[go: up one dir, main page]

RU2752173C2 - Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения - Google Patents

Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2752173C2
RU2752173C2 RU2017101829A RU2017101829A RU2752173C2 RU 2752173 C2 RU2752173 C2 RU 2752173C2 RU 2017101829 A RU2017101829 A RU 2017101829A RU 2017101829 A RU2017101829 A RU 2017101829A RU 2752173 C2 RU2752173 C2 RU 2752173C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
methoxy
methyl
dihydrochromeno
nmr
Prior art date
Application number
RU2017101829A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017101829A (ru
RU2017101829A3 (ru
Inventor
Генри Юй
Чанхэ ЦИ
Пол ТЕМПЕСТ
Селварай Дж. НАТАРАЙА
Стефен С. Палмер
Original Assignee
Арес Трейдинг С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арес Трейдинг С.А. filed Critical Арес Трейдинг С.А.
Publication of RU2017101829A publication Critical patent/RU2017101829A/ru
Publication of RU2017101829A3 publication Critical patent/RU2017101829A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2752173C2 publication Critical patent/RU2752173C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, указанной в п.1 формулы изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, способу модулирования активности рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR), способу лечения нарушения, опосредованного рецептором фолликулостимулирующего гормона (FSHR), способу нарушения фертильности, применению соединения, способу получения соединения. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение в качестве агонистов рецепторов фолликулостимулирующего гормона (FSHR). 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 15 табл., 26 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к пиразоловым соединениям, применимым в качестве агонистов рецепторов фолликулостимулирующего гормона (FSHR). Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, и способы применения указанных композиций в лечении различных нарушений.
Предпосылки изобретения
[0002] Гонадотропины выполняют важные функции в ряде функциональных процессов организма, в том числе в метаболизме, регуляции температуры и процессе размножения. Гонадотропины воздействуют на специфические типы клеток гонад, инициируя дифференцировку яичников и семенников и стероидогенез. Гонадотропин FSH (фолликулостимулирующий гормон) высвобождается из передней доли гипофиза под действием гонадотропин-высвобождающего гормона и эстрогенов, а также из плаценты во время беременности. FSH представляет собой гетеродимерный гликопротеиновый гормон, обладающий структурными сходствами с лютеинизирующим гормоном (LH) и тиреостимулирующим гормоном (TSH), оба из которых также вырабатываются в гипофизе, а также с хорионическим гонадотропином (CG), вырабатываемым в плаценте. У женщин FSH играет ключевую роль в стимуляции развития и созревания фолликулов, и, кроме того, он является основным гормоном, регулирующим секрецию эстрогенов, тогда как LH индуцирует овуляцию. У мужчин FSH отвечает за целостность семенных канальцев и воздействует на клетки Сертоли, способствуя гаметогенезу.
[0003] Молекулы гормонов являются относительно крупными (28-38 кДа) и состоят из общей α-субъединицы, нековалентно связанной с отличной β-субъединицей, которая придает специфичность связывания с рецептором. Клеточные рецепторы этих гормонов экспрессируются на клетках Сертоли семенников и зернистых клетках яичников. Известно, что рецепторы FSH являются представителями мембраносвязанных рецепторов из класса рецепторов, сопряженных с G-белком, которые при активации стимулируют повышение активности аденилатциклазы. Это приводит к повышению уровня внутриклеточного вторичного мессенджера аденозин-3',5'-монофосфата (cAMP), что, в свою очередь, вызывает повышение синтеза и секреции стероидов. На графиках гидропатичности аминокислотных последовательностей этих рецепторов выявляют три основных домена: гидрофильный аминоконцевой участок, который считается аминоконцевым внеклеточным доменом; семь гидрофобных сегментов, простирающихся в длину по ширине мембраны, которые считаются трансмембранным доменом; и карбоксиконцевой участок, содержащий потенциальные участки фосфорилирования (сериновые, треониновые и тирозиновые остатки), который считается карбоксиконцевым внутриклеточным или цитоплазматическим доменом. Семейство рецепторов гликопротеиновых гормонов отличается от других рецепторов, сопряженных с G-белком, таких как β-2-адренергические рецепторы, родопсин и рецепторы субстанции K, большим размером гидрофильного аминоконцевого домена, участвующего в связывании с гормоном.
[0004] Ежегодно в США с бесплодием сталкиваются 2,4 миллиона пар, которые являются потенциальными кандидатами для лечения. FSH, экстрагируемый из мочи либо получаемый с помощью технологии рекомбинантных ДНК, представляет собой вводимый парентерально белковый продукт, используемый специалистами для индукции овуляции и для контролируемой гиперстимуляции яичников. Индукция овуляции направлена на достижение овуляции отдельного фолликула, тогда как контролируемая гиперстимуляция яичников направлена на сбор нескольких ооцитов для использования в различных вспомогательных репродуктивных технологиях in vitro, например, в оплодотворении in vitro (IVF). FSH также используется в клинической практике для лечения мужского гипогонадизма и мужского бесплодия, например, некоторых типов недостаточности сперматогенеза.
[0005] FSHR является высокоспецифичной мишенью в процессе роста фолликулов яичников и экспрессируется исключительно в яичниках. Тем не менее, использование FSH ограничено его высокой стоимостью, отсутствием пероральной дозировки и необходимостью обширного мониторинга врачами-специалистами. Поэтому желательной является идентификация непептидного низкомолекулярного заменителя FSH, который потенциально можно разработать для перорального введения. Низкомолекулярные миметики FSH с агонистическими свойствами раскрыты в международных заявках WO 2002/09706 и WO 2010/136438, а также в патенте США №6653338. Все еще существует необходимость в низкомолекулярных миметиках гормонов, которые избирательно активируют FSHR.
Краткое описание изобретения
[0006] В данной работе было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции на их основе являются эффективными в качестве модуляторов FSHR. Такие соединения имеют общую формулу I или формулу II:
Figure 00000001
I или II
или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли, где каждое из кольца A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n и p определено и описано в вариантах осуществления в данном документе.
[0007] Соединения по настоящему изобретению, а также фармацевтически приемлемые композиции на их основе применимы для лечения ряда заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с аномальными клеточными реакциями, запускаемыми событиями, опосредованными фолликулостимулирующим гормоном. Такие заболевания, нарушения или состояния включают те, которые описаны в данном документе.
Подробное описание некоторых вариантов осуществления
1. Общее описание соединений по настоящему изобретению
[0008] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает модуляторы рецепторов фолликулостимулирующего гормона (FSHR). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает положительные аллостерические модуляторы FSHR. В некоторых вариантах осуществления такие соединения включают соединения с формулами, описанными в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соли, где каждая переменная определена и описана в данном документе.
2. Соединения и определения
[0009] Соединения по настоящему изобретению включают те, которые описаны в общих чертах выше, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, раскрытыми в данном документе. Будут применяться нижеследующие определения, используемые в данном документе, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с CAS-версией периодической системы элементов из Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. В дополнение, общие принципы органической химии описаны в ʺOrganic Chemistryʺ, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и ʺMarchʹs Advanced Organic Chemistryʺ, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.
[0010] Термин ʺалифатическийʺ или ʺалифатическая группаʺ, используемый в данном документе, означает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматическим (также называемый в данном документе ʺкарбоцикломʺ, ʺциклоалифатическим радикаломʺ или ʺциклоалкиломʺ), и который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. В еще нескольких других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-3 алифатических атома углерода, а в еще нескольких других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-2 алифатических атома углерода. В некоторых вариантах осуществления ʺциклоалифатический радикалʺ (или ʺкарбоциклʺ, или ʺциклоалкилʺ) относится к моноциклическому C3-C6-углеводороду, который является полностью насыщенным или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматическим, и который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Иллюстративными алифатическими группами являются линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные C1-C8-алкильные, C2-C8-алкенильные, C2-C8-алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
[0011] Термин ʺнизший алкилʺ относится к прямой или разветвленной C1-4-алкильной группе. Иллюстративными низшими алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.
[0012] Термин ʺнизший галогеналкилʺ относится к прямой или разветвленной C1-4-алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена.
[0013] Термин ʺгетероатомʺ означает один или несколько из атомов кислорода, серы, азота или фосфора (в том числе любую окисленную форму атома азота, серы или фосфора; четвертичную форму любого атома азота основания или замещаемый атом азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
[0014] Термин ʺненасыщенныйʺ, используемый в данном документе, означает, что компонент имеет одну или несколько единиц ненасыщенности.
[0015] Используемый в данном документе термин ʺдвухвалентная насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная C1-8- (или C1-6-) углеводородная цепьʺ относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются прямыми или разветвленными, как определено в данном документе.
[0016] Термин ʺалкиленʺ относится к двухвалентной алкильной группе. ʺАлкиленовая цепьʺ представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH2)n-, где n представляет собой целое положительное число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или несколько метиленовых атомов водорода заменены заместителем. Подходящие заместители включают те, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.
[0017] Термин ʺалкениленʺ относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода заменены заместителем. Подходящие заместители включают те, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.
[0018] Термин ʺгалогенʺ означает F, Cl, Br или I.
[0019] Термин ʺарилʺ, используемый в отдельности или в качестве части более крупного компонента, как в ʺаралкилеʺ, ʺаралкоксиʺ или ʺарилоксиалкилеʺ, относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи членов кольца. Термин ʺарилʺ используется взаимозаменяемо с термином ʺарильное кольцоʺ. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ʺарилʺ относится к ароматической кольцевой системе. Иллюстративными арильными группами являются фенил, бифенил, нафтил, антрацил и т.п., которые необязательно содержат один или несколько заместителей. В объем термина ʺарилʺ, используемого в данном документе, также включена группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такая как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и т.п.
[0020] Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, используемые в отдельности или в качестве части более крупного компонента, например, в ʺгетероаралкилеʺ или ʺгетероаралкоксиʺ, относятся к группам, имеющим от 5 до 10 атомов кольца, предпочтительно 5, 6 или 9 атомов кольца; имеющим 6, 10 или 14 π-электронов, обобщенных в кольцевом облаке; и имеющим в дополнение к атомам углерода от одного до пяти гетероатомов. Термин ʺгетероатомʺ относится к атому азота, кислорода или серы и включает любую окисленную форму атома азота или серы и любую четвертичную форму атома азота основания. Гетероарильные группы включают без ограничения тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, используемые в данном документе, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения находятся в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]- 1,4-оксазин-3(4H)- он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин ʺгетероарилʺ используется взаимозаменяемо с терминами ʺгетероарильное кольцоʺ, ʺгетероарильная группаʺ или ʺгетероароматическийʺ, при этом любой из этих терминов включает кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин ʺгетероаралкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо являются необязательно замещенными.
[0021] Используемые в данном документе термины ʺтиенилʺ и ʺтиофенилʺ используются взаимозаменяемо и относятся к 5-членному моноциклическому гетероарильному кольцу, содержащему один гетероатом серы.
[0022] Используемые в данном документе термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклический радикалʺ и ʺгетероциклическое кольцоʺ используются взаимозаменяемо и относятся к стабильному 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому компоненту, который является насыщенным либо частично ненасыщенным и имеет в дополнение к атомам углерода один или несколько, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, определенных выше. При использовании в отношении атома кольца гетероцикла термин ʺазотʺ включает замещенный атом азота. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот представляет собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).
[0023] Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, который обуславливает образование стабильной структуры, и любой из атомов кольца может быть необязательно замещенным. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают без ограничения тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклильное кольцоʺ, ʺгетероциклическая группаʺ, ʺгетероциклический компонентʺ и ʺгетероциклический радикалʺ используются в данном документе взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такие как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находятся в гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин ʺгетероциклилалкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части независимо являются необязательно замещенными.
[0024] Используемый в данном документе термин ʺчастично ненасыщенныйʺ относится к кольцевому компоненту, который содержит по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин ʺчастично ненасыщенныйʺ предназначен для охвата колец, имеющих несколько центров ненасыщенности, но не предназначен для включения арильных или гетероарильных компонентов, определенных в данном документе.
[0025] Как описано в данном документе, некоторые соединения по настоящему изобретению содержат ʺнеобязательно замещенныеʺ компоненты. Как правило, термин ʺзамещенныйʺ, независимо от того, предшествует ли ему термин ʺнеобязательноʺ или нет, означает, что один или несколько атомов водорода указанного компонента заменены подходящим заместителем. ʺЗамещенныйʺ применяется в отношении одного или нескольких атомов водорода, явно либо неявно подразумеваемых в структуре (например,
Figure 00000002
относится по меньшей мере к
Figure 00000003
; а
Figure 00000004
относится по меньшей мере к
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
или
Figure 00000008
. Если не указано иное, ʺнеобязательно замещеннаяʺ группа имеет подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и если более чем в одном положении в любой приведенной структуре имеет место замещение более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, то в каждом положении заместитель является одним и тем же либо отличным. Комбинации заместителей, предполагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно приводят к образованию стабильных или возможных с химической точки зрения соединений. Термин ʺстабильныйʺ, используемый в данном документе, относится к соединениям, которые практически не изменяются при воздействии на них условий, обеспечивающих их получение, выявление, а также, в некоторых вариантах осуществления, их извлечение, очистку и применение для одной или нескольких целей, раскрытых в данном документе.
[0026] Подходящие одновалентные заместители при замещаемом атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы независимо представляют собой дейтерий; галоген; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O- (CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, необязательно замещенные R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, необязательно замещенный R°; -CH=CHPh, необязательно замещенный R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридил, необязательно замещенный R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(прямой или разветвленный C1-4-алкилен)O-N(R°)2 или -(прямой или разветвленный C1-4-алкилен)C(O)O-N(R°)2, где каждый R° является необязательно замещенным, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, безотносительно к вышеприведенному определению, R° в двух независимых случаях наличия, взятые вместе с их промежуточным(промежуточными) атомом(атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое является необязательно замещенным, как определено ниже.
[0027] Подходящие одновалентные заместители в R° (или в кольце, образованном при взятии R° в двух независимых случаях наличия вместе с их промежуточными атомами), независимо представляют собой дейтерий, галоген, -(CH2)0-2Rλ, -(галоген-Rλ), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2ORλ, -(CH2)0-2CH(ORλ)2; -O(галоген-Rλ), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)Rλ, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)ORλ, -(CH2)0-2SRλ, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHRλ, -(CH2)0-2NRλ2, -NO2, -SiRλ3, -OSiRλ3, -C(O)SRλ, -(прямой или разветвленный C1-4-алкилен)C(O)ORλ или -SSRλ, где каждый Rλ является незамещенным или, в случаях, когда ему предшествует ʺгалогенʺ, замещен только одним или несколькими атомами галогенов и независимо выбран из C1-4-алифатического радикала, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода R° включают =O и =S.
[0028] Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают следующие: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- или -S(C(R*2))2-3S-, где R* в каждом независимом случае наличия выбран из водорода, C1-6-алифатического радикала, который является замещенным, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, связанные с вицинальными замещаемыми атомами углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы, включают -O(CR*2)2-3O-, где R* в каждом независимом случае наличия выбран из водорода, C1-6-алифатического радикала, который является необязательно замещенным, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0029] Подходящие заместители в алифатической группе R* включают галоген, -Rλ, -(галоген-Rλ), -OH, -ORλ, -O(галоген-Rλ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORλ, -NH2, -NHRλ, -NRλ2 или -NO2, где каждый Rλ является незамещенным или, в случаях, когда ему предшествует ʺгалогенʺ, замещен только одним или несколькими атомами галогенов и независимо представляет собой C1-4-алифатический радикал, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0030] Подходящие заместители при замещаемом атоме азота ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, который является необязательно замещенным, как определено ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, безотносительно к вышеприведенному определению, R† в двух независимых случаях наличия, взятые вместе с их промежуточным(промежуточными) атомом(атомами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0031] Подходящие заместители при замещаемом атоме серы ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают =O, (=O)2, -R†, -NR†2, -(=O)NR†2, -(=O)2NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, который является необязательно замещенным, как определено ниже, или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, безотносительно к вышеприведенному определению, R† в двух независимых случаях наличия, взятые вместе с их промежуточным(промежуточными) атомом(атомами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0032] Подходящие заместители в алифатической группе R† независимо представляют собой галоген, -Rλ, -(галоген-Rλ), -OH, -ORλ, -O(галоген-Rλ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORλ, -NH2, -NHRλ, -NRλ2 или -NO2, где каждый Rλ является незамещенным или, в случаях, когда ему предшествует ʺгалогенʺ, замещен только одним или несколькими атомами галогенов и независимо представляет собой C1-4-алифатический радикал, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0033] В некоторых вариантах осуществления термины ʺнеобязательно замещенныйʺ, ʺнеобязательно замещенный алкилʺ, ʺнеобязательно замещенный алкенилʺ, ʺнеобязательно замещенный алкинилʺ, ʺнеобязательно замещенный карбоциклический радикалʺ, ʺнеобязательно замещенный арилʺ, ʺнеобязательно замещенный гетероарилʺ, ʺнеобязательно замещенный гетероциклический радикалʺ и любая другая необязательно замещенная группа, используемые в данном документе, относятся к группам, замещенным или не замещенным посредством независимой замены в них одного, двух или трех или более атомов водорода типичными заместителями, включающими без ограничения
-F, -Cl, -Br, -I, дейтерий,
-OH, защищенный гидрокси, алкокси, оксо, тиооксо,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, защищенный амино, -NH-алкил, -NH-алкенил, -NH-алкинил, -NH-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклический радикал, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,
-O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклический радикал,
-C(O)-алкил, -C(O)-алкенил, -C(O)-алкинил, -C(O)-карбоциклил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклил,
-CONH2, -CONH-алкил, -CONH-алкенил, -CONH-алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,
-OCO2-алкил, -OCO2-алкенил, -OCO2-алкинил, -OCO2-карбоциклил, -OCO2-арил, -OCO2-гетероарил, -OCO2-гетероциклил, -OCONH2, -OCONH-алкил, -OCONH-алкенил, -OCONH-алкинил, -OCONH-карбоциклил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклил,
-NHC(O)-алкил, -NHC(O)-алкенил, -NHC(O)-алкинил, -NHC(O)-карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO2-алкил, -NHCO2-алкенил, -NHCO2-алкинил, -NHCO2-карбоциклил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-алкил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-алкил, -NHC(S)NH-алкенил, -NHC(S)NH-алкинил, -NHC(S)NH-карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-алкил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)-алкил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,
-C(NH)NH-алкил, -C(NH)NH-алкенил, -C(NH)NH-алкинил, -C(NH)NH-карбоциклил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклил,
-S(O)-алкил, - S(O)-алкенил, -S(O)-алкинил, -S(O)-карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил, -SO2NH2, -SO2NH-алкил, -SO2NH-алкенил, -SO2NH-алкинил, -SO2NH-карбоциклил, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклил,
-NHSO2-алкил, -NHSO2-алкенил, -NHSO2-алкинил, -NHSO2-карбоциклил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклил,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-моно-, ди- или триалкилсилил,
-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклический радикал, -гетероциклический радикал, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, -S-карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклил или метилтиометил.
[0034] Используемый в данном документе термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к тем солям, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без излишних токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., а также соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, S. M. Berge и соавт. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в данный документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают те, которые получены из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли по аминогруппе, образуемые с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или путем применения других способов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидройодидные, 2-гидроксиэтансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и т.п.
[0035] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкил)4. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, соли, образуемые нетоксичными аммоний-катионами, четвертичными аммоний-катионами и аминокатионами с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
[0036] Если не указано иное, также подразумевается, что структуры, изображенные в данном документе, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого центра асимметрии, Z- и E-изомеры по двойной связи и конформационные Z- и E-изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров, диастереомеров и геометрических (или конформационных) изомеров соединений по настоящему изобретению находятся в пределах объема настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению находятся в пределах объема настоящего изобретения.
[0037] Кроме того, если не указано иное, также подразумевается, что структуры, изображенные в данном документе, включают соединения, которые отличаются только по наличию одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры по настоящему изобретению, предусматривающие замену водорода дейтерием или тритием или замену углерода 13C- или 14C-обогащенным углеродом, находятся в пределах объема настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления группа содержит один или несколько атомов дейтерия.
[0038] Кроме того, предполагается, что соединение формулы (I) или формулы (II) включает его изотопно-меченые формы. Изотопно-меченая форма соединения формулы (I) или формулы (II) идентична этому соединению, если не считать того, что один или несколько атомов соединения были заменены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые являются коммерчески легкодоступными и которые можно включить в состав соединения формулы (I) или формулы (II) с помощью хорошо известных способов, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Предполагается, что соединение формулы (I) или формулы (II), его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль любого из них, которые содержат один или несколько вышеупомянутых изотопов и/или других изотопов других атомов, составляют часть настоящего изобретения. Изотопно-меченое соединение формулы (I) или формулы (II) можно применять несколькими полезными способами. Например, изотопно-меченое соединение формулы (I) или формулы (II), в состав которого, например, был включен радиоактивный изотоп, такой как 3H или 14C, подходит для анализов распределения в тканях лекарственного препарата и/или субстрата. Эти радиоактивные изотопы, т.е. тритий (3H) и углерод-14 (14C), являются особенно предпочтительными в связи с их простым получением и превосходной возможностью обнаружения. Включение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2H), в состав соединения формулы (I) или формулы (II) обладает терапевтическими преимуществами в связи с более высокой метаболической стабильностью данного изотопно-меченого соединения. Более высокая метаболическая стабильность непосредственно переходит в увеличение периода полувыведения in vivo или снижение доз, что в большинстве случаев будет представлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопно-меченое соединение формулы (I) или формулы (II) обычно можно получить путем осуществления процедур, раскрытых на схемах синтеза и в связанном с ними описании, в части, касающейся примеров, и в части, касающейся получения, в настоящем тексте, заменяя не меченное изотопом реагирующее вещество легкодоступным изотопно-меченым реагирующим веществом.
[0039] Дейтерий (2H) также можно включить в состав соединения формулы (I) или формулы (II) в целях управления окислительным метаболизмом соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, происходящее в результате обмена ядрами изотопов, которое, в свою очередь, вызвано изменением значений энергии основного состояния, необходимых для образования ковалентной связи после этого обмена изотопами. Обмен на более тяжелый изотоп обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи и, таким образом, вызывает уменьшение скорости разрыва связи на скорость-лимитирующей стадии. Если разрыв связи происходит в или вблизи окрестности седловой точки вдоль координаты реакции с получением нескольких продуктов, то показатели распределения продуктов могут существенно изменяться. Для пояснения: если дейтерий связан с атомом углерода в необмениваемом положении, типичными являются различия в скорости kM/kD=2-7. Если это различие в скорости успешно применить к соединению формулы (I) или формулы (II), восприимчивому к окислению, то профиль данного соединения in vivo можно значительно модифицировать, что приводит к улучшению фармакокинетических свойств.
[0040] При обнаружении и разработке терапевтических средств специалист в данной области способен оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя желаемые свойства in vitro. Имеются основания предполагать, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями восприимчивы к окислительному метаболизму. Существующие в настоящее время анализы микросом печени in vitro предоставляют ценную информацию о течении окислительного метаболизма данного типа, что, в свою очередь, позволяет проводить рациональный дизайн дейтерированных соединений формулы (I) или формулы (II) с улучшенной стабильностью благодаря устойчивости к такому окислительному метаболизму. Вследствие этого достигают значительных улучшений фармакокинетических профилей соединений формулы (I) или формулы (II), которые можно выразить количественно в виде увеличения периода полувыведения in vivo (t/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площади под кривой зависимости "доза-ответ" (AUC) и F; а также в виде уменьшения клиренса, дозы и стоимости материалов.
[0041] Нижеследующее предназначено для иллюстрации вышеописанного: соединение формулы (I) или формулы (II), имеющее несколько потенциальных центров воздействия для окислительного метаболизма, например, бензильный атом водорода и атомы водорода, связанные с атомом азота, получают в виде серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяют атомами дейтерия, так чтобы некоторые, большинство или все из этих атомов водорода были заменены атомами дейтерия. Определения периода полувыведения обеспечивают удобное и точное определение степени, в которой произошло улучшение устойчивости к окислительному метаболизму. Таким образом, определено, что период полувыведения исходного соединения можно увеличить на значение до 100% в результате водородно-дейтериевого обмена данного типа.
[0042] Водородно-дейтериевый обмен в соединении формулы (I) или формулы (II) также можно использовать для достижения благоприятной модификации спектра метаболитов исходного соединения в целях уменьшения количества или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит образуется в результате окислительного расщепления связи углерод-водород (C-H), можно разумно предположить, что для дейтерированного аналога будет наблюдаться значительное уменьшение или устранение выработки нежелательного метаболита, даже если конкретное окисление не является скорость-определяющей стадией. Дополнительную информацию о существующем уровне техники применительно к водородно-дейтериевому обмену можно найти, например, в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, и Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
[0043] Используемый в данном документе термин ʺмодуляторʺ определен как соединение, которое связывается с мишенью и/или ингибирует ее с измеримым сродством. В некоторых вариантах осуществления модулятор характеризуется IC50 и/или константой связывания менее чем приблизительно 50 мкМ, менее чем приблизительно 1 мкМ, менее чем приблизительно 500 нМ, менее чем приблизительно 100 нМ или менее чем приблизительно 10 нМ.
[0044] Термины ʺизмеримое сродствоʺ и ʺизмеримо ингибироватьʺ, используемые в данном документе, означают измеримое изменение активности FSHR между образцом, содержащим соединение по настоящему изобретению или композицию на его основе и FSHR, и эквивалентным образцом, содержащим FSHR при отсутствии указанного соединения или композиции на его основе.
[0045] Комбинациями заместителей и переменных, предполагаемыми в настоящем изобретении, являются только те, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин ʺстабильныйʺ, используемый в данном документе, относится к соединениям, которые обладают достаточной стабильностью для обеспечения возможности их производства и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть применимыми для целей, подробно изложенных в данном документе (например, терапевтического или профилактического введения субъекту).
[0046] Упоминание перечня химических групп в любом определении переменной в данном документе включает определения этой переменной в качестве любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Упоминание варианта осуществления в отношении переменной в данном документе включает этот вариант осуществления в качестве любого отдельного варианта осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.
3. Описание иллюстративных соединений
[0047] Согласно одному аспекту настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I,
Figure 00000001
I,
или его фармацевтически приемлемую соль, где
X представляет собой O, S, SO, SO2 или NR;
Y представляет собой O, S или NR;
Z представляет собой O, S, SO, SO2 или N; где если Z представляет собой O, S, SO или SO2, то p равняется 0;
каждый R независимо представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным; или
две группы R при одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием арильного кольца, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
кольцо A представляет собой конденсированный арил, конденсированное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, конденсированное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или конденсированное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R1 представляет собой -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R2 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R3 представляет собой необязательно замещенный арил;
каждый R4 независимо представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал, -SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
R6 представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, -SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
или R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-8-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
n равняется 0, 1 или 2; и
p равняется 0 или 1.
[0048] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой SO или SO2. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NR.
[0049] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR.
[0050] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой SO или SO2. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.
[0051] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированный арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0052] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиофенил, оксетанил или азетидинил.
[0053] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил.
[0054] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, -SR, -SO2R или -SOR. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.
[0055] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой водород.
[0056] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[0057] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил или дейтерированный метил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил.
[0058] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0059] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[0060] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой 6-членное арильное кольцо, 3-членное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 атома азота; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[0061] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород.
[0062] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал, где алифатическая группа представляет собой C1-6-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал, где алифатическая группа представляет собой C1-6-алкенил.
[0063] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[0064] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0065] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.
[0066] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой F, Cl, Br, I или галогеналкил.
[0067] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил, этил или пропил; каждый из которых является необязательно замещенным. В других вариантах осуществления R представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0068] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
или
Figure 00000103
.
[0069] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил или нафтил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0070] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фенил, замещенный -R, галогеном, -галогеналкилом, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.
[0071] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
,
Figure 00000107
,
Figure 00000108
,
Figure 00000109
,
Figure 00000110
,
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000113
или
Figure 00000114
.
[0072] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой водород.
[0073] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[0074] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0075] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.
[0076] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал, SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[0077] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0078] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0079] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0080] В некоторых вариантах осуществления R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[0081] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой метил, трет-бутил,
Figure 00000115
,
Figure 00000116
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
или
Figure 00000119
.
[0082] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N, и R5, R6 и Z вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N, и кольцо, образованное Z, R5 и R6, представляет собой
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
или
Figure 00000123
.
.
[0083] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.
[0084] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6-алифатический радикал, SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[0085] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0086] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0087] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0088] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.
[0089] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой SO2R или -SOR.
[0090] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал или -SO2R.
[0091] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой метил, этил, трет-бутил или
Figure 00000119
.
[0092] В некоторых вариантах осуществления n равняется 0. В некоторых вариантах осуществления n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления n равняется 2.
[0093] В некоторых вариантах осуществления p равняется 0. В некоторых вариантах осуществления p равняется 1.
[0094] В некоторых вариантах осуществления каждое из R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, n и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[0095] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-a,
Figure 00000124
I-a;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R5, R6, X, Y, Z и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[0096] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-b,
Figure 00000125
I-b;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z, n и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[0097] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы I-c:
Figure 00000126
I-c;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R5, R6, Z и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[0098] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-d:
Figure 00000127
I-d;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R5 и R6 определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[0099] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-e:
Figure 00000128
I-e;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R2, R3, R5 и R6 определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[00100] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-f:
Figure 00000129
I-f;
или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным; R3 представляет собой необязательно замещенный фенил; R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал; R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал; или R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00101] Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II,
Figure 00000130
II,
или его фармацевтически приемлемую соль, где
X представляет собой O, S, SO, SO2 или NR;
Y представляет собой O, S или NR;
Z представляет собой O, S, SO, SO2 или N; где если Z представляет собой O, S, SO или SO2, то p равняется 0;
каждый R независимо представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным; или
две группы R при одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием арильного кольца, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
кольцо A представляет собой конденсированный арил, конденсированное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, конденсированное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или конденсированное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R1 представляет собой -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R2 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R3 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал, -SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
R6 представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, -SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
или R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-8-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
n равняется 0, 1 или 2; и
p равняется 0 или 1.
[00102] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой SO или SO2. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NR.
[00103] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR.
[00104] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой SO или SO2. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N.
[00105] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированный арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой конденсированное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00106] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиофенил, оксетанил или азетидинил.
[00107] В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой фенил.
[00108] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, -SR, -SO2R или -SOR. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.
[00109] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой водород.
[00110] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[00111] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил.
[00112] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[00113] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой OR, C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[00114] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой -OR, C1-6-алифатический радикал, 6-членное арильное кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 атома азота; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[00115] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород.
[00116] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал, где алифатическая группа представляет собой C1-6-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой изопропил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал, где алифатическая группа представляет собой C1-6-алкенил.
[00117] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[00118] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[00119] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.
[00120] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой F, Cl, Br, I или галогеналкил.
[00121] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным. В других вариантах осуществления R представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[00122] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой
Figure 00000131
,
Figure 00000132
,
Figure 00000133
,
Figure 00000012
,
Figure 00000017
,
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000036
,
Figure 00000038
,
Figure 00000136
,
Figure 00000044
,
Figure 00000060
,
Figure 00000137
,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
или
Figure 00000141
.
[00123] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
[00124] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой тиофенил или пиридил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[00125] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой
Figure 00000142
или
Figure 00000143
.
[00126] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой водород.
[00127] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой C1-6-алифатический радикал, C3-10-арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[00128] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00129] В некоторых вариантах осуществления каждый R4 независимо представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.
[00130] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[00131] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00132] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[00133] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[00134] В некоторых вариантах осуществления R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[00135] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой метил, трет-бутил,
Figure 00000115
или
Figure 00000117
.
[00136] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N, и R5, R6 и Z вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N, и кольцо, образованное Z, R5 и R6, представляет собой
Figure 00000144
,
Figure 00000145
,
Figure 00000146
,
Figure 00000147
,
Figure 00000148
,
Figure 00000120
,
Figure 00000149
,
Figure 00000121
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
или
Figure 00000123
.
[00137] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.
[00138] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
[00139] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00140] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой C1-6-алифатический радикал. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, прямой или разветвленный пентил или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[00141] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[00142] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.
[00143] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой метил или трет-бутил.
[00144] В некоторых вариантах осуществления n равняется 0. В некоторых вариантах осуществления n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления n равняется 2.
[00145] В некоторых вариантах осуществления p равняется 0. В некоторых вариантах осуществления p равняется 1.
[00146] В некоторых вариантах осуществления каждое из R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, n и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[00147] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-a,
Figure 00000124
II-a;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R5, R6, X, Y, Z и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[00148] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-b,
Figure 00000125
II-b;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z, n и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[00149] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы II-c:
Figure 00000126
II-c;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R5, R6, Z и p определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[00150] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-d:
Figure 00000127
II-d;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R1, R2, R3, R5 и R6 определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[00151] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-e:
Figure 00000128
II-e;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждое из R2, R3, R5 и R6 определено выше и описано в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и в данном документе в отдельности или в комбинации.
[00152] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-f:
Figure 00000129
II-f;
или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал, -OR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным; R3 представляет собой необязательно замещенный тиофенил или пиридил; R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал; R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал или -SO2R;
или R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00153] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из таблицы 1.
[00154] Таблица 1. Иллюстративные соединения по настоящему изобретению.
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
[00155] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из тех, которые изображены выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
[00156] На различных изображениях структуры может быть показан гетероатом без присоединенной группы, радикала, заряда или противоиона. Специалисты средней квалификации в данной области осведомлены о том, что такие изображения, как подразумевается, означают, что гетероатом присоединен к водороду (например,
Figure 00000177
понимают как
Figure 00000178
).
[00157] В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению были синтезированы в соответствии с нижеследующими схемами A-C. Более конкретные примеры соединений, получаемых с использованием схем A-C, приведены в нижеследующих примерах.
Схема A
Figure 00000179
Схема B
Figure 00000180
Схема C
Figure 00000181
4. Пути применения, составление и введение
Фармацевтически приемлемые композиции
[00158] Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемые носитель, вспомогательное средство или основу. Количество соединения в композициях по настоящему изобретению является эффективным для измеримого модулирования FSHR или его мутантной формы в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления количество соединения в композициях по настоящему изобретению является эффективным для измеримого модулирования FSHR или его мутантной формы в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления композицию по настоящему изобретению составляют для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции.
[00159] Термин ʺпациентʺ или ʺсубъектʺ, используемый в данном документе, означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.
[00160] Термин ʺфармацевтически приемлемые носитель, вспомогательное средство или основаʺ относится к нетоксичным носителю, вспомогательному средству или основе, которые не нарушают фармакологическую активность соединения, с которым их составляют. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства или основы, используемые в композициях по настоящему изобретению, включают без ограничения иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных жирных кислот растительных масел, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
[00161] ʺФармацевтически приемлемое производноеʺ означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по настоящему изобретению, которое при введении получающему его пациенту способно непосредственно либо опосредованно обеспечивать наличие соединения по настоящему изобретению или его метаболита или остатка с ингибирующей активностью.
[00162] Композиции по настоящему изобретению вводят перорально, парентерально, в виде ингаляционного распыляемого раствора, местным путем, ректально, интраназально, трансбуккально, вагинально или с помощью имплантируемого резервуара. Термин "парентеральный", используемый в данном документе, включает методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, внутригрудинной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или инфузии. Композиции предпочтительно вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций по настоящему изобретению включают в себя водную или масляную суспензию. Эти суспензии составляют согласно методикам, известным из уровня техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также представляет собой стерильные инъекционные раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К используемым приемлемым основам и растворителям относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды.
[00163] Для этой цели используют любое мягкое нелетучее масло, содержащее синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применимы в получении инъекционных форм, равняется как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные варианты. Эти масляные растворы или суспензии также содержат разбавитель или диспергатор на основе длинноцепочечного спирта, такой как карбоксиметилцеллюлоза, или аналогичные диспергирующие средства, широко используемые в составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включающих эмульсии и суспензии. Другие широко используемые поверхностно-активные вещества, такие как средства серии Tween, Span и другие эмульгирующие средства или средства, повышающие биодоступность, широко используемые в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также используются в целях составления.
[00164] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме. Иллюстративными пероральными лекарственными формами являются капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения широко используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Применимые разбавители для перорального введения в форме капсулы включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения необходимы водные суспензии, то активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При желании необязательно также добавляют некоторые подсластители, вкусоароматические добавки или красители.
[00165] В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получить путем смешивания средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[00166] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению также вводят местным путем, особенно если мишень для лечения включает области или органы, легкодоступные при местном применении, в том числе пораженные глаза, кожу или нижние отделы кишечника. Подходящие составы для местного применения в отношении каждой из этих областей или органов получают без труда.
[00167] Местное применение в отношении нижних отделов кишечника можно осуществлять в форме состава для ректального суппозитория (см. выше) или в форме подходящего состава для клизмы. Также используют трансдермальные пластыри местного действия.
[00168] Для видов местного применения обеспечиваемые фармацевтически приемлемые композиции составляют в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Иллюстративными носителями для местного введения данных соединений являются минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение на основе полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульсионный воск и вода. В качестве альтернативы, обеспечиваемые фармацевтически приемлемые композиции можно составить в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают без ограничения минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
[00169] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению необязательно вводят в виде назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным в области получения фармацевтических составов, и при этом их получают в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих средств.
[00170] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению наиболее предпочтительно составляют для перорального введения. Такие составы можно вводить во время еды или отдельно от еды. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят отдельно от еды. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят во время еды.
[00171] Количество соединений по настоящему изобретению, которые необязательно объединяют с материалами носителей с получением композиции в виде единичной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от организма, получающего лечение, конкретного способа введения. Обеспечиваемые композиции предпочтительно следует составлять таким образом, чтобы пациенту, получающему эти композиции, можно было вводить дозу соединения 0,01-100 мг/кг массы тела/день.
[00172] Также следует понимать, что конкретная доза и схема лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, а также мнение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, лечение которого осуществляют. Количество соединения по настоящему изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций
[00173] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ осуществления положительного аллостерического агонистического действия на FSHR или его мутантную форму у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или приведения указанного биологического образца в контакт с ним.
[00174] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на применение соединений по настоящему изобретению и/или их физиологически приемлемых солей для модулирования рецептора FSH, в частности в присутствии FSH. Термин ʺмодулированиеʺ означает любое изменение передачи сигнала, опосредованной FSHR, в основе которого лежит воздействие конкретных соединений по настоящему изобретению, способных взаимодействовать с FSHR-мишенью так, чтобы сделать возможным распознавание, связывание и активацию. Данные соединения характеризуются таким высоким сродством к FSHR, которое обеспечивает прочное связывание и предпочтительно положительное аллостерическое модулирование FSHR. В некоторых вариантах осуществления вещества являются моноспецифическими для гарантирования исключительного и направленного распознавания единственной FSHR-мишени. В контексте настоящего изобретения термин ʺраспознаваниеʺ без ограничения относится к любому типу взаимодействия между конкретными соединениями и мишенью, в частности к ковалентным или нековалентным связыванию или ассоциации, таким как образование ковалентных связей, гидрофобные/гидрофильные взаимодействия, ван-дер-ваальсовы силы, образование ионных пар, образование водородных связей, лиганд-рецепторные взаимодействия и т.п. Такая ассоциация также может охватывать наличие других молекул, таких как пептиды, белки или нуклеотидные последовательности. Лиганд-рецепторное взаимодействие по настоящему изобретению характеризуется высоким сродством, высокой избирательностью и минимальной или даже отсутствующей перекрестной реактивностью с другими молекулами-мишенями для исключения нездоровых и вредных воздействий на субъекта, подвергаемого лечению.
[00175] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу модулирования, и в частности положительного аллостерического, рецептора FSH, где систему, способную к экспрессии рецептора FSH, в присутствии FSH приводят в контакт по меньшей мере с одним соединением формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемыми солями в условиях, при которых происходит модулирование указанного рецептора FSH. В некоторых вариантах осуществления модулирование является положительным аллостерическим. В некоторых вариантах осуществления система представляет собой клеточную систему. В других вариантах осуществления система представляет собой систему трансляции in vitro, в основе которой лежит синтез белка без живых клеток. Клеточная система определяется как любой субъект при условии, что субъект содержит клетки. Таким образом, клеточная система может быть выбрана из группы отдельных клеток, культур клеток, тканей, органов и животных. В некоторых вариантах осуществления способ модулирования рецептора FSH осуществляют in vitro. Предыдущая идея настоящего описания, относящаяся к соединениям формулы (I) или формулы (II), включая любые их варианты осуществления, является справедливой и применимой без ограничений к соединениям формулы (I) или формулы (II) и их солям при применении в способе модулирования FSHR. Предыдущая идея настоящего описания, относящаяся к соединениям формулы (I) или формулы (II), включая любые их варианты осуществления, является справедливой и применимой без ограничений к соединениям формулы (I) или формулы (II) и их солям при применении в способе модулирования FSHR.
[00176] В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют преимущественную биологическую активность, которая легко демонстрируется в анализах с использованием культур клеток, например, в анализах, описанных в данном документе или в предшествующем уровне техники (см., например, WO 2002/09706, включенную в данный документ посредством ссылки). В таких анализах соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно демонстрируют и вызывают агонистический эффект. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению обладают агонистической активностью в отношении FSHR, выражаемой в виде стандартного показателя EC50, который составляет менее 5 мкМ. В некоторых вариантах осуществления он составляет менее 1 мкМ. В некоторых вариантах осуществления он составляет менее 0,5 мкМ. В некоторых вариантах осуществления он составляет менее 0,1 мкМ. ʺEC50ʺ является эффективной концентрацией соединения, при которой будет достигаться 50% от максимального ответа, достигаемого для FSH.
[00177] Как обсуждается в данном документе, эти сигнальные пути имеют отношение к различным заболеваниям, включающим нарушения фертильности. Нарушения/заболевания, лечение которых осуществляют с помощью способов по настоящему изобретению, включают без ограничения гипогонадотропный гипогонадизм, изолированный идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм, синдром Кальманна, идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм, формы краниофарингиомы, комбинированный дефицит гормонов гипофиза, фертильный евнухоидный синдром, аномальный уровень бета-субъединицы LH, аномальный уровень бета-субъединицы FSH, наличие объемных образований, формы аденомы гипофиза, образование кист, метастазирование рака в турецкое седло (молочной железы у женщин, легкого и предстательной железы у мужчин), наличие очагов инфильтрации, гемохроматоз, саркоидоз, гистиоцитоз, лимфому, лимфоцитарный гипофизит, инфекции, менингит, гипофизарную апоплексию, гиперпролактинемию, гипотиреоз, искусственно вызванный (ятрогенный) вторичный гипогонадизм, синдром пустого турецкого седла, инфаркт гипофиза, синдром Шихана, нервную анорексию, врожденную гиперплазию надпочечников и нарушения, связанные с дефицитом GnRH. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению являются применимыми в профилактике и/или лечении заболеваний, зависимых от указанных сигнальных путей, посредством взаимодействия с одним или несколькими указанными сигнальными путями. Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединениям согласно настоящему изобретению в качестве модуляторов, предпочтительно агонистов, более предпочтительно положительных аллостерических модуляторов сигнальных путей, описанных в данном документе, предпочтительно сигнального пути, опосредованного FSHR. Полагают, что соединения по настоящему изобретению связываются с внутриклеточным доменом рецептора без конкурентного взаимодействия с FSH, но они воздействуют в качестве аллостерического усилителя активности FSH на его рецептор. Неконкурентное взаимодействие относится к природе агонистической активности, демонстрируемой соединениями по настоящему изобретению, где соединения активируют FSHR без существенного уменьшения величины связывания FSH с FSHR.
[00178] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на стимуляцию развития фолликулов, индукцию овуляции, контролируемую гиперстимуляцию яичников, вспомогательную репродуктивную технологию, включающую оплодотворение in vitro, лечение мужского гипогонадизма и мужского бесплодия, в том числе некоторых типов недостаточности сперматогенеза.
[00179] Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения заболеваний, вызываемых активностью FSHR, опосредуемых ей и/или распространяемых благодаря ей, где по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемые соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения нарушений фертильности, где по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемые соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в эффективном количестве, определенном выше. В некоторых вариантах осуществления лечение представляет собой пероральное введение.
[00180] В некоторых вариантах осуществления способ лечения направлен на достижение индукции овуляции и/или контролируемой гиперстимуляции яичников. В еще одном другом варианте осуществления способ лечения лежит в основе способа оплодотворения in vitro, включающего стадии (a) обработки млекопитающего согласно способу лечения, описанному выше, (b) сбора яйцеклеток от указанного млекопитающего, (c) оплодотворения указанных яйцеклеток и (d) имплантации указанных оплодотворенных яйцеклеток млекопитающему-реципиенту. Млекопитающим-реципиентом может быть млекопитающее, подвергаемое лечению (т.е. пациент), либо суррогатная мать. Предыдущая идея настоящего изобретения и его вариантов осуществления является справедливой и применимой без ограничений к способам лечения, если это целесообразно.
[00181] Способ по настоящему изобретению можно осуществлять in vitro либо in vivo. Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями согласно настоящему изобретению можно, в частности, определить с помощью тестов in vitro в ходе исследования либо клинического применения. Как правило, культуру клеток объединяют с соединением согласно настоящему изобретению в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для обеспечения возможности модулирования активности FSHR активными средствами, обычно от приблизительно одного часа до одной недели. Обработку in vitro можно осуществлять с использованием культивируемых клеток из биоптата или клеточной линии. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения клетку фолликула стимулируют для созревания. Жизнеспособные клетки, остающиеся после обработки, подсчитывают и дополнительно обрабатывают.
[00182] Реципиент или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, к виду приматов, в частности, к людям; к грызунам, в том числе к мышам, крысам и хомякам; к кроликам; лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболевания человека.
[00183] Для идентификации пути передачи сигнала и для выявления взаимодействий между различными путями передачи сигналов ряд ученых разработали подходящие модели или модельные системы, например, модели культур клеток и модели трансгенных животных. Для определения некоторых этапов каскада передачи сигнала можно использовать взаимодействующие соединения в целях модулирования сигнала. Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять в качестве реагентов для тестирования FSHR-зависимых путей передачи сигналов у животных и/или в моделях культур клеток или при упоминаемых в настоящей заявке заболеваниях, проявляющихся клинически.
[00184] Применение согласно предыдущим абзацам настоящего описания можно осуществлять в моделях in vitro или in vivo. Можно проводить мониторинг модулирования с помощью методик, описанных в рамках настоящего описания. В некоторых вариантах осуществления применение in vitro предпочтительно осуществляют в отношении образцов от людей, страдающих нарушениями фертильности. Тестирование нескольких конкретных соединений и/или их производных делает возможным выбор активного ингредиента, наилучшим образом подходящего для лечения субъекта-человека. В уровень дозы in vivo выбранного производного преимущественно предварительно вносят поправку на восприимчивость FSHR и/или тяжесть заболевания соответствующего субъекта с учетом данных in vitro. Таким образом, терапевтическая эффективность заметно повышается. Кроме того, последующая идея настоящего описания, относящаяся к применению соединений формулы (I) или формулы (II) и их производных в получении лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга, считается справедливой и применимой без ограничений к применению соединения для модулирования активности FSHR, если это целесообразно.
[00185] Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или формулы (II) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, вызываемых активностью FSHR, опосредуемых ей и/или распространяемых благодаря ей. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или формулы (II) и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, вызываемых активностью FSHR, опосредуемых ей и/или распространяемых благодаря ей. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или формулы (II) или формулы (II) или его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения нарушения, опосредованного FSHR.
[00186] Соединения формулы (I) или формулы (II) и/или их физиологически приемлемые соли можно дополнительно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения дополнительных активных ингредиентов лекарственного препарата. Лекарственный препарат предпочтительно получают нехимическим путем, например, посредством объединения активного ингредиента по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или наполнителем и необязательно вместе с одним или несколькими другими активными веществами в соответствующую лекарственную форму.
[00187] Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению и/или их физиологически приемлемые соли для применения в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге заболеваний, вызываемых активностью FSHR, опосредуемых ею и/или распространяемых благодаря ей. Другой предпочтительный объект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению и/или их физиологически приемлемым солям для применения в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге нарушений фертильности. Предыдущая идея настоящего описания, относящаяся к соединениям формулы (I) или формулы (II), включая любой их предпочтительный вариант осуществления, является справедливой и применимой без ограничений к соединениям формулы (I) или формулы (II) и их солям для применения в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге нарушений фертильности.
[00188] Соединения формулы (I) или формулы (II) согласно настоящему изобретению можно вводить до или после начала проявления заболевания один или несколько раз, что выступает в качестве терапии. Вышеупомянутые соединения и продукты медицинского назначения, применяемые в настоящем изобретении, в частности, применяют для терапевтического лечения. Терапевтически значимым эффектом является облегчение в некоторой степени одного или нескольких симптомов нарушения или частичное либо полное возвращение к нормальному состоянию одного или нескольких физиологических или биохимических параметров, ассоциированных с заболеванием или патологическим состоянием или являющихся его причиной. Мониторинг считается видом лечения при условии, что соединения вводят с неодинаковыми интервалами, например, с целью усиления ответа и полного устранения патогенов и/или симптомов заболевания. Можно применять идентичные соединения либо различные соединения. Способы по настоящему изобретению также можно применять для снижения вероятности развития нарушения или даже предупреждения появления нарушений, ассоциированных с активностью FSHR, заблаговременно или для лечения возникающих и продолжающих проявляться симптомов. В некоторых вариантах осуществления нарушения представляют собой нарушения фертильности.
[00189] В контексте настоящего изобретения рекомендуется профилактическое лечение, если субъект имеет любые предпосылки к развитию вышеупомянутых физиологических или патологических состояний, такие как семейная предрасположенность, генетический дефект или ранее перенесенное заболевание.
[00190] Настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственному препарату, содержащему по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически применимые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси в любых соотношениях. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному препарату, содержащему по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и/или его физиологически приемлемые соли.
[00191] ʺЛекарственный препаратʺ в контексте настоящего изобретения представляет собой любое средство из области медицины, которое содержит одно или несколько соединений формулы (I) или формулы (II) или препаратов на их основе (например, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав) и может применяться в профилактике, терапии, последующем наблюдении или реабилитации пациентов, страдающих заболеваниями, ассоциированными с активностью FSHR, таким образом, что может по меньшей мере временно сформироваться патогенное изменение их общего состояния или состояния конкретных участков организма.
[00192] В различных вариантах осуществления активный ингредиент можно вводить в отдельности или в комбинации с другими средствами для лечения. Синергического эффекта можно достичь путем применения более чем одного соединения в фармацевтической композиции, т.е. соединение формулы (I) или формулы (II) объединяют по меньшей мере с другим средством в качестве активного ингредиента, которое представляет собой другое соединение формулы (I) или формулы (II) либо соединение с другим структурным каркасом. Активные ингредиенты можно применять одновременно либо последовательно. Соединения по настоящему изобретению подходят для объединения с известными средствами, индуцирующими фертильность. В некоторых вариантах осуществления другой активный фармацевтический ингредиент выбран из группы FSH, α-FSH (гонала-Ф), β-FSH, LH, hMG и цитрата 2-(4-(2-хлор-1,2-дифенилэтенил)-фенокси)-N,N-диэтилэтанамина (цитрата кломифена). Дополнительные вспомогательные вещества для индукции овуляции известны специалистам в данной области (см., например, WO 2002/09706, включенную в данный документ посредством ссылки) и применимы вместе с соединениями по настоящему изобретению.
[00193] В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает набор, состоящий из отдельных пакетов с эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси в любых соотношениях, и необязательно с эффективным количеством дополнительного активного ингредиента. Набор содержит подходящие контейнеры, такие как коробки, индивидуальные флаконы, мешочки или ампулы. Набор может, например, содержать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси в любых соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного ингредиента в растворенной или лиофилизированной форме.
[00194] Используемые в данном документе термины ʺлечениеʺ, ʺлечитьʺ и ʺосуществлять лечениеʺ относятся к устранению, ослаблению, задержке начала проявления или ингибированию прогрессирования заболевания или нарушения или одного или нескольких его симптомов, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления лечение применяют после развития одного или нескольких симптомов. В других вариантах осуществления лечение применяют в отсутствие симптомов. Например, лечение применяют в отношении восприимчивого индивидуума до начала проявления симптомов (например, с учетом симптомов в анамнезе и/или с учетом генетических факторов или других факторов восприимчивости). Лечение также продолжают после разрешения симптомов, например, для предупреждения или задержки их рецидивирования.
[00195] Соединения и композиции согласно способу по настоящему изобретению вводят с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести нарушения, приведенного выше. Точное необходимое количество будет варьироваться между субъектами в зависимости от вида, возраста и общего состояния здоровья субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и т.п. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно составляют в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равняетсямерности дозирования. Выражение "стандартная лекарственная форма", используемое в данном документе, относится к физически дискретной единице средства, подходящего для пациента, подлежащего лечению. Будет, однако, понятно, что общая частота ежедневного применения соединений и композиций по настоящему изобретению будет определяться решением лечащего врача по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от ряда факторов, включающих нарушение, лечение которого осуществляют, тяжесть нарушения; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, путь введения и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или совместно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
[00196] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местным путем (как, например, в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально, как, например, в виде перорального или назального распыляемого раствора, и т.п. в зависимости от тяжести инфекции, лечение которой осуществляют. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят перорально или парентерально при уровнях доз от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг и предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг массы тела субъекта в день один или несколько раз в день для достижения желаемого терапевтического эффекта.
[00197] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают без ограничения фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, широко используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масла, масло зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, а также их смеси. Помимо инертных разбавителей, композиции для перорального применения также могут содержать вспомогательные средства, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подсластители, вкусоароматические добавки и отдушки.
[00198] Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, составляют согласно известному уровню техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также представляет собой стерильные инъекционные раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым основам и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера из U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, содержащее синтетические моно- или диглицериды. В дополнение, в получении инъекционных форм применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[00199] Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрации через фильтр, задерживающий бактерии, или путем включения в их состав стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед применением.
[00200] В целях пролонгирования эффекта соединения по настоящему изобретению часто желательно замедлить абсорбцию соединения после подкожной или внутримышечной инъекции. Это осуществляют посредством применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения зависит, таким образом, от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. В качестве альтернативы, задержку абсорбции парентерально вводимой формы соединения осуществляют посредством растворения или суспендирования соединения в масляной основе. Инъекционные депо-формы получают путем образования матриц для микроинкапсулирования соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как сополимер полилактида и полигликолида. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные полиортоэфиры и полиангидриды. Инъекционные депо-составы также получают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
[00201] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при окружающей температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают лекарственное средство.
[00202] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или a) заполнителями или сухими разбавителями, такими как виды крахмала, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) поглотителями, такими как каолиновая и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также необязательно содержит буферные средства.
[00203] Твердые композиции аналогичного типа также используются в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах при использовании таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических составов. Они необязательно содержат замутнители и могут также иметь такой состав, при котором они высвобождают активный(активные) ингредиент(ингредиенты) только или преимущественно в определенную часть кишечника, необязательно отсроченным образом. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа также используются в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах при использовании таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
[00204] Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, отмеченными выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия для контролируемого высвобождения и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также содержат дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для получения таблеток и другие добавки для получения таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза, что является обычной практикой. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также необязательно содержат буферные средства. Они необязательно содержат замутнители и могут также иметь такой состав, при котором они высвобождают активный(активные) ингредиент(ингредиенты) только или преимущественно в определенную часть кишечника, необязательно отсроченным образом. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.
[00205] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, распыляемые растворы, ингаляционные средства или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, если это потребуется. Офтальмологический состав, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения. В дополнение, в настоящем изобретении рассматривается применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы можно получить путем растворения или дозирования соединения в надлежащей среде. Также можно использовать усилители абсорбции для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать путем обеспечения наличия мембраны, контролирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
[00206] Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу аллостерического модулирования активности FSHR в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с соединением по настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение.
[00207] Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу положительного аллостерического модулирования активности FSHR или его мутантной формы в биологическом образце, включающему стадию приведения указанного биологического образца в контакт с соединением по настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение.
[00208] Соединения по настоящему изобретению являются сильными и избирательными модуляторами рецептора FSH. Их избирательность в отношении рецептора FSH в 3-10 раз превышает таковую для рецептора LH и даже в 10-100 раз превышает таковую для рецептора TSH, тогда как для неродственных рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), или мишеней, отличных от GPCR, EC50 или IC50 составляет более 10 мкМ. Настоящее изобретение предусматривает применение соединений по настоящему изобретению в регуляции и/или модулировании сигнального каскада FSHR, которые можно преимущественно применять в качестве инструмента исследования, для диагностики и/или в лечении любого нарушения, проистекающего из передачи сигнала с помощью FSHR.
[00209] Например, соединения по настоящему изобретению применимы in vitro в качестве уникального инструмента для понимания биологической роли FSH, в том числе для оценивания многих факторов, которые, как полагают, влияют на выработку FSH и взаимодействие FSH с FSHR (например, механизма передачи сигнала/активации рецептора FSH) и находятся под их влиянием. Соединения по настоящему изобретению также применимы в разработке других соединений, которые взаимодействуют с FSHR, поскольку соединения по настоящему изобретению предоставляют важную информацию о зависимости активности от структуры (SAR), которая облегчает эту разработку. Соединения по настоящему изобретению, которые связываются с FSHR, можно использовать в качестве реагентов для выявления FSHR в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных, природных биологических материалах и т.д. Например, путем мечения таких соединений можно идентифицировать клетки, имеющие FSHR на своих поверхностях. В дополнение, соединения по настоящему изобретению на основании их способности к связыванию с FSHR можно использовать в окрашивании in situ, FACS (сортировке клеток с активированной флуоресценцией), вестерн-блоттинге, ELISA (ферментном иммуносорбентном анализе) и т.д., в очистке рецепторов или в очистке клеток, экспрессирующих FSHR на клеточной поверхности или внутри клеток с нарушенной проницаемостью мембраны.
[00210] Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в качестве коммерческих реагентов для исследования для различных путей применения в медицинских исследованиях и диагностике. Такие пути применения могут включать без ограничения: применение в качестве калибровочного стандарта для количественного определения значений активности кандидатов в агонисты FSH в ряде функциональных анализов; применение в качестве блокирующих реагентов в случайном скрининге соединений, т.е. в поиске новых семейств лигандов рецепторов FSH, при этом соединения можно применять для блокирования извлечения заявленных в настоящем изобретении соединений, подобных FSH; применение в совместной кристаллизации с FSHR-рецептором, т.е. для соединений по настоящему изобретению допускается возможность образования кристаллов соединения, связанного с FSHR, что позволяет проводить определение структуры комплекса рецептор/соединение с помощью рентгеновской кристаллографии; другие пути применения в исследованиях и диагностике, где FSHR предпочтительно активируют или такую активацию в целях удобства калибруют по известному количеству агониста FSH, и т.д.; применение в анализах в качестве зондов для определения экспрессии FSHR на поверхности клеток и разработка анализов для выявления соединений, связывающихся с тем же участком, что и лиганды, связывающиеся с FSHR.
[00211] Соединения по настоящему изобретению можно применять сами по себе и/или в комбинации с измерением физических параметров для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для лечения состояний, опосредованных FSHR, представляют собой перспективный новый подход к широкому спектру видов терапии, вызывающих непосредственное и немедленное улучшение состояния здоровья как у человека, так и у животного. Особенное благоприятное влияние заключается в эффективной борьбе с бесплодием в отдельности либо в комбинации с другими средствами для лечения, индуцирующими фертильность. В частности, соединения по настоящему изобретению усиливают эффект нативного FSH как в индукции овуляции, так и во вспомогательной репродуктивной технологии. Перорально биодоступные и активные новые химические объекты по настоящему изобретению характеризуются улучшенным удобством для пациентов и соответствием установленным требованиям для врачей.
[00212] Соединения по настоящему изобретению являются активными в первичном скрининге (CHO с или без FSH), избирательными во вторичном скрининге (отсутствующая или низкая активность в отношении TSHR и LHR) и сильнодействующими в анализе на эстрадиол в зернистых клетках. Ни эффекты в отношении hERG, ни какие-либо токсичные эффекты нельзя было наблюдать in vitro.
[00213] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ оплодотворения in vitro, включающий стадии
(a) обработки млекопитающего согласно способу, описанному выше,
(b) сбора яйцеклеток от указанного млекопитающего,
(c) оплодотворения указанных яйцеклеток и
(d) имплантации указанных оплодотворенных яйцеклеток млекопитающему-реципиенту.
[00214] Соединения формулы (I) или формулы (II), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацемические смеси, производные, пролекарства и/или метаболиты характеризуются высокой специфичностью и стабильностью, низкой стоимостью производства и удобством в обращении. Эти признаки лежат в основе воспроизводимого действия, при котором предусмотрено отсутствие перекрестной реактивности, и надежного и безопасного взаимодействия со структурой-мишенью.
[00215] Термин ʺбиологический образецʺ, используемый в данном документе, включает без ограничения культуры клеток или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты; а также кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезную жидкость или другие биологические жидкости или их экстракты.
[00216] Модулирование активности FSHR или его мутантной формы в биологическом образце применимо для ряда целей, известных специалисту в данной области. Примеры таких целей включают без ограничения переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.
Пояснение на примерах
[00217] Как показано в нижеследующих примерах, в некоторых иллюстративных вариантах осуществления соединения получают согласно следующим общим процедурам. Будет понятно, что, хотя в общих способах показан синтез некоторых соединений по настоящему изобретению, следующие общие способы и другие способы, известные среднему специалисту в данной области, можно применять ко всем соединениям, а также подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано в данном документе.
[00218] Номера соединений, используемые в нижеследующих примерах, соответствуют номерам соединений, приведенным выше.
[00219] 1H-ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker при 400 МГц с использованием остаточного сигнала дейтерированного растворителя в качестве внутреннего эталона. Химические сдвиги (δ) представлены в ppm относительно остаточного сигнала растворителя (δ=2,49 ppm для 1H-ЯМР в DMSO-d6). Данные 1H-ЯМР представлены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы связи и число атомов водорода). Мультиплетность сокращается следующим образом: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квадруплет), m (мультиплет), br (уширенный).
[00220] Анализ по методу LC-MS проводили в следующих условиях.
Способ: A: 0,1% TFA в H2O, B: 0,1% TFA в ACN; время анализа: 6,5 мин.; скорость потока: 1,0 мл/мин.; градиент: 5-95% B за 4,5 мин., длины волн 254 и 215 нм; колонка: Waters Sunfire C18, 3,0×50 мм, 3,5 мкм, режим положительной ионизации; диапазон масс для сканирования: 100-900 Да.
[00221] Пример 1. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1)
[00222] Схема 1
Figure 00000182
[00223] Стадия 1. Этил-8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксилат
Figure 00000183
[00224] К раствору (Z)-этил-2-(6-бром-7-метокси-4-оксохроман-3-илиден)-2-гидроксиацетата (500 мг, 1,4 ммоль) в смеси t-BuOH (30 мл) и уксусной кислоты (420 мг, 7 ммоль) добавляли гидрохлорид (3,5-дихлорфенил)гидразина (290 мг, 1,4 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях высокого вакуума. Остаток растворяли в этилацетате (40 мл), промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием смеси петролейный эфир/этилацетат в качестве элюента с получением титульного соединения (600 мг, 75%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
[00225] Стадия 2. 8-Бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновая кислота
Figure 00000184
[00226] К раствору этил-8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,2 ммоль) в смеси THF (10 мл) и H2O (10 мл) добавляли LiOH.H2O (17 мг, 0,4 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривали и подкисляли 1,5 н. раствором HCl. Твердое вещество фильтровали и высушивали с получением желаемого соединения (80 мг, 89%) в виде грязно-белого твердого вещества.
[00227] Стадия 3. 8-Бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Figure 00000185
[00228] К раствору 8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (500 мг, 0,11 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли N-трет-бутилметиламин (140 мг, 1,6 ммоль), HATU (420 мг, 1,1 ммоль) и диизопропилэтиламин (280 мг, 2,13 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия (10 мл, 10%) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали раствором NaHCO3 (30 мл, 10% раствор), солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием петролейного эфира и этилацетата (9:1) в качестве элюента с получением желаемого соединения (40 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.
[00229] Стадия 4. Метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат
Figure 00000186
[00230] К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (200 мг, 0,37 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат (150 мг, 0,56 ммоль), PdCl2(dppf) (54 мг, 0,07 ммоль) и KF (43 мг, 0,74 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 20 мин., и добавляли воду (4 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума; неочищенный продукт промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали с помощью колоночного хроматографа с использованием смеси петролейный эфир:этилацетат в качестве элюента с получением желаемого соединения (90 мг, 51%) в виде грязно-белого твердого вещества.
[00231] Стадия 5. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1)
Figure 00000187
[00232] К перемешиваемому раствору метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетата (200 мг, 0,33 ммоль) в MeOH (20 мл) и THF (20 мл) добавляли NaBH4 (50 мг, 1,32 ммоль) при к.т. в течение 0,5 ч. К смеси добавляли воду (10 мл), и ее экстрагировали с помощью DCM (100 мл), а затем высушивали над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали с помощью колоночного хроматографа с использованием смеси петролейный эфир:этилацетат в качестве элюента с получением желаемого соединения (100 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (s, 1H), 7,56 (s, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,03 (d, 2H), 3,92(s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
[00233] Пример 2. 8-(1-(2-Амино-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 2)
Figure 00000188
[00234] Смесь метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетата (100 мг, 0,066 ммоль) и NH3 в MeOH (12 мл) нагревали до 60°C в течение 2 ч. Растворители удаляли с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого продукта (60 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,79 (s, 1H), 7,57 (s, 4H), 7,11 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
[00235] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 1.
Соединение Бороновая кислота в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC/MS ЯМР
Figure 00000189

N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 3
Figure 00000190
Figure 00000191
 масса/заряд: 555 [M+H]+ 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,14 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,49 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,44-7,43 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000192

N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 4
Figure 00000193
Figure 00000194
 масса/
заряд: 540
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,48 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000195
4-{[1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-ил]карбонил}-3,3-диметил-1λ{4},4-тиоморфолин-1-он
Соединение 5
Figure 00000193
Figure 00000196
 масса/
заряд: 600
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,53-4,32 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 1H), 1,57 (s, 6H).
Figure 00000197
(1-(3,5-Дихлорфенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон
Соединение 6
Figure 00000190
Figure 00000196
 масса/
заряд: 615 [M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16-8,15 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,48 (s, 3H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,52-4,32 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,86-2,80 (m, 1H), 1,58 (s, 6H).
Figure 00000198
(1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон
Соединение 7
Figure 00000199
Figure 00000200
 масса/
заряд: 582
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 7,53-7,52 (M, 2H), 7,48-7,47 (M, 1H), 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=1,6 Гц, 1H), 5,48- 5,40 (m, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 1H), 3,88 (s, sH), 3,87 (s, sH), 3,66- 3,59 (m, 1H), 2,19-2,13 (s, 1H), 1,91- 1,72 (m, 2H), 1,46 (d, J=4,4 Гц, 1H), 1,56 (s, 6H).
Figure 00000201
N-трет-бутил-8-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 8
Figure 00000202
Figure 00000194
 масса/
заряд: 562
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76-8,74 (m, 2H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000203
(1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 9
Figure 00000199
Figure 00000204
 масса/
заряд: 568
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,51- 7,48 (m, 3H), 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,07-4,04 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000205
(1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон
Соединение 10
Figure 00000206
Figure 00000207
 масса/
заряд: 579
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,44 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,51-5,43 (m, 2H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,67-3,60 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,92-1,72 (m, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000208
(1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 11
Figure 00000209
Figure 00000204
 масса/
заряд: 565
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,72 (s, 1H), 8,43 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,71 (s, 3H), 7,27 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,02 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000210
5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрил
Соединение 12
Figure 00000211
Figure 00000204
 масса/
заряд: 590
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76-8,73 (m, 2H), 7,97 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,54- 7,51 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,08- 4,06 (m, 2H), 3,86 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000212
4-{[1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-ил]карбонил}-3,3-диметил-1λ{6},4-тиоморфолин-1,1-дион
Соединение 13
Figure 00000199
Figure 00000213
 масса/
заряд: 616
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (s, 1H), 7,52- 7,50 (m, 3H), 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,45 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,21 (s, 2H), 1,80 (s, 6H).
Figure 00000214
N-трет-бутил-8-(2-цианопиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 14
Figure 00000215
Figure 00000216
 масса/
заряд: 562
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,63-8,62 (m, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,42-7,41 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000217
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-метилизоксазол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 15
Figure 00000218
Figure 00000219
 масса/
заряд: 541
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,50 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=1,6 Гц, 2H), 6,69 (d, J=9,2 Гц, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000220
8-(6-Аминопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 16
Figure 00000221
Figure 00000222
 масса/
заряд: 552
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,48-7,45 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,50-6,48 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000223
8-(6-Амино-5-метилпиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 17
Figure 00000221
Figure 00000224
 масса/
заряд: 566
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000225
N-трет-бутил-8-(3-цианофенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 18
Figure 00000226
Figure 00000227
 масса/
заряд: 561
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,60- 7,51 (m, 4H), 7,50 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000228

N-трет-бутил-8-(3-циано-2-фторфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 19
Figure 00000229
Figure 00000230
 масса/
заряд: 579
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58-7,54 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,44(t, J=2,0, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000231
8-(5-Аминопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 20
Figure 00000232
Figure 00000233
 масса/
заряд: 552
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01-7,99 (m, 2H), 7,53 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,48 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,98-6,97 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000234
N-трет-бутил-8-(2-цианопиридин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 21
Figure 00000235
Figure 00000236
 масса/
заряд: 562
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (s, 1H), 8,74 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,50 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,45 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,24- 7,22 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000237
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(3-гидроксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 22
Figure 00000238
Figure 00000239
 масса/
заряд: 552
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,45 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,21 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,94-6,83 (m, 3H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000240
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 23
Figure 00000241
Figure 00000242
 масса/
заряд: 567
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 2H), 7,66-7,65 (m, 1H), 7,47 (d, J=1,6 Гц, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000243
(1-(3,5-Дихлорфенил)-8-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 24
Figure 00000241
Figure 00000204
 масса/
заряд: 595
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60-8,47 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (dd, J=5,2, 1,7 Гц, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,06 (d, J=5,3 Гц, 2H), 3,94-3,72 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000244
N-трет-бутил-8-(2-циано-3-фторфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 25
Figure 00000245
Figure 00000246
 масса/
заряд: 579
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64-7,48 (m, 3H), 7,42 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,20-7,04 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000247
N-трет-бутил-8-(4-цианопиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 26
Figure 00000248
Figure 00000249
 масса/
заряд: 562
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (d, J=14,6 Гц, 3H), 7,33 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000250
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-фторфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 27
Figure 00000251
Figure 00000252
 масса/
заряд: 524
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (s, 1H), 7,45-7,44 (m, 1H), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,21-7,20 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Figure 00000253
5-(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрил
Соединение 28
Figure 00000254
Figure 00000204
 масса/
заряд: 574
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (dd, J=22,3, 2,0 Гц, 2H), 7,97 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,07 (t, J =5,6 Гц, 2H), 3,87-3,85 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000255
(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 29
Figure 00000251
Figure 00000204
 масса/
заряд: 552
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,30 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=8,5, 1,7 Гц, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,06 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,88(s, 3H), 3,86-3,84 (m, 5H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000256
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-метилфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 30
Figure 00000251
Figure 00000252
 масса/
заряд: 520
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29-7,28 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,51 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000257
(1-(3-Хлор-5-метилфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 31
Figure 00000251
Figure 00000204
 масса/
заряд: 548
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 -7,27 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,51 (d, J=2,1 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,08 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H),3,85-3,84 (m, 5H), 3,49 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000258
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-метоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 32
Figure 00000259
Figure 00000260
 масса/
заряд: 536
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,23 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,90 (s, 3H),3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Figure 00000261
(1-(3-Хлор-5-метоксифенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 33
Figure 00000262
Figure 00000204
 масса/
заряд: 564
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,19-7,18 (m, 1H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,99-6,98 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,09-4,07 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000263
5-(1-(3-Хлор-5-метоксифенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрил
Соединение 34
Figure 00000254
Figure 00000204
 масса/
заряд: 586
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (t, J=1,6 Гц, 2H), 7,91 (t,, J=2,0 Гц, 1H), 7,15 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,07 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,01 (t, J=2,0 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,09 (t, J=2,0 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 1H), 3,84 (s, 4H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000264
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-метоксифенил)-8-(5-цианопиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 35
Figure 00000254
Figure 00000265
 масса/
заряд: 558
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68-8,66 (m, 2H), 7,85-7,84 (m, 1H), 7,10 (t, J =1,6 Гц, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Figure 00000266
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-D3-метоксифенил)-8-(5-цианопиридин-3-ил)-7-D3-метокси-N-метил-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 36
Figure 00000254
Figure 00000267
 масса/
заряд: 564
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,75-8,73 (m, 2H), 7,92 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,17 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,05 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,02 (t, J=1,6 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Figure 00000268
N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 37
Figure 00000251
Figure 00000269
 масса/
заряд: 532
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,69(s, 1H), 7,29(d, J=2 Гц, 1H), 6,73(s, 2H), 6,64(s, 1H), 6,57(s, 1H), 6,48(d, J=2,4 Гц, 1H), 5,48(s, 2H), 3,87(s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,80(s, 6H), 3,28 (s, 3H), 1,52(s, 9H).
Figure 00000270
N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1H-пиррол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 38
Figure 00000271
Figure 00000272
 масса/
заряд: 517
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,19 (s, 1 H), 7,16-7,11 (m, 2 H), 6,74-6,71(m, 3 H), 6,63-6,62 (m, 2 H), 6,12-6,10 (m, 1 H),5,46 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,79 (s, 6 H), 3,27 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H).
Figure 00000273
(1-(3,5-Диметоксифенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)-(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон
Соединение 39
Figure 00000274
Figure 00000275
 масса/
заряд: 592
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,71 (d, J=2,4 Гц, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,59 (t, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,40-4,32 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,10 (q, J=13,6 Гц, 2H), 2,84-2,79 (m, 1H), 1,58(s, 6H).
Figure 00000276
(1-(3,5-Диметоксифенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон
Соединение 40
Figure 00000277
Figure 00000278
 масса/
заряд: 607
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,64-77,60(m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,63 (d, J=2,4 Гц, 2H), 6,55 (t, J=2,0 Гц, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,58 -4,52 (m, 1H), 4,40-4,33 (m, 1H), 3,80 (s, 9H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,10 (q, J=13,6 Гц, 2H), 2,84-2,78 (m, 1H), 1,58(s, 6H).
Figure 00000279
(1-(3,5-Диметоксифенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон
Соединение 41
Figure 00000280
Figure 00000281
 масса/
заряд: 589
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,13 ( m, 1H), 6,70-6,68 (m, 2H), 6,62-6,20 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,77 (s, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 2H),2,82(m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).
Figure 00000282
(1-(3,5-Диметоксифенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 42
Figure 00000283
Figure 00000204
 масса/
заряд: 575
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,13 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,16 (t, J=5,2 Гц, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (d, J=2,0 Гц, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,10 (t,, J=1,6 Гц, 2H), 3,84 (t, J=4,8Гц, 2H), 3,80 (s, 9H), 3,50 (s, 2H), 1,55 (s, 6H).
Figure 00000284
(1-(3,5-Диметоксифенил)-7-метокси-8-(5-метилпиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 43
Figure 00000285
Figure 00000204
 масса/
заряд: 571
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,35-8,30 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,68 (d, J=2,0 Гц, 2H), 6,60 (t, J=2,0 Гц, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,12 (t, J=4,8 Гц,2H), 3,86 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,80 (s, 9H), 3,5 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
Figure 00000286
5-(1-(3,5-Диметоксифенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрил
Соединение 44
Figure 00000287
Figure 00000204
 масса/
заряд: 582
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73-8,71 (m, 2H), 7,85-7,84 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,69 -6,62 (m, 4H), 5,54 (s, 2H), 4,12 4,10 (m, 2H), 3,86-3,84 (m, 8H), ), 3,84 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000288
(1-(3,5-Диметоксифенил)-7-метокси-8-(5-метилпиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон
Соединение 45
Figure 00000289
Figure 00000290
 масса/заряд: 603
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,37-8,32 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,70-6,68 (m, 3H), 6,60-6,59 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 3,80 (s, 9H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,32(s, 3H) 1,78 (s, 6H).
Figure 00000291
N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 46
Figure 00000292
Figure 00000293
 масса/
заряд: 529
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52-8,51 (m, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H), 7,12-7,09 (m, 1H), 6,71 (d, J=2,3 Гц, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,53 (t, J=2,2 Гц, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000294
(1-(3,5-Диметоксифенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 47
Figure 00000295
Figure 00000204
 масса/
заряд: 557
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (s, 1 H), 7,95-7,90 (m, 1 H), 7,53-7,44 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 6,70-6,66 (m, 3 H), 6,55 (s, 1 H), 5,57 (s, 2 H), 3,86-3,79 (m, 12 H), 3,49 (s, 3 H), 1,54 (s, 6 H).
Figure 00000296
N-трет-бутил-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 48
Figure 00000274
Figure 00000297
 масса/
заряд: 508
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,57 (s, 1 H), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1 H), 7,18-7,15 (m, 2 H), 6,97-6,92 (m, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,53 (d, J=2,4 Гц, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H).
Figure 00000298
5-[1-(3,5-Дифторфенил)-3-(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)-7-метокси-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-8-ил]пиридин-3-карбонитрил
Соединение 49
Figure 00000299
Figure 00000300
 масса/
заряд: 590
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,96 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,57-4,44 (m, 1H), 4,44-4,27 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56-3,53 (m, 1H), 3,10 (q, J=13,7 Гц, 2H), 2,85-2,81 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).
Figure 00000301
5-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрил
Соединение 50
Figure 00000302
Figure 00000303
 масса/
заряд: 572
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,96 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,55-5,43 (m, 2H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,60 (s, 6H).
Figure 00000304
(1-(3,5-Дифторфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 51
Figure 00000274
Figure 00000204
 масса/
заряд: 536
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,89-3,78 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000305
N-трет-бутил-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 52
Figure 00000274
Figure 00000306
 масса/
заряд: 520
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,96- 6,89 (m, 2H), 6,74 (dt, J=10,3, 2,3 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000307
(3,3-Диметилморфолинo)(1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон
Соединение 53
Figure 00000274
Figure 00000204
 масса/
заряд: 548
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,75 (d, J=10,3 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,91-3,76 (m, 10H), 3,49 (s, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000308
N-трет-бутил-8-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 54
Figure 00000309
Figure 00000310
 масса/
заряд: 542
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 2H), 7,90 (t, J=2,1 Гц, 1H), 6,95-6,86 (m, 3H), 6,79 (d, J=10,4 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,86 (d, J=14,5 Гц, 6H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (d, J=4,2 Гц, 9H).
Figure 00000311
N-трет-бутил-8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 55
Figure 00000312
Figure 00000313
 масса/
заряд: 493
[M+H]+
Figure 00000314
(1-(Тиофен-3-ил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)метанон
Соединение 56
Figure 00000274
Figure 00000315
 масса/
заряд: 538
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,56 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,60 (s, 3H).
Figure 00000316

(4-Гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон
Соединение 57
Figure 00000274
Figure 00000317
 масса/
заряд: 520
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,534 (s, 1H), 7,457 (m, 1H), 7,363 (s, 1H), 7,326-7,320 (d, 1H), 7,245 (s, 1H), 6,445-6,440 (s, 1H), 5,517-5,438 (m, 2H), 4,240-4,220 (m, 1H), 4,118-4,07 (t, 1H, J=9,6 Гц), 3,915 (s, 3H), 3,883 (s, 3H), 3,655-3,606 (m, 2H), 2,132 (s, 1H), 2,050 (s, 1H), 1,886-1,756 (m, 2H), 1,704 (s, 3H), 1,525 (s, 3H).
Figure 00000318
N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(пиридин-2-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 58
Figure 00000319
Figure 00000320
 масса/
заряд: 475
[M+H]+
Figure 00000321
N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(5-метилпиридин-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 59
Figure 00000285
Figure 00000322
 масса/
заряд: 489
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (s, 2H), 7,52 (dd, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 7,48 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (dd, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000323
N-трет-бутил-8-(2-хлорпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 60
Figure 00000324
Figure 00000325
 масса/
заряд: 509
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,39 (dd, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Figure 00000326
(3,3-Диметилморфолинo)(8-(2-фторпиридин-3-ил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон
Соединение 61
Figure 00000327
Figure 00000204
 масса/
заряд: 521
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,133(s, 1H), 7,667-7,632 (m, 1H), 7,488-7,424 (m, 2H), 7,210-7,194 (m, 2H), 6,789-6,787 (d, 1H, J=0,8 Гц), 6,684 (s, 1H), 5,517 (s, 2H), 4,104-4,078 (t, 2H), 3,859-3,832 (t, 2H), 3,794 (s, 3H), 3,483 (s, 2H), 1,529 (s, 6H).
Figure 00000328
N-трет-бутил-8-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 62
Figure 00000329
Figure 00000330
 масса/
заряд: 507
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,49 (dd, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=5,0, 3,3 Гц, 2H), 7,21 (dd, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 6,76 (d, J=0,8 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Figure 00000331
N-трет-бутил-8-(2-фторфенил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 63
Figure 00000332
Figure 00000333
 масса/
заряд: 492
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (dd, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,21 (dd, J=5,1, 1,3 Гц, 1H), 7,19-7,01 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Figure 00000334
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 64
Figure 00000335
Figure 00000336
 масса/
заряд: 574
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,56 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Figure 00000337
Метил-2-амино-5-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинат
Соединение 65
Figure 00000338
Figure 00000339
 масса/
заряд: 578
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,15 (dt, J=17,7, 8,8 Гц, 2H), 6,97-6,88 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (d, J=9,5 Гц, 3H), 1,52 (d, J=3,6 Гц, 9H).
Figure 00000340
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-сульфамоилпиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 66
Figure 00000341
Figure 00000342
 масса/
заряд: 616
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,99 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,73 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000343

8-(1-(2-Амино-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 67
Figure 00000344
Figure 00000345
 масса/
заряд: 583
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,79 (s, 1H), 7,58-7,57 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Figure 00000346
N-трет-бутил-8-(2-карбамоил-5-фторпиридин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид Соединение 68
Figure 00000347
Figure 00000348
 масса/
заряд: 598
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,17 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,70 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,46 (t, J=1,9 Гц, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,51 (d, J=11,8 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000349
2-(4-(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид
Соединение 69
Figure 00000344
Figure 00000204
 масса/
заряд: 595
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000350
N-трет-бутил-8-(2-карбамоил-5-фторпиридин-4-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 70
Figure 00000347
Figure 00000351
 масса/
заряд: 566
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,17 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=4,8 Гц, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000352
24-[1-(3,5-Дифторфенил)-3-(S-оксо-3,3-диметилтиоморфолинo)-7-метокси-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-8-ил]-(1H-пиразол-1-ил)ацетамид
Соединение 71
Figure 00000344
Figure 00000353
 масса/
заряд:
611
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,17 (dd, J=6,8, 2,1 Гц, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,57- 4,30 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,10 (q, J=13,8 Гц, 2H), 2,83-2,79 (m, 1H), 1,60 (s, 6H).
Figure 00000354
4-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-5-фторпиколинамид
Соединение 72
Figure 00000347
Figure 00000204
 масса/
заряд:
594
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,17 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,69 (d, J=4,0Гц, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,89 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,60(d, J=4,0 Гц, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,87- 3,79 (m, 5H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000355
2-(4-(3-(3,3-Диметилморфолин-4-карбонил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид
Соединение 73
Figure 00000344
Figure 00000204
 масса/
заряд:
591
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,90 (d, J=10,1 Гц, 2H), 6,83 (d, J=10,3 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,48 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,78 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000356
(3,3-Диметилморфолинo)(1-(3-фтор-5-метоксифенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон
Соединение 74
Figure 00000344
Figure 00000204
 масса/
заряд:
578
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,83 (d, J=10,3 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,27-4,17 (m, 2H), 4,14-4,03 (m, 2H), 4,00 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (d, J=5,4 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000357
N-трет-бутил-1-(3,5-дифторфенил)-8-(5-фтор-2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 75
Figure 00000347
Figure 00000358
 масса/заряд:
553
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,6, 3,9 Гц, 3H), 6,91 (d, J=18,1 Гц, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,72 (d, J=5,1 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000359
N-трет-бутил-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 76
Figure 00000344
Figure 00000360
 масса/
заряд:
508
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,32-4,18 (m, 2H), 4,01 (d, J=4,2 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Figure 00000361

N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 77
Figure 00000344
Figure 00000362
 масса/
заряд:
570
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (s, 1H), 7,54 (s, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,24 (t, J=4,8 Гц, 2H), 4,02-4,01 (m, 2H), 3,90(s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000363
(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 78
Figure 00000344
Figure 00000204
 масса/
заряд:
582
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,32-4,15 (m, 2H), 4,05 (dd, J=13,3, 8,0 Гц, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000364
N-трет-бутил-1-(3-хлор-5-метоксифенил)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 79
Figure 00000344
Figure 00000365
 масса/
заряд:
566
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, J=2,7 Гц, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,28-4,18 (m, 2H), 4,01 (d, J=4,4 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,50 (d, J=17,8 Гц, 9H).
Figure 00000366
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(3-фтор-5-(гидроксиметил)фенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 80
Figure 00000367
Figure 00000368
 масса/
заряд:
584
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,42 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,19 (dd, J=6,9, 2,1 Гц, 1H), 7,10- 7,02 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Figure 00000369

2-(4-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота
Соединение 81
Figure 00000344
Figure 00000370
 масса/
заряд:
584
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,97-7,96 (m, 1H), 7,86 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Figure 00000371
3-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-4-фторбензойная кислота
Соединение 82
Figure 00000372
Figure 00000373
 масса/
заряд:
598
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,98-.795 (m, 1H), 7,86 (dd, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,14 (t, J=9,1 Гц, 1H), 6,80 (d, J=13,0 Гц, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Figure 00000374
3-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-5-фторбензойная кислота
Соединение 83
Figure 00000372
Figure 00000375
 масса/
заряд:
598
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,71-7,69 (m, 4H), 7,57- 7,54 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Figure 00000376
2-(4-(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота
Соединение 84
Figure 00000344
Figure 00000204
 масса/
заряд:
596
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,49-7,42(m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000377
2-(4-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3-хлор-5-метоксифенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота
Соединение 85
Figure 00000344
Figure 00000378
 масса/
заряд:
580
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,2 (s, 9H).
Figure 00000379
2-(4-(1-(3-Хлор-5-метоксифенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота
Соединение 86
Figure 00000344
Figure 00000204
 масса/
заряд:
608
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,17-7,00 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,95-3,74 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H)
Figure 00000380
2-(4-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота
Соединение 87
Figure 00000344
Figure 00000381
 масса/
заряд:
552
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,14-7,13 (m, 2H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,62-6,60 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000382
2-(4-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота
Соединение 88
Figure 00000344
Figure 00000204
 масса/
заряд:
580
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,81 (s, 1H), 7,68-7,53 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,96-3,90 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).
Figure 00000383
2-(4-(3-(3,3-Диметилморфолин-4-карбонил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота
Соединение 89
Figure 00000344
Figure 00000204
 масса/
заряд:
592
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,54 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,89-6,73 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,49 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000384
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 90
Figure 00000344
Figure 00000385
 масса/
заряд:
611
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,84 (s, 1H), 7,53 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000386
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 91
Figure 00000344
Figure 00000387
 масса/
заряд:
597
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J=10,4 Гц, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,79 (d, J=4,9 Гц, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000388
2-(4-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид
Соединение 92
Figure 00000344
Figure 00000204
 масса/
заряд:
639
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 7,53 (dd, J=10,4, 1,8 Гц, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,90-3,83 (m, 5H), 3,49 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000389
N-трет-бутил-8-(5-карбамоил-2-фторфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 93
Figure 00000390
Figure 00000391
 масса/
заряд:
597
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86-7,76 (m, 1H), 7,62 (dd, J=6,8, 2,3 Гц, 1H), 7,49 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,42 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,15 (t, J=8,9 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,50 (d, J=17,4 Гц, 9H).
Figure 00000392
5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-N-метилникотинамид
Соединение 94
Figure 00000393
Figure 00000204
 масса/
заряд:
622
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,62 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,13 (d, J=4,0 Гц,1H), 5,48 (s, 2H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,89-3,80 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 3,06 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000394
8-(1-(2-(Азетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 95
Figure 00000344
Figure 00000395
 масса/
заряд:
623
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,08 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,99 (t, J=7,7 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,31-2,19 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000396
5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-N-метоксиникотинамид
Соединение 96
Figure 00000393
Figure 00000204
 масса/
заряд:
638
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,02 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,88-3,81 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000397
N-трет-бутил-8-(3-карбамоил-5-фторфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 97
Figure 00000398
Figure 00000399
 масса/
заряд:
597
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000400

N-трет-бутил-8-(2-карбамоилфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 98
Figure 00000401
Figure 00000402
 масса/
заряд:
579
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,73 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,16 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,49 (d, J=28,7 Гц, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
Figure 00000403

2-(4-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид
Соединение 99
Figure 00000344
Figure 00000204
 масса/
заряд:
579
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,12-3,99 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000404

8-(6-Амино-5-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 100
Figure 00000405
Figure 00000406
 масса/
заряд:
577
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,93 (t, J=8,7 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,00 (d, J=4,8 Гц, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000407

5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-N,N-диметилникотинамид
Соединение 101
Figure 00000393
Figure 00000204
 масса/
заряд:
636
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,57 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,74 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,50-7,47 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,88-3,84 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
[00236] Пример 3. (1-(3,5-Дихлорфенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанон (соединение 102)
[00237] Схема 2
Figure 00000408
[00238] Стадия 1. Синтез (8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона
Figure 00000409
[00239] К раствору 8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (500 мг, 1,07 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 2,2-диметилпиперидин-4-ол (166 мг, 1,28 ммоль), HATU (407 мг, 1,07 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,57 мл, 3,21 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия (10 мл, 10%) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием петролейного эфира и этилацетата (5:1) в качестве элюентов с получением желаемого соединения (500 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
[00240] Стадия 2. Синтез (1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-8-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона (соединения 102)
Figure 00000410
[00241] К раствору (8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона (200 мг, 0,35 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2-(трибутилстаннил)пиридин (193 мг, 0,53 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (29 мг, 0,07 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 120°C в течение 2 часов. LCMS показала, что реакция завершилась. Смесь очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого соединения (30 мг, 15%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,98 (d, 1H), 8,07 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J=1,8 Гц, 3H), 7,46 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,54 (q, J=13,8 Гц, 2H), 4,23-4,04 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 1H), 2,16 (s, 1H), 1,90 (dd, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 1,75 (dd, J=24,2, 10,9 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).
[00242] Пример 4. N-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 104)
[00243] Схема 3
Figure 00000411
[00244] Стадия 1. 8-Бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00245] Смесь 8-бром-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,229 ммоль), HATU (9104 мг, 0,275 ммоль), 2-амино-2-метилпропаннитрила (29 мг, 0,344 ммоль) и DIPEA (89 мг, 0,687 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем смесь очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 8-бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (95 мг, 82%). LCMS масса/заряд [M+H]+ 503,0.
[00246] Стадия 2. 8-Бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00247] К раствору 8-бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (95 мг, 0,19 ммоль) в DMF (4 мл) при 0°C добавляли NaH (31 мг, 0,76 ммоль) и CH3I (54 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 2 ч., гасили насыщенным NH4Cl, очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 8-бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (70 мг, 71,4%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 516,8.
[00248] Стадия 3. N-(2-цианопропан-2-ил)-8-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 105)
[00249] Смесь 8-бром-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (70 мг, 0,136 ммоль), 5-цианопиридин-3-илбороновой кислоты (40 мг, 0,272 ммоль), P(tBu)3PdG2 (7 мг, 0,0136 ммоль) и NaHCO3 (34 мг, 0,408 ммоль) в DMF (3 мл) и воде (0,6 мл) нагревали при 120°C путем микроволнового облучения в течение 1 ч. Затем смесь очищали посредством препаративной HPLC с получением N-(2-цианопропан-2-ил)-8-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (30 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 541,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,75 (d, 1H, J=1,6 Гц), 8,65 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,96 (t, 1H, J=2,0 Гц), 7,17-7,14 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).
[00250] Стадия 4. N-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 104)
[00251] Смесь N-(2-цианопропан-2-ил)-8-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,037 ммоль), NH4OH (0,5 мл) и H2O2 (0,5 мл) в MeOH (2 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Затем смесь очищали посредством препаративной HPLC с получением N-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (12 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 577,0.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,75 (d, 1H, J=1,6 Гц), 8,65 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,96 (t, 1H, J=2,0 Гц), 7,168-7,145 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).
[00252] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 3.
Соединение Бороновая кислота в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC-MS ЯМР
Figure 00000412
N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 106
Figure 00000274
Figure 00000413
 масса/заряд: 519
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,30 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=6,7, 2,0 Гц, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,1 Гц, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,86 (d, J=22,6 Гц, 6H), 3,46 (s, 3H), 1,83 (d, J=7,1 Гц, 6H).
Figure 00000414
5-(3-((2-Цианопропан-2-ил)(метил)карбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотиновая кислота
Соединение 107
Figure 00000415
Figure 00000416
 масса/заряд: 560
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,158-9,153 (d, 1H, J=2,0 Гц), 8,764-8,758 (d, 1H, J=2,4 Гц), 8,265-8,260 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,163-7,146 (m, 2H), 7,034-6,981 (m, 1H), 6,877 (s, 1H), 6,748 (s, 1H), 5,572 (s, 2H), 3,853 (s, 3H), 3,468 (s, 3H), 1,814 (s, 6H).
Figure 00000417
N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 108
Figure 00000418
Figure 00000419
 масса/заряд: 578
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (dd, J=6,8, 1,8 Гц, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,76 (d, J=5,5 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).
Figure 00000420
8-(2-Карбамоил-5-фторпиридин-4-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 109
Figure 00000421
Figure 00000422
 масса/заряд:
577
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,17 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,69 (d, J=4,0, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,99- 6,92 (m, 1H), 6,90 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,56 (s, 2H),5,54 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,45 (S, 3H), 1,84 (s, 6H).
Figure 00000423

8-(5-Карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 110
Figure 00000424
Figure 00000425
 масса/заряд:
575
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,92 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,49 (s, 6H).
[00253] Пример 5. N-трет-бутил-8-(4-карбамоилпиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 111)
[00254] Схема 4
Figure 00000426
[00255] Стадия 1. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00256] К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (100 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли Pd(OAc)2 (9 мг, 0,04 ммоль), PCy3(11 мг, 0,04 ммоль) и KOAc (56 мг, 0,57 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (30 мг, 27%) в виде желтого твердого вещества.
[00257] Стадия 2. N-трет-бутил-8-(4-цианопиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00258] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,03 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,3 мл) добавляли 2-хлорпиримидин-4-карбонитрил (10 мг, 0,06 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (3 мг, 0,003 ммоль) и KF (3 мг, 0,06 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. в условиях MW. Затем смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-8-(4-цианопиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (12 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. LCMS: масса/заряд=563(M+H).
[00259] Стадия 3. N-трет-бутил-8-(4-карбамоилпиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 111)
[00260] К раствору N-трет-бутил-8-(4-цианопиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида в смеси ацетон/H2O (2 мл/0,4 мл) добавляли NaOH (4 мг, 0,1 ммоль) и H2O2 (0,5 мл, 30%). Смесь нагревали при 40°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли, и неочищенный продукт очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-8-(4-карбамоилпиримидин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (5 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=581 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,92 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,47 (t, J=1,8 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
[00261] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 4.
Соединение Бороновая кислота в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC-MS ЯМР
Figure 00000427
N-трет-бутил-8-(3-цианопиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 112
Figure 00000428
Figure 00000429
 масса/заряд: 563
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,55 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,42 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000430
N-трет-бутил-8-(4-карбамоилпиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 113
Figure 00000431
Figure 00000432
 масса/заряд:
580
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,58 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,20 (d, J=4,0 Гц, 2H), 7,87 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,81 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (dd, J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Figure 00000433

N-трет-бутил-8-(6-карбамоилпиримидин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 114
Figure 00000434
Figure 00000435
 масса/заряд: 581
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,07 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,70 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,53 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000436
N-трет-бутил-8-(4-карбамоил-6-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 115
Figure 00000437
Figure 00000438
 масса/заряд:
610
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,91 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000439

N-трет-бутил-8-(5-карбамоил-4-метилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 116
Figure 00000440
Figure 00000441
 масса/заряд:
594
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,47 (d, J=1,7 Гц, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,70 (d, J=13,0 Гц, 2H), 5,51-5,44 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000442

N-трет-бутил-8-(2-карбамоил-6-метоксипиридин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 117
Figure 00000443
Figure 00000444
 масса/заряд:
610
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,67 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 6,89 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,55 (d, J=4,3 Гц, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (d, J=4,4 Гц, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000445

8-(5-Карбамоил-4-метилпиридин-3-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 118
Figure 00000440
Figure 00000446
 масса/заряд:
605
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 6,71 (d, J=16,4 Гц, 2H), 5,62-5,48 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).
Figure 00000447

8-(5-Карбамоил-4-метилпиридин-3-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 119
Figure 00000440
Figure 00000448
 масса/заряд:
573
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,11 (dd, J=6,8, 2,1 Гц, 2H), 6,96-6,86 (m, 1H), 6,71 (d, J=15,7 Гц, 2H), 5,88 (d, J=16,5 Гц, 2H), 5,55 (d, J=14,3 Гц, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).
Figure 00000449

8-(4-Карбамоилпиридин-2-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 120
Figure 00000450
Figure 00000451
 масса/заряд:
591
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,58 (d, J=4,3 Гц, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,89 (d, J=16,4 Гц, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (d, J=19,5 Гц, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,74 (s, 6H).
[00262] Пример 6. N-трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 121)
[00263] Схема 5
Figure 00000452
[00264] Стадия 1. N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-метилпропан-2-амин
[00265] К раствору 2-(трет-бутиламино)этанола (500 мг, 4,27 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли имидазол (581 мг, 8,54 ммоль) и TBSCl (962 мг, 63,41 ммоль) при 0oC. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл), промывали водой (20 мл×4) и высушивали над безводным Na2SO4. Органическую фазу концентрировали с получением N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-метилпропан-2-амина (770 мг, 78%) в виде бесцветного масла. LCMS масса/заряд [M+H]+ 232,2.
[00266] Стадия 2. 7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновая кислота
[00267] К раствору 8-бром-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,25 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 2 мл) добавляли 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (104 мг, 0,50 ммоль), PdCl2(dppf) (36,6 мг, 0,05 ммоль) и Cs2CO3 (161 мг, 0,50 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь затем фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали посредством HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением желаемого соединения (100 мг, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=409 [M+H]+
[00268] Стадия 3. N-трет-бутил-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00269] К раствору 7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,123 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-метилпропан-2-амин (57 мг, 0,246 ммоль), DIEA (48 мг, 0,369 ммоль) и HATU (70 мг, 0,185 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч., затем непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 622.
[00270] Стадия 4. N-трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 121)
[00271] К раствору N-трет-бутил-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,032 ммоль) в THF (1 мл) добавляли TBAF (25 мг, 0,096 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Затем смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (3 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 507,9. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54-7,53 (m, 1H), 7,52(s, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,30 (d, J=2 Гц, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,51 (d, J=2 Гц,1H), 5,47 (s, 2H), 3,92-3,90 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,83-3,82 (m, 2H), 1,57 (s, 9H).
[00272] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 5.
Соединение Бороновая кислота в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC-MS ЯМР
Figure 00000453
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 122
Figure 00000274
Figure 00000454
 масса/заряд: 570
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,50 (s, 3H), 7,31 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,91 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,89 (d, J=3,8 Гц, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,86-3,79 (m, 2H), 1,56 (s, 9H).
Figure 00000455
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 123
Figure 00000190
Figure 00000454
 масса/заряд: 585
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (d, J=4,1 Гц, 1H), 7,68 (ddd, J=9,4, 7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,46 (s, 3H), 7,19 (ddd, J=7,0, 4,9, 1,7 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,82 (d, J=5,8 Гц, 5H), 1,56 (s, 9H).
Figure 00000456

N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-N-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 124
Figure 00000274
Figure 00000454
 масса/заряд: 562
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7,66 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,63 (s, 2H), 6,58 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,86-3,73 (m, 16 H), 1,51 (s, 9 H).
Figure 00000457
1-(8-Изобутил-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-2,2-диметилпиперидин-4-он
Соединение 125
Figure 00000458
 масса/заряд: 494
[M+H]+
Figure 00000459
(2-(Гидроксиметил)-2-изобутилпирролидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон
Соединение 126
Figure 00000274
Figure 00000460
 масса/заряд: 548
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7,54-6,65 (m, 7 H), 6,64 (s, 1H), 6,49 (d, J=2,4 Гц, 1 H), 5,55 (s, 2 H), 4,32-4,25 (m, 1 H), 4,07-4,00 (m, 1 H), 3,88-3,87 (m, 6 H), 3,80 (s, 2 H), 2,17-1,65 (m, 7 H), 1,15-0,98 (m, 6 H).
Figure 00000461
(2-Изобутил-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон
Соединение 127
Figure 00000274
Figure 00000462
 масса/заряд: 562
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7,53-7,52 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,47-7,45(m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,50 (d, J=2,4 Гц, 1 H), 5,60-5,52 (m, 2 H), 4,15-4,08 (m 2 H), 4,02 (d, J=9,2 Гц, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,60 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 2,05-1,90 (m, 7 H), 1,05 (m, 6 Hz), Гц,
Figure 00000463
(2-Этил-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон
Соединение 128
Figure 00000274
Figure 00000464
 масса/заряд: 534
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (dd, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (dd, J=5,1, 3,2 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,51 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,62-5,51 (m, 2H), 4,21-4,12 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,87 (t, J=6,4 Гц, 6H), 3,60 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,34-2,16 (m, 1H), 2,10 (dt, J=11,4, 5,3 Гц, 1H), 1,94-1,71 (m, 4H), 0,88 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Figure 00000465
(2,2-Диметил-4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон
Соединение 129
Figure 00000274
Figure 00000466
 масса/заряд: 582
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,55 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,38 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
Figure 00000467
((4R,5S)-4,5-дигидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанон
Соединение 130
Figure 00000274
Figure 00000468
 масса/заряд: 536
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,55 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,45 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
Figure 00000469
(7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(2-(метоксиметил)-2-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил)метанон
Соединение 131
Figure 00000274
Figure 00000470
 масса/заряд: 588
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,541-7,455 (m, 3H), 7,298-7,254 (m, 2H) 6,638 (s, 1H), 6,510-6,505 (d, 1H), 5,544 (s, 2H), 4,129-4,087 (m, 2H), 3,871 (s, 3H), 3,860 (s, 3H), 3,827-3,821 (d, 2H), 3,365 (s, 3H), 3,290-3,213 (m, 1H), 2,890-2,761 (m, 1H), 2,294-2,173 (m, 2H), 1,933-1,879 (m, 2H).
Figure 00000471
N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 132
Figure 00000274
Figure 00000472
 масса/заряд: 551
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,611 (s, 1H), 7,535-7,529 (d, 2H, J=2,4 Гц), 7,513-7,507 (d, 1H, J=2,4 Гц), 7,312-7,306 (d, 1H, J=2,4 Гц), 6,663 (s, 1H), 6,561-6,556 (d, 1H, J=2,0 Гц), 5,526 (s, 2H), 3,884 (s. 3H), 3,866 (s, 3H), 3,460 (s,3H), 1,828 (s, 6H).
Figure 00000473
N-(2-цианопропан-2-ил)-8-изобутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 133
Figure 00000474
 масса/заряд: 465
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,498-7,460 (m, 2H), 7,223-7,207 (1H), 6,543 (s, 1H), 6,511 (s, 1H), 5,479 (s, 2H), 3,779 (s, 3H), 3,450 (s, 3H), 2,218-2,201 (d, 2H), 1,828 (s, 6H), 1,726 -1,659 (m, 1H), 0,792 (s, 3H), 0,775 (s, 3H).
[00273] Пример 7. 1-(3,5-Диметоксифенил)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 134)
[00274] Схема 6
Figure 00000475
[00275] Стадия 1. 3-Метил-3-(метиламино)бутан-1-ол
[00276] Смесь 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (434 мг, 2,0 ммоль) и LiAlH4 (10 мл, 10 ммоль, 1 моль/л в THF) в THF (10 мл) нагревали при 60°C в атмосфере N2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (4 мл), а затем 15% NaOH (1 мл, водный). Смесь затем экстрагировали с помощью 10:1 DCM:MeOH (20 мл x 3), промывали солевым раствором (10 мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали с получением 3-метил-3-(метиламино)бутан-1-ола (117 мг, выход 50%). масса/заряд=118,2 [M+H]+
[00277] Стадия 2. 4-(Трет-бутилдифенилсилилокси)-N,2-диметилбутан-2-амин
[00278] Смесь 3-метил-3-(метиламино)бутан-1-ола (117 мг, 1,0 ммоль), TBDPSCl (274 мг, 1,0 ммоль) и имидазола (210 мг, 3,0 ммоль) в DMF(10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc (80 мл) и промывали водой (20 мл x 3), солевым раствором (20 мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной TLC (силикагель:PE:EA=1:1) с получением 4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-N,2-диметилбутан-2-амина (80 мг, выход 23%).
[00279] Стадия 3. 8-Бром-N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00280] К раствору 8-бром-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (69 мг, 0,15 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-N,2-диметилбутан-2-амин (54 мг, 0,15 ммоль), HATU (57 мг, 0,15 ммоль) и диизопропилэтиламин (59 мг, 0,45 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч., затем гасили бикарбонатом натрия (10 мл, 10%) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали раствором NaHCO3 (10 мл, 10% раствор), солевым раствором (10 мл) и высушивали (Na2SO4). Растворитель удаляли в условиях вакуума, и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии при использовании петролейного эфира и этилацетата (3:1) в качестве элюента с получением 8-бром-N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (65 мг, 54%) в виде светло-желтого твердого вещества. масса/заряд=820,2 [M+Na]
[00281] Стадия 4. N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00282] К раствору 8-бром-N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (27 мг, 0,034 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (21 мг, 0,10 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (4 мг, 0,0068 ммоль) и NaHCO3 (9 мг, 0,10 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 20 мин., и добавляли воду (0,3 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума; неочищенный продукт промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC (C18, A: 10 ммоль NH4HCO3, B: CH3CN) с получением N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (15 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. масса/заряд=822,3 [M+Na]
[00283] Стадия 5. 1-(3,5-Диметоксифенил)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 134)
[00284] Смесь N-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-метилбутан-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (15 мг, 0,019 ммоль) и TBAF (0,06 мл, 0,06 ммоль, 1,0 моль⋅л-1) в THF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем концентрировали, и остаток очищали посредством препаративной HPLC (C18, A: 10 ммоль NH4HCO3, B: CH3CN) с получением 1-(3,5-диметоксифенил)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (6 мг, 57%) в виде светло-желтого твердого вещества. масса/заряд=562,3 [M+H]+;1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,69 (s, 1H), 7,30(s, 1H), 6,73-6,72(m, 2H), 6,64(s, 1H), 6,58(s, 1H), 6,49(d, J=2,4 Гц,1H), 5,46(s, 2H), 3,87(s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,81(s, 6H),3,77-3,73 (m, 2H), 3,28(s, 3H), 2,20-2,17(m, 2H),1,54(s, 6H).
[00285] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 6.
Соединение Бороновая кислота в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC-MS ЯМР
Figure 00000476
1-(3,5-Диметоксифенил)-8-(2-фторпиридин-3-ил)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 135
Figure 00000477
Figure 00000478
 масса/заряд: 577
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (d, J=4,1 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,64 (d, J=2,2 Гц, 2H), 6,53 (t, J=2,2 Гц, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,86-3,70 (m, 11H), 3,28 (s, 3H), 2,20 (dd, J=12,8, 6,3 Гц, 2H), 1,54 (s, 6H).
[00286] Пример 8. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 136)
[00287] Схема 7
Figure 00000479
[00288] Стадия 1. Трет-бутил-4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-карбоксилат
[00289] К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (330 мг, 0,61 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 6 мл) добавляли трет-бутил-3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат (297 мг, 0,92 ммоль), PdCl2(dppf) (89 мг, 0,12 ммоль) и Cs2CO3 (398 мг, 1,22 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью колоночного хроматографа с использованием смеси петролейный эфир:этилацетат в качестве элюента с получением желаемого соединения (230 мг, 56%) в виде грязно-белого твердого вещества.
[00290] Стадия 2. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00291] Раствор трет-бутил-4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-карбоксилата (120 мг, 0,18 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч. в условиях MW. Раствор разбавляли с помощью H2O (50 мл), экстрагировали с помощью EA (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл×2), высушивали с помощью Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта (100 мг, 99%) в виде бледно-желтого твердого вещества. масса/заряд=654 [M+H]+.
[00292] Стадия 3. Метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетат (соединение 138)
[00293] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли Cs2CO3 (117 мг, 0,36 ммоль) и метил-2-бромацетат (55 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетата (100 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=626 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,43 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,78 (d, J=1,7 Гц, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,00 (d, J=9,6 Гц, 6H), 1,52 (s, 9H).
[00294] Стадия 4. 8-(1-(2-Амино-2-оксоэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 139)
[00295] Смесь метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетата (10 мг, 0,016 ммоль) и NH3 в MeOH (2 мл) запаивали и нагревали до 60°C в течение 2 ч. Растворители удаляли с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого продукта (7 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=611 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,43 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,78 (d, J=1,7 Гц, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,00 (d, J=9,6 Гц, 6H), 1,52 (s, 9H).
[00296] Стадия 5. 2-(4-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота (соединение 137)
[00297] К раствору метил-2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетата (90 мг, 0,14 ммоль) в смеси THF (3 мл) и H2O (3 мл) добавляли LiOH.H2O (29 мг, 0,7 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (80 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=612 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47-7,43 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,06-2,01 (m, 6H), 1,52 (s, 9H).
[00298] Стадия 6. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 136)
[00299] К раствору 2-(4-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (45 мг, 0,074 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли гидрохлорид диметиламина (12 мг, 0,147 ммоль), HATU (42 мг, 0,11 ммоль) и DIEA (38,2 мг, 0,296 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=639 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,51 (s, 9H).
[00300] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 7.
Соединение Бороновая кислота в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC-MS ЯМР
Figure 00000480

N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(3,5-диметил-1-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 140
Figure 00000481
Figure 00000482
 масса/заряд:
625
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,44 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,23-6,21 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,81 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,01 (d, J=15,0 Гц, 6H), 1,52(s, 9H).
Figure 00000483
N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 141
Figure 00000484
Figure 00000485
 масса/заряд: 540
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,56-7,43 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000486
8-(1-(2-Амино-2-оксоэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 142
Figure 00000487
Figure 00000488
 масса/заряд: 597
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,48 (s, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
Figure 00000489
8-(1-(2-Амино-2-оксоэтил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 143
Figure 00000490
Figure 00000491
 масса/заряд: 597
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50-7,48 (m, 4H), 6,71 (d, J=6,0 Гц, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
[00301] Пример 9. N- трет -бутил-8-(4-карбамоил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 144)
[00302] Схема 8
Figure 00000492
[00303] Стадия 1.　8-(4-Бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 145)
[00304] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (250 мг, 0,47 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли NBS (84 мг, 0,47 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Затем смесь непосредственно очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир:EA=3:2) с получением 8-(4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (200 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд =610[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,39 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,51 (t, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,28 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
[00305] Стадия 2. N- трет -бутил-8-(4-циано-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 146)
[00306] К раствору 8-(4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (90 мг, 0,15 ммоль) в DMAc (3 мл) добавляли цианид цинка (52 мг, 0,45 ммоль), порошкообразный цинк (30 мг, 0,45 ммоль) и PdP[(t-Bu)3]2 (15 мг, 0,3 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 120°C в течение 1 ч. в условиях MW. Смесь фильтровали и непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-8-(4-циано-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (60 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=557 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,77 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,55 (t, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
[00307] Стадия 3. N- трет -бутил-8-(4-карбамоил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 144)
[00308] К раствору N-трет-бутил-8-(4-циано-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,36 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли NH3.H2O (0,5 мл) и H2O2 (0,5 мл, 30%) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-8-(4-карбамоил-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (6 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=575 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,53 (t, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
[00309] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 8.
Соединение Бороновая кислота в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC/MS ЯМР
Figure 00000493
8-(4-Бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 147
Figure 00000494
Figure 00000495
 масса/
заряд:
597
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (s, 1H), 7,17-7,07 (m, 2H), 6,97-6,87 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,83 (s, 6H).
Figure 00000496
8-(4-Бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 148
Figure 00000494
Figure 00000497
 масса/заряд:
618
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50-7,44 (m, 2H), 7,42 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Figure 00000498
N-трет-бутил-8-(4-циано-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 149
Figure 00000494
Figure 00000499
 масса/заряд:
533
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,924-6,90 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000500
3-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбонитрил
Соединение 150
Figure 00000494
Figure 00000501
 масса/заряд:
561
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,05-4,03 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000502
(8-(4-Хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)(3,3-диметилморфолинo)метанон
Соединение 151
Figure 00000494
Figure 00000501
 масса/заряд:
570
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36 (s, 1H), 7,17-7,05 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,95-6,85 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,15-4,00 (m, 2H), 3,85-3,83 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000503
8-(4-Хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-цианопропан-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 152
Figure 00000504
Figure 00000505
 масса/заряд:
553
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (s, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,96, 6,90 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).
Figure 00000506
N-трет-бутил-8-(4-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 153
Figure 00000507
Figure 00000508
 масса/заряд:
580
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,669-8,656 (d, 1H, J=5,2 Гц), 8,416 (s, 1H), 7,592-7,579 (d, 1H, J=5,2 Гц), 7,499-7,494 (d, 2H, J=2,0 Гц), 7,453-7,444 (t, 1H, J=1,6 Гц), 6,883 (s, 1H), 6,690 (s, 1H), 5,632-5,484 (m, 4H), 3,765 (s, 3H), 3,260 (s, 3H), 1,510 (s, 9H).
Figure 00000509
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 154
Figure 00000510
Figure 00000511
 масса/заряд:
564
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,91 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Figure 00000512
5-(1-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид
Соединение 155
Figure 00000513
Figure 00000514
 масса/заряд:
592
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,08 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,89-3,78 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000515

N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3-хлор-5-метоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 156
Figure 00000516
Figure 00000517
 масса/заряд:
576
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,16 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,70 (d, J=5,7 Гц, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,84 (d, J=4,1 Гц, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000518
5-(1-(3-Хлор-5-метоксифенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид
Соединение 157
Figure 00000519
Figure 00000501
 масса/заряд:
604
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,02 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,14 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,04 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,00 (t, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000520
5-{3-[Трет-бутил(метил)карбамоил]-1-(3-хлор-5-D3-метоксифенил)-7-D3-метокси-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-8-ил}пиридин-3-карбоксамид
Соединение 158
Figure 00000521
Figure 00000522
 масса/заряд:
582
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,93 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Figure 00000523
5-(1-(3,5-Диметоксифенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид
Соединение 159
Figure 00000524
Figure 00000501
 масса/заряд:
600
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,68 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,92 (t, J=2,1 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,72-6,64 (m, 3H), 6,60 (t, J=2,3 Гц, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,89-3,78 (m, 11H), 3,49 (s, 2H), 1,54 (s, 6H).
Figure 00000525

N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 160
Figure 00000526
Figure 00000527
 масса/заряд:
572
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,92 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,69 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (t, J=2,0 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,72-6,67 (m, 3H), 6,59 (t, J=2,2 Гц, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,82-3,81 (m, 9H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000528
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 161
Figure 00000529
Figure 00000530
 масса/заряд:
548
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,02- 6,92 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000531
5-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид
Соединение 162
Figure 00000532
Figure 00000533
 масса/заряд:
590
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,89 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,50 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,11-8,10 (m, 1H), 7,64-7,45 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,73 (d, J=4,5 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
Figure 00000534
5-[1-(3,5-Дифторфенил)-3-[(3,3-диметил-1-оксо-1λ{4},4-тиоморфолин-4-ил)карбонил]-7-метокси-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-8-ил]пиридин-3-карбоксамид
Соединение 163
Figure 00000535
Figure 00000536
 масса/заряд:
608
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,15 (dd, J=6,8, 2,1 Гц, 2H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,53-4,47 (m, 1H), 4,39-4,32 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,61 -3,52 (m, 1H), 3,10 (q, J=13,8 Гц, 2H), 2,86-2,80 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).
Figure 00000537
5-(1-(3,5-Дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид
Соединение 164
Figure 00000538
Figure 00000501
 масса/заряд:
576
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,02-6,92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,13-4,03 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000539
N-трет-бутил-8-(3-карбамоил-5-хлорфенил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 165
Figure 00000540
Figure 00000541
 масса/заряд:
581
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,56 (t, J=1,5 Гц, 1H), 7,46 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000542
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3-фтор-5-метоксифенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 166
Figure 00000543
Figure 00000544
 масса/заряд:
560
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,01 (t, J=2,1 Гц, 1H), 6,95-6,85 (m, 3H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000545
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 167
Figure 00000543
Figure 00000546
 масса/заряд:
518
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,66 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,10 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,56- 7,47 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000547
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 168
Figure 00000543
Figure 00000548
 масса/заряд:
513
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,86 (d, 1H, J=2,0 Гц), 8,78 (d, 1H, J=2,0 Гц), 8,64-8,62 (m, 1H), 8,24 (t, 1H, J=2,4 Гц), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,77 (d, 1H, J=8,4 Гц), 7,58 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,26 (brs, 1H), 5,78 (brs, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Figure 00000549
5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамид
Соединение 169
Figure 00000543
Figure 00000501
 масса/заряд:
608
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,09 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,90-3,81 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000550
N-трет-бутил-8-(5-карбамоил-6-метилпиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 170
Figure 00000551
Figure 00000552
 масса/заряд:
594
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,70 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000553
5-3- [Трет-бутил(метил)карбамоил]- 1-(3,5-
дихлорфенил)- 7-метокси-1H,4H-хромено[4,3-
c]пиразол-8-ил}пиридин-3-карбоксамид
Соединение 171
Figure 00000554
Figure 00000555
 масса/заряд:
580
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Figure 00000556
N-трет-бутил-8-(3-карбамоилфенил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 172
Figure 00000557
Figure 00000558
 масса/заряд:
579
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79-7,69 (m, 2H), 7,56-7,40 (m, 5H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000559
N-трет-бутил-8-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-1-(3-фтор-5-метилфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 173
Figure 00000554
Figure 00000560
 масса/заряд:
544
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
[00310] Пример 10. 3-Карбамоил-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксид (соединение 174)
[00311] Схема 9
Figure 00000561
[00312] Стадия 1. 3-Карбамоил-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксид
[00313] К раствору 5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинамида (30 мг, 0,05 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли м-CPBA (26 мг, 0,15 ммоль) при 0oC. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 3-карбамоил-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксида (20 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=624 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,51 (t, J=1,4 Гц, 1H), 8,24 (t, J=1,5 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,80 (dd, J=3,0, 1,3 Гц, 4H), 7,56 (t, J=1,4 Гц, 1H), 6,92 (d, J=13,1 Гц, 2H), 5,43 (s, 2H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,43 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).
[00314] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 9.
Соединение Бороновая кислота в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC-MS ЯМР
Figure 00000562
3-Карбамоил-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксид
Соединение 174
Figure 00000501
 масса/заряд:
624
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,51 (t, J=1,4 Гц, 1H), 8,24 (t, J=1,5 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,80 (dd, J=3,0, 1,3 Гц, 4H), 7,56 (t, J=1,4 Гц, 1H), 6,92 (d, J=13,1 Гц, 2H), 5,43 (s, 2H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,43 (s, 2H), 1,42 (s, 6H).
Figure 00000563
3-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-диметоксифенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-5-карбамоилпиридин-1-оксид
Соединение 175
Figure 00000564
 масса/заряд:
588
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (t, J=1,6 Гц, 1H), 8,43 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,33-7,32 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,70-6,69 (dm, 3H), 6,62 (t,, J=2,0 Гц, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,84 (s, 9H), 3,29 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000565
3-Карбамоил-5-(1-(3,5-дифторфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксид
Соединение 176
Figure 00000501
 масса/заряд:
592
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,12 (d, J=4,9 Гц, 2H), 7,03 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,07 (t, J=3,6 Гц, 2H), 3,85 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Figure 00000566

3-Циано-5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пиридин-1-оксид
Соединение 177
Figure 00000501
 масса/заряд:
606
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,57 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,90-3,81 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
[00315] Пример 11. 5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотиновая кислота (соединение 178)
[00316] Схема 10
Figure 00000567
[00317] Стадия 1. 5-(1-(3,5-Дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотиновая кислота
[00318] К раствору 5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотинонитрила (50 мг, 0,085 ммоль) в смеси диоксан/H2O (1/1, 2 мл) добавляли NaOH (17 мг, 0,42 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. в условиях MW. Смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 5-(1-(3,5-дихлорфенил)-3-(3,3-диметилморфолин-4-карбонил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)никотиновой кислоты (33 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=609 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (dd, J=11,8, 1,9 Гц, 2H), 7,97 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,86 (d, J=7,8 Гц, 5H), 3,50 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
[00319] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 10.
Соединение Бороновая кислота в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC-MS ЯМР
Figure 00000568
3-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)бензойная кислота
Соединение 179
Figure 00000569
Figure 00000570
 масса/заряд:
580
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,01-7,87 (m, 2H), 7,67 -7,66 (m, 3H), 7,47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,39 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Figure 00000571
5-(3-(Трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)-2-фторбензойная кислота
Соединение 180
Figure 00000572
Figure 00000573
 масса/заряд:
598
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,74 (dd, J=7,0, 2,4 Гц, 1H), 7,67 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=1,9 Гц, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,80 (d, J=7,5 Гц, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
[00320] Пример 12. N-трет-бутил-8-(1-карбамоил-1H-пиразол-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 181)
[00321] Схема 11
Figure 00000574
[00322] Стадия 1. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1H-пиразол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (300 мг, 0,56 ммоль) в смеси диоксан/H2O (10/1, 3 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (217 мг, 1,12 ммоль), Cs2CO3 (364 мг, 1,12 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (45 мг, 0,056 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1H-пиразол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (280 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.. LC-MS масса/заряд=526 [M+H]+.
[00323] Стадия 2. N-трет-бутил-8-(1-карбамоил-1H-пиразол-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00324] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(1H-пиразол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (50 мг, 0,095 ммоль) в CH3CN (3 мл) добавляли NaOCN (10 мг, 0,19 ммоль), HOAc (0,2 мл) и H2O (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью NaHCO3 (водного) (10 мл), экстрагировали с помощью CH2Cl2 (10 мл*2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-8-(1-карбамоил-1H-пиразол-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=569 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,45 (d, J=0,5 Гц, 1H), 7,58-7,50 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
[00325] Пример 13. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-уреидопиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00326] Схема 12
Figure 00000575
[00327] Стадия 1. 8-(5-Ацетамидопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 182)
[00328] К раствору N-8-(5-аминопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (5 мг, 0,01 ммоль) в AcOH (1 мл) добавляли NaOCN (2 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь вливали в NaHCO3 (водный) (5 мл), экстрагировали с помощью CH2Cl2 (5 мл*2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Раствор очищали посредством HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 8-(5-ацетамидопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (2 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=594 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,27 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,46 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
[00329] Стадия 2. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-уреидопиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 183)
[00330] Раствор 8-(5-аминопиридин-3-ил)-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,036 ммоль) в NaOCN (7 мг, 0,11 ммоль), HOAc (0,05 мл) и THF/H2O (1/1, 0,1 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь вливали в NaHCO3 (водный) (10 мл), экстрагировали с помощью CH2Cl2 (10 мл*2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Раствор очищали посредством HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-(5-уреидопиридин-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (5 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=595 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88 (d, J=16,0 Гц, 2H), 7,47 (d, J=1,6 Гц, 2H), 7,40 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
[00331] Пример 14. 4-(7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбонитрил (соединение 184)
[00332] Схема 15
Figure 00000576
[00333] Стадия 1. 7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновая кислота
[00334] К раствору 8-бром-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (1 г, 2,46 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 10 мл) добавляли метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат (1,02 г, 4,93 ммоль), PdCl2(dppf) (360 мг, 0,49 ммоль) и Cs2CO3 (1,6 г, 4,93 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. в условиях MW. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума; неочищенный продукт очищали посредством HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением желаемого соединения (300 мг, 30%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=409 [M+H]+.
[00335] Стадия 2. Трет-бутил-4-(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат
[00336] Смесь 7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,123 ммоль), HATU (51 мг, 0,135 ммоль), трет-бутил-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (34 мг, 0,135 ммоль) и DIPEA (48 мг, 0,369 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением трет-бутил-4-(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (55 мг, 37,2%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=605 [M+H]+.
[00337] Стадия 3. Гидрохлорид (2,2-диметилпиперазин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанона
[00338] Смесь трет-бутил-4-(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (55 мг, 0,091 ммоль) и раствора диоксан/HCl (4M, 1 мл) в DCM (2 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь концентрировали с получением гидрохлорида (2,2-диметилпиперазин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанона (40 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд =505 [M+H]+.
[00339] Стадия 4. 4-(7-Метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбонитрил
[00340] Смесь гидрохлорида (2,2-диметилпиперазин-1-ил)(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-ил)метанона (20 мг, 0,037 ммоль), цианобромида (8 мг, 0,074 ммоль) и TEA (12 мг, 0,111 моль) перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: 200-300 меш, PE:EtOAc=1:1) с получением 4-(7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбонил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбонитрила (10 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=530,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,53-7,52 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 6,51 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,29-4,27 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 1,65 (s, 6H).
[00341] Пример 15. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 185)
[00342] Схема 14
Figure 00000577
[00343] Стадия 1. N-трет-бутил-8-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)проп-1-инил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00344] Смесь 8-бром-N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (47,5 мг, 0,1 ммоль), трет-бутилдиметил(проп-2-инилокси)силана (51 мг, 0,3 ммоль), CuI (6 мг, 0,03 ммоль), Pd(PPh3)4 (14 мг, 0,012 ммоль), TEA (0,15 мл) в DMF (2 мл) перемешивали при 105°C в течение 10 ч. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого чистого продукта (15 мг, 33%) в виде желтой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,48-7,51 (m, 2H), 7,21-7,22 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). масса/заряд= 566,2 [M+H]+.
[00345] Стадия 2. N-трет-бутил-8-(3-гидроксипроп-1-инил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00346] К раствору N-трет-бутил-8-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)проп-1-инил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (56,5 мг, 0,1 ммоль) в THF (5 мл) добавляли TBAF (1 мл, 0,2 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали и разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором. Смесь фильтровали и концентрировали с получением желаемого неочищенного соединения N-трет-бутил-8-(3-гидроксипроп-1-инил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (30 мг, 66%) в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. масса/заряд= 452,1 [M+H +.
[00347] Стадия 3. Метил-3-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пропиолат
[00348] Смесь N-трет-бутил-8-(3-гидроксипроп-1-инил)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль), NaCN (6 мг, 0,11 ммоль), MnO2 (145 мг, 1,65 ммоль) в THF (5 мл) и MeOH (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого чистого продукта (5 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51-7,54 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). масса/заряд= 480,0 [M+H]+. и 6 (5 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,51-7,54 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). масса/заряд= 466,0 [M+H]+.
[00349] Стадия 4. 8-(3-Амино-3-оксопроп-1-инил)-N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 186)
[00350] Раствор метил-3-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пропиолата (10 мг, 0,021 ммоль) и NH3 в MeOH (3 мл) нагревали до 60°C в течение 2 ч. в запаянной пробирке. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого продукта (5 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,50-7,54 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). масса/заряд= 465,2 [M+H]+.
[00351] Стадия 5. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 185)
[00352] Раствор метил-3-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-7-метокси-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)пропиолата (6 мг, 0,0125 ммоль) в NH2NH2H2O (2 мл) нагревали до 100°C в течение 2 ч. в условиях MW. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной HPLC с получением N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (2 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,57-7,59 (m, 2H), 7,25-7,26 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,54 (s, 9H). масса/заряд= 480,0 [M+H]+.
[00353] Следующее соединение получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 14.
Соединение Гидразинил в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC-MS ЯМР
Figure 00000578
N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-5-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 187 		CH3NH2NH2 масса/заряд:
494
[M+H]+		 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,57 -7,44 (m, 2H), 7,23 -7,17 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
[00354] Пример 16. 1-(3,5-Дихлорфенил)-N-этил-N-(этилсульфонил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 188)
[00355] Схема 15
Figure 00000579
[00356] Стадия 1. 1-(3,5-Дихлорфенил)-N-этил-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00357] Смесь 1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,212 ммоль), HATU (97 мг, 0,255 ммоль), гидрохлорида этанамина (21 мг, 0,255 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-N-этил-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (100 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 498,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,598 (s, 1H), 7,551-7,546 (d, 2H, J=2,0 Гц), 7,509-7,504 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,310-7,304 (d, 1H, J=2,4 Гц), 6,863-6,850 (m, 1H), 6,652 (s, 1H), 6,555-6,550 (d, 1H, J=2,0 Гц), 5,617 (s, 2H), 3,880 (s, 3H), 3,863 (s, 3H), 3,510-3,441 (m, 2H), 1,273-1,237 (t, 3H, J=2,0 Гц).
[00358] Стадия 2. 1-(3,5-Дихлорфенил)-N-этил-N-(этилсульфонил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 188)
[00359] К раствору 1-(3,5-дихлорфенил)-N-этил-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (100 мг, 0,2 ммоль) в DMF при 0°C добавляли NaH (24 мг, 0,6 ммоль) и этансульфонилхлорид (77 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в атмосфере N2 в течение ночи, гасили насыщенным NH4Cl и очищали посредством препаративной HPLC с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-N-этил-N-(этилсульфонил)-7-метокси-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (15 мг, 12,7%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 590,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,63 (s, 1H), 7,53 (m, 3H,), 7,33-7,31 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (d, 1H, J=2,0 Гц), 5,53 (s, 2H), 4,41-4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,74-3,69 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 6H).
[00360] Пример 17. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-8-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 189)
[00361] Схема 16
Figure 00000580
[00362] Стадия 1. 1-(3,5-Дихлорфенил)-8-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновая кислота
[00363] К раствору 8-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (160 мг, 0,34 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 5 мл) добавляли 2-фтор-5-метилпиридин-3-илбороновую кислоту (106 мг, 0,68 ммоль), PdCl2(dppf) (50 мг, 0,068 ммоль) и KF (39 мг, 0,68 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. в условиях MW. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью DCM (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением желаемого соединения (80 мг, 47%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 500.
[00364] Стадия 2. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00365] К раствору 1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,08 моль) в DMF (3 мл) добавляли N,2-диметилпропан-2-амин (14 мг, 0,16 ммоль), HATU (45 мг, 0,12 ммоль) и диизопропилэтиламин (21 мг, 0,16 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч., затем смесь очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением желаемого соединения (10 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) масса/заряд=569 [M+H]+.
[00366] Стадия 3. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-8-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 189)
[00367] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (5 мг, 0,009 моль) в CH3OH (1 мл) добавляли метанолят натрия (1,5 мг, 0,027 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. в условиях MW. Смесь очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением желаемого соединения (2 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) масса/заряд=581 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,41 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,24 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,26(s, 3H), 1,52 (s, 9H).
[00368] Пример 18. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединения 190, 191 и 192)
[00369] Схема 17
Figure 00000581
[00370] Стадия 1. 1-((2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
[00371] К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (500 мг, 2,57 ммоль) и 4-(бромметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (501 мг, 2,57 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Cs2CO3 в DMF при 0°C (1,25 г, 3,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения (500 мг, 63%) в виде желтого масла. LCMS (ESI) масса/заряд=309 [M+H]+.
[00372] Стадия 2. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00373] К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (50 мг, 0,093 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 2 мл) добавляли 1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (57 мг, 0,19 ммоль), PdCl2(dppf) (8 мг, 0,009 ммоль) и Cs2CO3 (62 мг, 0,19 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. в условиях MW. Смесь очищали посредством препаративной HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, 10 мМ) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (30 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) масса/заряд=640 [M+H]+.
[00374] Стадия 3. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00375] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (30 мг, 0,05 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 1M HCl (водную, 0,6 мл) при 0oC. Раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем раствор разбавляли с помощью CH2Cl2(100 мл), промывали насыщенным NaHCO3, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI) масса/заряд=600[M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,27 (d, J=5,1 Гц, 2H), 4,11-4,08(m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H). Хиральное разделение соединения 190 давало соединение 191 и его стереоизомер соединение 192. Стереохимическая конфигурация как соединения 191, так и соединения 192 была предварительно определена.
[00376] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 17.
Соединение Бороновая кислота в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC-MS ЯМР
Figure 00000582

N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 190
Figure 00000583
 масса/заряд:
600
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,27 (d, J=5,1 Гц, 2H), 4,11-4,08(m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Figure 00000584

N-трет-бутил-1- (3,5-дихлорфенил)-8-{1-[(2R)-2,3-
дигидроксипропил]-1H-пиразол-4-ил}-7-метокси-N-
Метил-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 191
Figure 00000585
 масса/заряд:
600
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,27 (d, J=5,1 Гц, 2H), 4,11-4,08(m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Стерео
химическая конфигурация определена предвари
тельно.
Figure 00000586

N-трет-бутил-1- (3,5-дихлорфенил)-8-{1-[(2S)-2,3-
дигидроксипропил-1H-пиразол-4-ил}-7-метокси-N-метил-1H,4H-хромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 192
Figure 00000587
 масса/заряд:
600
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,9 Гц, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,27 (d, J=5,1 Гц, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,64 (dd, J=8,9, 4,5 Гц, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Стерео
химическая конфигурация определена предвари
тельно.
[00377] Пример 19. N-трет-бутил-8-(1-гидроксипропан-2-илокси)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 193)
[00378] Схема 18
Figure 00000588
[00379] Стадия 1. N-трет-бутил-8-гидрокси-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00380] К N-трет-бутил-8-изопропокси-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамиду (200 мг, 0,44 ммоль) при -10°C добавляли BCl3 и перемешивали при -10°C в течение 2 ч. Затем полученную в результате смесь добавляли к насыщенному NaHCO3 (20 мл) при 0oC, экстрагировали с помощью DCM (50 мл*3), высушивали и выпаривали с получением N-трет-бутил-8-гидрокси-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (220 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 414.
[00381] Стадия 2. N-трет-бутил-8-(1-гидроксипропан-2-илокси)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 193)
[00382] Смесь N-трет-бутил-8-гидрокси-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (15 мг, 0,036 ммоль), 2-бромпропан-1-ола (7,4 мг, 0,054 ммоль) и Cs2CO3 (35 мг, 0,108 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Затем смесь очищали посредством препаративной HPLC с получением N-трет-бутил-8-(1-гидроксипропан-2-илокси)-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (10 мг, 59%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 472,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52-7,47 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,46-5,38 (m, 2H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,83 (s, 3H). 3,6 (t, 1H, J=6,0 Гц), 3,25 (s, 3H), 2,76 (t, 1H, J=6,4 Гц), 1,51 (s, 9H), 1,11 (d, 3H, J=6,4 Гц).
[00383] Пример 20. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 194)
[00384] Схема 19
Figure 00000589
[00385] Стадия 1. N-трет-бутил-8-этинил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00386] Смесь 8-бром-N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (500 мг, 1,05 ммоль), трибутил(этинил)станнана (1,65 г, 5,25 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (147 мг, 0,21 ммоль), PPh3 (110 мг, 0,42 ммоль) и TEA (318 мг, 3,15 ммоль) в DME (10 мл) и толуоле (5 мл) нагревали при 140°C путем микроволнового облучения в течение 5 ч. Затем смесь очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: 200-300 меш, PE:EtOAc=10:1) с получением N-трет-бутил-8-этинил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (390 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 422,1.
[00387] Стадия 2. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 194)
[00388] Смесь N-трет-бутил-8-этинил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (110 мг, 0,261 ммоль), NaN3 (85 мг, 1,306 ммоль), аскорбата натрия (103 мг, 0,522 ммоль) и CuSO4 (42 мг, 0,261 ммоль) в t-BuOH (3 мл), толуоле (3 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение 5 ч. Затем смесь фильтровали через целит и экстрагировали с помощью DCM (50 мл*3) и MeOH(5 мл*3) с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством препаративной TLC (силикагель, DCM:EA=10:1) с получением N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (25 мг, 18%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 465,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,65 (s, 1H), 7,56-7,55 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,976 (s, 3H), 3,281 (s, 3H), 1,515 (s, 9H).
[00389] Пример 21. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 195)
[00390] Схема 20
Figure 00000590
[00391] Стадия 1. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-формилфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00392] К раствору 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (50 мг, 0,093 ммоль) в смеси диоксан/H2O (5/1, 2 мл) добавляли 2-фтор-3-формилфенилбороновую кислоту (35 мг, 0,186 ммоль), KF (11 мг, 0,186 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (14 мг, 0,019 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. в условиях MW. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью CombiFlash (подвижная фаза: ацетонитрил/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-формилфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 582.
[00393] Стадия 2. N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 195)
[00394] К раствору N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-формилфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 0,034 ммоль) в CH3OH (2 мл) и THF (0,5 мл) добавляли NaBH4 (2,6 мг, 0,069 ммоль). Смесь фильтровали, концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC (10 мМ NH4HCO3) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-8-(2-фтор-3-(гидроксиметил)фенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (15 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд [M+H]+ 584. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,31- 7,22 (m, 2H), 7,09-6,97 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
[00395] Пример 22. N-(трет-бутил)-8-((1SR,2SR)-2-карбамоилциклопропил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00396] Схема 21
Figure 00000591
[00397] Стадия 1. N-(трет-бутил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-винил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
[00398] Смеси 8-бром-N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (100 мг, 0,186 ммоль), трифтор(винил)бората калия (5 мг, 0,372 ммоль), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,1 экв.) и TEA (2 экв.) в 2 мл EtOH (0,1 моль/л) позволяли нагреваться с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной TLC (DCM) с получением N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-винил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (85 мг, выход: 94,44%) в виде белого твердого вещества. LCMS: масса/заряд=487(M+H) +.
[00399] Стадия 2. (1RS,2SR)-этил-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоксилат (соединение 197) и (1SR,2SR)-этил-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоксилат (соединение 198)
[00400] Смесь соединения N-трет-бутил-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-8-винил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (85 мг, 0,175 ммоль), этилдиазоацетата (200 мг, 10 экв.) в 5 мл толуола запаивали и нагревали при 110°C в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением изомера 1 (10 мг, 10%) в виде белого твердого вещества и изомера 2 (25 мг, 25%) в виде белого твердого вещества.
[00401] Соединение 197: LCMS: масса/заряд=572[M+H]+. 1H ЯМР(400МГц, CDCl3) δ7,53-7,51(m, 2H). 7. 50-7. 49 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,44-5. 33 (m, 2H), 3,91-3. 88 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,25-2,23 (m, 1H), 2,0-1,99 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,28-1,26 (m, 1H), 1,17-1,15 (m, 1H), 1,03-1,01 (m, 3H). Стереохимическая конфигурация определена предварительно.
[00402] Соединение 198: LCMS: масса/заряд=572 [M+H]+.1H ЯМР(400МГц, CDCl3) δ 7,52-7,50 (m, 1H), 7,45-7,44(m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,39-5,38 (m, 2H), 4,16-4,14 (m, 2H), 3,83(s, 3H), 3,24-3,23(m, 4H), 2,54-2,50 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,44-1,39 (m, 1H),1,29-1,26 (m, 3H), 0,92-0,89 (m, 1H). Стереохимическая конфигурация определена предварительно.
[00403] Стадия 3. (1SR,2SR)-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоновая кислота (соединение 204)
[00404] К раствору (1SR,2SR)-этил-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоксилата (соединения 198) (20 мг, 0,035 ммоль) в MeOH/H2O (3:1) (4 мл) добавляли LiOH.H2O (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. С помощью растворителя производили концентрирование и очистку посредством препаративной TLC (DCM/MeOH=20:1) с получением 2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (17 мг, выход: 89,5%) в виде белого твердого вещества. LCMS: масса/заряд=544 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,50 (m, 2H). 7,45-7,44 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,40-5,38 ( m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,56-2,53 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 1H).
[00405] Стадия 4. N-(трет-бутил)-8-((1SR,2SR)-2-карбамоилциклопропил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 201)
[00406] Смесь соединения 2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (из соединения 204) (10 мг, 0,0184 ммоль), NH4Cl (5 экв.), HATU (1,2 экв., 8,5 мг), DIPEA (3 экв.) в 3 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством препаративной HPLC с получением N-трет-бутил-8-(2-карбамоилциклопропил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (8 мг, выход: 80,16%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: масса/заряд=543 [M+H]+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,50 (m, 1H). 7,47-7,46(m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44 (bs, 1H), 5,35-5,31 (m, 3H), 3,23 (s,3H), 3,02 (s, 3H), 2,54-2,50 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,89-0,84 (m, 1H).
[00407] Следующие соединения получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 21.
Соединение Амин в качестве исходного материала LC-MS ЯМР
Figure 00000592
N-(трет-бутил)-8-((SR,2SR)-2-карбамоилциклопропил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 200
Figure 00000593
 масса/заряд:
543
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,50 (m, 1H). 7,47-7,46(m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44 (bs, 1H), 5,35-5,31 (m, 3H), 3,23 (s,3H), 3,02 (s, 3H), 2,54-2,50 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 1H), 0,89-0,84 (m, 1H).
Figure 00000594
(1SR,2SR)-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Соединение 203
Figure 00000593
 масса/заряд:
544
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,50 (m, 2H). 7,45-7,44 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,40-5,38 ( m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,56-2,53 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 1H).
Figure 00000595
(1SR,2SR)-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Соединение 205
Figure 00000593
 масса/заряд:
512
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,08 (dd, J=7,0, 2,3 Гц, 2H), 6,98 (td, J=8,9, 4,5 Гц, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,67 (brs, 1H), 2,50-2,54 (m, 1H), 1,49-1,53 (m, 11H), 0,85-0,92 (m, 1H).
Figure 00000596
(1SR,2SR)-метил-2-(3-(трет-бутил(метил)карбамоил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-8-ил)циклопропанкарбоксилат
Соединение 206
Figure 00000593
 масса/заряд:
526
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,10 (dd, J=7,3, 2,3 Гц, 2H), 6,98 (tt, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,51 (ddd, J=9,2, 6,7, 4,3 Гц, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (dt, J=9,3, 4,8 Гц, 1H), 0,83-0,87 (m, 2H).
Figure 00000597
N-(трет-бутил)-8-((1SR,2SR)-2-карбамоилциклопропил)-1-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-N-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 199
Figure 00000593
 масса/заряд:
511
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,12 (dd, J=7,3, 2,3 Гц, 2H), 6,99 (tt, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,47-5,29 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,51 (ddd, J=9,2, 6,7, 4,3 Гц, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,43 (dt, J=9,3, 4,8 Гц, 1H), 1,36-1,25 (m, 1H), 0,85 (ddd, J=8,1, 6,7, 4,4 Гц, 1H).
[00408] Пример 23. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 207)
[00409] Схема 22
Figure 00000598
[00410] Стадия 1. N3-трет-бутил-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамид
[00411] Смесь N-трет-бутил-8-циано-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (200 мг, 0,47 ммоль), 30% H2O2 (2 мл) и NH4OH (2 мл) в MeOH (10 мл) нагревали при 50°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (60 мл) и промывали водой (10 мл×3), солевым раствором (20 мл), высушивали (Na2SO4) и выпаривали с получением N3-трет-бутил-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамида (151 мг, 72%)　в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. масса/заряд=441,1 [M+H]+.
[00412] Стадия 2. (E)-N3-трет-бутил-N8-((диметиламино)метилен)-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамид
[00413] Смесь N3-трет-бутил-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамида (30 мг, 0,068 ммоль) и DMF-DMA (24 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали при 80°C в течение 2 ч. в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь затем концентрировали с получением (E)-N3-трет-бутил-N8-((диметиламино)метилен)-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамида (35 мг, 100%) в виде светло-желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. масса/заряд=496 [M+H]+.
[00414] Стадия 3. N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид (соединение 207)
[00415] К раствору (E)-N3-трет-бутил-N8-((диметиламино)метилен)-7-метокси-N3-метил-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3,8-дикарбоксамида (10 мг, 0,02 ммоль) в AcOH (1 мл) при 0°C добавляли 80% N2H4.H2O (3 мг, 0,06 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (60 мл) и промывали водой (10 мл×3), NaHCO3　(насыщенным) (10 мл×3), солевым раствором (20 мл), высушивали (Na2SO4), выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной TLC (силикагель, PE:EA=1:1) с получением N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-1-(тиофен-3-ил)-8-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамида (5 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. масса/заряд=465,0 [M+H]. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 11,46 (br, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,55-7,54 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
[00416] Следующее соединение получали с помощью процедур, аналогичных раскрытым на схеме 21.
Соединение Гидразинил в качестве исходного материала Амин в качестве исходного материала LC/MS ЯМР
Figure 00000599

N-трет-бутил-7-метокси-N-метил-8-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-1-(тиофен-3-ил)-1,4-дигидрохромено[4,3-c]пиразол-3-карбоксамид
Соединение 208 		MeN2H4
Figure 00000600
 масса/заряд:
479
[M+H]+		 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,87(s, 1H), 7,49(s, 1H), 7,44( d, J=5,2 Гц, 1H ), 7,20( d, J=5,2 Гц, 1H ), 6,92(s, 1H), 6,68(s, 1H), 5,55(s, 2H), 3,82(s, 3H), 3,68(s, 3H), 3,27(s, 3H), 1,51(s, 9H).
[00417] Пример 24. EC50 для выработки циклического AMP в экспрессирующих FSHR клетках CHO+EC20 FSH (анализ A)
[00418] В каждую лунку высевали 2500 клеток Cho-FSHR-LUC-1-1-43 в 5 мкл DMEM/F12 без фенолового красного+1% FBS. Клетки высевали в 384-луночные низкообъемные планшеты сплошного белого цвета (Greiner 784075) с помощью Multidrop. Клетки анализировали путем добавления 100 мкл 2X EC20 FSH/IBMX в DMEM/F12+0,1% BSA с помощью Multidrop к 2 мкл тестируемого соединения, перенесенного с помощью штампа-репликатора в 384-луночные планшеты (соединения разбавляли 1:50). Конечная концентрация FSH составляла 0,265 пМ, а конечная концентрация IBMX составляла 200 мкМ. Схема распределения соединений в планшете была следующей: столбец 1: 2 мкл DMSO; столбец 2: 2 мкл DMSO; столбцы 3-12 и 13-24: 2 мкл тестируемого соединения, разбавленного 1:4 в 100% DMSO, или 2 мкл FSH, разбавленного 1:4 в DMEM/F12+0,1% BSA. Исходная концентрация FSH составляла 50 нМ (конечная концентрация составляла 0,5 нМ). Кроме того, столбец 23 содержал 2 мкл EC100 эталонного FSH (100X) (разбавленного в DMEM/F12+0,1% BSA) в конечной концентрации 0,5 нМ, а столбец 24 содержал 2 мкл 1 мМ эталонного соединения 2 AS707664/2. Смесь 5 мкл соединения+EC20 FSH переносили в планшеты для культивирования клеток (разбавление 1:2 в 5 мкл среды для культивирования клеток). Планшеты инкубировали при 37°C в течение 1 ч. В каждую лунку добавляли 10 мкл смеси реагентов HTRF (CisBio № 62AM4PEC) и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Планшеты прочитывали на Envision с использованием основанного на HTRF протокола для определения cAMP в низкообъемном 384-луночном планшете. Регистрируемый показатель представлял собой расчетное соотношение интенсивностей флуоресценции (665 нм/620 нм). Значения, указанные в процентах (%), означают процентный эффект (ответ) при определенной концентрации агониста относительно максимального ответа для стандартного FSH. Результаты приведены ниже.
[00419] Пример 25. EC50 FSH в зернистых клетках крысы (анализ B)
[00420] Анализ проводили согласно идее, изложенной в Yanofsky et al. (2006) Allosteric activation of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor by selective, nonpeptide agonists (JBC 281(19): 13226-13233), которая включена посредством ссылки в раскрытие настоящего изобретения. Результаты приведены ниже.
[00421] Данные интерпретируют следующим образом:
+ > 500 нМ;
++ 101-500 нМ;
+++ 10-100 нМ;
++++ < 10 нМ.
Номер соединения Анализ A (нМ) Анализ B (нМ)
1 ++++ +++
2 ++++ +++
3 ++++ +++
4 +++ +
5 +++ ++
6 ++++ ++
7 +++ ++
8 ++++ ++
9 ++++ ++
10 ++++ +++
11 ++++
12 ++++ +++
13 +++
14 ++++ +++
15 ++++
16 ++++ ++
17 ++++ ++
18 +++ ++
19 ++++ ++
20 ++++ ++
21 ++++ +++
22 ++++ +++
23 ++++ +++
24 ++++ +++
25 ++++ +++
26 +++ ++
27 +++ +
28 ++++ ++
29 +++ ++
30 ++ ++
31 +++ ++
32 +++ ++
33 ++++ +++
34 ++++ +++
35 ++++
36 ++++ +++
37 +++ +
38 +++ ++
39 +++ ++
40 ++++ +++
41 +++ ++
42 ++++ +++
43 ++++ +++
44 ++++ +++
45 ++++
46 +++ ++
47 +++
48 +++ ++
49 ++++ +++
50 ++++ ++
51 +++ ++
52 +++ ++
53 +++ ++
54 ++++ +++
55 ++++ +++
56 +++ ++
57 +++ ++
58 +++ +
59 +++ +
60 ++++ ++
61 ++++ +++
62 ++++ +++
63 +++ ++
64 +++ ++
65 ++++ +++
66 ++++ +++
67 ++++ ++
68 ++++ ++
69 ++++ +++
70 ++++ +++
71 +++ ++
72 ++++ +++
73 ++++ ++
74 ++++ +++
75 +++ +++
76 +++ +
77 ++++ +++
78 ++++ +++
79 +++ ++
80 ++++ ++
81 +++ ++
82 ++++ +
83 ++++ ++
84 +++ ++
85 +++ +
86 ++++ ++
87 +++ ++
88 +++ ++
89 ++++ ++
90 ++++ ++
91 ++++ +++
92 ++++ +++
93 ++++ +++
94 ++++ ++++
95 +++ +++
96 ++++ ++++
97 ++++ ++++
98 ++++ ++
99 ++++ +++
100 ++++ +++
101 ++++ +++
102 ++++ +++
103 +++ +
104 +++ +
105 ++++ +++
106 +++ +
107 ++++ ++
108 ++++ +++
109 ++++ +++
110 ++++ +++
111 +++ ++
112 +++ ++
113 ++++ +++
114 +++ ++
115 ++++ ++
116 ++++ +++
117 ++++ +++
118 ++++ +++
119 ++++ ++
120 ++++ +++
121 +++ +
122 +++ ++
123 ++++ +++
124 +++
125 ++++ +++
126 +++
127 +++ ++
128 +++
129 +++
130 +++ ++
131 +++ +++
132 +++ ++
133 ++++
134 +++ +
135 ++++ +++
136 ++++ +++
137 ++++ ++
138 ++++ ++
139 ++++ +++
140 ++++ ++
141 ++++ +++
142 ++++ +++
143 +++
144 +
145 ++++ ++
146 ++++ ++
147 ++++ +
148 ++++ +++
149 ++++ +++
150 ++++ +++
151 ++++ +++
152
153 ++++ +++
154 ++++ ++++
155 ++++ ++++
156 ++++ +++
157 ++++ ++++
158 ++++ +++
159 ++++ +++
160 ++++ +++
161 ++++ +++
162 ++++ ++
163 ++++ ++
164 ++++ ++++
165 ++++ +++
166 ++++ ++
167 ++++ +++
168 ++++ ++
169 ++++ ++
170 ++++ ++
171 ++++ ++++
172 ++++ +++
173 ++++ +++
174 ++++ +++
175 ++++ +++
176 ++++ +++
177 ++++ +++
178 ++++ ++++
179 +++ ++
180 +++
181 ++++ +++
182 ++++ ++++
183 ++++ +++
184 ++++ +++
185 +++ ++
186 +++
187 ++++ ++
188 ++++ ++
189 +++ ++
190 +++ +
191 +++ ++
192 ++
193 +++ ++
194 ++++ +
195 +++ +++
196 ++++ ++
197 +++ +
199 ++++ ++
205 +++
206 ++++ ++
207 ++++ ++
208 +++ +
Пример 26. Фармацевтические препараты
[00422] (A) Флаконы для инъекций. Раствор 100 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды доводят до pH 6,5 с помощью 2 н. хлористоводородной кислоты, подвергают стерилизующей фильтрации, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запаивают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного ингредиента.
[00423] (B) Суппозитории. Смесь 20 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению расплавляют со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, наливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного ингредиента.
[00424] (C) Раствор. Раствор получают из 1 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению, 9,38 г NaH2PO4⋅2 H2O, 28,48 г Na2HPO4⋅12 H2O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. pH доводят до 6,8, и раствор разбавляют до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.
[00425] (D) Мазь. 500 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
[00426] (E) Таблетки. Смесь 1 кг активного ингредиента согласно настоящему изобретению, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния традиционным образом спрессовывают с получением таблеток так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.
[00427] (F) Таблетки, покрытые оболочкой. Таблетки получают путем прессования аналогично примеру E и затем традиционным образом покрывают покрытием на основе сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
[00428] (G) Капсулы. 2 кг активного ингредиента согласно настоящему изобретению традиционным образом вводят в твердые желатиновые капсулы так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.
[00429] (H) Ампулы. Раствор 1 кг активного ингредиента согласно настоящему изобретению в 60 л бидистиллированной воды подвергают стерилизующей фильтрации, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запаивают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного ингредиента.
[00430] (I) Ингаляционный спрей. 14 г активного ингредиента согласно настоящему изобретению растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl, и раствор переносят в коммерчески доступные контейнеры для спрея с помощью нагнетательного механизма. Данный раствор можно распылять в рот или нос. Одно впрыскивание спрея (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе, составляющей приблизительно 0,14 мг.
[00431] Хотя в данном документе описаны многие варианты осуществления настоящего изобретения, очевидно, что основные примеры можно изменить с получением других вариантов осуществления, в которых используются соединения и способы по настоящему изобретению. Таким образом, будет понятно, что объем настоящего изобретения будет определен прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера.

Claims (69)

1. Соединение, выбранное из:
Figure 00000601
,
Figure 00000602
,
Figure 00000603
,
Figure 00000604
,
Figure 00000605
,
Figure 00000606
,
Figure 00000607
,
Figure 00000608
,
Figure 00000609
,
Figure 00000610
,
Figure 00000611
,
Figure 00000612
,
Figure 00000613
,
Figure 00000614
,
Figure 00000615
,
Figure 00000616
,
Figure 00000617
,
Figure 00000618
,
Figure 00000619
,
Figure 00000620
,
Figure 00000621
,
Figure 00000622
,
Figure 00000623
,
Figure 00000624
,
Figure 00000625
,
Figure 00000626
,
Figure 00000627
,
Figure 00000628
,
Figure 00000629
,
Figure 00000630
,
Figure 00000631
,
Figure 00000632
,
Figure 00000633
,
Figure 00000634
,
Figure 00000635
,
Figure 00000636
,
Figure 00000637
,
Figure 00000638
,
Figure 00000639
,
Figure 00000640
,
Figure 00000641
,
Figure 00000642
,
Figure 00000643
,
Figure 00000644
,
Figure 00000645
,
Figure 00000646
,
Figure 00000647
,
Figure 00000648
,
Figure 00000649
,
Figure 00000650
,
Figure 00000651
,
Figure 00000652
,
Figure 00000653
,
Figure 00000654
,
Figure 00000655
,
Figure 00000656
,
Figure 00000657
,
Figure 00000658
,
Figure 00000659
,
Figure 00000660
,
Figure 00000661
,
Figure 00000662
,
Figure 00000663
,
Figure 00000664
,
Figure 00000665
,
Figure 00000666
,
Figure 00000667
,
Figure 00000668
,
Figure 00000669
,
Figure 00000670
,
Figure 00000671
,
Figure 00000672
,
Figure 00000673
,
Figure 00000674
,
Figure 00000675
,
Figure 00000676
,
Figure 00000677
,
Figure 00000678
,
Figure 00000679
,
Figure 00000680
,
Figure 00000681
,
Figure 00000682
,
Figure 00000683
,
Figure 00000684
,
Figure 00000685
,
Figure 00000686
,
Figure 00000687
,
Figure 00000688
,
Figure 00000689
,
Figure 00000690
,
Figure 00000691
,
Figure 00000692
,
Figure 00000693
,
Figure 00000694
,
Figure 00000695
,
Figure 00000696
,
Figure 00000697
,
Figure 00000698
,
Figure 00000699
,
Figure 00000700
,
Figure 00000701
,
Figure 00000702
,
Figure 00000703
,
Figure 00000704
,
Figure 00000705
,
Figure 00000706
,
Figure 00000707
,
Figure 00000708
,
Figure 00000709
,
Figure 00000710
,
Figure 00000711
,
Figure 00000712
,
Figure 00000713
,
Figure 00000714
,
Figure 00000715
,
Figure 00000713
,
Figure 00000714
,
Figure 00000715
,
Figure 00000716
,
Figure 00000717
,
Figure 00000718
,
Figure 00000719
,
Figure 00000720
,
Figure 00000721
,
Figure 00000722
,
Figure 00000723
,
Figure 00000724
,
Figure 00000725
,
Figure 00000726
,
Figure 00000727
,
Figure 00000728
,
Figure 00000729
,
Figure 00000730
,
Figure 00000731
,
Figure 00000732
,
Figure 00000733
,
Figure 00000734
,
Figure 00000735
,
Figure 00000736
,
Figure 00000737
,
Figure 00000738
,
Figure 00000739
,
Figure 00000740
,
Figure 00000741
,
Figure 00000742
,
Figure 00000743
,
Figure 00000744
,
Figure 00000745
,
Figure 00000746
,
Figure 00000747
,
Figure 00000748
,
Figure 00000749
,
Figure 00000750
,
Figure 00000751
,
Figure 00000752
,
Figure 00000753
,
Figure 00000754
,
Figure 00000755
,
Figure 00000756
,
Figure 00000757
,
Figure 00000758
,
Figure 00000759
,
Figure 00000760
,
Figure 00000761
,
Figure 00000762
,
Figure 00000763
,
Figure 00000764
,
Figure 00000765
,
Figure 00000766
,
Figure 00000767
,
Figure 00000768
,
Figure 00000769
,
Figure 00000770
,
Figure 00000771
,
Figure 00000772
,
Figure 00000773
и
Figure 00000774
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 в количестве, эффективном для модулирования активности рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR), и фармацевтически приемлемые вспомогательное средство, носитель или основу.
3. Способ модулирования активности рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR) у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли или приведения указанного биологического образца в контакт с ними.
4. Способ лечения нарушения, опосредованного рецептором фолликулостимулирующего гормона (FSHR), у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1.
5. Способ лечения нарушений фертильности у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Применение соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения нарушения, опосредованного рецептором фолликулостимулирующего гормона (FSHR).
7. Способ получения соединения по п. 1, включающий стадии осуществления реакции соединения формулы (II)
Figure 00000775
,
(II)
где Х представляет собой О;
Y представляет собой О;
n равен 0;
кольцо А, замещенное R1 и hal, представляет собой
Figure 00000776
, где R2 означает галоген;
R3 представляет собой
Figure 00000777
,
Figure 00000778
,
Figure 00000779
,
Figure 00000780
,
Figure 00000781
,
Figure 00000782
,
Figure 00000783
,
Figure 00000784
,
Figure 00000785
или
Figure 00000786
; и
LG представляет собой уходящую группу;
с соединением формулы ZH(R5)(R6)p в присутствии основания и/или агента сочетания, где Z представляет собой N; p равен 0;
R5 представляет собой метил, этил, трет-бутил,
Figure 00000787
,
Figure 00000788
,
Figure 00000789
или
Figure 00000790
;
R6 представляет собой метил, этил, трет-бутил или
Figure 00000791
; или
Z, R5 и R6 образуют кольцо, которое представляет собой
Figure 00000792
,
Figure 00000793
,
Figure 00000794
или
Figure 00000795
;
с получением соединения формулы (II-a):
Figure 00000796
,
где Х, Y, n, кольцо А, замещенное R1 и hal, Z, R5, R6 и p имеют вышеуказанные значения; и
превращения соединения формулы (II-a) в соединение формулы (I):
Figure 00000797
,
где Х, Y, n, Z, R5, R6 и p имеют вышеуказанные значения; и
кольцо А, замещенное R1 и R2, представляет собой
Figure 00000776
, где R2 представляет собой
Figure 00000798
,
Figure 00000799
,
Figure 00000800
,
Figure 00000801
,
Figure 00000802
,
Figure 00000803
,
Figure 00000804
,
Figure 00000805
,
Figure 00000806
,
Figure 00000807
,
Figure 00000808
,
Figure 00000809
,
Figure 00000810
,
Figure 00000811
,
Figure 00000812
,
Figure 00000813
,
Figure 00000814
,
Figure 00000815
,
Figure 00000816
,
Figure 00000817
,
Figure 00000818
,
Figure 00000819
,
Figure 00000820
,
Figure 00000821
,
Figure 00000822
,
Figure 00000823
,
Figure 00000824
,
Figure 00000825
,
Figure 00000826
,
Figure 00000827
,
Figure 00000828
,
Figure 00000829
,
Figure 00000830
,
Figure 00000831
,
Figure 00000832
,
Figure 00000833
,
Figure 00000834
,
Figure 00000835
,
Figure 00000836
,
Figure 00000837
,
Figure 00000838
,
Figure 00000839
,
Figure 00000840
,
Figure 00000841
,
Figure 00000842
,
Figure 00000843
,
Figure 00000844
,
Figure 00000845
,
Figure 00000846
,
Figure 00000847
,
Figure 00000848
,
Figure 00000849
,
Figure 00000850
,
Figure 00000851
,
Figure 00000852
,
Figure 00000853
,
Figure 00000854
,
Figure 00000855
,
Figure 00000856
,
Figure 00000857
,
Figure 00000858
,
Figure 00000859
,
Figure 00000860
,
Figure 00000861
,
Figure 00000862
,
Figure 00000863
,
Figure 00000864
,
Figure 00000865
,
Figure 00000866
,
Figure 00000867
,
Figure 00000868
,
Figure 00000869
,
Figure 00000870
,
Figure 00000871
или
Figure 00000872
,
путем взаимодействия с соответствующим производным бороновой кислоты, замещенным R2, где R2 имеет вышеуказанные значения, в присутствии основания и/или катализатора.
8. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
Figure 00000873
или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
Figure 00000874
или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
Figure 00000875
или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
Figure 00000876
или его фармацевтически приемлемую соль.
RU2017101829A 2014-06-23 2014-12-22 Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения RU2752173C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2014/080519 WO2015196335A1 (en) 2014-06-23 2014-06-23 Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof
CNPCT/CN2014/080519 2014-06-23
PCT/CN2014/094459 WO2015196759A1 (en) 2014-06-23 2014-12-22 Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017101829A RU2017101829A (ru) 2018-07-27
RU2017101829A3 RU2017101829A3 (ru) 2018-08-30
RU2752173C2 true RU2752173C2 (ru) 2021-07-23

Family

ID=54936412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017101829A RU2752173C2 (ru) 2014-06-23 2014-12-22 Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10208055B2 (ru)
EP (1) EP3157929B1 (ru)
JP (3) JP6557331B2 (ru)
KR (1) KR102416279B1 (ru)
CN (1) CN106573937B (ru)
AU (3) AU2014398875B2 (ru)
CA (1) CA2955415A1 (ru)
DK (1) DK3157929T3 (ru)
ES (1) ES2972131T3 (ru)
MX (1) MX389867B (ru)
RU (1) RU2752173C2 (ru)
WO (2) WO2015196335A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015196335A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Tocopherx, Inc. Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof
CN106967076A (zh) * 2017-03-30 2017-07-21 河南师范大学 一种具有6h‑二苯并吡喃结构化合物及其制备方法
CN106866692A (zh) * 2017-03-30 2017-06-20 毛阿龙 具有苯并1,4‑二氧杂环己二烯酮结构的fshr拮抗剂的制备方法
CN106977523A (zh) * 2017-03-30 2017-07-25 河南师范大学 具有苯基并四氢吡咯结构的fshr拮抗剂及其制备方法
AU2018392816B2 (en) * 2017-12-22 2023-04-20 HiberCell Inc. Chromenopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
JP7351851B2 (ja) 2018-05-03 2023-09-27 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド レチノイド関連オルファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）のモジュレーターとしてのベンジイミダゾール誘導体およびそれらの医薬品用途
TW202112784A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之𠳭唏并嘧啶衍生物
CN113754678B (zh) * 2020-06-02 2023-03-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 二氢硫代色烯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115835863B (zh) * 2020-07-09 2025-08-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧杂氮杂双环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3186193A1 (en) * 2020-07-29 2022-02-03 Biao Lu Oxa-azaspiro derivative, and preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
PE20242113A1 (es) 2021-10-14 2024-10-28 Incyte Corp Compuestos de quinolina como inhibidores de kras
EP4577206A2 (en) * 2022-08-26 2025-07-02 Celmatix Inc. Novel modulators of fshr and uses thereof
JP2025535050A (ja) * 2022-10-05 2025-10-22 ラディオネティクス オンコロジー，インク． 卵胞刺激ホルモン受容体（ｆｓｈｒ）を標的とした治療薬およびその使用
CN120693335A (zh) 2023-03-08 2025-09-23 辉凌公司 小分子fsh受体调节剂
WO2024263803A2 (en) * 2023-06-21 2024-12-26 Celmatix Inc. Novel modulators of fshr and uses thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024936A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
WO2008035356A2 (en) * 2006-09-20 2008-03-27 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
RU2332412C2 (ru) * 2003-02-07 2008-08-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразола
US20100215741A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Neuroscienze Pharmaness S.C. A.R.L. Pharmaceutical compounds
US20100216785A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Neuroscienze Pharmaness S.C. A.R.L. Pharmaceutical compositions
EA201290305A1 (ru) * 2009-11-13 2012-12-28 Мерк Сероно С.А. Производные трициклического пиразоламина

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814586D0 (en) 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
JP2004505051A (ja) 2000-07-27 2004-02-19 スミスクライン　ビーチャム　コーポレーション 卵胞刺激ホルモン活性のアゴニスト
EP1879898A2 (en) * 2005-05-12 2008-01-23 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Pyrrolobenzodiazepines and heterocyclic carboxamide derivatives as follicle stimulating hormone receptor (fsh-r) antagonists
TWI461426B (zh) * 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
CN103827091B (zh) 2011-07-01 2016-05-18 默克专利有限公司 二氢吡唑、其药物组合物及其治疗生育障碍的用途
ES2899000T3 (es) 2011-07-18 2022-03-09 Merck Patent Gmbh Benzamidas
AU2013208082B2 (en) 2012-01-10 2017-07-20 Merck Patent Gmbh Benzamide derivatives as modulators of the follicle stimulating hormone
BR112014019351A8 (pt) 2012-02-08 2017-07-11 Merck Patent Gmbh Análogos de tiazolidinona deuterados como agonistas para o receptor do hormônio folículo estimulante
EP3013832B1 (en) 2013-06-24 2020-11-04 Merck Patent GmbH Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof
ES2657979T3 (es) 2013-06-24 2018-03-07 Merck Patent Gmbh Compuestos de imidazol como moduladores de FSHR y sus usos
WO2015196335A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Tocopherx, Inc. Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024936A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
RU2332412C2 (ru) * 2003-02-07 2008-08-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразола
WO2008035356A2 (en) * 2006-09-20 2008-03-27 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20100215741A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Neuroscienze Pharmaness S.C. A.R.L. Pharmaceutical compounds
US20100216785A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Neuroscienze Pharmaness S.C. A.R.L. Pharmaceutical compositions
EA201290305A1 (ru) * 2009-11-13 2012-12-28 Мерк Сероно С.А. Производные трициклического пиразоламина

Also Published As

Publication number Publication date
DK3157929T3 (da) 2024-02-05
RU2017101829A (ru) 2018-07-27
CA2955415A1 (en) 2015-12-30
RU2017101829A3 (ru) 2018-08-30
JP2019196375A (ja) 2019-11-14
EP3157929A1 (en) 2017-04-26
WO2015196759A1 (en) 2015-12-30
WO2015196335A1 (en) 2015-12-30
KR20170033314A (ko) 2017-03-24
US20190135823A1 (en) 2019-05-09
EP3157929B1 (en) 2023-12-13
ES2972131T3 (es) 2024-06-11
JP6557331B2 (ja) 2019-08-07
EP3157929A4 (en) 2018-03-07
AU2014398875A1 (en) 2017-02-02
US20170253605A1 (en) 2017-09-07
US20220402929A1 (en) 2022-12-22
JP2021038245A (ja) 2021-03-11
MX389867B (es) 2025-03-20
AU2021204814B2 (en) 2023-07-20
JP2017524733A (ja) 2017-08-31
CN106573937A (zh) 2017-04-19
AU2020201240A1 (en) 2020-03-12
US10941152B2 (en) 2021-03-09
CN106573937B (zh) 2022-02-11
US10208055B2 (en) 2019-02-19
AU2014398875B2 (en) 2019-11-21
AU2021204814A1 (en) 2021-08-05
KR102416279B1 (ko) 2022-07-01
MX2017000182A (es) 2017-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2752173C2 (ru) Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения
JP6625973B2 (ja) Ｆｓｈｒの調節剤としてのピラゾール化合物及びその使用
JP6523267B2 (ja) Ｆｓｈｒの調節剤としてのイミダゾール化合物及びその使用
HK1218757B (zh) 用作卵泡刺激素受体调节剂的吡唑化合物及其用途
NZ714201B2 (en) Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant