FR2946535A1 - Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale. - Google Patents
Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2946535A1 FR2946535A1 FR0953845A FR0953845A FR2946535A1 FR 2946535 A1 FR2946535 A1 FR 2946535A1 FR 0953845 A FR0953845 A FR 0953845A FR 0953845 A FR0953845 A FR 0953845A FR 2946535 A1 FR2946535 A1 FR 2946535A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- radical
- atom
- arylcyclohexylamine
- linear
- different
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 206010061431 Glial scar Diseases 0.000 title claims description 10
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 title claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 10
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 40
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- DKFAAPPUYWQKKF-GOEBONIOSA-N gacyclidine Chemical compound C[C@H]1CCCC[C@@]1(C=1SC=CC=1)N1CCCCC1 DKFAAPPUYWQKKF-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 3
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- DKFAAPPUYWQKKF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1-thiophen-2-ylcyclohexyl)piperidine Chemical group CC1CCCCC1(C=1SC=CC=1)N1CCCCC1 DKFAAPPUYWQKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 28
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 10
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 abstract 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 27
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 9
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 9
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 6
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150009249 MAP2 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 5
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 4
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000003963 intermediate filament Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUAJNGPDPGKBGV-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1CCCC[NH+]1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 BUAJNGPDPGKBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000009581 Balanites aegyptiaca Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127307 Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008496 central nervous system homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000589 cicatrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000003619 fibrillary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007433 nerve pathway Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- JUZZEWSCNBCFRL-UHFFFAOYSA-N tenocyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2SC=CC=2)CCCCC1 JUZZEWSCNBCFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne des compositions notamments pharmaceutiques comprenant au moins un dérivé d'arylcyclohexylamine, ou au moins un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, en tant qu'agent actif modulant l'interaction neurone-glie, notamment pour induire une régénération neurale, en particulier dans le traitement chronique des traumatismes médullaires ou pour limiter ou prévenir la cicatrice gliale ou toute autre réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la survie neuronale ou à la repousse axonale.
Description
La présente invention porte sur une nouvelle utilisation d'au s un dérivé d'arylcyclohexylamine, ou au moins un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, en tant qu'agent actif modulant l'interaction neurone-glie, notamment pour limiter ou prévenir la cicatrice gliale ou toute autre réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la survie neuronale ou à la repousse axonale. L'invention concerne aussi la régénération neurale, ainsi que les compositions pharmaceutiques associées.
10 ETAT DE LA TECHNIQUE
Les a rylcyclohexylamines dérivent structurellement essentiellement de deux composés bien connus que sont la phencyclidine (PCP), c'est-à-dire la (phényl-1 cyclohexyl)-N pipéridine de formule : 20 et la ((thiényl-2)-1 cyclohexyl)-N pipéridine (TCP) de formule : 30 La phencyclidine (PCP) dont l'activité pharmacologique a été étudiée vers 1958, a été introduite comme analgésique et anesthésique sous le nom de Sernyl et abandonnée ensuite en raison de ses effets secondaires de type psychodysleptiques. La TCP appartient à la série des arylcyclohexylamines comme la PCP 'S elle peut trouver des utilisations en anesthésie commf. ;additif ~u pour tr llltrr'.r'E'r' .e ïypr'rus itahiliä e JSun f on fi uir nie Rt +1é(r if ~i~i"I \/c't Hine'ur cw l 1 le 2 D'autres études portant sur la PCP ont montré que cette molécule pouvait agir comme antagoniste non compétitif du N-méthyl-D-aspartate (NMDA), ce qui est une propriété intéressante pour la protection cérébrale, notamment contre les dommages associés à la présence de glutamate. En effet, la toxicité d'acides aminés excitateurs tels que le glutamate, est à la base des principaux dommages du cerveau rencontrés lors d'une ischémie, d'anoxie, d'hypoglycémie ou d'épilepsie. De même, on suppose que la toxicité des aminoacides est impliquée dans certains désordres neurodégénératifs. Le brevet US 5,179,109 décrit notamment l'utilisation d'arylcyclohexylamines, agissant comme antagonistes du NMDA, en neuroprotection. On note que le traitement aigu en neuroprotection, se référant aux pathologies telles que traumatismes crâniens, traumatismes de la moelle épinière, accident vasculaire cérébral, ischémie ou anoxie, consiste à arrêter la cascade d'évènements chimiques provoquant la mort des neurones par excitotoxicité, dans un temps court (24h au maximum) après une lésion. D'autre part, le brevet FR 2 818 147 décrit l'utilisation de la 1-[2-methyl-l-(2-thienyl)dyclohexyl]piperidine, aussi appelée gacycline, dans le traitement de la douleur. Ainsi, des arylcyclohexylamines ont été principalement utilisées dans la protection cérébrale aiguë ou dans le traitement de la douleur. Certaines études (McKfnney et al, PNAS, 1999, 96, pages 11631-11636; /Vacher et McEwen, Hippoc-ampus, 2006, 16, pages 267-270) ont tenté de montrer le lien qui semble exister entre l'activation des récepteurs au glutamate (NMDA et non-NMDA) et 'induction des pousses neuritiques ainsi que l'établissement de connexions synaptiques appropriées pendant le développement, En effet, les antagonistes des récepteurs NMDA (ici MK-801) ont montré qu'ils pouvaient induire un bourgeonnement axonal sur des cultures de neurones CA3 et CA1 l'hippocampe et que, à la différence des cultures contrôles pendant la =30 synaptogenèse, ces effets persistaient au-delà de 15 jours de culture. Toutefois, un tel traitement aigu avec MK-801, qui est un antagoniste non nMnPtItIf fltM/n(IlIP mort ries nL)i1rnn, cor i- ec nSpL'f-101 Pr Il IntPrfe'tE avec :activité physinllogirlue de fa cellule. PR/0,r ri 3Itt'ments iuuuintiullpnniint h-IÇo( s de croissance, facteurs 2946535 Iulurnirlent (.
encore facteurs neurotrophiques, se sont avérés efficaces pour la repousse des axones (Deumens et al., Progress en neurob/o/ogy, 2005, 77 pages 57-89), sans évoquer toutefois leur récupération fonctionnelle. Ainsi, il est important de trouver des agents actifs, plus particulièrement des petites molécules chimiques, utilisables en traitement pharmacologique notamment chronique, pour moduler l'interaction neurone-glie, en particulier permettant de limiter ou prévenir toute réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la survie neuronale ou à la repousse axonale, telle que la formation d'une cicatrice gliale, et ainsi promouvoir la régénération et le rétablissement des fonctions des voies nerveuses endommagées par une lésion.
BUTS DE L'INVENTION La présente invention a pour but principal de fournir un nouvel agent actif, pour moduler l'interaction neurone-glie, et en particulier lorsque celle-ci est impliquée dans la physiopathologie de la maladie, aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée.
La présente invention a aussi pour but principal de fournir un nouvel agent actif, pour moduler l'interaction neurone-glie, et en particulier limiter ou prévenir la formation d'une cicatrice gliale des tissus nerveux endommagés après une lésion traumatique. La présente invention a encore pour but principal de fournir un nouvel agent actif pour induire une régénération axonale des neurones, La présente invention a également pour but principal de fournir un nouvel agent actif. dans le traitement chronique des traumatismes médullaires, pour permettre la régénération du tissu neural. La présente invention a enfin pour but fournir des compositions pharmaceutiques contenant de tels agents.
nrc-,CIRIPTInM r1F 11rM\/FNI-T-inNI 35 uei Il u moelle is eriie.i eet i Ont)e(pienCeL, Oh`11tUel.1t Un. prOPIeMC 0e san publique dans nos sociétés. Les atteintes de la moelle épinière, et plus généralement du système nerveux central (SNC) induisent des modifications structurales et fonctionnelles des réseaux neuronaux aboutissant à des altérations sensorimotrices significatives. Ainsi, l'interruption des longues voies myélinisées et l'endommagement des circuits locaux non myélinisés conduisent à des déficits neurologiques spécifiques extrêmement handicapants. Une des principales stratégies thérapeutiques envisagées après une lésion médullaire consiste à favoriser la régénération axonale en modulant l'environnement glial pour y rétablir l'homéostasie. En effet, la formation d'une cicatrice gliale se produit rapidement après le traumatisme. Elle se compose principalement d'astrocytes qui deviennent hyperplasiques et hypertrophiques (appelés astrocytes réactifs ) et également d'un ensemble hétérogène des cellules comprenant la microglie, les oligodendrocytes, les fibroblastes et autres cellules à caractère inflammatoire. Ces changements environnementaux mènent (i) à la formation d'une barrière physique, les prolongements des astrocytes présentant alors une très forte adhérence entre eux, et (ii) à l'apparition d'une barrière biochimique à la fois par la régulation négative ('down- regulatiort) de facteurs de croissance ou la régulation positive ('lipregulation') de molécules inhibitrices de la croissance (Ridet et al, Trends Neuroscî., 1997, 20, pages 570-577, Fitch et Neurasci,,. 1999, 19, pages 8182-8198). Ainsi, la formation d'une cicatrice gliale dense est l'un des principaux obstacles à la réparation neurale.
L'astrocyte est l'un des composants essentiels de l'homéostasie du système nerveux central des vertébrés supérieurs caractérisé par une grande variété de rôles, en fonction de l'âge et des conditions physiologiques. Il contribue essentiellement à l'équilibre ionique et à la fourniture d'énergie, sous forme de glucose absorbé dans le courant sanguin par les pieds pénvasculaires, transformé en glycogène et restitué du neurone sous forme d'acide lactique FOC HP1)v rj),cter- +- l'u Y peitrephii, -insistent respectl\terllent `_r leur -)IIFeretinri ni - ) , , - i r, i i 1, )i Fibrillary Acidic Protein ou GFAP), la principale protéine structurale des filaments intermédiaires du cytosquelette des astrocytes. L'absence de GFAP est corrélée, dans un premier temps, à une plus grande permissivité des astrocytes à la survie neuronale et à la croissance neuritique, et en second lieu, avec des modifications significatives de l'expression et l'organisation des protéines de la matrice extracellulaire, et des molécules d'adhérence connues pour être en partie responsables des propriétés permissives de ces cellules gliales (ferret et al, PNAS, July 22, 2003, 100(15), pages 8999-9004). Du point de vue développemental, la Vimentine est la principale protéine des filaments intermédiaires du cytosquelette, exprimée par la plie radiaire et les astrocytes immatures du SNC embryonnaire. Celle-ci est fortement permissive. Lors de la différentiation astrocytaire, elle est progressivement remplacée par la GFAP, qui devient la protéine des filaments intermédiaires de l'astrocyte mature . Il existe à ce jour peu de données sur la présence de récepteurs NMDA sur les astrocytes, et sur leur rôle éventuel dans leur interaction avec les neurones. Certains sous-types d'astrocytes présentent des récepteurs NMDA et notamment expriment des sous-unités NR2B après une lésion par ischémie. Lalo et al (1. Neurosci., 2006, 26, pages 2673-2683) rapportent la présence de récepteurs NMDA fonctionnels sur des astrocytes corticaux et démontrent leur implication dans la transmission de signaux entre les astrocytes et les neurones. Ces signaux sont affectés par l'antagoniste non compétitif MK8O1. De plus, Kommers et al. (Deve/opn7enta/ Braira Res, 2002, 137, pages 159-148} démontrent que la phosphorylation de la GFAP, est sous la dépendance du NMDA, et r17 ~~~, .-cet ;effet t ç -once. rnit i i'ÿ pc=i r Or= h c astroCytaif e: surVer lai^It au cours du cleveloppemen nE'ürnne S et astrocytes, NMDA. Très, nréci cément, Kato et ai ( ngess >OOé, 59, n ettent teculttures eurone a u_.1 ,ut it o de ~i- A Il ciuit ; pd1 IC l.1iuta111d1.0 est sUpprlruée par N M Enfin, la signalisation en sens inverse, entre également sous le contrôle de récepteurs Lit que Cependant, outre ces études mécanistiques, il n'a pas été identifié de molécules induisant une régénération des axones, notamment suite à une lésion du système nerveux où l'environnement cellulaire est par définition mixte, c'est-à-dire comprenant entre autres des neurones et des astrocytes. Un premier objet de la présente invention porte ainsi sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : R2 R, yX N__I3 {I)
R3 dans laquelle - RI représente 20 25 R4 dans lequel R4 et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R.> représente un atome d'hydrogène, le radical OH or, un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre ] et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH, le radical CH CH ou le radical OCH , R et R sont des groupements identiques ou différents et d'hydrogè` e n I`OtltF-,SPntPnfi inrier~enrlamm~nt ~~r, at-.,n, .. y.. y , radmCe alkyle linéaire o ; ramifie comportant entre LOrr"~r-~ rhonos. ~ a ~ t ~("il(~~I t,~nfi vPr7t~ iF I du ruoirlO i,irn, !uiiii(di(ral aryle ou ur radical UH, ou 7 R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical ou dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2R6, avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à 0, 1 ou 2, X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour induire une régénération axonale des neurones, c'est-à-dire notamment la repousse des axones des neurones. Un second objet de la présente invention porte sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexvlamine ou au 25 moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule (I) précédente, pour le traitement chronique des traumatismes médullaires. Les traitements chroniques selon l'invention concernent toute Dathotoc]IE dlI SVStlme nVY"VPIIX entr~I imnligi ant une alt cati c I Interaction neurofl(' asti orvte ou po(ivant clans les as tes plus sévères n(li ~IrP id f..) nlUt(C)n inE"' cicatrice dicte. Et VIS4'11t OSr 7c]rtl I_I~IF'~ f'Y fiais ~~ !c4iji ~ I m haustie ius pathologies telles que traumatismes Iraniens, 10 15 20
traumatismes de la moelle épinière, accident vasculaire cérébral, ischémie ou anoxie. On entend par traitement chronique un traitement étalé dans le temps, c'est-à-dire un traitement dont la durée est supérieure à quatre jours. Ce traitement chronique peut-être administrés par une dose quotidienne. Ce traitement chronique est administré par des doses répétées, identiques ou différentes, d'une composition pharmaceutique selon la présente invention. Ainsi la présente invention concerne l'administration étalée dans le temps, successive ou combinée à un autre traitement, d'au moins 2, 3, 4, ou 5 fois la composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), y compris toutes ces variantes. Selon une variante de la présente invention, la composition pharmaceutique peut-être administrée en dose unique sous forme de libération contrôlée étalée sur une période généralement supérieure à trois jours. Typiquement une première dose peut être administrée à partir de la sixième heure après l'événement traumatique. On peut également avantageusement administrer une première dose entre 24 et 48 heures après l'événement traumatique.
Il est avantageux d'administrer une dose identique quotidienne. La durée de traitement est avantageusement supérieure à six jours, et peut par exemple être d'au moins 15 jours. La durée de traitement est adaptée en fonction de la pathologie et de la morphologie du patient. Ce traitement chronique se distingue donc d'un traitement aigu.
Un traitement aigu concerne une administration généralement unique d'une dose efficace, ou à tout le moins sur une période réduite, généralement inférieure à deux jour Enfin, un troisième objet de la présente invention porte sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquernent acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant fnrMIIIP nnl ,^ l,.-I Huu RJIu9lu oulant d'une lésion traumatique 1-OrrriatK)r1 cicatrice oliainstéra, non.cuy ntra Induisant
En particulier selon l'invention, ladite pathologie est choisie parmi le groupe consistant en un traumatisme crânien, un traumatisme de la moelle épinière, un accident vasculaire cérébral, une ischémie ou une anoxie.
Selon l'invention, ladite composition est utilisée plus particulièrement afin de limiter ou prévenir la formation d'une cicatrice gliale sur les tissus nerveux endommagés. Les différents modes de réalisation présentés ci-après concernent les trois objets de l'invention énoncés précédemment.
Selon un premier mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyclohexylamine qui répond à la formule :
N R3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que 20 précédemment. Selon une variante, ladite arylcyclohexylamine répond à la formule : dans laquelle R2, 25 précédemment. Concernant le premier mode de réalisation l'invention ainsi que !'ensemble de ses variantes possibles, le groupement furane peut ètre iii aü groupe ment Lycluiieaalle pau un des atomes oe carbone situe en 31phc 'Ï-3tni-11L d .-) \yt nmfnt, epr(:' R,' ont les mêmes significations que u cyclohexane par un des atomes de carbone situé en bêta de l'atome d'oxygène, comme représenté sur la formule générale (Tic) ci-dessous : R2 R3' (Ilc) X R3 10 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon un second mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyclohexylamine qui répond à la formule : R 2 Y R R4(Illa) X 4 R3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon une variante, ladite arylcyclohexylamine répond à la formule : 15 20 25 30 (Illb) dans laquelle précédemment .'-7("10n Un [7 Oont les mêmes siqniflcations que _ e )FY1rDOSI 10n -"10n InVentlOn rert)nten.(jl u molnn jrn1 RrylC HOhex)/IntnIrIE) rC')rinn 'i (IVa) R2 R3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon une première variante, ladite arylcyclohexylamine répond 10 à la formule : (Wb) dans laquelle R2, R4, R4', R5 et R5' ont les mêmes significations que précédemment. Selon une seconde variante, ladite arylcyclohexylamine répond 15 à la formule : 20 dans laquelle R, R4, R4', R5 et R5' ont les (liernes significations que j7r cm -cent Selon une troisième variante, ladite aryicyciohexyiamine répond 25 à la formule : dans iaquelle slèfliècatlen que i ecedemMeni Selon une quatrième variante préférée, ladite au moins une arylcyclohexylamine est la 1-[2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine, aussi appelée gacycline, sous forme racémique ou sous forme essentiellement pure de l'un de ses énantiomères ou diastéréoisomères, représentée par la formule : (IVe) Enfin, selon une cinquième variante particulièrement préférée, 10 ladite au moins une arylcyclohexylamine est la forme racémique du composé 1-[ais-2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine ou l'un de ses énantiomères essentiellement purs, chacun des énantiomères de ce composé étant représenté par les formules (VI) et (VI`) suivantes : 15 Cette paire d'énantiomères de la gacycline où la pipéridine et le groupement méthyl du cyclohexane se situent en ais !'un par rapport à l'autre est aussi appelée GK 11. 20 Concernant le troisième mode de réalisation de l'invention ainsi que l'ensemble de ses variantes, le groupement thiophene peut être relié au groupement cyclohexane par un des atomes de carbone situé en alpha de l'atome de soufre, comme représenté sur les formules (IVa) à (IVf) ci-dessus, mais peut également être relié au groupement cyclohexane par un 7 des atomes de carbone situé en bêta de l'atome de soufre, comme :é sur la 1 nu jénérale !ug; 3 dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment. Selon l'ensemble des modes de réalisations ainsi que l'ensemble de leurs variantes, l'invention inclut également l'ensemble des isomères 10 possibles des molécules visées par les formules générales représentées, qui possèdent chacune au moins un centre de symétrie. Les arylcyclohexylamines de l'invention peuvent être préparées par des procédés classiques ou comme ceux décrits dans le brevet français N° 2 639 225 au nom de Neureva. 15 Enfin, selon l'ensemble des modes de réalisations énoncés précédemment, la composition selon l'invention agit en particulier à l'endroit où l'interaction neurone-plie est impliquée dans le mécanisme physiopathologique d'une maladie aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée. 20 Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. II est connu de l'homme de l'art diverses formes d'excipients adaptés au mode d'administration et dont certaines peuvent favoriser 25 l'efficacité de la molécule active, par exemple en favorisant un profil de libération rendant cette molécule active globalement plus efficace pour le traitement prévu. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ainsi administrabies sous différentes formes, plus spécialement par exemple 30 sous forme injectable, pulvérisable ou ingérable, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse, sous cutanée, intradermique, orale, tnnI(u IP rPrta]P nrlhtInIlg1 e asa~P tmnsderminne o tenter 1 notamment les Comprimés, jes geii..uies, ]e poudres, l s granules et e` s()IIltlons ou sp i eonS orales, .les bmtil` einc_ les fermes 1'ad inistration IL ~;uhl 1gLiui -' ('t Ola((ale. IO5 ,_it'fOSOIS, et Ies Implant`;. Les Composltlons peuvent se présenter sous forme de poudres, lyophilisées ou non, à diluer au moment de l'emploi dans un véhicule pour injection, aqueux ou huileux ou sous forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses injectables dans lesquelles le principe actif peut être associé aux adjuvants classiques. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute aux principes actifs de l'association, micronisés ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc...), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants, des agents de mise en suspension, ou tensioactifs peuvent être ajoutés à la formulation. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Les comprimés peuvent avoir une libération instantanée, retardée ou prolongée. Les préparations peuvent être obtenues par mélange des principes actifs avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise généralement des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on etit fJtIlfspr [In 1~ 1v/~Clt nmmp flac eYemple2 un alcool tel que l'éthanol eu Lin L]IVr rd etiou un tensioactif h`droohlle Peur préparer une soll_JtlOO 1uiletjse Yller tahle Dar vola lltrc3r~lusculair . fou iéi it sclil lr)III f= r iras. pi ll lcipes <a t ifs par 1)11 ! icjiyt éride;e OU r. Jr; octet de giycéroi Four
l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant un gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant les principes actifs seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou miemsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de 10 traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de miemsphères dans un milieu isotonique. La présente invention couvre notamment l'utilisation d'un composé selon la présente invention, pour la fabrication d'une 15 composition, en particulier une composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, peuvent également contenir d'autres substances pharmacologiquement actives. 20 L'invention couvre encore une méthode de traitement thérapeutique d'un animal ou d'un être humain en ayant besoin, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration à celui-ci d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'invention de formule (1) précitée. 25 Dans chaque unité de dosage d'agent actif selon l'invention est présent dans une quantité adaptée aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes, de façon à 30 ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,01 à 1000 mg d'agent actif selon l'invention, de préférence de 0,5 à 500 mg Souvent l'unité Insane (Ht admnist-ro ine à quatre fois soient des xer7~plt's de situations moyennes, peut deS edrt1el111en7:; el.1 des dOSaUeS élevés (-Hi plu, Tronr ileIS geSdgeS ilppdrtIelleerlt égaiement IjnVentIOM. deiun la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse du patient. Dans les exemples qui suivent, toute caractéristique qui apparaîtrait nouvelle par rapport â l'état de la technique quelconque fait partie intégrante de la présente invention et la protection est recherchée dans sa fonction et sa généralité. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids (sauf indication contraire), la température est en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. Les produits chimiques utilisés sont commerciaux sauf indication contraire.
DESCRIPTION DES FIGURES La figure 1 est donnée en référence aux exemples 1 et 2, et présente les résultats du double marquage GFAP/Map2 sur les cultures embryonnaires témoins (haut) et traitées (bas). La figure 2 est donnée en référence aux exemples 1 et 2, et présente les résultats du marquage Map2 sur une culture témoin (gauche) 20 et traitée (droite).
EXEMPLES, EXEMPLE 1
25 a) Preparation des cultures Des cultures mixtes neurones-astrocytes obtenues è partir dn cortex cérébral de foetus de rat de 18 jours (appelées E18) ont été cultivées pendant quinze jours sur des lamelles de verre contenues dans des 30 plaques multi-puits de 12 puits. PrESnnrRtlnrl 1~ ~nll ~1 innc th ienvi )cyclohexyl )pipendine ;oL Lions 1t' _ s 2-niethv~rnntena la o wc_"~ n 1 1 thlenvl ))r V~ll if 11 : nri nc, ti)l1COi t{dtIC)Ils i_Imnl; et j0 hWOl%I sont obtenues par dilutions successives à partir d'une solution mère à a concentration de 1.10-2 m/l. Le milieu de culture dans lequel les solutions sont préparées est composé de MEM (minimum essential medium) supplémenté en glucose (6g/l) et en sérum de cheval à 10%. Aucun antibiotique n'est ajouté au milieu de culture pour éviter des interactions possibles. c) Traitement des cultures - Témoin : la culture est soumise à une griffure (scratch) au moyen d'une pointe effilée en plastique parcourant le diamètre de la lamelle de verre du 10 haut en bas, puis immédiatement après, le milieu de culture est remplacé par du milieu de culture fraîchement préparé et dont la composition est décrite en b). - Cultures traitées : ces cultures sont soumises également à une griffure et, immédiatement après, le milieu de culture est remplacé par du milieu 15 de culture fraîchement préparé contenant la 1-Vi9-2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine à la concentration de 20 ou 50 pmol. Ce traitement est poursuivi pendant 4 semaines avec changement hebdomadaire du milieu de culture contenant la molécule. - Les cultures sont ensuite fixées et traitées pour la détection 20 immunocytochimique de la GFAP d'une part, et de la Map2, d'autre part, protéines spécifiques respectivement du cytosquelette astrocytaire et axonal. Pour cela, le milieu de culture est remplacé par du fixateur (paraformaldéhyde 4%) pendant 45 min puis après rinçages au tampon phosphate les cultures sont traitées en immunocytochimie. La révélation 25 des deux marqueurs se fait grâce à un anticorps secondaire adéquat couplé à un fluorochrome (rouge pour la GFAP et vert pour la Map2). Après montage des lamelles sur lame, les cultures sont observées ide d'un microscope à fluorescence. 30 d) Résultats Dans les cultures témoins (Figure haut) a zone griffée (flèches) est clipÇ nrnInnn e, nrAn ai , i. comporte que quelques corps :.-aluleires neuronaux un `ordure ria 1 c.-, ;lin Dans les cultures traitées (Figure 1, bas), les astrocytes GFAP ont envahi la zone griffée, qui est traversée par de nombreux axones (flèches et Figure 2). On note par ailleurs l'accumulation de nombreux corps cellulaires neuronaux (Figure 2, tètes de flèches) sur la bordure de la région griffée. Ceci montre que les composés de l'invention induisent une régénération axonale des neurones, notamment dans le cas de traumatismes médullaires ou d'une pathologie impliquant la formation d'une cicatrice gliale. EXEMPLE 2
a) Préparation des cultures Des cultures mixtes neurones-astrocytes obtenues à partir de cortex 15 cérébral de foetus de rat de 18 jours ont été cultivées pendant quinze jours sur des lamelles de verre contenues dans des plaques multi-puits de 12 puits.
b) Préparation de solutions contenant le 1-[cis-2-methyl-l-(2-20 thienyl)cyclohexyl]piperidine Les solutions de 1-[ci-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine aux concentrations de 20 pmol/l et 50 pmol/l sont préparées comme décrit à l'exemple 1.
25 c) Traitement des cultures - Témoin : la culture est soumise à une griffure, puis le milieu de culture est remplacé 24h après par du milieu de culture fraîchement préparé et dont la composition est décrite à l'exemple 1(b). - Cultures traitées : ces cultures sont soumises également à une griffure et 30 le milieu de culture est remplacé 24h après par du milieu de culture fraîchement préparé contenant eis-2-methyl-l-(2-'i hiPflvncupInhpkv/llHnr-iH traitement st poursui pendant serf ialne /OC ,henuement hebdomadaire u smm11lO'II Illture cnn nnan1 )., Hii tlslall traitées lnalysees )ur le détection 10 immunocytochimique de la GFAP d'une part, et de la Map2 comme décrit à l'exemple 1.
d) Résultats Le résultat est qualitativement similaire à celui obtenu après un traitement immédiat.
EXEMPLE 3
10 a) Préparation des cultures Des cultures d'astrocytes postnataux sont obtenues à partir de cortex de rats nouveau-nés (2, 7 ou 10 jours). Dans ce cas, le milieu de culture utilisé est du DMEM/F12 supplémenté en glucose (6g/l) et en sérum de veau foetal (10%). La préparation des solutions est faite comme décrite 15 dans l'exemple 1 excepté le milieu de culture qui a changé.
b) Traitement des cultures Deux types de protocoles sont utilisés i- D'une part, certaines cultures sont soumises à un traitement pendant 15 20 jours par une solution de 1-[cis-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine telle que décrite à l'exemple 1.
ii- D'autre part, certaines cultures sont soumises à une griffure et traitées 24h plus tard par une solution de 1-[ci -2-methyl-l-(2- 25 thienyi)cyclohexyfjpiperidine telle que décrite à l'exemple 1. Le traitement est renouvelé 1 fois par semaine pendant 15 jours.
c) Résultats i Dans les cultures d'astrocytes non griffées et traitées, aucun effet du 30 traitement n'a été constaté sur la morphologie cellulaire. Ils sont comparables aux astrocytes témoins non traités.
i) af1s ies cultures t1 astrocytes griffée itees a Jne griffée :nst ~, r~Oi(jf'r~`lE.r,t ri'Jahle in-lr" des :)titrYl( VtF'ti - -);,'fl(~~3flt ~, v c~r~r~Pna egalemer nbselve dans les cultures griffées non traltees (témoins d) Conclusion Le traitement par la 1-[ci -2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine n'a pas d'effet direct sur une culture primaire d'astrocytes de cortex. Ceci montre donc en comparaison avec les autres exemples une restauration de l'interaction neurone-plie induite par les composés de l'invention.
EXEMPLE 4 a) Préparation des cultures Les cultures d'astrocytes post-nataux sont préparées comme décrit à l'exemple 3. Dans ce cas, ces cultures sont griffées et ensemencées avec des neurones embryonnaires (E18) préparés comme décrits à l'exemple 1. 15 b) Traitement des cultures Ces cultures sont soumises à un traitement pendant 15 jours après la griffure par une solution de 1-[ci -2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyljpiperidine telle que décrite à l'exemple 1. 20 c) Résultats Les marquages montrent que, quelle que soit la culture, les neurones ont du mal à adhérer sur le tapis astrocytaire et forment des amas reliés entre eux par des prolongements axonaux. L'effet du traitement se traduit 25 seulement par une augmentation à la fois du nombre et de la taille de ces amas neuronaux. Aucune différence évidente de la capacité à traverser la zone griffée n'est observée entre les cultures témoins et traitées,
d) Conclusion 30 Le traitement par la [c.is-2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexylipïperidine na pas d'effet direct sur une co-culture d'astrocytes post-nataux/neurones Pn1hrv ln lirPC ~Pttr' ,hsnnre d'effet peut tii 'nnt Ers neurone embryonnaires surs 10 se s int,egref tapis d a:trorvte> nciusion générale
Considérant que la lésion à type de griffure représente une bonne phénocopie in vitro d'une lésion traumatique in vivo, nous pouvons en conclure qu'un traitement chronique d'une culture mixte neuronesastrocytes soumises à une griffure, par un dérivé d'aryicyclohexylamine de formule (I), et notamment de la 1-[cis 2-methyl-1-(2-thienyl)cyclohexyljpiperidine, a un effet modulateur de la cicatrice gliale et permet une repousse axonale au travers de la zone griffée. L'effet positif n'est obtenu que lorsque les neurones et les astrocytes ont été cultivés d'emblée ce qui constitue une phénocopie du développement normal du système nerveux d'un mammifère. Le complexe astrocyte-neurone semble être la cible de l'arylcyclohexylamine utilisée en traitement, car aucun effet n'est obtenu 15 sur les cultures d'astrocytes. Enfin, le traitement chronique, qui vise à réparer les dégâts causés par une lésion, en permettant aux mécanismes pro-régénératifs de prendre le dessus sur les mécanismes dégénératifs, semble moduler l'environnement des neurones lésés suffisamment longtemps pour que les 20 nouvelles connexions neurales puissent être stables et fonctionnelles in vivo. L'homéostasie dans le milieu neurones-astrocytes est rétablie de manière suffisante pour permettre la régénération des axones. L'inventeur a ainsi démontré par la présente invention qu'un traitement chronique, c'est-à-dire. jusqu'à 28 jours après une lésion, avec 25 des dérivés de la famille des arylcyclohexylamines, notamment des antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA, cible l'interaction 21 neurone-astrocyte, HCili('ûr i' ireie neuronale L, regeneration axonale ~à l'endroit de la lésion représentée par la griffure. La permisssivitt accrue des astrocytes réactifs permettrait aux axones lests de 30 régénérer ~t d'établir de nouvelles connexions stables et fonctionnelles c etr; ar ia th ceci serait c n nantie pliqué pas de ive de U ic...51e ÜC5 in yï~ySoi lexytdI5111 inc !. biiséc NrID ainsi ne intrinsèque, à la différence d'autres antagonistes non sélectifs des récepteurs NMDA, tels que MK-801.
Claims (4)
- REVENDICATIONS1. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : (I) dans laquelle 10 - RI représente 4 4 R4 dans lequel R4 et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome 15 de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R2 représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence 20 le radical CH, le radical CHCH, ou le radical OCHi, Ri R ' sont des groupements identiques différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou P P fr-^r-r-ri,) ._ , rt 1 ,^ ,,f ^ [r 1 1 ^ ^ ^ ^,tou dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2R6, avec Rs représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à 0, 1 ou 2, - X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et 15 choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour induire une régénération axonale des neurones. 20
- 2. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide ph armaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : dans laquelle 25 LLesen10 15 20 25 R4 dans lequel R., et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R2 représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3, le radical CH2CH3 ou le radical OCH3, R3 et R3' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical (CH )n R55 ou 1 1 dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou dans lequel Rf, et R;' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH:R6, avec R6 représentant un atonie d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, e radical OH ou un radical carboxylate ihe l.oi ï îpoi LUI i t e s t i e ï Ci Ô atomes de drbones, de Or Ire, le rad ica (H .("(1(3X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour le traitement chronique des traumatismes médullaires. 10
- 3. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule : dans laquelle - RI représente R2 Y 15 (I) 20 R4 dans lequel R4 et Rii' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atonie d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié r-nn-Innrt.74nt- ,_Jnt-rn 1 il; fn,, , rbOr L'fdi'enCC radical (-H 1 adical CH iCH ou le radical OCH 5C)r1t (jtnUpemen v-e.nt!rni, nt• ùnet_ représentent indépendamment un atome /drogène iin 10 15 20 25radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical CHI}n E _en 1 dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2R6, avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à 0, 1 ou 2, X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CFI2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour prévenir ou traiter une pathologie impliquant une lésion traumatique du système nerveux central induisant la formation d'une cicatrice Gliale
- 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que ladite pathologie est choisie parmi le groupe consistant en un traumatisme crânien, un traumatisme de la moelle épinière, un accident 1/~~(~I I~ ir rPrPHt I in içrhe mie ni i ino (1 V 1!1 .Omr)Os tl(lf ni aon H f\/E~rld u ion que ladite au moins une arylcyclohexylamine ou ledit du ou di cl( lé Ist'F t'I? 20moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine limite ou prévient la formation d'une cicatrice gliale sur les tissus nerveux endommagés. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine ou ledit au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine agisse à l'endroit où l'interaction neurone-glie est impliquée dans le mécanisme physiopathologique d'une maladie aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à la formule : R5' ,R5 dans laquelle R2, R4, R4', R5 et R5' ont les mêmes significations que précédemment. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à formule i ()VO) pmc c7 UF'IiC K, r-< Jrl le'.:, r mes ~icnirl(.a~.ic ne eu demments9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à la formule (IVd) dans laquelle R2 a la même signification que précédemment. 10. Composition selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que [adite au moins une arylcyclohexylamine est la 1-[2-methyl-1-(2- 10 thienyl)cyclohexyl]piperidine, sous forme racémique ou sous forme essentiellement pure de l'un de ses énantiomères ou diastéréoisomères, représentée par la formule (IVe) mposition selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine est la forme racémique du composé 1-[cis-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine ou l'un de ses énantiomères essentiellement 20 purs, chacun des énantiomères de ce composé étant représenté par les formules (VI) et (VI') suivantes :
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0953845A FR2946535B1 (fr) | 2009-06-10 | 2009-06-10 | Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale. |
| PCT/FR2010/051088 WO2010142890A1 (fr) | 2009-06-10 | 2010-06-03 | Composition comprenant une molécule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prévenir la formation de la cicatrice gliale et induire la régénération neurale |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0953845A FR2946535B1 (fr) | 2009-06-10 | 2009-06-10 | Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2946535A1 true FR2946535A1 (fr) | 2010-12-17 |
| FR2946535B1 FR2946535B1 (fr) | 2011-09-09 |
Family
ID=41213337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0953845A Expired - Fee Related FR2946535B1 (fr) | 2009-06-10 | 2009-06-10 | Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2946535B1 (fr) |
| WO (1) | WO2010142890A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2998892B1 (fr) | 2012-12-04 | 2015-01-02 | Pf Medicament | Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0317953A2 (fr) * | 1987-11-24 | 1989-05-31 | G.D. Searle & Co. | N-(1-Tihénylcycloalkyl)-alkényl-amines pour le traitement de maladies neurotoxiques |
| WO1990005524A2 (fr) * | 1988-11-21 | 1990-05-31 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2921076A (en) | 1957-09-19 | 1960-01-12 | Parke Davis & Co | Heterocyclic compounds and methods for producing the same |
| FR2818147B1 (fr) | 2000-12-20 | 2005-06-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienyclyclohexylamine |
-
2009
- 2009-06-10 FR FR0953845A patent/FR2946535B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-03 WO PCT/FR2010/051088 patent/WO2010142890A1/fr not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0317953A2 (fr) * | 1987-11-24 | 1989-05-31 | G.D. Searle & Co. | N-(1-Tihénylcycloalkyl)-alkényl-amines pour le traitement de maladies neurotoxiques |
| WO1990005524A2 (fr) * | 1988-11-21 | 1990-05-31 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| BAUCHET L ET AL: "Strategies for spinal cord repair after injury: A review of the literature and information", ANNALS OF PHYSICAL AND REHABILITATION MEDICINE,, vol. 52, no. 4, 1 May 2009 (2009-05-01), pages 330 - 351, XP026223439, ISSN: 1877-0657, [retrieved on 20081121] * |
| GAVIRIA M ET AL: "NEUROPROTECTIVE EFFECTS OF A NOVEL NMDA ANTAGONIST, GACYCLIDINE, AFTER EXPERIMENTAL CONTUSIVE SPINAL CORD INJURY IN ADULT RATS", BRAIN RESEARCH, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 874, no. 2, 1 January 2000 (2000-01-01), pages 200 - 209, XP001193885, ISSN: 0006-8993 * |
| GAVIRIA MANUEL; PRIVAT ALAIN; D'ARBIGNY PIERRE; KAMENKA JEAN-MARC; HATON HENRI; OHANNA FREDDY: "Neuroprotective effects of gacyclidine after experimental photochemical spinal cord lesion in adult rats: Dose-window and time-window effects", JOURNAL OF NEUROTRAUMA, vol. 17, no. 1, January 2000 (2000-01-01), pages 19 - 30, XP009125005 * |
| LEPEINTRE J-F ET AL: "NEUROPROTECTIVE EFFECT OF GACYCLIDINE A MULTICENTER DOUBLE-BLIND PILOT TRIAL IN PATIENTS WITH ACUTE TRAUMATIC BRAIN INJURY//ETUDE DE L'EFFET THERAPEUTIQUE DE LA GACYCLIDINE. ESSAI PILOTE MULTICENTRIQUE EN DOUBLE AVEUGLE CHEZ DES PATIENTS VICTIMES D'UN TR", NEURO-CHIRURGIE, MASSON, PARIS, FR, vol. 50, no. 2/03, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 83 - 95, XP008052465, ISSN: 0028-3770 * |
| LEVALLOIS C ET AL: "TCP enhances the survival of human fetal spinal cord cells in culture", BRAIN RESEARCH, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 573, no. 2, 28 February 1992 (1992-02-28), pages 327 - 330, XP024273838, ISSN: 0006-8993, [retrieved on 19920228] * |
| PRIVAT ALAIN: "Repair of the mammalian central nervous system: the "spinal cord" model", BULLETIN DE L'ACADÉMIE NATIONALE DE MÉDECINE, vol. 187, no. 2, 2003, pages 345 - 354, XP009125019 * |
| SPINNEWYN B, CORNET S, D'ARBIGNY P, CHABRIER P E: "Neuroprotective effect of gacyclidine after focal cerebral ischemia in rat", JOURNAL OF CEREBRAL BLOOD FLOW AND METABOLISM, vol. 19, no. Suppl.1, 1999, pages ABST148, XP009125022 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2946535B1 (fr) | 2011-09-09 |
| WO2010142890A1 (fr) | 2010-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6720301B2 (ja) | 脳のヘミチャネルを遮断するためのアミトリプチリンの使用及びその効果をｉｎ ｖｉｖｏで増強する方法 | |
| JP2010528016A (ja) | 細胞を刺激するための方法および組成物 | |
| CA2517893C (fr) | Application a titre de medicaments de derives de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation | |
| JPH02295924A (ja) | 刺激性アミノ酸拮抗剤 | |
| EP1583538A1 (fr) | Utilisation de la 3-methoxy-pregnenolone pour la préparation d'un médicament destiné traiter les maladies neurodegeneratives | |
| KR20070116632A (ko) | 프로스타글란딘 Ｆ２ａ 유도체를 유효 성분으로서 함유하는망막신경세포 보호제 | |
| FR2546407A1 (fr) | Medicament a activite anti-allergique pour administration locale a base d'acide n-acetyl(a,b)-aspartyl glutamique | |
| FR3035105A1 (fr) | Derives utiles dans le traitement de l'atrophie musculaire | |
| US20080287423A1 (en) | Use of Azapaullones For Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders | |
| FR2822464A1 (fr) | Derives biguanides et leurs applications en therapeutique | |
| CA2633633C (fr) | Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation | |
| FR2849598A1 (fr) | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans | |
| FR2946535A1 (fr) | Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale. | |
| EP3937948B1 (fr) | Phytoecdysones et leurs dérivés pour leur utilisation dans le traitement de maladies neuromusculaires | |
| FR2888748A1 (fr) | Composes neuroprotecteurs et compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| EP3909568B1 (fr) | Médicament pour la prévention ou le traitement de maladies neurodégératives | |
| JP4696303B2 (ja) | ビンカアルカロイドおよびその塩の利用 | |
| US20220193035A1 (en) | Indole compounds for use in neurorestoration | |
| FR2763847A1 (fr) | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 | |
| JPWO2004039403A1 (ja) | 角膜障害治療剤 | |
| WO2025219389A1 (fr) | Compositions contenant une combinaison synergique de mémantine et de vitamine d | |
| WO2025046207A1 (fr) | Nouvelle utilisation d'une combinaison d'inhibiteurs de pde 5 pour favoriser l'excroissance des neurites | |
| FR2852246A1 (fr) | Utilisation de l'oxime de cholest-4-en-3-one dans le traitement des affections du motoneurone | |
| KR20250157887A (ko) | 신경 변성 질환의 예방 또는 치료약 | |
| JP2000136137A (ja) | 虚血再潅流性脳障害軽減剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20140228 |