RU2664705C2 - Агонисты рецептора окситоцина для лечения заболеваний центральной нервной системы - Google Patents
Агонисты рецептора окситоцина для лечения заболеваний центральной нервной системы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664705C2 RU2664705C2 RU2015130950A RU2015130950A RU2664705C2 RU 2664705 C2 RU2664705 C2 RU 2664705C2 RU 2015130950 A RU2015130950 A RU 2015130950A RU 2015130950 A RU2015130950 A RU 2015130950A RU 2664705 C2 RU2664705 C2 RU 2664705C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrazol
- pyridin
- benzene sulfonamide
- halogen
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 title description 14
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940122381 Oxytocin receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 [1,2,4] thiadiazolyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- XSOMDHYDYIBGDE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyrazol-3-yl]-4-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=NC(C2CC2)=NS1 XSOMDHYDYIBGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- WFVIVWANXDMMEG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)pyrazol-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CSC(N2C(=CC=N2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 WFVIVWANXDMMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WZBBAWGHQYOPER-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methylpyridin-2-yl)pyrazol-3-yl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=NC(N2C(=CC=N2)NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 WZBBAWGHQYOPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 9
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 abstract description 8
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- JRZHXPWLIFIBOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 JRZHXPWLIFIBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 12
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 11
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 11
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 7
- KDAANJYILKBKSI-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 KDAANJYILKBKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- NKYAQFQICRVTDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)pyrazol-3-amine Chemical compound CC1=CSC(N2C(=CC=N2)N)=N1 NKYAQFQICRVTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ZKKBIZXAEDFPNL-HWKANZROSA-N (e)-3-(dimethylamino)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)\C=C\C#N ZKKBIZXAEDFPNL-HWKANZROSA-N 0.000 description 4
- DKLPWHGNIJCMIX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpyridin-2-yl)pyrazol-3-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N2C(=CC=N2)N)=C1 DKLPWHGNIJCMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUNWGTDYNSGOLC-UHFFFAOYSA-N 4-(1-fluoroethyl)-n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(F)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 RUNWGTDYNSGOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LACFLXDRFOQEFZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 LACFLXDRFOQEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 101000986765 Homo sapiens Oxytocin receptor Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- UDJZSAKEYMJSOU-UHFFFAOYSA-N n-(2-pyrimidin-2-ylpyrazol-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=NC=CC=N1 UDJZSAKEYMJSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJRZGPHJHNRCKM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 WJRZGPHJHNRCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOIWSQAPABZZFG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 VOIWSQAPABZZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POKOXEDVQWICML-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC(S(=O)(=O)NC=2N(N=CC=2)C=2N=CC=CC=2)=C1 POKOXEDVQWICML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- BELMOVXJXHEYJT-UHFFFAOYSA-N n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 BELMOVXJXHEYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRMQOBPQSSPLMP-UHFFFAOYSA-N n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)-4-(trifluoromethylsulfanyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(SC(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 ZRMQOBPQSSPLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOKMIORTCZJPRP-UHFFFAOYSA-N n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)-4-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 SOKMIORTCZJPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLRHFTBOZXWODN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=NC(C2CC2)=NS1 QLRHFTBOZXWODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEDBTHBPMHGHEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=NC(C(F)(F)F)=N1 ZEDBTHBPMHGHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWOUVERXKWUZMM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxyethyl)-n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 BWOUVERXKWUZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFZRENUEJCOCRE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZFZRENUEJCOCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101500028587 Homo sapiens Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028139 Oxytocin receptor Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010238 Uterine Inertia Diseases 0.000 description 2
- 206010046763 Uterine atony Diseases 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 102000052321 human OXTR Human genes 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002432 uterotonic agent Substances 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDTPBIKNYWQLAE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1 FDTPBIKNYWQLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTZBCKOEKMKPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=C(F)C=C1 KOTZBCKOEKMKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXDBSSSDPOAFI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1 NJXDBSSSDPOAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHDUOQIXLGANT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F ARHDUOQIXLGANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYJQRYWXHLCSX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(Cl)(=O)=O FNYJQRYWXHLCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFLQZGZKAWTIPT-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=NC=CC=N1 KFLQZGZKAWTIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRVZRDISHOQQL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C(F)=C1 CRRVZRDISHOQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWOFQIUPVZIKSH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(F)(F)F OWOFQIUPVZIKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZLDHZFNLCQAS-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ANZLDHZFNLCQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBAPTJSWGIASE-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethylsulfanyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)SC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 HHBAPTJSWGIASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVFCXUZQGCXPB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethylsulfonyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 GNVFCXUZQGCXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGNBXFXYMQFHLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethylsulfonyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PGNBXFXYMQFHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUOOBCNQSMDTIV-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 YUOOBCNQSMDTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXVDNCRTKXMSEZ-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 FXVDNCRTKXMSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNSNZPKUAKLLW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 MPNSNZPKUAKLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQRVGDHCULQEE-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-(2-pyridin-2-ylpyrazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 DQQRVGDHCULQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEFGAGRZHLNPLS-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 LEFGAGRZHLNPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBUPMSWOBPCNDW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-cyclopropyl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound S1C(Cl)=NC(C2CC2)=N1 HBUPMSWOBPCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035138 Placental insufficiency Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PJVVBMWIMGMGGP-UHFFFAOYSA-N [(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CSC(NN)=N1 PJVVBMWIMGMGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSFLNLSDIUDELG-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=NC(C(F)(F)F)=N1 SSFLNLSDIUDELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 description 1
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 description 1
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012909 foetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений включает новые производные бензолсульфонамида, фармацевтические композиции заявленных соединений и применение соединения формулы (I) в качестве агониста рецептора окситоцина и их применение для производства лекарственного средства с активностью агониста рецептора окситоцина. Технический результат: соединения формулы (I) обладают хорошим сродством к рецептору окситоцина. Группа изобретений может найти применение в лечении аутизма, стресса, включая посттравматическое стрессовое расстройство, тревожности, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрении, психических расстройств и потери памяти, алкогольной абстиненции, наркозависимости и для лечения синдрома Прадера-Вилли. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 26 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I
в которой
А1 представляет собой фенил или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N или S;
R1 представляет собой водород, низший алкил, галоген, низший алкил, замещенный галогеном или циклоалкилом;
А2 представляет собой фенил;
R2 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, цианогруппу, S-низший алкил, замещенный галогеном, S(O)2-низший алкил, замещенный галогеном;
n равно 1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или его соответствующему энантиомеру и/или его оптическим изомерам для лечения аутизма, стресса, включая посттравматическое стрессовое расстройство, тревожности, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрении, психических расстройств и потери памяти, алкогольной абстиненции, наркозависимости, и для лечения синдрома Прадера-Вилли.
Замещенные бензол-сульфонамиды, содержащие пиразольную группу, описаны в литературе, например в: WO 2010118063, ВЕ 655242, US 3014038, GB 893755, DE 1115739, DE 1115261 и GB 865341, как желчегонные средства и для применения в лечении рака и гипогликемии, для применения в целях нормализации острых и хронических нарушений печени и для активации функции печени при печеночной недостаточности.
Обнаружили, что соединения по настоящему изобретению представляют собой агонисты рецептора окситоцина, и являются аналогами окситоцина, которые сохраняют биологическую активность окситоцина. Молекулы таких аналогов способны оказывать действие, аналогичное эндогенному окситоцину, включая связывание с рецептором окситоцина. Аналоги окситоцина имеют совершенно новую молекулярную структуру.
Окситоцин представляет собой девятиаминокислотный циклический пептидный гормон с двумя цистеиновыми остатками, которые образуют дисудьфидный мостик между положениями 1 и 6. Человеческий окситоцин включает последовательность Cys-Tyr-lle-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly.
Окситоцин представляет собой мощный утеротонический агент для контроля атонии матки и избыточного кровотечения, клинически применяется для индукции родовой деятельности, и было показано, что он способствует наступлению и поддержанию лактации (Gimpl et al., Physiol. Rev., 81, (2001), 629 -683, Ruis et al., BMJ, 283, (1981), 340-342). Карбетоцин (1-деамино-1-карба-2-тирозин(О-метил)-окситоцин) также представляет собой мощный утеротонический агент, клинически применяемый для контроля атонии матки и избыточного кровотечения.
Агонисты окситоцина можно применять для лечения синдрома Прадера-Вилли, который представляет собой редкое генетическое расстройство, поражающее одного ребенка из 25000.
Дальнейшие исследования показали, что агонисты окситоцина полезны для лечения воспаления и боли, включая абдоминальную и позвоночную боль (Yang, Spine, 19, 1994, 867-71), сексуальные расстройства у обоих полов (Lidberg et al., Pharmakopsychiat., 10, 1977, 21-25) и у женщин (Anderson-Hunt, et al., BMJ, 309, 1994, 929), синдрома раздраженного кишечника (IBS, Louvel et al., Gut, 39, 1996, 741-47), запоров и обструкции желудочно-кишечного тракта (Ohlsson et al., Neurogastroenterol. Motil., 17, 2005, 697-704), аутизма (Hollander et al., Neuropsychopharm., 28, 2008, 193-98), стресса, включая посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) (Pitman et al., Psychiatry Research, 48, 107-117), тревожности, включая тревожные расстройства и депрессию (Kirsch et al., J. Neurosci., 25, 49, 11489-93, Waldherr et al., PNAS, 104, 2007, 16681-84), потери крови при хирургических операциях или контроля послеродового кровотечения (Fujimoto et al., Acta Obstet. Gynecol., 85, 2006, 1310-14), индукции и поддержания родовой деятельности (Flamm et al., Obstet. Gynecol., 70, 1987, 70-12), лечения ран и инфекции, мастита и для облегчения рождения плаценты, а также для лечения остеопороза. Кроме того, агонисты окситоцина могут быть полезны для диагностики как рака, так и плацентарной недостаточности.
Кроме того, в статьях "Intranasal Oxytocin blocks alcohol withdrawal in human subjects" (Alcohol Clin Exp Res, Vol, No. 2012) и "Breaking the loop: Oxytocin as a potential treatment for drug addiction" (Hormones and Behavior, 61, 2012, 331-339) предложено лечение алкогольной абстиненции и наркозависимости агонистами окситоцина.
Окситоцин и его рецепторы расположены в участках мозга, задействованных при симптомах шизофрении, таких как прилежащее ядро и гиппокамп. Агонисты рецептора окситоцина можно применять для лечения аутизма, стресса, включая посттравматическое стрессовое расстройство, тревожности, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрении, болезни Альцгеймера, психических расстройств, потери памяти и метаболических расстройств (WO 2012/016229).
Проведены также функциональные исследования соединений формулы I на линиях клеток, экспрессирующих человеческий рецептор вазопрессина 1а и человеческий рецептор вазопрессина 2, для определения потенциальной агонистической активности, и было обнаружено, что эти соединения селективны к рецептору окситоцина человека.
Целями настоящего изобретения является применение соединений формулы I и новых конкретных соединений, охваченных объемом формулы I, и их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), связанных с рецептором окситоцина, представляющих собой аутизм, стресс, включая посттравматическое стрессовое расстройство, тревожность, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрению, психические расстройства и потерю памяти, алкогольную абстиненцию, наркозависимость, и для лечения синдрома Прадера-Вилли.
Еще одной целью является получение новых соединений формулы I и изготовление лекарственных средств, содержащих такие соединения, для лечения указанных выше заболеваний.
Настоящее изобретение может предложить селективные, эффективные соединения, обеспечивающие альтернативы и/или улучшения в лечении некоторых заболеваний ЦНС, включая аутизм, стресс, включая посттравматическое стрессовое расстройство, тревожность, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрению, психические расстройства и потерю памяти, алкогольную абстиненцию, наркозависимость, и в лечении) синдрома Прадера-Вилли.
В настоящем описании термин "низший алкил" обозначает насыщенную линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п.
В настоящем описании термин "пяти- или шестичленная гетероарильная группа, содержащая 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N или S", обозначает ароматическое кольцо, выбранное из пиридина, тиазола, пиримидина или 1,2,4-тиадиазола.
Термин "галоген" охватывает хлор, фтор, иод и бромид.
Термин "низший алкил, замещенный галогеном" обозначает низшую алкильную группу, раскрытую выше, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена, например CF3, CHF2 или CHFCH3.
Термин "низшая алкоксигруппа, замещенная галогеном", обозначает группу O-"низший алкил, замещенный галогеном" в которой "низший алкил, замещенный галогеном" раскрыт выше.
Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Одним воплощением настоящего изобретения является применение соединений формулы I для лечения аутизма, стресса, включая посттравматическое стрессовое расстройство, тревожности, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрении, психических расстройств и потери памяти, алкогольной абстиненции, наркозависимости и для лечения синдрома Прадера-Вилли.
Еще одним воплощением настоящего изобретения является применение соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения аутизма, стресса, включая посттравматическое стрессовой расстройство, тревожности, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрении, психических расстройств и потери памяти, алкогольной абстиненции, наркозависимости, и для лечения синдрома Прадера-Вилли.
Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ лечения аутизма, стресса, включая посттравматическое стрессовое расстройство, тревожности, включая тревожные расстройства и депрессию, шизофрении, психических расстройств и потери памяти, алкогольной абстиненции, наркозависимости, и для лечения синдрома Прадера-Вилли, включающий введение эффективного количества соединения формулы I.
Еще одним воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая новое соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-этил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-пропил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
2-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-дифторметокси-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-циано-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-[2-(4-метил-тиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиримидин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
2,4-дихлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-хлор-2-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-(1-фторэтил)-N-(2-пиридин-2-ил-2H-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-циано-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилсульфанилбензолсульфонамид
4-трифторметил-N-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
2-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметансульфонилбензолсульфонамид
3-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
N-[2-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-этилбензолсульфонамид и
4-хлор-2-фтор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид, и терапевтически инертный носитель.
Одним воплощением настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, представляющие собой:
4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-этил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-пропил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
2-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-дифторметокси-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-циано-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиримидин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
2,4-дихлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-хлор-2-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-(1-фторэтил)-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-циано-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилсульфанилбензолсульфонамид
4-трифторметил-N-(2-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
2-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметансульфонилбензолсульфонамид
3-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
N-[2-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-этилбензолсульфонамид и
4-хлор-2-фтор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид.
Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение формулы IA,
в которой
А1 представляет собой тиазолил, пиримидинил или 1,2,4-тиадиазолил;
R1 представляет собой водород, низший алкил, галоген, низший алкил, замещенный галогеном или циклоалкилом;
А2 представляет собой фенил;
R2 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, цианогруппу, S-низший алкил, замещенный галогеном, S(O)2-низший алкил, замещенный галогеном;
n равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, рацемическую смесь или соответствующий энантиомер и/или его оптические изомеры, например следующие соединения:
N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиримидин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-трифторметил-N-[2-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-[2-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-этилбензолсульфонамид или
4-хлор-2-фтор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению можно проводить параллельными или сходящимися путями синтеза. Синтез соединений по настоящему изобретению представлен на нижеследующей схеме. Навыки, требуемые для проведения реакций и очистки получаемых продуктов, доступны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в ниже следующем описании способов, имеют значение, раскрытое ранее в данном тексте, если не указано противоположное. Более конкретно, соединения формулы I можно получать способами, раскрытыми ниже, способами, представленными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для конкретных стадий синтеза известны специалисту в данной области техники. Кроме того, в литературе описаны условия проведения реакций, влияющие на раскрытые реакции (см., например: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Авторы изобретения считают удобным проводить данные реакции в присутствии или в отсутствие растворителя. В отношении природы используемого растворителя не накладывается какого-либо особого ограничения, при условии, что растворитель не оказывает нежелательного воздействия на течение реакции или на используемые реагенты, и что он способен растворять реагенты, по меньшей мере, в некоторой степени. Описанные реакции могут протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не имеет большого значения в свете настоящего изобретения. Описанные реакции удобно проводить в интервале температур между -78°C и температурой флегмы. Время, необходимое для протекания реакции, также может меняться в широком диапазоне, в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы реагентов. Как правило, для получения желаемых промежуточных продуктов и конечных соединений достаточно интервала от 0,5 часов до нескольких суток. Последовательность реакций не ограничена представленной на схемах, а напротив, в зависимости от исходных веществ и их относительной реакционной способности, последовательность реакционных стадий можно легко изменять. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо их можно получить способами, аналогичными способам, представленным ниже, способами, описанными в цитируемых источниках в описании или примерах, или способами, известными в данной области техники.
Соединения по настоящему изобретению формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способами, известными в данной области техники, например, способом, описанным ниже, включающим:
а) введение в реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
и, при желании, переведение полученного соединения в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Схема 1
а) Амино-пиразолы II либо коммерчески доступны, либо их можно синтезировать различными путями, способами, известными специалистам в данной области техники. Однако авторы изобретения считают удобным проводить реакцию соединения II с сульфонилхлоридами III (либо коммерчески доступны, либо их можно синтезировать различными путями, способами, известными специалистам в данной области техники) в основных условиях с получением конечных производных пиразола I.
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистка соединений и промежуточных продуктов, раскрытых в настоящем описании, можно осуществлять, по желанию, любым подходящим способом разделения или очистки, такими как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинация указанных способов. Конкретные примеры подходящих способов разделения и выделения можно привести со ссылкой на примеры и способы получения, описанные ниже. Тем не менее, разумеется, можно использовать и другие подобные способы разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I можно разделять с помощью хиральной ВЗЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).
Соли соединений формулы I
Соединения формулы I могут представлять собой основания, и их можно переводить в соответствующие соли присоединения кислоты. Такое превращение осуществляют обработкой по меньшей мере стехиометрическим количеством надлежащей кислоты, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Как правило, свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в таком же растворителе. Температуру выдерживают в интервале от 0°C до 50°C. Получаемая соль спонтанно осаждается или ее можно извлечь из раствора менее полярным растворителем.
Соли присоединения кислоты основных соединений формулы I можно переводить в соответствующие свободные основания путем обработки по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.п.
Соединения формулы I могут быть также кислотными.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Пример 1
4-Хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
Смесь 16,2 мг (0,1 ммоль) 2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (коммерчески доступного) и 26,4 мг (0,125 ммоль) 4-хлорбензол-1-сульфонил хлорида в 1 мл пиридина вводили в реакцию при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали. Остаток разводили в метаноле и муравьиной кислоте и проводили очистку препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюировали градиентом смеси ацетонитрил/вода/муравьиная кислота. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 20,7 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде вязкого желтого масла. MS(m/e): 335,3 (МН+).
Пример 2
N-(2-Пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1) указанное в заголовке соединение получали из 2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (коммерчески доступного) и 4-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде грязно-белого твердого вещества. MS(m/e): 369,1 (МН+).
Пример 3
4-Этил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (коммерчески доступного) и 4-этилбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде желтого вязкого масла. MS(m/e): 329,4 (МН+).
Пример 4
4-Пропил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (коммерчески доступного) и 4-пропилбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде желтого вязкого масла. MS(m/e): 343,4 (МН+).
Пример 5
2-Хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (коммерчески доступного) и 2-хлор-4-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. MS(m/e): 403,4 (МН+).
Пример 6
4-Дифторметокси-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (коммерчески доступного) и 4-(дифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде желтого вязкого масла. MS(m/e): 367,4 (МН+).
Пример 7
4-Хлор-N-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-амина (коммерчески доступного) и 4-хлорбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного). MS(m/e): 352,4 (МН+).
Пример 8
4-Циано-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (коммерчески доступного) и 4-цианобензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде грязно-белого твердого вещества. MS(m/e): 326,4 (МН+).
Пример 9
N-[2-(4-Метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
а) 2-(4-Метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-иламин
Смесь 2-гидразинил-4-метилтиазолгидрохлорида (5 г; 30,2 ммоль) и DIPEA (7,8 г; 10,5 мл, 60,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (150 мл) обрабатывали 3-(диметиламино)акрилонитрилом (2,9 г; 3,05 мл; 30,2 ммоль) и нагревали до 145°C в течение 4 ч. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в высоком вакууме. Остаток растворяли в DCM (50 мл), абсорбировали на Isolute HM-N (30 г) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали градиентом смеси гептан/этилацетат, с получением после выпаривания фракций, содержащих продукт, 530 мг (9,5%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(m/e): 181,2 (МН+).
b) N-[2-(4-Метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензол-сульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-иламина и 4-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. MS(m/e): 389,5 (МН+).
Пример 10
4-Хлор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-иламина и 4-хлорбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде оранжевого твердого вещества. MS(m/e): 355,4 (МН+).
Пример 11
4-Этил-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-иламина и 4-этилбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде оранжевого твердого вещества. MS(m/e): 349,5 (МН+).
Пример 12
N-(2-Пиримидин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(пиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина (коммерчески доступного) и 4-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного). MS(m/e): 370,5 (МН+).
Пример 13
2,4-Дихлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (коммерчески доступного) и 2,4-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного). MS(m/e): 367,4 (МН+).
Пример 14
4-Хлор-2-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (коммерчески доступного) и 4-хлор-2-фторбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного). MS(m/e): 351,4 (МН+).
Пример 15
4-(1-Фторэтил)-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
a) 4-Ацетил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (коммерчески доступного) и 4-ацетилбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(m/e): 343,5 (МН+).
b) 4-(1-Гидроксиэтил)-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
Смесь 4-ацетил-N-(1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,584 ммоль) и NaBH4 (22,1 мг, 0,584 ммоль) в THF (20 мл)/МеОН (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли раствор Na2CO3 (10%, водн.) и перемешивали в течение 30 мин. Значение рН доводили рН 6-7 и эту смесь экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органические слои промывали солевым раствором (1×50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (193 мг, 0,56 ммоль, 96%) в виде грязно-белого воскообразного твердого вещества. MS(m/e): 345,5 (МН+).
с) 4-(1-Фторэтил)-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
Смесь 4-(1-гидроксиэтил)-N-(1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0,290 ммоль) и DAST (51,5 мг; 42,2 мкл; 0,319 ммоль) в DCM (11 мл) при 0-5°C перемешивали в течение 1 ч. Добавляли раствор NaHCO3 (5%, водн., 5 мл) и доводили рН до 6-7. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2×5 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (4 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе с получением после выпаривания фракций, содержащих продукт, 57 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла. MS(m/e): 347.6 (МН+).
Пример 16
N-[2-(4-Метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина (коммерчески доступного) и 4-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного). MS(m/e): 383,5 (МН+).
Пример 17
4-Хлор-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина (коммерчески доступного) и 4-хлорбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного). MS(m/e): 349,5 (МН+).
Пример 18
4-Этил-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина (коммерчески доступного) и 4-этилбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного). MS(m/e): 343.6 (МН+).
Пример 19
4-Циано-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина (коммерчески доступного) и 4-цианобензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного). MS(m/e): 340,5 (МН+).
Пример 20
N-(2-Пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилсульфанилбензол-сульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-иламина (коммерчески доступного) и 4-(трифторметилтио)бензол-1 -сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде грязно-белого твердого вещества. MS(m/e): 401,5 (МН+).
Пример 21
4-Трифторметил-N-[2-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
а) 2-(2-Трифторметилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламин
Смесь 4-гидразинил-2-(трифторметил)пиримидина (533 мг; 2,99 ммоль) и (Е)-3-(диметиламино)акрилонитрила (288 мг; 2,99 ммоль) нагревали до 145°C в течение 90 мин. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, растворяли в DCM (5 мл) и абсорбировали на Isolute HM-N. Смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюировали градиентом смеси гептан/этилацетат, с получением после выпаривания фракций, содержащих продукт, 500 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS(m/e): 230,2 (МН+).
b) 4-Тифторметил-N-[2-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 1-(2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина и 4-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного). MS(m/e): 436.6 (МН+).
Пример 22
2-Фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
2-Фтор-4-трифторметилбензолсульфонилхлорид синтезировали по аналогии с производственным способом, описанным в литературе ("Preparation of arylsulfonyl chlorides by chlorsulfonylation of in situ generated diazonium salts using a continuous flow reactor", Malet-Sanz L, Madrzak J., Ley S.V., Baxendale I.R., Org Biomol Chem 2010, 8, 5324-5332) из 2-фтор-4-(трифторметил)анилина (коммерчески доступного), и после этого проводили реакцию по аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), с 1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амином (коммерчески доступным) и выделяли продукт в виде коричневого твердого вещества. MS(m/e): 387,4 (МН+).
Пример 23
N-(2-Пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметансульфонилбензолсульфонамид
4-Трифторметансульфонилбензолсульфонилхлорид синтезировали по аналогии с производственным способом, описанным в литературе "Preparation of arylsulfonyl chlorides by chlorsulfonylation of in situ generated diazonium salts using a continuous flow reactor", Malet-Sanz L, Madrzak J., Ley S.V., Baxendale I.R., Org Biomol Chem 2010, 8, 5324-5332), из 4-(трифторметилсульфонил)анилина (коммерчески доступного) и далее проводили реакцию по аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-г>1-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), с 1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амином (коммерчески доступным) и выделяли продукт в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(m/e): 433,5 (МН+).
Пример 24
3-Фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
3-Фтор-4-трифторметилбензолсульфонилхлорид синтезировали по аналогии с производственным способом, описанным в литературе ("Preparation of arylsulfonyl chlorides by chlorsulfonylation of in situ generated diazonium salts using a continuous flow reactor", Malet-Sanz L., Madrzak J., Ley S.V., Baxendale I.R., Org Biomol Chem 2010, 8, 5324-5332) из 3-фтор-4-(трифторметил)анилина (коммерчески доступного) и далее проводили реакцию по аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), с 1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амином (коммерчески доступным) и выделяли продукт в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(m/e): 387,5 (МН+).
Пример 25
N-[2-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-этилбензолсульфонамид
a) 2-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-иламин
Смесь 5-хлор-3-циклопропил-1,2,4-тиадиазола (1,22 г; 7.6 ммоль) и гидразина моногидрата (1,9 г; 1,85 мл; 38,0 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали в течение 1 ч при температуре флегмы. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и высушивали в высоком вакууме при 60°C. Остаток объединяли с 3-(диметиламино)акрилонитрилом (1,83 г; 1,92 мл; 19,0 ммоль) и N,N-диметилацетамидом (30 мл) и нагревали в течение 2 ч до 145°C. Через 1 ч добавляли еще одну порцию 3-(диметиламино)акрилонитрила (1,1 г; 1,15 мл; 11,4 ммоль). Этот раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в высоком вакууме. Остаток растворяли в DCM (15 мл), абсорбировали на Isolute НМ, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюировали градиентом смеси гептан/этилацетат, с получением после выпаривания фракций, содержащих продукт, 940 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS(m/e): 208,2 (МН+).
b) N-[2-(3-Циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-этилбензол-сульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-иламина и 4-этилбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного). MS(m/e): 374,5 (МН+).
Пример 26
4-Хлор-2-фтор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамида (пример 1), указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-иламина и 4-хлор-2-фторбензол-1-сульфонилхлорида (коммерчески доступного) и выделяли в виде грязно-белого твердого вещества. MS(m/e): 373,5 (МН+).
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают хорошим сродством к рецептору окситоцина.
Эти соединения исследовали с помощью тестов, описанных далее.
Материалы и методы
Клеточная культура и получение стабильного клона
Клетки яичника китайского хомячка (СНО, от англ. Chinese Hamster Ovary) трансфицировали плазмидами экспрессии, кодирующими рецептор Via человека, окситоцина человека (OTR, от англ. Oxytocin Receptor) или V2 человека, последний - в комбинации с химерным белком Gqs5 G, для переключения сигнала на ток кальция. Стабильные клетки клонировали предельным разведением с получением линий моноклональных клеток, экспрессирующих рецепторы Via человека, V2+Gqs5 человека или OTR человека, и проводили селекцию на основании функциональных откликов, которые определяли на ридере флюорометрических изображений для планшетов (FLIPR, от англ. Fluorometric Imaging Plate Reader), путем детекции кальциевого потока в клетке после активации рецептора. Стабильные линии клеток выращивали в среде F-12 К Nutrient Mixture (модификация по Kaighns), содержащей 10% фетальной сыворотки коровы (FBS, от англ. foetal bovine serum), 1% пенициллин-стрептомицин, 1% L-глутамат, 200 мкг/мкл генецитин при 37°C в 10% CO2 инкубаторе при 95% влажности.
Анализ кальциевого потока с помощью ридера флюоресцентного изображения для планшетов (FLIPR)
За день до анализа клетки высевали при плотности 50000 клеток/лунку на черных 96-луночных планшетах с прозрачным дном, чтобы можно было наблюдать клетки и проводить флюоресцентные измерения со дна каждой лунки. Плотность клеток была достаточной для получения конфлюентного монослоя на следующий день. Для каждого эксперимента получали свежий сбалансированный солевой раствор Хенкса без фенолового красного, содержащий 20 мМ HEPES (рН 7,3) и 2,5 мМ пробенецид (аналитический буфер). Разведения соединения проводили с помощью автоматической лабораторной станции Beckman Biomek 2000 в аналитическом буфере, содержащем 1% DMSO. Буфер для загрузки красителя включал Fluo-4-AM (растворенный в DMSO и плюроновой кислоте) в конечной концентрации 2 мкМ в аналитическом буфере. Присутствующую питательную среду удаляли из лунок, в каждую лукну добавляли 100 мкл буфера для загрузки красителя и инкубировали примерно в течение 60 мин при 37°C в 5% CO2 инкубаторе при 95% влажности. Сразу после нанесения красителя клетки тщательно промывали на промывателе для клеток Embla с помощью аналитического буфера, для удаления несвязавшегося красителя. Оставляли ровно по 100 мкл аналитического буфера в каждой лунке.
Каждый 96-луночный планшет, содержащий клетки с нанесенным красителем, помещали в ридер FLIPR и устанавливали интенсивность лазера на подходящем уровне для детекции низкой фоновой флюоресценции. Для тестирования соединений как агонистов, 25 мкл разведенного соединения наносили на планшет на 10 секунд для измерения флюоресценции и записывали флюоресцентный отклик в течение 5 минут. Данные по флюоресценции нормализовали к эндогенному полному дозозависимому эффекту агониста, принятому за 100% для максимального отклика и 0% для минимального. Каждую кривую «концентрация агониста - отклик» строили по четырехпараметрическому логистическому уравнению с помощью программы Microsoft Excel XLFit следующим образом:
Y=Minimum+((Maximum-Minimum)/(1+10(LogEC50-X)nH)),
где y представляет собой % нормализованной флюоресценции,
Minimum представляет собой минимальное значение y,
Maximum представляет собой максимальное значение y,
logEC50 представляет собой 1одю концентрации, которая дает 50% от максимально индуцируемой флюоресценции,
X представляет собой log10 концентрации соединения-агониста, и
Н представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла).
Максимальная величина дает эффективность агониста тестового соединения в процентных долях. Концентрация агониста, которая дает полумаксимальный отклик, представляет собой величину ЕС50, логарифм которой дает величину рЕС50.
Ниже представлены величины hEC50 (мкМ) для конкретных соединений в табл. 1.
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I можно применять в качестве лекарственных средства, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение можно осуществлять ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы I можно процессировать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для изготовления фармацевтических препаратов. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.п. Тем не менее, в зависимости от природы действующего вещества, в случае мягких желатиновых капсул носители не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать и другие терапевтически ценные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются целью настоящего изобретения, равно как и способ их изготовления, включающий приведение одного или более соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты и, при желании, одного или более других терапевтически полезных веществ, в галенову лекарственную форму, совместно с одним или более терапевтически инертных носителей.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и ее, разумеется, следует подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьироваться примерно от 0,01 мг до 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить единственной дозой или разделенными дозами и, кроме того, верхний предел также можно превышать, если к этому имеются показания.
Процедура изготовления
1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.
2. Высушить гранулы при 50°C.
3. Пропустить гранулы через подходящее помольное устройство.
4. Добавить ингредиент 5 и смешивать три минуты; спрессовать с помощью подходящего пресса.
Процедура изготовления
1. Смешать ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем миксере в течение 30 минут.
2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 минут.
3. Заполнить приготовленной смесью подходящую капсулу.
Claims (140)
1. Применение соединения формулы I
где
А1 представляет собой фенил, пиридинил, тиазолил, пиримидинил или [1,2,4]тиадиазолил;
R1 представляет собой водород, низший алкил, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, или циклоалкил;
A2 представляет собой фенил;
R2 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, цианогруппу, S-низший алкил, замещенный галогеном, S(O)2-низший алкил, замещенный галогеном;
n равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в качестве агониста рецептора окситоцина.
2. Применение соединения формулы I
где
А1 представляет собой фенил, пиридинил, тиазолил, пиримидинил или [1,2,4]тиадиазолил;
R1 представляет собой водород, низший алкил, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, или циклоалкил;
А2 представляет собой фенил;
R2 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, цианогруппу, S-низший алкил, замещенный галогеном, S(O)2-низший алкил, замещенный галогеном;
n равно 1 или 2;
для изготовления лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении рецептора окситоцина.
3. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1 или 2, которое представляет собой
4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-этил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-пропил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
2-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-дифторметокси-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-циано-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиримидин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
2,4-дихлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-хлор-2-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-(1-фторэтил)-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-циано-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилсульфанилбензолсульфонамид
4-трифторметил-N-[2-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
2-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметансульфонилбензолсульфонамид
3-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
N-[2-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-этилбензолсульфонамид и
4-хлор-2-фтор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2H-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид.
4. Способ связывания рецептора окситоцина, включающий введение эффективного количества соединения формулы I
где
А1 представляет собой фенил, пиридинил, тиазолил, пиримидинил или [1,2,4]тиадиазолил;
R1 представляет собой водород, низший алкил, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, или циклоалкил;
А2 представляет собой фенил;
R2 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, цианогруппу, S-низший алкил, замещенный галогеном, S(O)2-низший алкил, замещенный галогеном;
n равно 1 или 2.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора окситоцина, включающая терапевтически инертный носитель и соединение формулы I
где
А1 представляет собой фенил, пиридинил, тиазолил, пиримидинил или [1,2,4]тиадиазолил;
R1 представляет собой водород, низший алкил, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, или циклоалкил;
А2 представляет собой фенил;
R2 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, цианогруппу, S-низший алкил, замещенный галогеном, S(O)2-низший алкил, замещенный галогеном;
n равно 1 или 2;
при этом соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-этил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-пропил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
2-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-дифторметокси-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-циано-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиримидин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
2,4-дихлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-хлор-2-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-(1-фторэтил)-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-циано-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилсульфанилбензолсульфонамид
4-трифторметил-N-[2-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
2-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметансульфонилбензолсульфонамид
3-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
N-[2-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-этилбензолсульфонамид и
4-хлор-2-фтор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид.
6. Соединение формулы I
где
А1 представляет собой фенил, пиридинил, тиазолил, пиримидинил или [1,2,4]тиадиазолил;
R1 представляет собой водород, низший алкил, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, или циклоалкил;
А2 представляет собой фенил;
R2 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, цианогруппу, S-низший алкил, замещенный галогеном, S(O)2-низший алкил, замещенный галогеном;
n равно 1 или 2;
при этом соединение представляет собой
4-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-этил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-пропил-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
2-хлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-дифторметокси-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-циано-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиримидин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
2,4-дихлор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-хлор-2-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
4-(1-фторэтил)-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-бензолсульфонамид
N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-циано-N-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилсульфанилбензолсульфонамид
4-трифторметил-N-[2-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
2-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметансульфонилбензолсульфонамид
3-фтор-N-(2-пиридин-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
N-[2-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-этилбензолсульфонамид и
4-хлор-2-фтор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид.
7. Соединение формулы IA
где
А1 представляет собой тиазолил, пиримидинил или [1,2,4]тиадиазолил;
R1 представляет собой водород, низший алкил, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, или циклоалкил;
А2 представляет собой фенил;
R2 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, замещенную галогеном, цианогруппу, S-низший алкил, замещенный галогеном, S(O)2-низший алкил, замещенный галогеном;
n равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
8. Соединение формулы IA по п. 7, представляющее собой:
N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-хлор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
4-этил-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-(2-пиримидин-2-ил-2H-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензолсульфонамид
4-трифторметил-N-[2-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид
N-[2-(3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-этилбензолсульфонамид или
4-хлор-2-фтор-N-[2-(4-метилтиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензолсульфонамид.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13151632 | 2013-01-17 | ||
| EP13151632.0 | 2013-01-17 | ||
| PCT/EP2014/050526 WO2014111356A1 (en) | 2013-01-17 | 2014-01-14 | Oxytocin receptor agonists for the treatment of cns diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015130950A RU2015130950A (ru) | 2017-02-21 |
| RU2664705C2 true RU2664705C2 (ru) | 2018-08-21 |
Family
ID=47559324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015130950A RU2664705C2 (ru) | 2013-01-17 | 2014-01-14 | Агонисты рецептора окситоцина для лечения заболеваний центральной нервной системы |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9751870B2 (ru) |
| EP (1) | EP2945624B1 (ru) |
| JP (1) | JP6263553B2 (ru) |
| KR (1) | KR20150108384A (ru) |
| CN (1) | CN104936593B (ru) |
| BR (1) | BR112015016323A2 (ru) |
| CA (1) | CA2898015A1 (ru) |
| MX (1) | MX2015008830A (ru) |
| RU (1) | RU2664705C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014111356A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10039777B2 (en) | 2012-03-20 | 2018-08-07 | Neuro-Lm Sas | Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders |
| US10441627B2 (en) * | 2014-09-19 | 2019-10-15 | Ferring B.V. | Method of treating prader-willi syndrome |
| EP3852723B1 (en) | 2018-09-20 | 2025-11-05 | ACADIA Pharmaceuticals Inc. | Stable intranasal formulations of carbetocin |
| AU2019345313A1 (en) | 2018-09-20 | 2021-03-18 | Levo Therapeutics, Inc. | Carbetocin drug product and process for preparing same |
| WO2020178441A1 (en) * | 2019-03-06 | 2020-09-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Inhibitors of ngal protein |
| WO2022200568A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Ot4B | Treatment of dysphagia |
| CN116459261A (zh) * | 2023-02-27 | 2023-07-21 | 徐州医科大学 | Lit-001在治疗焦虑疾病中的应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB865341A (en) * | 1958-07-30 | 1961-04-12 | Bayer Ag | 5-benzene-sulphonamido-1-phenyl pyrazole derivatives |
| GB893755A (en) * | 1958-06-25 | 1962-04-11 | Ciba Ltd | New pyrazoles and process for their manufacture |
| GB1054278A (en) * | 1963-11-05 | 1967-01-11 | Ciba Ltd. | Pharmaceutical preparations having hypoglycaemic properties |
| RU2366657C2 (ru) * | 2004-01-12 | 2009-09-10 | Санофи-Авентис | Производные n-(1,5-дифенил-1н-пиразол-3-ил)сульфонамида со сродством к рецепторам cb1 |
| EP2221298A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-08-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Phenylpyrazole derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3014038A (en) | 1961-12-19 | Xnhxs | ||
| DE1115739B (de) | 1958-06-25 | 1961-10-26 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-5-(benzolsulfonamido)-pyrazolen |
| DE1115261B (de) | 1958-07-30 | 1961-10-19 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-5-(benzolsulfonamido)-pyrazolen |
| US6531478B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-03-11 | Cheryl P. Kordik | Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders |
| EP2417123A2 (en) | 2009-04-06 | 2012-02-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions and related methods of use |
| WO2012016229A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | The Regents Of The University Of California | Oxytocin treatment to improve memory and modify blood glucose |
-
2014
- 2014-01-14 JP JP2015553055A patent/JP6263553B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-14 RU RU2015130950A patent/RU2664705C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-01-14 BR BR112015016323A patent/BR112015016323A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-01-14 KR KR1020157021897A patent/KR20150108384A/ko not_active Withdrawn
- 2014-01-14 CA CA2898015A patent/CA2898015A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-14 MX MX2015008830A patent/MX2015008830A/es unknown
- 2014-01-14 CN CN201480004903.5A patent/CN104936593B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-14 EP EP14700614.2A patent/EP2945624B1/en not_active Not-in-force
- 2014-01-14 WO PCT/EP2014/050526 patent/WO2014111356A1/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-07-17 US US14/802,469 patent/US9751870B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB893755A (en) * | 1958-06-25 | 1962-04-11 | Ciba Ltd | New pyrazoles and process for their manufacture |
| GB865341A (en) * | 1958-07-30 | 1961-04-12 | Bayer Ag | 5-benzene-sulphonamido-1-phenyl pyrazole derivatives |
| GB1054278A (en) * | 1963-11-05 | 1967-01-11 | Ciba Ltd. | Pharmaceutical preparations having hypoglycaemic properties |
| RU2366657C2 (ru) * | 2004-01-12 | 2009-09-10 | Санофи-Авентис | Производные n-(1,5-дифенил-1н-пиразол-3-ил)сульфонамида со сродством к рецепторам cb1 |
| EP2221298A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-08-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Phenylpyrazole derivatives |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| RING RH et al. Receptor and behavioral pharmacology of WAY-267464, a non-peptide oxytocin receptor agonist. Neuropharmacology 2010 Jan; 58(1): 69-77, [он лайн] [найдено 09.11.2017] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19615387). * |
| RING RH et al. Receptor and behavioral pharmacology of WAY-267464, a non-peptide oxytocin receptor agonist. Neuropharmacology 2010 Jan; 58(1): 69-77, реферат [он лайн] [найдено 09.11.2017] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19615387). * |
| ROSSATO G. et al. Probing small-molecule binding to cytochrome P450 2D6 and 2C9: an in silico protocol for generating toxicity alerts. ChemMedChem. 2010 Dec. 3; 5(12): 2088-101 [он лайн] [найдено 09.11.2017] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21038340) c. 2097, , табл. 3. * |
| ROSSATO G. et al. Probing small-molecule binding to cytochrome P450 2D6 and 2C9: an in silico protocol for generating toxicity alerts. ChemMedChem. 2010 Dec. 3; 5(12): 2088-101 [он лайн] [найдено 09.11.2017] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21038340) c. 2097, реферат, табл. 3. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2016506910A (ja) | 2016-03-07 |
| CN104936593B (zh) | 2018-05-18 |
| US20150322058A1 (en) | 2015-11-12 |
| KR20150108384A (ko) | 2015-09-25 |
| EP2945624A1 (en) | 2015-11-25 |
| RU2015130950A (ru) | 2017-02-21 |
| JP6263553B2 (ja) | 2018-01-17 |
| EP2945624B1 (en) | 2018-04-18 |
| CA2898015A1 (en) | 2014-07-24 |
| MX2015008830A (es) | 2015-10-14 |
| CN104936593A (zh) | 2015-09-23 |
| US9751870B2 (en) | 2017-09-05 |
| HK1209032A1 (en) | 2016-03-24 |
| BR112015016323A2 (pt) | 2017-07-11 |
| WO2014111356A1 (en) | 2014-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2664705C2 (ru) | Агонисты рецептора окситоцина для лечения заболеваний центральной нервной системы | |
| JP7266538B2 (ja) | Ｆｘｒ受容体作動薬としてのラクタム系化合物 | |
| RU2479577C2 (ru) | Гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) | |
| CA3133753A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
| RU2752173C2 (ru) | Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения | |
| TW201742863A (zh) | 靶向蛋白質之嵌合化合物、組合物、方法及其用途 | |
| DK3194403T3 (en) | PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS NR2B NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| JP2012507512A (ja) | アミロイドβのモジュレーター | |
| KR20180134998A (ko) | 아실 술폰아미드 NaV1.7 억제제 | |
| ES2369714T3 (es) | Pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas como inhibidores de crth2. | |
| CN115745891A (zh) | 吡唑衍生物在作为β2-肾上腺素受体别构拮抗剂的应用 | |
| EP3891130B1 (en) | Ire1 small molecule inhibitors | |
| JP2025518207A (ja) | ピリジン－ｎ－オキシド化合物の調製方法 | |
| CN116239606A (zh) | 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用 | |
| WO2021127459A1 (en) | Gpr139 receptor modulators | |
| WO2021228215A1 (zh) | 可用作RORγ调节剂的联芳基类化合物 | |
| JP2008509962A (ja) | ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト | |
| JP2024546943A (ja) | Ｒｘｆｐ１アゴニストとしてのテトラリン、フェニルシクロブタン、およびフェニルシクロペンタン類似体 | |
| JP4773335B2 (ja) | オキシトシンアンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 | |
| HK1209032B (en) | Oxytocin receptor agonists for the treatment of cns diseases | |
| WO2015054038A1 (en) | Cathepsin cysteine protease inhibitors | |
| CN106317059A (zh) | 一种新的大麻素受体2（cb2）激动剂 | |
| WO2023280290A1 (zh) | 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用 | |
| KR20050100695A (ko) | ２-아미노에틸 치환된 피리미딘-２-온, 사이클로프로판,피라졸린, 피리미딘 및 벤조티아제핀, 및 이들의 유로텐신ⅱ 및 소마토스타틴 ５ 리셉터의 리간드로서의 용도 | |
| EA038294B1 (ru) | Гетероциклические соединения, применимые в лечении заболеваний |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200115 |