брома, хлора, фтора или йода.
Под (C1-C3)алкилом или соответственно (C1-C4)алкилом, (C1-C5)алкилом, (C1-C6)алкилом или (C1-C7)алкилом понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-3 атомами углерода или соответственно с 1-4 атомами углерода, с 1-5 атомами углерода, 1-6 атомами углерода или 1-7 атомами углерода, такие как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный, гептильный радикал.
Под (C1-C3)алкокси или, соответственно, (C1-C5)алкокси понимают линейный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-3 атомами углерода или, соответственно, 1-5 атомами углерода, такой как метоксильный, этоксильный, пропоксильный, изопропоксильный, бутоксильный, втор-бутоксильный, трет-бутоксильный, пентоксильный, изопентоксильный радикал.
Под (C3-C7)циклоалкилом понимают циклическую алкильную группу с 3-7 атомами углерода, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная группа.
Из соединений формулы (I) - объектов изобретения можно назвать предпочтительные соединения, которые определяются следующим образом:
- R1 означает
этил, изопропил, н-бутил;
циклогексил;
циклогексилметил;
2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-бром-2-этилфенил, 3-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3,5-диметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2-(трифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 2-(метилсульфонил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-бифенил, 2-бифенил;
3-хлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 3-(трифторметил)бензил, 4-(трифторметил)бензил;
5-бром-2-тиенил; 5-изоксазол-3-ил-2-тиенил;
- и/или R2 означает атом водорода или метил;
- и/или R3 означает метил или этил;
- и/или R4 означает атом водорода;
- и/или R5 находится в положении -4- фенила и означает атом брома, хлора, фтора или метокси;
- и/или R6 означает атом водорода;
- и/или R7 означает атом водорода;
- и/или R8 находится в положении -4- фенила и означает атом водорода, атом хлора, атом фтора;
- и/или R9 находится в положении -2- фенила и означает атом хлора или фтора; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
Из последних предпочтительных соединений особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которых:
- R1 означает
этил, изопропил, н-бутил;
циклогексил;
циклогексилметил;
2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-бром-2-этилфенил, 3-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3,5-диметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2-трифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 2-(метилсульфонил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-бифенил, 2-бифенил;
3-хлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 3-(трифторметил)бензил, 4-(трифторметил)бензил;
5-бром-2-тиенил; 5-изоксазол-3-ил-2-тиенил;
- R2 означает атом водорода или метил;
- R3 означает метил или этил;
- R4 означает атом водорода;
- R5 находится в положении -4- фенила и означает атом брома, хлора, фтора или метокси;
- R6 означает атом водорода;
- R7 означает атом водорода;
- R8 находится в положении -4- фенила и означает атом водорода, атом хлора, атом фтора;
- R9 находится в положении -2- фенила и означает атом хлора или фтора;
в состоянии основания или кислотно-аддитивной соли, а также в состоянии гидрата или сольвата.
Из соединений формулы (I) - объектов изобретения можно, в частности, назвать следующие соединения:
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бутан-1-сульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]циклогексансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]циклогексилметансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-хлорбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-трет-бутилбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-(3-хлорфенил)метансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-хлор-4-фторбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-бутан-1-сульфонамид;
- 3-хлор-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;
- 4-трет-бутил-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;
- 3-хлор-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-фторбензолсульфонамид;
- 4-бром-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-этилбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]этансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]пропан-2-сульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]бутан-1-сульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]циклогексансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-циклогексилметансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-хлорбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-хлорбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метилбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-трет-бутилбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-(трифторметокси)бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;
- 3-ацетил-N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]бифенил-3-сульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-[4-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3,5-диметилбензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3,5-бис(трифторметил)бензолсульфонамид;
- 3-хлор-N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;
- N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-2-фторбензолсульфонамид;
- N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамид;
- N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-(2-фторфенил)метансульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-1-(4-фторфенил)метансульфонамид;
- 5-бром-N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]тиофен-2-сульфонамид;
- N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфонамид;
- 3-хлор-N-[[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамид;
N-[[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-метилбензолсульфонамид;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в состоянии гидрата или сольвата.
Далее под защитной группой Pg понимается группа, которая позволяет, с одной стороны, защитить реакционноспособную функциональную группу, такую как гидрокси или аминогруппа, во время синтеза, а, с другой стороны, регенерировать реакционноспособную функциональную группу в конце синтеза в неизменном виде.
Примеры защитных групп, а также способы защиты и удаления защиты приведены в "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
Под уходящей группой в дальнейшем изложении понимается группа, которая легко может быть отщеплена от молекулы путем гетеролитического разрыва связи с уходом пары электронов. Эта группа также может быть легко замещена другой группой, например, в реакции замещения. Такими уходящими группами являются, например, галогены или активированная гидроксигруппа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры уходящих групп, а также ссылки на их получение даны в "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Согласно изобретению соединения формулы (I) можно получить по способу, который отличается тем, что в присутствии основания и в растворителе соединение формулы
Figure 00000002
в которой R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 определены для соединения формулы (I), вводят в реакцию с сульфонилгалогенидом формулы
Figure 00000003
в которой R1 определен для соединения формулы (I), а Hal означает атом галогена.
При необходимости соединение формулы (I) переводят в одну из его кислотно-аддитивных солей.
Реакция проводится в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, и при температуре, составляющей от комнатной температуры и до температуры кипения растворителя. Реакция проводится предпочтительно с применением соединения формулы (III), в которой Hal означает атом хлора.
Согласно другому варианту способа соединение формулы (I), в которой R2 означает (C1-C3)алкил, можно получить реакцией соединения формулы (I), в которой
R2=H, с галогенидом (C1-C3)алкила, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и при температуре, составляющей от комнатной температуры и до температуры кипения растворителя.
Полученные таким образом соединения формулы (I) могут быть в дальнейшем отделены от реакционной среды и очищены согласно классическим методам, например, путем кристаллизации или хроматографии.
Соединения формулы (II) получаются по реакции соединения формулы
Figure 00000004
в которой R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 такие, как определено для соединения формулы (I), и Y означает уходящую группу, такую как определено выше, предпочтительно атом галогена или активированную гидроксигруппу, такую, как метансульфонатная, бензолсульфонатная, п-толуолсульфонатная или трифлатная группа, с соединением формулы
Figure 00000005
в которой R2 такой, как определено для соединения формулы (I).
Реакция проводится в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, ацетонитрил, дихлорметан, толуол или пропан-2-ол, и в присутствии или в отсутствие основания. Когда используют основание, его выбирают из органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин. Реакция проводится при температуре, составляющей от 0°C до температуры кипения растворителя.
Согласно одному варианту соединение формулы (II), в которой R2=H, можно также получить по реакции соединения формулы (IV), в которой Y=Cl, с 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.13,7]деканом (или гексаметилентетрамином) с последующим гидролизом сильной кислотой, такой как соляная кислота.
Соединения формулы (III) имеются в продаже или описаны в литературе, или могут быть получены методами, которые описаны в литературе, такой как в J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239; EP 0469984; WO 95/18105.
Например, соединения формулы (III) могут быть получены галогенированием соответствующих сульфоновых кислот или их солей, например их натриевых или калиевых солей. Реакция проводится в присутствии галогенирующего агента, такого как оксохлорид фосфора, тионилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора или пентахлорид фосфора, без растворителя или в растворителе, таком как галогенированный углеводород или N,N-диметилформамид, и при температуре, составляющей от -10°C до 200°C.
Соединения формулы (IV) получаются из соединений формулы
Figure 00000006
в которой R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 такие, как определено для соединения формулы (I), по классическим способам, указанным ранее.
Так, например, когда в соединение формулы (IV) Y означает атом галогена, соединение формулы (VI) обрабатывают агентом галогенирования, таким как PCl5,
PBr3, HBr или BBr3, в растворителе, таком как дихлорметан, и при температуре, составляющей от 0°C до комнатной температуры.
Когда в соединении формулы (IV) Y означает метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат или трифторметансульфонат, соединение формулы (VI) вводят в реакцию с сульфонилхлоридом формулы X-SО2-Cl, в которой X означает метил, фенил, п-толил или трифторметил. Реакция проводится в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин или N,N-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или толуол, и при температуре, составляющей от -20°C и до температуры кипения растворителя.
Соединения формулы (V) известны.
Соединения формулы (VI) получаются по реакции восстановления соединений формулы
Figure 00000007
в которой R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 таковы, как определено для соединения формулы (I), и Z означает гидрокси или (C1-C2)алкокси.
Реакция проводится в присутствии восстановителя, такого как боргидрид натрия или гидрид алюминия и лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при температуре, составляющей от -20°C до комнатной температуры. Когда восстанавливают соединение формулы (VII), в которой Z=OH, кислота может быть перед этим активирована реакцией с этилхлорформиатом в присутствии триэтиламина.
Соединения формулы (VII) известны и получаются по известным методам, таким как описанные в документах EP 0656354, EP 0576357 или в WO 00/46209.
В следующих примерах описано получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют настоящее изобретение. Номера приведенных в примерах соединений соответствуют номерам, приведенным ниже в таблице V, в которой показаны химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
В синтезах и в примерах используются следующие сокращения:
эфир: диэтиловый эфир
изоэфир: диизопропиловый эфир
ДМСО: диметилсульфоксид
ДМФ: N,N-диметилформамид
ТГФ: тетрагидрофуран
ДХМ: дихлорметан
AcOEt: этилацетат
DIPEA: диизопропилэтиламин
TFA: трифторуксусная кислота
2н. солянокислый эфир: 2н. раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире
F: температура плавления
TA: комнатная температура
Eb: температура кипения
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
Силикагель H: силикагель 60 H, продаваемый Merck (Дармштадт)
Буферный раствор pH 2: раствор 16,66 г KHSО4 и 32,32 г K2SО4 в 1 литре воды.
Спектры ядерного магнитного резонанса регистрируют при 200 МГц в ДМСО-d6. При интерпретации спектров используются следующие сокращения: с: синглет, д: дублет, т: триплет, мас: массовый, м: мультиплет, шир.с: широкий синглет.
Соединения согласно изобретению анализируют по совокупности ЖХ/УФ/МС (жидкостная хроматография/УФ-детектирование/масс-спектрометрия). Измеряют молекулярный пик (MH+) и время удерживания (tr) в минутах.
Применяемый прибор, поставляемый Agilent, состоит из хроматографа HP 1100, оборудованного детектором на диодной матрице фирмы Agilent и квадрупольным масс-спектрометром MSD Quad.
Метод A:
Используют колонку Xterra Waters® MS C18 производства Waters, 2,1 x 30 мм, 3,5 мкм, при комнатной температуре, расход 1 мл/мин.
Элюент является следующим соединением:
- растворитель A: 0,025% трифторуксусной кислоты (TFA) в воде;
- растворитель B: 0,025% TFA в ацетонитриле.
Градиент: Процентная доля растворителя B меняется от 0 до 100% за 2 минуты с горизонтальным участком при 100% B в течение 1 минуты.
УФ-детектирование проводится в интервале от 210 нм до 400 нм, а измерение массы - в режиме химической ионизации при атмосферном давлении.
Метод B:
Используют колонку Symmetry C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.
Элюент является следующим соединением:
- растворитель A: 0,005% трифторуксусной кислоты (TFA) в воде при pH 3,15;
- растворитель B: 0,005% TFA в ацетонитриле.
Градиент:
Время (минуты) %A %B
0 100 0
10 10 90
15 10 90
16 100 0
20 100 0
УФ-детектирование проводится при λ=210 нМ и определение массы проводится в режиме положительной электроспрей-ионизации (ESI).
Метод C:
Используют колонку C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.
Элюент является следующим соединением:
- растворитель A: 0,005% TFA в воде при pH 3,15;
- растворитель B: 0,005% TFA в ацетонитриле.
Градиент:
Время (минуты) %A %B
0 100 0
20 10 90
30 10 90
35 100 0
40 100 0
УФ-детектирование проводится при λ=210 нМ, а определение массы проводится в режиме положительной электроспрей-ионизации (ESI).
Метод D:
Используют колонку Xterra MS C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.
Элюент является следующим соединением:
- растворитель A: ацетат аммония (AcONH4) 10 нМ в воде при pH 7;
- растворитель B: ацетонитрил.
Градиент:
Время (минуты) %A %B
0 100 0
10 10 90
15 10 90
16 100 0
20 100 0
УФ-детектирование проводится при λ=220 нМ, а определение массы - в режиме положительной электроспрей-ионизации (ESI).
Метод E:
Используют колонку Xterra MS C18 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°C, скорость 0,4 мл/минута.
Элюент является следующим соединением:
- растворитель A: AcONH4 10 нМ в воде при pH 7;
- растворитель B: ацетонитрил.
Градиент:
Время (минуты) %A %B
0 100 0
20 10 90
30 10 90
35 100 0
40 100 0
СИНТЕЗ
1. Получение соединений формулы (VII).
Синтез 1.1
5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
(VII): R3=-CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-CL; R9=2-Cl; Z=-OH.
A) Литиевая соль этил-[4-(4-бромфенил)-3-метил-2-оксо-4-оксидобут-3-еноата].
Раствор 43 г литиевой соли гексаметилдисилазана в 300 мл эфира охлаждают до -60°C, по каплям добавляют раствор 50 г 4-бромпропиофенона в 500 мл эфира и оставляют перемешиваться, пока температура не поднимется до -30°C. Затем добавляют 38 г диэтилоксалата и оставляют перемешиваться на 18 часов, повышая температуру до TA. Образованный осадок отжимают, промывают его эфиром и сушат в вакууме. Получено 62 г ожидаемого продукта.
B) этил-[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат].
К раствору 30 г соединения, полученного на предыдущем этапе, в 150 мл уксусной кислоты добавляют 20 г хлоргидрата 2,4-дихлорфенилгидразина и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до TA реакционную смесь вливают в смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO4, растворитель частично выпаривают в вакууме и образовавшийся кристаллизованный продукт отжимают. Получено 33,4 г ожидаемого продукта.
C) 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота.
К раствору 26 г соединения, полученного на предшествующем этапе, в 50 мл EtOH добавляют 6,5 г KOH, затем 20 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до TA реакционную смесь вливают в смесь воды со льдом, содержащую 10 мл концентрированной HCl, образованный осадок отжимают, промывают в воде и сушат в вакууме. Получено 24 г ожидаемого продукта.
Синтез 1.2
метил-[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат].
(VII): R3=-CH3; R4=H; R5=4-Cl; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R9=2-Cl; Z=-OCH3.
A) 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота.
Это соединение получают в соответствии со способом проведения синтеза, описанным в EP 0656354B.
B) метил-[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат].
К раствору 30 г соединения, полученного на предыдущем этапе, в 500 мл MeOH добавляют 3 г пара-толуолсульфоновой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют вдвое, образовавшийся осадок отжимают, промывают его MeOH и сушат. Получено 30 г ожидаемого продукта.
Синтез 1.3
5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота.
(VII): R3=-CH2CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R9=2-Cl; Z=-OH.
Это соединение получают в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в WO 00/46209.
Следуя порядку проведения синтеза, описанному выше в синтезе 1, получают соединения формулы (VII), приведенные ниже в таблице I.
Figure 00000008
Получение R3 R5 R8 R9 Z
1.1 -CH3 Br Cl Cl -OH
1.2 -CH3 Cl Cl Cl -OCH3
1.3 -CH2CH3 Br Cl Cl -OH
1.4 -CH3 Cl H Cl -OCH2CH3
1.5 -CH3 F H Cl -OCH2CH3
1.6 -CH3 -OCH3 H Cl -OCH2CH3
1.7 -CH3 -OCH3 H F -OCH2CH3
1.8 -CH3 -OCH3 Cl Cl -OCH2CH3
1.9 -CH3 -OCH3 F F -OCH2CH3
2. Получение соединений формулы (VI).
Синтез 2.1
[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метанол.
(VI):R3=-CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R9=2-Cl.
Смесь 24 г соединения, полученного в синтезе 1.1, в 200 мл ТГФ охлаждают до -10°C, добавляют 7,8 мл триэтиламина, затем по каплям добавляют 5,38 мл этилхлорформиата и оставляют перемешиваться 15 минут при -10°C. Затем при температуре ниже -10°C добавляют за один раз 6,3 г боргидрида натрия, затем по каплям добавляют 100 мл MeOH и оставляют перемешиваться на 30 минут при 0°C. Реакционную смесь гидролизуют путем добавления 100 мл 10%-ной HCl, концентрируют в вакууме, осадок вводят в воду, экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO4 и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt (75/25; об./об.). Получено 22 г ожидаемого продукта.
Синтез 2.2
[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метанол.
(VI): R3=-CH3; R4=H; R5=4-Cl; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R9=2-Cl.
Охлаждают до -5°C раствор 30 г соединения, полученного в синтезе 1.2, в 500 мл ТГФ, малыми порциями добавляют, поддерживая температуру в интервале от -5°C до 0°C, 4,6 г гидрида алюминия и лития и оставляют перемешиваться 1 час при TA. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, гидролизуют путем добавления 20 мл 1N NaOH, неорганическую фазу отфильтровывают, промывают ТГФ и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SО4 и растворитель частично выпаривают в вакууме. Образовавшийся осадок отжимают, промывают его эфиром и сушат. Получено 25 г ожидаемого продукта.
Синтез 2.3
[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метанол.
(VI): R3=-CH2CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R9=2-Cl.
Охлаждают до -10°C смесь 24,6 г соединения, полученного в синтезе 1.3, в 200 мл ТГФ, добавляют 7,8 мл триэтиламина, затем по каплям добавляют 5,38 мл хлорформиата этила и оставляют перемешиваться на 15 минут при -10°C. Затем при температуре ниже -10°C добавляют за один раз 6,3 г боргидрида натрия, затем по каплям добавляют 100 мл MeOH. Реакционную смесь гидролизуют при 0°C путем добавления 100 мл 10%-ной HCl, затем концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют AcOEt, органическую фазу два раза промывают 50 мл насыщенного раствора NaCl, сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt (60/40; об./об.). Получено 20 г ожидаемого продукта.
Следуя порядку проведения синтеза, описанному выше в синтезах 2, получают соединения формулы (VI), приведенные ниже в таблице II.
Таблица II
Figure 00000009
Синтез R3 R5 R8 R9
2.1 -CH3 Br Cl Cl
2.2 -CH3 Cl Cl Cl
2.3 -CH2CH3 Br Cl Cl
2.4 -CH3 Cl H Cl
2.5 -CH3 F H Cl
2.6 -CH3 -OCH3 H Cl
2.7 -CH3 -OCH3 H F
2.8 -CH3 -OCH3 Cl Cl
2.9 -CH3 -OCH3 F F
3. Получение соединений формулы (IV)
Синтез 3.1
5-(4-бромфенил)-3-(хлорметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол.
(IV): R3=-CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R9=2-Cl; Y=Cl.
Раствор 20 г соединения, полученного в синтезе 2.1, в 250 мл ДХМ охлаждают до 0°C в атмосфере азота, малыми порциями при температуре ниже 5°C добавляют 10,6 г пентахлорида фосфора и оставляют перемешиваться на 2 часа, повышая температуру до TA. Реакционную смесь вливают в 150 мл смеси воды со льдом и оставляют перемешиваться на 10 минут. Экстрагируют ДХМ, органическую фазу промывают 5%-ным раствором NaHCO3, насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO4 и растворитель выпаривают в вакууме. Получено 24 г ожидаемого продукта.
Синтез 3.2
3-(хлорметил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол.
(IV): R3=-CH3; R4=H; R5=4-Cl; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R9=2-Cl; Y=Cl.
Раствор 25 г соединения, полученного в синтезе 2.2, в 250 мл ДХМ охлаждают до 0°C в атмосфере азота, малыми порциями при температуре, составляющей от 0°C до 5°C, добавляют 14,8 г пентахлорида фосфора и оставляют перемешиваться на 3 часа, повышая температуру до TA. Реакционную смесь вливают в 200 мл воды и оставляют перемешиваться на 10 минут. После отстаивания органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SО4 и растворитель выпаривают в вакууме. Получено 25 г ожидаемого продукта в виде пены.
Синтез 3.3
5-(4-бромфенил)-3-(хлорметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол.
(IV): R3=-CH2CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R9=2-Cl; Y=Cl.
Это соединение получают в соответствии с порядком проведения синтеза, описанном в синтезе 3.2, исходя из 9 г соединения, полученного в синтезе 2.3, в 200 мл ДХМ и 4,6 г пентахлорида фосфора. Получено 9,4 г ожидаемого продукта.
Следуя порядкам проведения синтеза, описанным выше в синтезах 3, получают соединения формулы (IV), приведенные ниже в таблице III.
Таблица III
Синтез R3 RS R8 R9 Y
3.1 -CH3 Br Cl Cl Cl
3.2 -CH3 Cl Cl Cl Cl
3.3 -CH2CH3 Br Cl Cl Cl
3.4 -CH3 Cl H Cl Cl
3.5 -CH3 F H Cl Cl
3.6 -CH3 -OCH3 H Cl Cl
3.7 -CH3 -OCH3 H F Cl
3.8 -CH3 -OCH3 Cl Cl Cl
3.9 -CH3 -OCH3 F F Cl
4. Получение соединений формулы (II)
Синтез 4.1
Хлоргидрат [[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]амина.
(II), HCl: R2=H; R3=-CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R9=2-Cl.
К раствору 20 г соединения, полученного в синтезе 3.1, в 200 мл хлороформа добавляют 7 г гексаметилентетрамина и оставляют перемешиваться на 5 дней при TA. Затем добавляют 50 мл эфира, отжимают образовавшийся осадок и сушат его. Осадок вводят в 50 мл EtOH, добавляют 15 мл концентрированной HCl и нагревают до 50°C в течение 5 часов. Отфильтровывают белую нерастворимую фракцию и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток вводят в эфир, органическую фазу промывают 50 мл 5N NaOH, сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток вводят в 2N раствор солянокислого эфира, образованный осадок отжимают, промывают его эфиром и сушат. Получено 14,37 г ожидаемого продукта.
Синтез 4.2
Хлоргидрат [[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]метил]амина.
(II), HCl: R2=H; R3=-CH3; R4=H; R5=4-Cl; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R9=2-Cl.
Это соединение получают в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в синтезе 4.1, исходя из 25 г соединения, полученного в синтезе 3.2, в 150 мл хлороформа, 9 г гексаметилентетрамина, 100 мл эфира, 250 мл EtOH и 30 мл концентрированной HCl. Получено 24 г ожидаемого продукта.
Синтез 4.3
Хлоргидрат [[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]амина.
(II), HCl: R2=H; R3=-CH2CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R9=2-Cl.
К раствору 9 г соединения, полученного в синтезе 3.3, в 100 мл хлороформа добавляют 2,9 г гексаметилентетрамина и оставляют перемешиваться на 10 дней при TA. Затем добавляют 50 мл эфира, оставляют перемешиваться на 10 минут, реакционную смесь вдвое концентрируют в вакууме, добавляют 50 мл эфира и образованный осадок отжимают. Осадок вводят в 50 мл EtOH, добавляют 15 мл концентрированной HCl и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Отфильтровывают нерастворимую белую фракцию и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают 20 мл 1N NaOH, насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток вводят в 2N раствор солянокислого эфира и образованный осадок отжимают. Получено 8,5 г ожидаемого продукта.
Следуя порядкам проведения синтеза, описанным выше в синтезах 4, получают соединения формулы (II), приведенные ниже в таблице IV.
Таблица IV
Figure 00000010
Синтез R2 R3 R5 R8 R9
4.1 H -CH3 Br Cl Cl
4.2 H -CH3 Cl Cl Cl
4.3 H -CH2CH3 Br Cl Cl
4.4 H -CH3 Cl H Cl
4.5 H -CH3 F H Cl
4.6 H -CH3 -OCH3 H Cl
4.7 H -CH3 -OCH3 H F
4.8 H -CH3 -OCH3 Cl Cl
4.9 H -CH3 -OCH3 F F
5. Получение соединений формулы (III)
Циклогексансульфонилхлорид.
Figure 00000011
Смесь 25 г циклогексантиола в 83 мл уксусной кислоты и 4 мл воды охлаждают до 0°С, затем барботируют в течение 3 часов газообразным хлором, до тех пор пока сохраняется неисчезающее желтое окрашивание. Реакционную смесь выливают в воду, три раза экстрагируют эфиром, органические фазы вместе дважды промывают водой, сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток перегоняют при давлении 4 Па и получают 13,3 г ожидаемого продукта, Eb=154°.
ПРИМЕР 1. Соединение № 8
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Figure 00000012
К раствору 0,7 г соединения, полученного в синтезе 4.1, в 20 мл ДХМ добавляют 0,42 мл триэтиламина, затем по каплям добавляют 0,39 г 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида и оставляют на ночь перемешиваться при TA. Добавляют 10 мл воды и оставляют перемешиваться на 10 минут. После отстаивания органическую фазу два раза промывают насыщенным раствором NaHCO3, два раза буферным раствором с pH 2, два раза насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SО4 и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный продукт кристаллизуют в смеси циклогексан/AcOEt (95/5; об./об.). Получено 0,75 г ожидаемого продукта, F=195°C.
1H-ЯМР:ДМСО-d6:δ(м.д.):1,95:с:3H; 4,15:с:2H; 7,0:д:2H; 7,2-8,1:м:9H; 8,5:с:1H.
ПРИМЕР 2: Соединение N 28
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-lН-пиразол-3-ил] метил]-3-хлорбензолсульфонамид.
Figure 00000013
К раствору 0,7 г соединения, полученного в синтезе 4.3, в 30 мл ДХМ добавляют 0,4 мл триэтиламина, затем по каплям добавляют 0,32 г 3-хлорбензолсульфонилхлорида и оставляют перемешиваться на ночь при TA. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток экстрагируют AcOEt, органическую фазу дважды промывают насыщенным раствором NaHCO3, дважды буферным раствором с pH 2, два раза насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt от (90/10; об./об.) до (75/25; об./об.). Полученный продукт вводят в 1,5 мл AcOEt, добавляют циклогексан, образованный осадок отжимают и сушат его. Получено 0,31 г ожидаемого продукта, F=169°C.
1Н-ЯМР:ДМСО-d6:δ(ppm):1,0:т:3H; 2,4:кв:2H; 4,15:с:2H; 7,0:д:2H; 7,2-7,9:м:9H; 8,4:с:1H.
ПРИМЕР 3: Соединение N 42
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамид.
Figure 00000014
К раствору 0,5 г соединения, полученного в синтезе 4.3, в 25 мл ДХМ добавляют 0,3 мл триэтиламина, затем 0,28 г [3-(трифторметил)фенил]метансульфонилхлорида и оставляют перемешиваться на ночь при TA. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток вводят в воду, экстрагируют AcOEt, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCО3, буферным раствором с pH 2, насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt от (90/10; об./об.) до (85/15; об./об.). Получено 0,3 г ожидаемого соединения, F=108°C.
1H-ЯМР:ДМСО-d6:δ(м.д.):1,03:т:3H; 2,5:м:2H; 4,23:д:2H; 4,5:с:2H; 7,13:д:2H; 7,4-7,75:м:9H; 7,80:т:1H.
ПРИМЕР 4: Соединение № 73
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1H-пиразол-3-ил]метил]-3-хлор-N-метилбензолсульфонамид.
Figure 00000015
К смеси 0,41 г соединения №28 и 0,1 г K2CO3 в 34 мл ДМФ добавляют 0,05 мл метилиодида, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют перемешиваться на ночь при TA. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток вводят в воду, экстрагируют ДХМ, органическую фазу промывают буферным раствором с pH 2, насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/AcOEt от (90/10; об./об.) до (80/20; об./об.). После сушки в вакууме получено 0,263 г ожидаемого соединения, F=78°C.
В следующей таблице приведены химическая структура и физические свойства нескольких примеров соединений согласно изобретению. В этой таблице:
- в колонке "соль" "-" означает соединение в виде свободного основания, а "HCl" означает соединение в виде хлоргидрата;
- в колонке слово "метод" означает один из методов анализа, использованный для определения молекулярного пика MH+ и времени удерживания, таких как описанные ранее.
Таблица 1
Figure 00000016
Соединения № R 1 R 2 R 3 R 5 R 8 R 9 Соль;
F°C;
MH + ; tr
(метод)
1
(a)		 -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 H -CH3 Br Cl Cl -
-
530,36; 2,33
(метод A)
2
(а)
Figure 00000017
 H -CH3 Br Cl Cl -
98;
-
3
(a)
Figure 00000018
 H -CH3 Br Cl Cl -
145;
-
4
Figure 00000019
 H -CH3 Br Cl Cl -
-
584,32; 2,41
(метод A)
5
(a)
Figure 00000020
 H -CH3 Br Cl Cl -
-
606,05; 2,31
(метод A)
6
(a)
Figure 00000021
 H -CH3 Br Cl Cl -
-
579,97; 2,21
(метод A)
7
(a)
Figure 00000022
 H -CH3 Br Cl Cl -
95;
-
8
Figure 00000023
 H -CH3 Br Cl Cl -
195;
-
9
(a)
Figure 00000024
 H -CH3 Br Cl Cl -
-
672,93; 2,21
(метод A)
10
(a)
Figure 00000025
 H -CH3 Br Cl Cl -
95;
-
11
(a)
Figure 00000026
 H -CH3 Br Cl Cl -
96;
-
12
(a)
Figure 00000027
 H -CH3 Br Cl Cl -
-
602,29; 2,43
(метод A)
13
(b)		 -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 H -CH3 Cl Cl Cl -
-
486,42; 2,30
(метод A)
14
(b)
Figure 00000028
 H -CH3 Cl Cl Cl -
-
540,36; 2,39
(метод A)
15
(b)
Figure 00000029
 H -CH3 Cl Cl Cl -
115;
-
16
(b)
Figure 00000030
 H -CH3 Cl Cl Cl -
-
536,06; 2,20
(метод A)
17
(b)
Figure 00000031
 H -CH3 Cl Cl Cl -
-
531,02; 2,16
(метод A)
18
(b)
Figure 00000032
 H -CH3 Cl Cl Cl -
189;
-
19
(b)
Figure 00000033
 H -CH3 Cl Cl Cl -
-
590,01; 2,25 (метод A)
20
(b)
Figure 00000034
 H -CH3 Cl Cl Cl Cl
21
(b)
Figure 00000035
 H -CH3 Cl Cl Cl -
-
558,4; 2,41
(метод A)
22
(b)
Figure 00000036
 H -CH3 Cl Cl Cl -
-
611,96; 2,33 (метод A)
23
(c)		 -CH 2 CH 3 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
125;
-
24
(c)
Figure 00000037
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
157;
-
25
(c)		 -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
65;
-
26
(c)
Figure 00000038
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
98;
-
27
(c)
Figure 00000039
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
72;
-
28
(c)
Figure 00000040
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
169;
-
29
(c)
Figure 00000041
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
135;
-
30
(c)
Figure 00000042
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
165;
-
31
(c)
Figure 00000043
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
82;
-
32
(c)
Figure 00000044
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
121;
-
33
(c)
Figure 00000045
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
131;
-
34
(c)
Figure 00000046
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
65;
-
35
(c)
Figure 00000047
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
95;
-
36
(c)
Figure 00000048
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
168;
-
37
(c)
Figure 00000049
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
75;
-
38
(c)
Figure 00000050
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
145;
-
39
(c)
Figure 00000051
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
88;
-
40
(c)
Figure 00000052
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
183;
-
41
(c)
Figure 00000053
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
87;
-
42
(c)
Figure 00000054
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
108;
-
43
(c)
Figure 00000055
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
153;
-
44
(c)
Figure 00000056
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
105;
-
45
(d)
Figure 00000057
 H -CH3 Cl H Cl -
-
506; 10,9
(метод B)
46
(d)
Figure 00000058
 H -CH3 Cl H Cl -
-
490; 10,4
(метод B)
47
(d)
Figure 00000059
 H -CH3 Cl H Cl -
-
497; 10,2
(метод B)
48
(d)
Figure 00000060
 H -CH3 Cl H Cl -
172;
497; 10,19
(метод B)
49
(d)
Figure 00000061
 H -CH3 Cl H Cl -
151;
502; 10,5
(метод B)
50
(d)
Figure 00000062
 H -CH3 Cl H Cl -
110;
550; 9,77
(метод B)
51
(d)
Figure 00000063
 H -CH3 Cl H Cl -
-
554; 11,1
(метод B)
52
(e)
Figure 00000064
 H -CH3 F H Cl -
70;
490; 10,4
(метод B)
53
(e)
Figure 00000065
 H -CH3 F H Cl -
147;
474; 9,9
(метод B)
54
(e)
Figure 00000066
 H -CH3 F H Cl -
80;
481; 9,7
(метод B)
55
(e)
Figure 00000067
 H -CH3 F H Cl -
66;
538; 10,6 (метод B)
56
(f)
Figure 00000068
 H -CH3 -OCH3 H Cl -
73;
502; 10,1
(метод B)
57
(f)
Figure 00000069
 H -CH3 -OCH3 H Cl -
66;
482; 10 (метод B)
58
(f)
Figure 00000070
 H -CH3 -OCH3 H Cl -
65;
498; 9,7 (метод B)
59
(f)
Figure 00000071
 H -CH3 -OCH3 H Cl -
89;
510; 9,3 (метод B)
60
(f)
Figure 00000072
 H -CH3 -OCH3 H Cl -
64;
500; 9,8 (метод B)
61
(f)
Figure 00000073
 H -CH3 -OCH3 H Cl -
61;
550; 10,3 (метод B)
62
(f)
Figure 00000074
 H -CH3 -OCH3 H Cl -
140;
544; 10,6
(метод D)
63
(g)
Figure 00000075
 H -CH3 -OCH3 H F -
-
486; 9,9 (метод B)
64
(g)
Figure 00000076
 H -CH3 -OCH3 H F -
225;
470; 9,4 (метод B)
65
(g)
Figure 00000077
 H -CH3 -OCH3 H F -
114;
477; 9,3
(метод B)
66
(g)
Figure 00000078
 H -CH3 -OCH3 H F -
60;
534; 10,3 (метод B)
67
(a)
Figure 00000079
 H -CH3 Br Cl Cl -
108;
573; 11
(метод B)
68
(c)
Figure 00000080
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
69;
596; 11,6 (метод B)
69
(c)
Figure 00000081
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
76;
596; 11,3
(метод B)
70
(c)
Figure 00000082
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
143;
648; 18,9 (метод E)
71
(c)
Figure 00000083
 H -CH2CH3 Br Cl Cl -
143;
648; 18,9
(метод B)
72
Figure 00000084
 -CH3 -CH2CH3 Br Cl Cl -
78;
612; 12,8
(метод B)
73
(h)
Figure 00000085
 H -CH3 -OCH3 Cl Cl -
173;
536; 10,8
(метод B)
74
(h)
Figure 00000086
 H -CH3 -OCH3 Cl Cl -
155;
516; 10,6 (метод B)
75
(h)
Figure 00000087
 H -CH3 -OCH3 Cl Cl -
118;
544; 10 (метод B)
76
(h)
Figure 00000088
 H -CH3 -OCH3 Cl Cl -
78;
584; 11 (метод B)
77
(h)
Figure 00000089
 H -CH3 -OCH3 Cl Cl -
80;
578; 11,5
(метод B)
78
(i)
Figure 00000085
 H -CH3 -OCH3 F F -
-
504; 10,1
(метод B)
79
(i)
Figure 00000090
 H -CH3 -OCH3 F F -
-
488; 9,6 (метод B)
80
(i)
Figure 00000091
 H -CH3 -OCH3 F F -
69;
552; 10,41 (метод B)
(a) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.1, и соответствующего соединения формулы (III).
(b) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.2, и соответствующего соединения формулы (III).
(c) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.3, и соответствующего соединения формулы (III).
(d) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.4, и соответствующего соединения формулы (III)
(e) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.5, и соответствующего соединения формулы (III).
(f) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.6, и соответствующего соединения формулы (III).
(g) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.7, и соответствующего соединения формулы (III).
(h) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.8, и соответствующего соединения формулы (III).
(i) Соединение, полученное в соответствии с порядком проведения синтеза, описанным в примере 1, исходя из соединения, полученного в синтезе 4.9, и соответствующего соединения формулы (III).
Соединения формулы (I) обладают очень хорошим сродством in vitro (IC50 ≤5·10-7 М) к рецепторам каннабиноидов CB1, в экспериментальных условиях, описанных M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
Антагонистическая природа соединений формулы (I) была доказана результатами, полученными на моделях ингибирования аденилатциклазы, как описано в M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 и M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
Токсичность соединений формулы (I) совместима с их применением в качестве медикамента.
Таким образом, согласно одному из других аспектов, объектом изобретения являются медикаменты, которые содержат соединение формулы (I) или аддитивную соль этого последнего с фармацевтически приемлемой кислотой, а также сольват или гидрат соединения формулы (I).
Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения или для предупреждения заболеваний у людей или животных, в которые вовлечены рецепторы каннабиноидов CB1.
К примеру и без ограничений, соединения формулы (I) пригодны в качестве психотропных медикаментов, в частности, для лечения психиатрических расстройств, в том числе тревожности, депрессии, нарушения настроения, бессонницы, бредовых состояний, навязчивых состояний, общих психозов, шизофрении, расстройства внимания и гиперактивности (TDAH) у гиперкинетических детей (MBD), а также для лечения расстройств, связанных с использованием психотропных веществ, в частности, в случае злоупотребления веществом и/или зависимости от вещества, в том числе алкогольной зависимости и никотиновой зависимости.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть использованы в качестве медикаментов для лечения мигрени, стресса, болезней психосоматической природы, кризов панической атаки, эпилепсии, нарушений движения, в частности, дискинезии или болезни Паркинсона, дрожаний и дистонии.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут также использоваться в качестве медикаментов при лечении расстройствах памяти, конгитивных расстройств, в частности, для лечения сенильной деменции, болезни Альцгеймера, а также для лечения нарушений внимания или вигильности. Кроме того, соединения формулы (I) могут применяться в качестве нейропротекторов при лечении ишемии, черепных травмах и при лечении нейродегенеративных заболеваний, в том числе хореи, хореи Хантингтона, синдрома Туретта.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть использованы в качестве медикаментов при лечении болей: невропатических болей, острых периферических болей, хронических болей воспалительного происхождения.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть использованы в качестве медикаментов при лечении нарушения аппетита, влечения (к сахарам, углеводам, наркотикам, алкоголю или любым вызывающим аппетит веществам) и/или нарушения пищевого поведения, в частности, при лечении ожирения или булимии, а также при лечении диабета II типа или инсулинонезависимого диабета и для лечения дислипидемии, метаболического синдрома. Также, соединения формулы (I) согласно изобретению пригодны для лечения ожирения и рисков, связанных с ожирением, в частности, сердечно-сосудистых рисков. Кроме того, соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть использованы в качестве медикаментов при лечении желудочно-кишечных расстройств, диареи, язв, рвоты, расстройств мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, расстройств эндокринного происхождения, сердечно-сосудистых расстройств, гипотензии, геморрагического шока, септического шока, хронического цирроза печени, гепатического стеатоза, стеатогепатита, астмы, синдрома Рейно, глаукомы, нарушений репродуктивной функции, воспалительных явлений, заболеваний иммунной системы, в частности, аутоиммунных и нейровоспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, реакционный артрит, заболеваний, ведущих к демиелинизации, рассеянного склероза, инфекционных и вирусных заболеваний, таких как энцефалиты, церебрально-васкулярных повреждений, а также в качестве медикаментов для противораковой химиотерапии, для лечения синдрома Гийена-Барре и для лечения остеопороза.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) особенно подходят для лечения психотических расстройств, в частности, шизофрении, расстройства внимания и гиперактивности (TDAH) у гиперкинетических детей (MBD); для лечения нарушений аппетита и ожирения; для лечения недостаточной памяти и конгитивных расстройств; для лечения алкогольной зависимости, никотиновой зависимости, то есть отказа от алкоголя и табака при лечении.
Согласно одному из этих аспектов настоящее изобретение относится к применению одного из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей и их сольватов или гидратов для лечения указанных выше расстройств и заболеваний.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения согласно изобретению, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата указанного соединения, а также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желательным способом приема из обычных эксципиентов, которые специалисту известны.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, интратрахеального, интраназального, трансдермального или ректального приема действующее вещество вышеуказанной формулы (I) или его соль, сольват или гидрат могут приниматься в виде единой формы введения в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животными и людьми для профилактики или лечения указанных выше расстройств или заболеваний.
Соответствующие единые формы введения включают формы для перорального приема, такие как таблетки, желатинозные капсулы, мягкие или твердые, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии, формы для приема под язык, через рот, интратрахеальные, внутриглазные, интраназальные, путем ингаляции, топические формы приема, трансдермальные, подкожные, внутримышечные или внутривенные, ректальные формы приема и импланты. Для топического применения соединения согласно изобретению можно применять в кремах, гелях, помадах или лосьонах.
Например, единая форма приема соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению: 50,0 мг
Маннит: 223,75 мг
Натрий кроскармелоза: 6,0 мг
Кукурузный крахмал: 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза: 2,25 мг
Стеарат магния: 3,0 мг
Для перорального приема доза действующего вещества для суточного приема может составлять от 0,01 до 100 мг/кг, за один или несколько приемов, предпочтительно от 0,02 до 50 мг/кг.
Могут быть особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике дозы, подходящие для каждого пациента, определяются врачом в соответствии со способом приема, весом и восприимчивостью указанного пациента.
Настоящее изобретение, согласно другому аспекту, относится также к способу лечения указанных выше патологий, который включает прием пациентом эффективной дозы соединения согласно изобретению, или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов или сольватов.

Claims (5)

1. Производные N-(1,5-дифенил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонамида, отвечающие формуле (I):
Figure 00000092

в которой R1 означает
(С1-С6)алкил;
(С3-С7)циклоалкил, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С3)алкильной группой;
(С3-С7)циклоалкилметил, незамещенный или замещенный один или несколько раз в карбоцикле (C1-С3)алкилом;
фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный заместителем, выбранным независимо из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С3)алкокси, циано, трифторметильного радикала, трифторметоксильного радикала, группы S(O)nAlk, (С1-С3)алкилкарбонильной группы, фенила;
бензил, незамещенный или моно- или дизамещенный заместителем, выбранным независимо из атома галогена, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси;
трифторметильный радикал;
тиенил, незамещенный или замещенный атомом галогена или изоксазолилом;
R2 означает атом водорода или (С1-С3)алкил;
R3 означает (С1-С5)алкил;
R4, R5, R6, R7, R8 и R9 каждый независимо означают атом водорода, атом галогена, (С1-С7)алкил, (С1-С5)алкокси или трифторметильный радикал;
n означает 0, 1 или 2;
Alk означает (С1-С4)алкил.
в состоянии основания или кислотно-аддитивной соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой:
R1 означает
этил, изопропил, н-бутил;
циклогексил;
циклогексилметил;
2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил,
4-бром-2-этилфенил, 3-метилфенил, 4-трет-бутилфенил,
3,5-диметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил,
4-цианофенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил,
4-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил,
2-(трифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил,
2-(метилсульфонил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-ацетилфенил,
3-бифенил, 2-бифенил;
3-хлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 3-(трифторметил)бензил,
4-(трифторметил)бензил;
5-бром-2-тиенил; 5-изоксазол-3-ил-2-тиенил;
R2 означает атом водорода или метил;
R3 означает метил или этил;
R4 означает атом водорода;
R5 находится в положении -4- фенила и означает атом брома, хлора, фтора или метокси;
R6 означает атом водорода;
R7 означает атом водорода;
R8 находится в положении -4- фенила и означает атом водорода, атом хлора, атом фтора;
R9 находится в положении -2- фенила и означает атом хлора или фтора;
в состоянии основания или кислотно-аддитивной соли.
3. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из:
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]бутан-1-сульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил] метил]циклогексансульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]циклогексилметансульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-хлорбензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-трет-бутилбензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-метоксибензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-1-(3-хлорфенил)метансульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-хлор-4-фторбензолсульфонамида;
N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-бутан-1-сульфонамида;
3-хлор-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамида;
4-трет-бутил-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамида;
N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамида;
N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамида;
N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамида;
N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамида;
N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамида;
3-хлор-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-фторбензолсульфонамида;
4-бром-N-[[5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-2-этилбензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]этансульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]пропан-2-сульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]бутан-1-сульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]циклогексансульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-1-циклогексилметансульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-хлорбензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-2-хлорбензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-метилбензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-трет-бутилбензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-метоксибензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-(трифторметокси)бензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-2-(трифторметокси)бензолсульфонамида;
3-ацетил-N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]бифенил-3-сульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-1-[4-(трифторметил)фенил]метансульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-1-[3-(трифторметил)фенил]метансульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3,5-диметилбензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3,5-бис(трифторметил)бензолсульфонамида;
3-хлор-N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамида;
N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-2-фторбензолсульфонамида;
N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамида;
N-[[1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-метоксибензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-цианобензолсульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-1-(2-фторфенил)метансульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-1-(4-фторфенил)метансульфонамида;
5-бром-N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]тиофен-2-сульфонамида;
N-[[5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфонамида;
3-хлор-N-[[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]бензолсульфонамида;
N-[[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метил]-3-метилбензолсульфонамида;
в состоянии основания или кислотно-аддитивной соли.
4. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы
Figure 00000093

в которой R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 такие, как определено для соединения формулы (I) в п.1, в присутствии основания и в растворителе, приводят в реакцию с сульфонилгалогенидом формулы
Figure 00000094

в которой R1 такой, как определено для соединения формулы (I) в п.1, и Hal означает атом галогена.
5. Фармацевтическая композиция, имеющая сродство к рецепторам CB1 каннабиноидов, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемую соль, а также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
RU2006129297/04A 2004-01-12 2005-01-07 Производные n-(1,5-дифенил-1н-пиразол-3-ил)сульфонамида со сродством к рецепторам cb1 RU2366657C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0400257A FR2864958B1 (fr) 2004-01-12 2004-01-12 Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR0400257 2004-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006129297A RU2006129297A (ru) 2008-02-20
RU2366657C2 true RU2366657C2 (ru) 2009-09-10

Family

ID=34684951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006129297/04A RU2366657C2 (ru) 2004-01-12 2005-01-07 Производные n-(1,5-дифенил-1н-пиразол-3-ил)сульфонамида со сродством к рецепторам cb1

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7294645B2 (ru)
EP (1) EP1720837B1 (ru)
JP (1) JP4723514B2 (ru)
KR (1) KR20060105050A (ru)
CN (1) CN1910157A (ru)
AR (1) AR047096A1 (ru)
AT (1) ATE465995T1 (ru)
AU (1) AU2005209441B2 (ru)
CA (1) CA2551141C (ru)
CR (1) CR8468A (ru)
CY (1) CY1110651T1 (ru)
DE (1) DE602005020907D1 (ru)
DK (1) DK1720837T3 (ru)
EC (1) ECSP066695A (ru)
ES (1) ES2344850T3 (ru)
FR (1) FR2864958B1 (ru)
HR (1) HRP20100283T8 (ru)
IL (1) IL176710A0 (ru)
MA (1) MA28422B1 (ru)
NO (1) NO20063621L (ru)
NZ (1) NZ548442A (ru)
PL (1) PL1720837T3 (ru)
PT (1) PT1720837E (ru)
RS (1) RS51365B (ru)
RU (1) RU2366657C2 (ru)
SI (1) SI1720837T1 (ru)
TN (1) TNSN06203A1 (ru)
TW (1) TWI323255B (ru)
UA (1) UA85079C2 (ru)
WO (1) WO2005073197A1 (ru)
ZA (1) ZA200605657B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2664705C2 (ru) * 2013-01-17 2018-08-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Агонисты рецептора окситоцина для лечения заболеваний центральной нервной системы

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
FR2880023B1 (fr) * 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
FR2880890B1 (fr) * 2005-01-19 2007-03-30 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2894578B1 (fr) * 2005-12-12 2008-02-01 Sanofi Aventis Sa Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2894579B1 (fr) * 2005-12-12 2008-01-18 Sanofi Aventis Sa Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1829867A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
FR2899899A1 (fr) * 2006-04-14 2007-10-19 Sanofi Aventis Sa Derives d'aminomethyl pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE602006014532D1 (de) * 2006-07-11 2010-07-08 Sanofi Aventis N-Ä(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methylÜsulfonamid-Derivate Antagonisten der CB1 Rezeptoren der Cannabinoide
JP2008019205A (ja) * 2006-07-12 2008-01-31 Sanofi-Aventis Ｎ−［（１，５−ジフェニル−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］スルホンアミド誘導体、その調製法および治療におけるその応用
US7297710B1 (en) * 2006-07-12 2007-11-20 Sanofi-Aventis Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]sulfonamide, their preparation and their application in therapeutics
WO2008062424A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Substituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives as cannabinoid modulators
US7875647B2 (en) 2006-09-29 2011-01-25 Green Cross Corporation Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
EP1911747A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-16 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Sulfonamide substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as CB1 modulators
FR2911136B1 (fr) * 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2919184A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament.
EP2885304B8 (en) 2012-08-16 2016-12-07 Janssen Pharmaceutica NV Pyrrolopyrazoles as n-type calcium channel blockers
EP2885278B1 (en) 2012-08-16 2016-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrazoles as n-type calcium channel blockers
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
KR101685993B1 (ko) * 2014-05-15 2016-12-13 한국과학기술연구원 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AU2017260706B2 (en) 2016-05-04 2023-05-11 Inmed Pharmaceuticals Inc. Use of topical formulations of cannabinoids in the treatment of epidermolysis bullosa and related connective tissue disorders
WO2019056123A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Inmed Pharmaceuticals Inc. TOPICAL FORMULATIONS OF CANNABINOIDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF PAIN
WO2022109292A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods and materials for inhibiting cb1 activity
WO2025090133A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Inmed Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for use of cannabinol compounds in neuroprotection
WO2025090587A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Inmed Pharmaceuticals Inc. Cannabinoids compounds and their use in the treatment of neuronal disorders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0576357A1 (fr) * 1992-06-23 1993-12-29 Sanofi Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2141479C1 (ru) * 1993-12-02 1999-11-20 Санофи Замещенный n-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2165542C2 (ru) * 1999-04-27 2001-04-20 Открытое акционерное общество "АВТОВАЗ" Модульный агрегат топливоподачи системы питания двигателя транспортного средства

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0576357A1 (fr) * 1992-06-23 1993-12-29 Sanofi Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2141479C1 (ru) * 1993-12-02 1999-11-20 Санофи Замещенный n-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2165542C2 (ru) * 1999-04-27 2001-04-20 Открытое акционерное общество "АВТОВАЗ" Модульный агрегат топливоподачи системы питания двигателя транспортного средства

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2664705C2 (ru) * 2013-01-17 2018-08-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Агонисты рецептора окситоцина для лечения заболеваний центральной нервной системы

Also Published As

Publication number Publication date
US7294645B2 (en) 2007-11-13
FR2864958B1 (fr) 2006-02-24
DK1720837T3 (da) 2010-08-23
CY1110651T1 (el) 2015-06-10
RS51365B (sr) 2011-02-28
DE602005020907D1 (de) 2010-06-10
ECSP066695A (es) 2006-10-31
ZA200605657B (en) 2007-12-27
JP4723514B2 (ja) 2011-07-13
AU2005209441A1 (en) 2005-08-11
HRP20100283T8 (hr) 2010-10-31
JP2007517839A (ja) 2007-07-05
TWI323255B (en) 2010-04-11
NZ548442A (en) 2009-10-30
EP1720837A1 (fr) 2006-11-15
ATE465995T1 (de) 2010-05-15
IL176710A0 (en) 2006-10-31
CR8468A (es) 2007-03-06
AU2005209441B2 (en) 2010-12-23
PL1720837T3 (pl) 2010-09-30
TNSN06203A1 (en) 2007-11-15
EP1720837B1 (fr) 2010-04-28
SI1720837T1 (sl) 2010-08-31
NO20063621L (no) 2006-10-10
FR2864958A1 (fr) 2005-07-15
TW200535135A (en) 2005-11-01
HRP20100283T1 (hr) 2010-08-31
ES2344850T3 (es) 2010-09-08
PT1720837E (pt) 2010-05-14
KR20060105050A (ko) 2006-10-09
MA28422B1 (fr) 2007-02-01
RU2006129297A (ru) 2008-02-20
AR047096A1 (es) 2006-01-04
CA2551141A1 (fr) 2005-08-11
WO2005073197A1 (fr) 2005-08-11
UA85079C2 (en) 2008-12-25
CA2551141C (fr) 2011-06-07
US20070021486A1 (en) 2007-01-25
CN1910157A (zh) 2007-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2366657C2 (ru) Производные n-(1,5-дифенил-1н-пиразол-3-ил)сульфонамида со сродством к рецепторам cb1
US7674821B2 (en) N-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl)methyl]amine [amide, sulfonamide, carbamate and urea) derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
US7687537B2 (en) N-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine derivatives, their preparation and their therapeutic application
KR20100065377A (ko) ２- 및 ３-위치에서 치환된 ５,６-디아릴 피리딘, 그의 제법, 및 그의 치료학적 용도
US7589120B2 (en) N-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide derivatives, preparation thereof and their therapeutic application
FR2876691A1 (fr) Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
MXPA06007985A (en) Derivatives of n-`(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl) sulphonamide with cb1 receptor affinity
FR2888237A1 (fr) Derives de n-[(4,5-diphenylpyrimidin-2-yl)methyl] amine, leur preparation et leur application en therapeutique
TWI281396B (en) Compounds useful for the treatment of diseases
HK1117827A (en) N-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide derivatives, preparation thereof and their therapeutic application
CN101104602A (zh) N-[(1,5-二苯基-1h-吡唑-3-基)甲基]磺酰胺衍生物其制备、用途
HK1116781A (en) N-[(4, 5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine (amide, sulfonamide, carbamate and urea) derivatives as cannabinoid cb1 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130108