FR2919184A1 - L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament. - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet l'utilisation de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates en tant que médicament.Application : Traitement de la douleur, de l'inflammation et de l'hypertrophie bénigne de la prostate.

Description

L'acide

5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme médicament.

La présente invention a pour objet l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-rnéthylpyrazole-3-carboxylique, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates ainsi que ses esters, notamment avec un alkyle en C1-C6 ou un benzyle, pour leur utilisation comme médicament. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, l'un ,de ses esters, l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvates comme principe actif en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Enfin, l'invention a aussi pour objet l'utilisation de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, de ses esters, de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvates pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement de la douleur, de l'inflammation et de l'hypertrophie bénigne de la prostate. L'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, ci-après dénommé composé A est décrit dans le brevet EP 656 354. On a maintenant trouvé que ce composé présente une activité pharmacologique clans différents domaines thérapeutiques et qu'il peut être utilisé comme médicament pour le traitement de différentes affections, notamment pour le traitement de la douleur, de l'inflammation et de l'hypertrophie bénigne de la prostate. Plus particulièrement, selon la présente invention, le composé A, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et/ou leurs solvates sont utiles dans le traitement des douleurs chroniques, des douleurs neuropathiques, des neuropathies notamment de lai neuropathie diabétique, de l'inflammation, notamment de l'inflammation asthmatique bronchopulmonaire ou inflammation allergique bronchopulmonaire, du syndrome du colon irritable, de la maladie de Crohn, de l'inflammation des iintestins.

Les effets clu composé A ont été étudiés chez des animaux dans les modèles expérimentaux ci-après. A û chez les souris sur un modèle d'asthme allergique induit par ovalbumine selon le protocole de K,ps et al., (EurRespirJ. 2003, 22, 374-382). La sensibilisation par injection intrapéritonéale d'un allergène, l'ovalbumine, en présence d'alun comme adjuvant recrute et active des sous-populations de lymphocytes T, les CD4+ et certains Th2, qui activent les lymphocytes B à produire des immunoglobulines IgE spécifiques de l'ovalbumine. Ces cellules jouent également un rôle de mémoire. Lors de la seconde exposition ou stimulation, l'ovalbumine active les mastocytes par liaison aux IgE spécifiques et réactivent les lymphocytes T en particulier les CD4+ et les Th2. Il se produit une infiltration des cellules lymphocytes T et des éosinophiles dans les tissus bronchopulmonaires suivie d'une libération de médiateurs qui entraînent des lésions tissulaires. Cette infiltration des cellules inflammatoires est la conséquence de l'activation des cellules mononucléaires (mastocytes et macrophages qui constituent la première barrière de défense au niveau de l'épithélium bronchique et lymphocytes T) stimulées par activation antigénique lors de la stimulation par l'ovalbumine. Ce type de modèle allergique chez la souris a permis de comprendre les rôles clés joués par les lymphocytes T CD4+ et par les Th2 et les cytokines libérées par ces cellules (Kumar & Foster, Am J Resp Ce// Mo/ Bi% 27, 267-272, 2002). B ù chez des rats neuropathiques chez lesquels une lésion chronique par constriction (dénommée ci-après CCI) a été induite selon le protocole décrit par Bennet et al. Pain, 33 (1988) 87-107. C - sur les ganglions dorsaux rachidiens avec racines de rats neuropathiques chez lesquels une lésion chronique par constriction (dénommée ci-après CCI) a été induite selon le protocole indiqué ci-dessus, en utilisant le protocole de C. Sommer et al. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology et R. Lindsay et al. Development Biology, Vol. 112, 30-48 (1985). D - chez des rats chez lesquels une hypertrophie bénigne de la prostate a été induite par la testostérone (Van Copenol% F. et al., Am. J. Physio% Endocrino% Metab. 280:E120-E129, 2001; Fujimoto N. et al., Cancer Sci: 95:711-715, 2004). Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, le composé A un de ses esters ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvates en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le composé A, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables ou leurs solvates peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement en unités de dosage contenant de 0,5 à 1000 mg, avantageusement de 1 à 500 mg, de préférence de 2 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage pour les administrations quotidiennes. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimé, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique, tel que la silice, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple, du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions isotoniques ou des solutions stériles et injectables, qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmaceutiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthyléneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse, on peut utiliser un cosolvant : un alcool tel que l'éthanol, un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le Tween 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou réservoirs dans lequel le principe actif est en solution alcoolique. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitement chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. La présente invention va maintenant être décrite plus en détail par les tests expérimentaux ci-après. TEST 1 : Effet du composé A sur le migration des cellules dans l'espace bronchoalvéolaire après stimulation par l'ovalbumine.

Des souris Balb/c pesant entre 28 et 30 g (Charles River) ont été sensibilisées au jour 1 et au jour 11 par injection intrapéritonéale d'une solution d'ovalbumine 0,05 % (dans un gel à 3 % d' AI(OH)3) dans un volume de 0,2 ml/animal.

Au jour 19, les souris ont été stimulées par une exposition intratrachéale de 10 pl d'une solution à 1 % d'ovalbumine (dissoute dans de l'eau isotonique stérile). 24 heures après l'injection d'ovalbumine, les animaux ont été anesthésiés au pentobarbital et on a réalisé un lavage bronchoalvéolaire. Les fluides de lavage ont été récupérés, centrifugés puis les cellules remises en suspension. On a compté le nombre de cellules en différenciant, d'après les critères morphologiques standard, les cellules éosinophiles, neutrophiles et mononucléaires. La stimulation intratrachéale par l'ovalbumine a induit une augmentation importante du nombre des cellules mononucléaires et éosinophiles dans l'espace bronchoalvéolaire des souris : par rapport au groupe contrôle, respectivement de 26800 à 47700 et de 480 à 11500 cellules. On a étudié l'effet du traitement par le composé A sur le recrutement, induit par l'ovalbumine, de ces cellules. Le composé A ou son véhicule (eau/Tween 80) a été administré aux animaux 1 heure avant la stimulation par l'ovalbumine à des doses variant de 0,1 à 10 mg/kg/i.p. dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1 ciaprès

Tableau I : Pourcentage d'inhibition Dose Nombre total de Nombre d'éosinophiles Nombre de cellules n mg/kg cellules Moyenne et déviation mononuclées Moyenne et déviation standard Moyenne et déviation standard standard 0,1 mg/kg 2 18 11 17 0,15 23 6 0,3 mg/kg 35 + 9 19 26 45 7 4 i mg/kg 53 9 31 16 64 10 4 img/kg 64 16 43 17 77 18 9 10 mg/kg 99 18 62+14 116+21 10 L'inhibition de la migration cellulaire a été plus importante sur les cellules mononuclées que sur les éosinophiles ; ainsi à 10 mg/kg, l'inhibition de la migration des mononucléaires était totale alors que celle des éosinophiles n'a atteint que 62%.

La dose efficace 50 (DE50) qui inhibe la migration des cellules inflammatoires (nombre total) était 0,9 mg/kg. En administration intrapéritonéale une heure avant la stimulation par un agent allergène, le composé A inhibe donc de façon dose dépendante la migration des cellules inflammatoires mesurée 24 heures plus tard, les cellules mononuclées étant inhibées de manière plus importante que les éosinophiles. Les cellules mononuclées n'ont pas été caractérisées. De manière classique les cellules mononuclées dans le liquide bronchoalvéolaire des souris contrôles sont à prédominance macrophagique tandis que les cellules qui migrent après stimulation sont vraisemblablement à prédominance lymphocytaire, mais n'ont pas été différenciées par cytofluorométrie de flux. TEST 2 : Effet du composé A sur la réponse nociceptive chez les rats neuropathiques.

Le nerf sciatique de chaque rat a été isolé et, à proximité de la trifurcation des nerfs sciatiques, quatre ligatures lâches ont été faites autour du nerf. Les rats ainsi traités sont dénommés ci-après rats avec CCI . Des rats chez lesquels le nerf sciatique a été isolé, mais sans ligature, ont été utilisés comme animaux témoins (rats témoins).

Le composé A a été administré par voie orale quotidiennement et pendant 8 jours à la dose de 30 mg/kg à partir du 7ème jour après l'intervention chirurgicale (ligature) selon le mode opératoire ci-après : - le composé A a été dissous dans le véhicule constitué d'eau distillée (pH 7,5) contenant 5% de DMSO (diméthylsulfoxyde) et 5% de Tween 80 et administré par gavage à raison de 2 ml/kg de poids corporel. L'hyperalgésie thermique et la réponse de l'allodynie mécanique ont été enregistrées avant l'intervention chirurgicale, puis le 7ème jour et le 14 ème jour (24 heures après la 7è"1e administration) après l'intervention chirurgicale et enfin le 14ème jour (2 heures après la dernière administration du composé A). 15 L'hyperalgésie thermique a été évaluée par enregistrement des latences de retrait des pattes à une stimulation thermique par rayonnement selon le protocole ou test plantaire décrit par Hargreaves et a/. Pain, 32 (1988) 77-88 en utilisant l'appareil de mesure de l'analgésie commercialisé par la Société italienne Ugo Basile, Varese, Italie. L'allodynie mécanique a été déterminée selon la méthode décrite par Wied et al. (The Journal of Pharmaco%ogy and Exper/mental Therapeutics, 306:804- 814,2003) en utilisant l'instrument de mesure de la réponse à une stimulation mécanique (Plantar Aesthesio meter) commercialisé par la Société italienne Ugo Basile. Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux 2 et 3 ci-après.

Tableau 2 : Effet du composé A sur l'hyperalgésie thermique chez les rats avec CCI et les rats témoins Latence(s) Jour après 0 7 14 14 l'intervention 24h après la 7è" 2h après la 8è' chirurgicale administration de A administration de A Rats témoins 10,6 0,8 11,6 0, 3 10,4 0,7 10,7 0,4 + Véhicule Rats témoins 9,4 0,5 10,6 0,6 10,5 0,2 10,3+0,2 + Composé A Rats avec CCI 9,6 0,3 5,4 0,1 0 5,4 0,2 5,5 0,3 + Véhicule Rats avec CCI 10,1 0,3 4,9 0,300 6,9 0,5*" 7,9 0,4**" + composés A 0/0 de 27,7 8,0 48,5 7,2 récupération par rapport aux témoins Les résultats sont des moyennes ET pour 5 à 8 rats. *p<0,05, **p<0,001 par rapport aux rats CCI + Véhicule, p<0, 001 par rapport aux témoins (Anovarep 2 passages plus test Newman-Keuls).

Tableau 3 : Effet du composé A sur /'a//odynie mécanique chez /es rats avec CCI et /es rats témoins Seuil mécanique (g) Jour après 0 7 14 14 l'intervention 24h après la 7è' 2h après la 8è" chirurgicale administration de A administration de A Rats témoins 37,6 + 2,5 33,7 1, 6 37,4 0,9 38,2 1,5 + Véhicule Rats témoins 37,3 2,7 36,7 1,2 37, 3 2,7 36,7 2,1 + Composé A Rats avec CCI 37,5 2,2 10,6 0,5 O 11,5 0,3 12,1 0,4 + Véhicule ù Rats avec CCI 38,1 2,6 11 0,700 16,9 + 0,8" 15,4 + 1,0**" + Composé A % de 20,2 2,9 14,1 3,7 récupération par rapport aux témoins Les résultats sont des moyennes + ET pour 5 à 8 rats. *p<0,05, **p<0,001 par rapport aux rats CCI + Véhicule, p<0,001 par rapport aux témoins (Anovarep 2 passages plus test Newman-Keuls).

TEST 3 : Effet du composé sur l'inflammation Les ganglions dorsaux rachidiens postérieurs L4, L5 et L6 avec les racines attachées (DRG) ont été prélevés par micro-dissection sur des rats naïfs (témoins sans CCI) et des rats rendus neuropathiques (rats avec CCI) selon le protocole décrit dans l'exemple 2 ci-dessus après anesthésie avec du pentobarbital sodique (100 mg/kg de poids corporel par voie i.p.). Dans les deux cas, les rats étaient des rats adultes Charles River Cri : CD BR pesant 400 à 500 g. Les ganglions prélevés ont été incubés dans du milieu de EAGLE modifié par le milieu DULBECCO (milieu DMEM) contenant 0,5 mg/ml de trypsine, 1 mg/ml de collagénase et 0,1 mg/ml d'ADNase pendant 90 minutes à 37 C. Un inhibiteur de trypsine de soja a été ensuite ajouté pour neutraliser la trypsine et la suspension résultante a été centrifugée à 1 000 g pendant une minute. Les neurones contenus dans le gâteau de centrifugation ont été mis en suspension dans le milieu DMEM contenant 10 % de sérum de veau, 10 % de sérum de cheval, 2 mM de glutamine, 0,1 mg/ml de pénicilline/streptomycine et 2,5 mg/ml d'ADNase et répartis dans des boîtes de Pétri (diamètre 35 mm) revêtues de Matrigel. Les neurones ont été ensuite incubés à 37 C en présence de 95 % de CO2 et 5 % d'O2 dans un milieu de base sous différentes conditions expérimentales : - en présence du composé A (0,1 pM et 1 NM) ; - en présence du facteur de croissance du tissu nerveux (NGF) (1 ng/ml et 5 50 ng/ml) ; - en l'absence de tout agent (rats témoins). Après 48 h d'incubation dans les conditions ci-dessus, les neurones cultivés ont été fixés dans du paraformaldéhyde 4 % pendant 5 à 10 minutes, lavés avec du tampon phosphate (PBS) et incubés immédiatement après avec un tampon bloquant 10 (0,1 % de Tween 20 + 1,5 % de lait en poudre maigre dans du PBS à pH 4) pendant 30 minutes. Les cultures ont été ensuite incubées pendant une nuit à 4 C avec une première solution d'anticorps (anticorps monoclonaux de souris anti-neurofilament H et M commercialisés sous la dénomination Chemicon par la Société CHEMICON 15 International Inc., Californie, USA) dans le tampon bloquant. Les cultures du jour suivant ont été lavées et incubées avec un second anticorps universel conjugué avec de la peroxydase (selon la technique ABC utilisant un complexe enzymatique avidine-biotine avec le kit commercialisé sous la dénomination Vectastain par la société VECTOR Laboratories à Burlingame, Californie, USA) et colorées avec une 20 solution de 3,3'-dliaminobenzidine (DAB). Les neurones ont été observés au microscope ZEISS et des photos ont été prises avec une caméra numérique Canon Power Shot G (4.0 mégapixel). Les expiants DRG ont été mesurés sur chaque photographie d'une manière aléatoire en utilisant le logiciel SCION Image NIH (National Institute of Health 25 Bethesda, Maryland USA). Un minimum de 15 expiants DRG séparés ont été mesurés pour chaque boîte. Dans chaque cas, la croissance maximale de neurites radiaux a été mesurée et convertie en unités métriques (élongation) par comparaison à une grille de 30 calibration établie dans les mêmes conditions expérimentales. L'élongation des neurites DRF induite par NGF (exprimée en {gym) dans les différentes conditions expérimentales est représentée sur la figure 1 : i0 - rats témoins (sans CCI) ; - rats témoins (sans CCI)+ NGF à 20 ng/ml ; rats avec CCI ; - rats avec CCI + NGF à 20 ng/ml ; - au jour 0 (t = 0 jour de la création de la lésion chronique par constriction) ; - au jour 3 et au jour 7 (t = 3 et t = 7, respectivement le 3ème et le 7ème jour après la création de la lésion chronique par constriction). En condition nuisible, le NGF exogène provoque une augmentation de l'élongation des neurites DRG qui est maximale le 3ème jour après la lésion. Le 7ème jour, le NGF exogène est incapable de provoquer une augmentation supplémentaire de l'élongation des neurites DRG, ceci étant probablement dû à l'activation des cellules Schwann (processus de régénération). On a ensuite mesuré le % d'élongation des neurites après administration du composé A à la concentration 10-6 M ou 10"' M. Les pourcentages d'effet sont calculés par rapport à l'effet dû au NGF. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 4 ci-après.

Tableau 4 : Elongation des neurites NEURITES COMPOSE A COMPOSE A ELONGATION 10-' M 10-6 M effet par rapport à l'effet maximal dû 52+10% au NGF 45+17% ù ** (pas de neuropathie) effet par rapport à l'effet maximal dû 34 5 % 45 5 au NGF * (neuropathie - rats avec CCI) * p < 0,05, ** p < 0,01 ANOVA test Duncan / témoins n = 3-5

TEST 4 : Effet du composé A sur l'hypertrophie bénigne de la prostate Une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) a été provoquée chez 10 rats mâles CD par administration de testostérone à raison de 18, 75 mg par jour par voie sous-cutanée pendant 24 jours.

Le composé A a été ensuite administré par voie orale en combinaison avec NaOH 10% +Tween 80 5% +HCI 1N 9,8%+H2O comme véhicule (5 ou 10 mg de composé A par ml de véhicule) à raison de 10 ou 30 mg/kg de poids corporel et par jour pendant 24 jours. On a ensuite mesuré le volume et le poids de la prostate totale et de la prostate ventrale. Les résultats obtenus sont reportés sur les figures 2a et 2b (poids) et les figures 3a et 3b (volume) ainsi que ceux obtenus avec des rats mâles témoins chez lesquels une hypertrophie bénigne de la prostate a été provoquée selon le mode opératoire ci-dessus mais auxquels on a administré uniquement le véhicule.

TEST 5 : mesure isométriuue On a réalisé le test ex vivo ci-après sur le lobe ventral de la prostate de rats chez lesquels une hypertrophie bénigne a été induite selon le mode opératoire décrit au test 4.

La prostate a été rapidement excisée chez des rats mâles CrI:CD Charles River) d'un poids de 300-350g et mise dans le tampon bicarbonate de Krebs (NaCl 118,4 mM; KCI 4,7 mM, CaCl2 2,5 mM, KH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 25 mM, glucose 11,7 mM). La prostate a été débarrassée des tissus environnants et la partie ventrale a été isolée et coupée en deux lobes. Chaque lobe a été monté longitudinalement dans une chambre d'organe isolé de 20 ml pour enregistrement de la tension isométrique, mis dans le tampon bicarbonate de Krebs à 37 C, oxygéné avec 95% d'O2 - 5% de CO2 et étiré jusqu'à une tension passive de 250 mg. Après une période d'équilibration durant laquelle le lobe a été lavé avec le tampon Krebs tel que défini ci-dessus 4 fois pendant 10 minutes, la courbe de réponse à la noradrénaline (1 nM -0,1 mM) a été obtenue en présence de 0,5 pM de DMI (desméthylimipramine, Ciba) et 30 pM d'hémisuccinate d'hydrocortisone (Flebocortid (D, Lepetit). Les changements de forces isométriques ont été enregistrés en utilisant le système d'acquisition des données PowerLab (AD Instruments Pty Ltd, Castle Hill, Australie).

La génération de la force isométrique a été mesurée comme étant le pourcentage de contraction induite par KCI 40 mM (100% de contraction maximale tissulaire) ajouté à la fin de l'expérimentation après la concentration la plus élevée de noradrénaline.

Les résultats sont exprimés en EC50 (concentration produisant 50% de l'effet maximal). Les courbes de réponse à la noradrénaline sont représentées sur la figure 4.

Chez les rats ayant une hypertension bénigne provoquée par la testostérone (rats témoins + HBP), la courbe de réponse à la noradrénaline montre un décalage vers la droite par rapport aux rats témoins. Ce décalage est significatif d'une diminution de la capacité de contraction tissulaire. Le composé A administré à raison de 10 ou 30 mg/kg de poids corporel a 10 montré une capacité de contraction normale à la noradrénaline. Le composé A restaure donc la contractibilité de l'échantillon de prostate testé.

Claims (8)

REVENDICATIONS

1. Utilisation de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates en tant que médicament.

2. Composition pharmaceutique contenant de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates en tant que principe actif en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable.

3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 contenant 0,5 à 1000 mg de principe actif.

4. Utilisation de l'acide

5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, sers esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement de la douleur. 5. Utilisation selon la revendication 4 pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement des douleurs chroniques.

6. Utilisation selon la revendication 4 pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement des douleurs neuropathiques.

7. Utilisation de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement de l'inflammation.

8. Utilisation de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate.