RU2360907C2 - Производные ациламинотиазола, их получение и их применение в качестве ингибиторов продукции бета-амилоидного пептида - Google Patents
Производные ациламинотиазола, их получение и их применение в качестве ингибиторов продукции бета-амилоидного пептида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2360907C2 RU2360907C2 RU2005126608/04A RU2005126608A RU2360907C2 RU 2360907 C2 RU2360907 C2 RU 2360907C2 RU 2005126608/04 A RU2005126608/04 A RU 2005126608/04A RU 2005126608 A RU2005126608 A RU 2005126608A RU 2360907 C2 RU2360907 C2 RU 2360907C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- methyl
- thienyl
- formula
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 61
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 29
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 claims description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000018726 traumatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- FWVNWTNCNWRCOU-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](O)C(O)=O FWVNWTNCNWRCOU-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLLOWHFKKIOINR-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 ZLLOWHFKKIOINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOFRUWPIASCICK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)S1 ZOFRUWPIASCICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGLXPQAKVJMSMN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)S1 PGLXPQAKVJMSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 3
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 3
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- FJVSSPAHRHFJEX-PMCHYTPCSA-N (2s)-2-[(2-hydroxy-3-phenylpropanoyl)amino]-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC=1C=CC=CC=1)C(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 FJVSSPAHRHFJEX-PMCHYTPCSA-N 0.000 description 2
- MGNKBNCECVFNKT-FERBBOLQSA-N (2s)-2-amino-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(NC(=O)[C@@H](N)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 MGNKBNCECVFNKT-FERBBOLQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- VYRYYUKILKRGDN-OWOJBTEDSA-N (e)-3-thiophen-3-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=1C=CSC=1 VYRYYUKILKRGDN-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MUVRARONQUQSLM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(phenoxymethyl)benzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 MUVRARONQUQSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOZKFTCKOREAKE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)-1-morpholin-4-ylethanethione Chemical compound S1C(C)=CC(CC(=S)N2CCOCC2)=C1C NOZKFTCKOREAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGFKICCPAPHZJC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)-1-morpholin-4-ylethanethione Chemical compound S1C(C)=CC=C1CC(=S)N1CCOCC1 DGFKICCPAPHZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBJNVIFBWMTUSE-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)C(O)=O MBJNVIFBWMTUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YUSDDNTYMDWOCY-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C=CSC=1 YUSDDNTYMDWOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GADHDPREXDXVCI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 GADHDPREXDXVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CN=CS1 DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 2
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTIXZTQEIIIFEO-UHFFFAOYSA-N [2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methanol Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1CO UTIXZTQEIIIFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BROFDLKZYPPYGJ-UHFFFAOYSA-N [2-(phenoxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 BROFDLKZYPPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- JVKOMXUTXGBJFC-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-3-thiophen-3-ylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C=1C=CSC=1 JVKOMXUTXGBJFC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QQQDNVZDCMTNHM-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=C(C=2SC(N=C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=NC=2)C=1COC1=CC=CC=C1 QQQDNVZDCMTNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKOPLDUHARSIKV-UHFFFAOYSA-N n-butylpentanamide Chemical compound CCCCNC(=O)CCCC PKOPLDUHARSIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YBMWOVLYBKWMMJ-GMAHTHKFSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 YBMWOVLYBKWMMJ-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- RKXSWLZIRWARDF-RBBKRZOGSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(pyridin-4-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=NC=C1 RKXSWLZIRWARDF-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 1
- DCGSCEYXFRRDNK-GOTSBHOMSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)CC(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1CCCCC1 DCGSCEYXFRRDNK-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- PCPMMMUXDLCTCY-XUZZJYLKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-cyanophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1C#N PCPMMMUXDLCTCY-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 1
- YHFAVYIIUQUXDB-LADGPHEKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3-cyanophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(C#N)=C1 YHFAVYIIUQUXDB-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- SXGCHWDANLXGDR-GMAHTHKFSA-N (2s)-n-[5-[2-[(3-fluorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(F)=C1 SXGCHWDANLXGDR-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- RARNOVVJKWNUOC-ZCYQVOJMSA-N (2s)-n-[5-[4-ethoxy-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(OCC)C=C1COC1=CC=CC=C1 RARNOVVJKWNUOC-ZCYQVOJMSA-N 0.000 description 1
- ZZWXYUVAISYATO-GMAHTHKFSA-N (2s)-n-[5-[5-fluoro-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 ZZWXYUVAISYATO-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanal Chemical compound CCC(CC)C=O UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVSSPAHRHFJEX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-3-phenylpropanoyl)amino]-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound N=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)COC=2C=CC=CC=2)SC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 FJVSSPAHRHFJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZRUKLJLGXLGDM-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanamide Chemical compound CCCC(N)C(N)=O UZRUKLJLGXLGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSJAEJRDNPYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Acetyl-2,5-dimethylthiophene Chemical compound CC(=O)C=1C=C(C)SC=1C PUSJAEJRDNPYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFRJEJWOVZRQU-CVMIBEPCSA-N 3-methyl-2-oxo-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(=O)C(C)CC)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC(C)C BTFRJEJWOVZRQU-CVMIBEPCSA-N 0.000 description 1
- ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)S1 ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLUWQIENURREM-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1 LSLUWQIENURREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISLSNOTFIIUEE-UHFFFAOYSA-N 5H-1,2-thiazol-2-amine Chemical compound NN1SCC=C1 QISLSNOTFIIUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZYAXWWOQHOBL-UHFFFAOYSA-N OBr.Nc1ncc(Br)s1 Chemical compound OBr.Nc1ncc(Br)s1 OCZYAXWWOQHOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 108091007737 beta-secretases Proteins 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 102000038383 gamma-secretases Human genes 0.000 description 1
- 108091007739 gamma-secretases Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFZJNAYIFUAPPE-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound S1C(Br)=CN=C1N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PFZJNAYIFUAPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCGSCEYXFRRDNK-NQCNTLBGSA-N n-[(2s)-1-[[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(O)CC(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1CCCCC1 DCGSCEYXFRRDNK-NQCNTLBGSA-N 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JOFYSNKXAMDQAH-NRFANRHFSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 JOFYSNKXAMDQAH-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- XOAROBSFZGTVKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]carbamate Chemical compound S1C(NC(=O)OC(C)(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1CO XOAROBSFZGTVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IERBVBGUKBHALB-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O IERBVBGUKBHALB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I). Соединения настоящего изобретения могут найти применение в качестве лекарственного средства для лечения патологии, в которой является полезным ингибитор образования β-амилоидного пептида β-А4. В общей формуле (I):
Х обозначает атом кислорода; R1 обозначает С1-10-алкил, в случае необходимости замещенный фенилом, тиенилом; или R1 обозначает С3-7-циклоалкил, тиенил, пиридинил; тиенильные группы в случае необходимости могут быть замещены 1-2 C1-3-алкильными группами; фенил может быть в случае необходимости замещен 1-2 атомами галогена; R2 обозначает C1-6-алкил; или R2 обозначает С3-7-циклоалкил, фенил или пиридинил; фенил в случае необходимости может быть замещен одним или несколькими атомами галогена или группами CN, C1-3-алкила, C1-3-алкоксила, C1-3-фторалкоксила; R3 обозначает C1-6-алкил; R4 обозначает атом водорода или C1-6-алкил; R5 и R5' обозначают, независимо один от другого, атом водорода, гидроксил; или R5 и R5' вместе образуют оксо-группу; n обозначает целое число от 0 до 3; и R6 обозначает, независимо один от другого, атом водорода, галогена, C1-3-алкил, C1-3-алкоксил. Изобретение также относится к способу получения соединений, фармацевтической композиции, применению соединений для получения лекарственного средства. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Объектом изобретения являются производные ациламинотиазола, их получение и их применение в терапии.
Первым объектом изобретения являются соединения, отвечающие общей формуле (I):
в которой:
X обозначает атом кислорода или серы;
R1 обозначает С1-10-алкил, в случае необходимости замещенный C3-7-циклоалкилом, фенилом, тиенилом; или R1 обозначает C3-7-циклоалкил, тиенил, пиридинил, пиримидинил;
тиенильные группы в случае необходимости могут быть замещены 1-3 С1-3-алкильными группами; фенил может быть в случае необходимости замещен 1-5 атомами галогена или C1-3-алкильными группами, C1-3-алкокси-группами, С1-3-фторалкильными группами, С1-3-фторалкокси-группами;
R2 обозначает C1-6-алкил, в случае необходимости замещенный C3-7-циклоалкилом, фенилом, C1-3-алкоксилом, гидроксилом; или R2 обозначает С3-7-циклоалкил, пиперидинил, фенил или пиридинил;
C3-7-циклоалкил и пиперидинил в случае необходимости могут быть замещены одной или несколькими группами C1-3-алкила, C1-3-алкоксила, гидроксила, C1-3-фторалкила, C1-3-фторалкоксила;
фенил и пиридинил в случае необходимости могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена или группами CN, C1-3-алкила, C1-3-алкоксила, гидроксила, Cl-3-фторалкила, C1-3-фторалкоксила;
R3 обозначает атом водорода или С1-6-алкил, который может быть замещен С3-7-циклоалкилом;
R4 обозначает атом водорода или С1-6-алкил;
R5 и R5' обозначают, независимо один от другого, атом водорода, галогена, гидроксил, C1-3-алкил; или R5 и R5' вместе образуют оксо-группу или оксимную группу, такую как:
где R7 обозначает атом водорода или C1-3-алкил;
n обозначает целое число от 0 до 3; и
R6 обозначает, независимо один от другого, когда n=2 или 3, атом водорода, галогена, гидроксил, C1-3-алкил, С1-3-алкоксил, C1-3-фторалкил или C1-3-фторалкоксил.
Из соединений общей формулы (I), подгруппа предпочтительных соединений представлена соединениями, в которых:
- X обозначает атом кислорода или серы; и/или
- R1 обозначает C1-5-алкил, предпочтительно, метил, этил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, пропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1-этилпропил, которые могут быть замещены фенилом, тиенилом; или R1 обозначает C3-7-циклоалкил, предпочтительно, циклогексил, тиенил, пиридинил; тиенильные группы могут быть замещены одним или двумя C1-3-алкильными, предпочтительно, метильными группами; фенил может быть замещен одним или двумя атомами галогена, предпочтительно, хлора или фтора; и/или
- R2 обозначает C1-6-алкил, предпочтительно, этил, 1-метилэтил; или R2 обозначает C3-7-циклоалкил, предпочтительно, циклогексил, фенил или пиридинил; причем фенил может быть замещен 1-3 группами CN, C1-3-алкилами, предпочтительно, метилом, этилом, C1-3-алкоксилами, предпочтительно, метокси, этокси, гидроксилами, фторалкоксилами, предпочтительно, трифторметокси, или атомами галогена, предпочтительно хлора, фтора; и/или
- R3 обозначает C1-6-алкил, предпочтительно, метил, этил, пропил; и/или
- R4 обозначает атом водорода или C1-6-алкил, предпочтительно, метил или 4-метилпентил; и/или
- R5 и R5' обозначают, независимо один от другого, атом водорода, гидроксил; или R5 и R5' вместе образуют оксо-группу; и/или
- R6 обозначает атом водорода, галогена, предпочтительно, хлора или фтора, C1-3-алкил, предпочтительно, метил, C1-3-алкоксил, предпочтительно, метокси или этокси; и/или
- n=0 или 1.
Соединения, в которых одновременно X, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6 и n имеют значения, определенные выше для подгруппы предпочтительных соединений, являются особенно предпочтительными, и наиболее предпочтительными среди них являются соединения, в которых:
X обозначает атом кислорода; и/или
C1-4-алкилен является метиленом; и/или
атом углерода, несущий группу R3 имеет конфигурацию (S).
В качестве примера предпочтительных соединений можно назвать следующие соединения:
1. (2S)-2-{[(2R)-2-циклогексил-2-гидроксиацетил]амино}-N-(5-{2-[(циклогексилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пентанамид;
2. (2S)-2-{[(2S)-2-циклогексил-2-гидроксиацетил]амино}-N-(5-{2-[(циклогексилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пентанамид;
3. (2S)-N-(5-{2-[(циклогексилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[2-(3-пиридинил)ацетил]амино}пентанамид;
4. N-((1S)-1-{[(5-{2-[(циклогексилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]карбонил}бутил)-2-гидрокси-4-метилпентанамид;
5. (2S)-N-{5-[2-(изопропоксиметил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[2-(3-тиенил)ацетил]амино}пентанамид;
6. (2S)-N-{5-[2-(изопропоксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[2-(3-тиенил)ацетил]амино}пентанамид;
7. (2S)-N-{5-[2-(изопропоксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[3-(3-тиенил)пропаноил]амино}пентанамид;
8. (2S)-N-{5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[2-(3-тиенил)ацетил]амино}пентанамид;
9. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-{5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
10. (2S)-N-{5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[2-(2-тиенил)ацетил]амино}бутанамид;
11. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-{5-[2-(изопропоксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
12. (2S)-N-{5-[2-(изопропоксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[2-(2-тиенил)ацетил]амино}пентанамид;
13. (2S)-2-[(3,3-диметилбутаноил)амино]-N-{5-[2-(изопропоксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
14. N-{(1S)-1-[({5-[2-(изопропоксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)карбонил]бутил}-3-метил-2-оксопентанамид;
15. (2S)-N-{5-[2-(этоксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
16. (2S)-2-{[2-(2,5-диметил-3-тиенил)ацетил]амино}-N-{5-[2-(этоксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
17. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-[5-(2-{[3-(трифторметокси)фенокси]метил}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]пентанамид;
18. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-{5-[4-метокси-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
19. (2S)-N-(5-{2-[(2-фторфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
20. (2S)-N-(5-{2-[(2-этилфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
21. (2S)-2-{[3-(2,4-дихлорфенил)пропаноил]амино}-N-{5-[2-{феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
22. (2S)-2-{[2-(5-метил-2-тиенил)ацетил]амино}-N-{5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
23. (2S)-N-{5-{2-[(2,3-диметоксифенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
24. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-[5-(2-{[2-(трифторметокси)фенокси]метил}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]пентанамид;
25. (2S)-N-(5-{2-[(3,5-диметоксифенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
26. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-диметилфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
27. (2S)-N-(5-{2-[(3,4-диметилфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
28. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-диметилфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
29. (2S)-N-(5-{2-[(3-хлорфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
30. (2S)-N-(5-{2-[(3,4-диметоксифенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
31. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-диметоксифенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
32. (2S)-N-(5-{2-[(2,4-диметилфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
33. (2S)-N-(5-{2-[(2,5-диметилфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
34. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-{4-метил-5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
35. (2R)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-{5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
36. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-(5-{2-[(2-метилфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
37. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-метилбутаноил]амино}-N-{5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
38. (2S)-2-[(2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил)амино]-N-(5-{2-[(2-метоксифенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пентанамид;
39. (2S)-N-(5-{2-[(2-этоксифенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-[(2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил)амино]пентанамид;
40. (2S)-2-[(2-гидрокси-3-фенилпропаноил)амино]-N-{5-[2-(феноксиметил)-фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
41. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-дихлорфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-[(2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил)амино]пентанамид;
42. (2R)-3-этил-2-гидрокси-N-{(1S)-1-[({5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)карбонил]бутил}пентанамид;
43. (2S)-3-этил-2-гидрокси-N-{(1S)-1-[({5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)карбонил]бутил}пентанамид;
44. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-{5-[2-(изопропоксиметил)-4-метоксифенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
45. (2S)-N-(5-{2-[(2-(хлор-6-метилфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
46. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-дифторфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
47. (2S)-N-{5-[4-хлор-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
48. (2S)-N-{5-[4-фтор-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
49. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-метилбутаноил]амино}-N-{5-[4-метокси-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
50. (2S)-N-(5-{2-[(3,4-дихлорфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
51. (2S)-N-((1S)-1-{[(5-{2-[(циклогексилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил}амино]карбонил}бутил)-2-гидрокси-4-метилпентанамид;
52. (2S)-N-{5-[4-этокси-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
53. (2S)-N-{5-[4-этокси-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-метилбутаноил]амино}пентанамид;
54. (2S)-N-{5-[5-фтор-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
55. (2S)-N-{5-[5-хлор-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
56. (2S)-N-{5-[5-фтор-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-метилбутаноил]амино}пентанамид;
57. (2S)-N-(5-{2-[(циклогексилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
58. (2S)-2-гидрокси-3,3-диметил-N-[(1S)-1-метил-2-оксо-2-({5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)этил]бутанамид;
59. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-{5-[4-метил-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
60. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-метилбутаноил]амино}-N-{5-[5-метил-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
61. (2S)-N-(5-{2-[(3-цианофенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
62. (2S)-N-(5-{2-[(3-фторфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
63. (2S)-N-(5-{2-[(3-фторфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-метилбутаноил]амино}пентанамид;
64. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-{5-[5-метил-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
65. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3-метилбутаноил]амино}-N-{5-[4-метил-2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид;
66. (2S)-N-((1S)-2-{[(5-{2-[(циклогексилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил}-амино]-1-метил-2-оксоэтил}-2-гидрокси-3,3-диметилбутанамид;
67. (2S)-N-(5-{2-[(2-хлор-5-метилфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
68. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-(5-{2-[(3-метилфенокси)метил)фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пентанамид
69. (2S)-N-(5-{2-[(2-цианофенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
70. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-(5-{2-[(4-пиридинилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пентанамид;
71. (2S)-N-(5-{2-[(2-хлор-4,5-диметилфенокси))метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
72. (2S)-N-(5-{2-[(4-хлор-3-метилфенокси))метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
73. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-дихлорфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
74. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-дифторфенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид;
75. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-{4-(4-метилпентил)-5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил)пентанамид.
Объектом изобретения также являются, среди соединений общей формулы (I), соединения общей формулы (I'):
(I')
в которой:
X обозначает атом кислорода или серы;
R1 обозначает C1-10-алкил, в случае необходимости замещенный C3-7-циклоалкилом, фенилом, тиенилом; или R1 обозначает C3-7-циклоалкил, тиенил, пиридинил, пиримидинил;
тиенильные группы в случае необходимости могут быть замещены 1-3 С1-3-алкильными группами; фенил может быть в случае необходимости замещен 1-5 атомами галогена или C1-3-алкильными группами, C1-3-алкокси-группами, С1-3-фторалкильными группами, С1-3-фторалкокси-группами;
R2 обозначает C1-6-алкил, в случае необходимости замещенный C3-7-циклоалкилом, фенилом, C1-3-алкоксилом, гидроксилом; или R2 обозначает С3-7-циклоалкил, пиперидинил, фенил или пиридинил;
C3-7-циклоалкил и пиперидинил в случае необходимости могут быть замещены одной или несколькими группами C1-3-алкила, C1-3-алкоксила, гидроксила, C1-3-фторалкила, C1-3-фторалкоксила;
фенил и пиридинил в случае необходимости могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена или группами C1-3-алкила, C1-3-алкоксила, гидроксила, C1-3-фторалкила, C1-3-фторалкоксила;
R3 обозначает атом водорода или С1-6-алкил, который может быть замещен С3-7-циклоалкилом;
R4 обозначает атом водорода или С1-4-алкил;
R5 и R5' обозначают, независимо один от другого, атом водорода, галогена, гидроксил, C1-3-алкил; или R5 и R5' вместе образуют оксо-группу или оксимную группу, такую как:
где R7 обозначает атом водорода или C1-3-алкил;
n обозначает целое число от 0 до 3; и
R6 обозначает, независимо один от другого, когда n=2 или 3, атом водорода, галогена, гидроксил, C1-3-алкил, C1-3-алкоксил, C1-3-фторалкил или C1-3-фторалкоксил.
Из соединений общей формулы (I') подгруппа предпочтительных соединений представлена соединениями, в которых:
- X обозначает атом кислорода или серы; и/или
- R1 обозначает C1-5-алкил, предпочтительно, метил, этил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, пропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1-этилпропил, которые могут быть замещены фенилом, тиенилом; или R1 обозначает C3-7-циклоалкил, предпочтительно, циклогексил, тиенил, пиридинил; тиенильные группы могут быть замещены одним или двумя C1-3-алкильными, предпочтительно, метильными группами; фенил может быть замещен одним или двумя атомами галогена, предпочтительно, хлора или фтора; и/или
- R2 обозначает C1-6-алкил, предпочтительно, этил, 1-метилэтил; или R2 обозначает C3-7-циклоалкил, предпочтительно, циклогексил, или фенил;
причем фенил может быть замещен одним или двумя C1-3-алкильными, предпочтительно, метильными, этильными, C1-3-алкокси-, предпочтительно, метокси-, этокси-, гидроксильными, фторалкокси-, предпочтительно, трифторметокси-, группами или одним или двумя атомами галогена, предпочтительно хлора, фтора; и/или
- R3 обозначает C1-6-алкил, предпочтительно, этил, пропил; и/или
- R4 обозначает атом водорода или C1-4-алкил, предпочтительно, метил; и/или
- R5 и R5' обозначают, независимо один от другого, атом водорода, гидроксил; или R5 и R5' вместе образуют оксо-группу; и/или
- R6 обозначает атом водорода, галогена, предпочтительно, хлора или фтора, C1-3-алкоксил, предпочтительно, метокси; и/или
- n=0 или 1.
В рамках изобретения понимают под:
- Ct-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 10, углеродную цепь, которая может содержать от t до z атомов углерода, например, С1-3-углеродную цепь, которая может содержать от 1 до 3 атомов углерода, С3-6-углеродную цепь, которая может содержать от 3 до 6 атомов углерода, …;
- алкилом, прямую или разветвленную насыщенную алифатическую группу, например, С1-6-алкил обозначает прямую или разветвленную углеродную цепь из 1-6 атомов углерода, в частности, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, …, предпочтительно, метил, этил, пропил или 1-метилэтил;
- алкиленом, двухвалентную алкильную группу;
- циклоалкилом, циклическую алкильную группу, например, C3-7-циклоалкил обозначает углеродный цикл из 3-7 атомов углерода, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, предпочтительно, циклопентил или циклогексил;
- алкоксилом, -О-алкильную группу, где алкил имеет указанные выше значения;
- фторалкилом, алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;
- фторалкоксилом, алкокси-группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора; и
- атомом галогена, фтор, хлор, бром или иод.
Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения составляют часть изобретения.
Эти соли предпочтительно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако, соли с другими кислотами, пригодными, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I) могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно, в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
В дальнейшем описании под отделяемой группой понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы с удалением электронной пары, путем разрыва гетеролитической связи. Эта группа может, таким образом, быть легко заменена на другую группу, например, в ходе реакции замещения. Такими отделяемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как мезилатная, тозилатная, трифлатная, ацетильная группы… и т.д. Примеры отделяемых групп, а также источники, в которых описано их получение, приведены в Advanced Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316.
Под защитной группой понимают группу, которая позволяет устранить реакционоспособность функциональной группы или положения в ходе химической реакции, которая может ее (его) затронуть, и которая приводит к исходной молекуле после отщепления известными специалисту методами. Примеры защитных групп, а также методы установления и снятия защиты, приведены, в числе прочих, Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Вторым объектом изобретения являются способы получения соединений формулы (I).
Так, эти соединения могут быть получены способами, иллюстрируемыми нижеследующими схемами, рабочие условия которых являются обычными известными специалисту.
Схема 1
Согласно схеме 1, соединение формулы (I) может быть получено пептидным связыванием амина формулы (XI) с кислотой формулы (XII) в условиях, известных специалисту, например, в присутствии гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино) фосфония (ВОР) и N-этилморфолина или N-метилморфолина в инертном растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или дихлорметан при температуре в интервале от 0°C до комнатной температуры.
Амин формулы (XI) получают пептидным связыванием амина формулы (VIII) с аминокислотой формулы (IX), в которой Pg обозначает защитную группу, в условиях, описанных выше, с получением соединения формулы (X). Аминокислоту формулы (IX) защищают, например, при помощи N-трет.-бутилоксикарбонила (Boc). Затем удаляют защиту с соединения (X) известными специалисту методами, получая амин формулы (XI). Например, если используемой защитной группой является Boc, ее удаляют с помощью кислотного гидролиза в присутствии безводной газообразной соляной кислоты.
Соединение формулы (VIII) может быть получено согласно схеме 2.
Схема 2
Согласно этой схеме, аралкил формулы (II), в которой Y обозначает отделяемую группу, предпочтительно, атом галогена, такой как атом брома, и Z обозначает атом галогена, такой как атом брома, конденсируют с алкоголятом или тиолатом щелочного металла, например, формулы R2X-Na+, где Х обозначает атом кислорода или серы. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 0°C до 50°C, получая соединение формулы (III). Арил формулы (III) превращают в бороновую кислоту формулы (IV) способом, являющимся адаптацией способа, описанного Schoevaars, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 9550-9561. Это превращение может, например, быть осуществлено путем предварительного образования аниона соединения (III), например, действием сильного основания, такого как бутиллитий, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от -50°C до -80°C. Этот анион затем вводят в реакцию с боратом, таким как триметилборат, с получением, в результате гидролиза, бороновой кислоты формулы (IV).
Связывание бороновой кислоты (IV) с 5-бромтиазолом формулы (VI), в которой Pg обозначает защитную группу, такую как иминогруппа, например, дифенилкетонимин, может быть осуществлено в соответствии с реакцией по Suzuki, с помощью способа, являющегося адаптацией способа, описанного Wolfe, J. Org. Chem., 1997, 62, 4943-4948, с получением 5-фенилтиазола формулы (VII). Связывание осуществляют, например, в эфирном растворителе, таком как диоксан, в присутствии тригидрата фосфата трикалия и катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладия (0), при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. С полученного таким образом 5-фенилтиазола формулы (VII) удаляют защитную группу известными специалисту методами, получая 5-фенил-2-аминотиазол формулы (VIII).
5-бромтиазол формулы (VI) получают, устанавливая защиту аминогруппы соответствующего соединения формулы (V). Предпочтительно, ее защищают в форме дифенилкетонимина в известных специалисту условиях.
Исходные соединения, в частности соединения формул (II), (V), (IX) и (XII), если способ их получения не описан, доступны на рынке или известны из литературы, или могут быть получены описанными в ней способами, или известны специалисту.
Например, 5-бром-2-амино-тиазол (V) может быть получен бромированием соответствующего 2-амино-тиазола согласно способу, являющемуся адаптацией способа, описанного Kaye, J. Chem. Soc. Perkins I, 1981, 2335-2339.
Например, соединение формулы (XII) может быть получено способом, являющимся адаптацией способа, описанного Middleton et al., J. Org. Chem., 45, 14, 1980, 2883-2887 и Miyamoto et al., J. Amer. Chem. Soc., 114, 15, 1992, 6256-6257.
Значения X, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6 и n в соединениях формул (II)-(XII) соответствуют значениям, определенным для соединений формулы (I).
В следующих примерах описано получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничительными и служат только для иллюстрации изобретения. Номера соединений, представленных в примерах, соответствуют номерам в следующей далее таблице. Микроанализы элементарного состава и спектры ЯМР, ИК или масс-спектры подтверждают структуру полученных соединений.
Пример 1 (соединение 9)
(2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-{5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид
1.1. 1-бром-2-(феноксиметил)бензол
К 20,2 г фенола в растворе в 150 мл диметилформамида добавляют порциями при 5°C 1,2 г гидрида натрия (в виде 50%-й суспензии в масле). Перемешивают при комнатной температуре и вводят при 5°C 37,2 г 2-бромбензилбромида в растворе в 15 мл диметилформамида. Через 2 часа при 20°C реакционную среду выливают на смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 36 г масла.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 5,22 (с, 2H); 7,09-7,67 (мультиплет, 9H).
1.2. 2-(феноксиметил)фенилбороновая кислота
К 36 г 1-бром-2-(феноксиметил)бензола, полученного на стадии 1.1, в растворе в 150 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям при -70°C, 90 мл n-бутиллития (1,6 M) в растворе в гексане. Через 2 часа при -70°C по каплям добавляют 16 мл триметилбората. Дают температуре среды подняться до -30°C. Осуществляют гидролиз с помощью насыщенного раствора хлорида аммония, затем экстрагируют этилацетатом и высушивают органическую фазу безводным сульфатом натрия. После упаривания получают 33 г твердого вещества белого цвета.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 5,25 (с, 2H); 6,85-7,67 (мультиплет, 11H).
1.3. 5-бром-N-(дифенилметилен)-1,3-тиазол-2-амин
К 34 г 5-бром-1,3-тиазол-2-аминбромгидрата в суспензии в 300 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 26 г бензофенонимина. Смесь кипятят в течение 18 часов с обратным холодильником. Отфильтровывают сформировавшийся осадок и концентрируют фильтрат, получая 37,2 г твердого вещества.
Т.пл.=109°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 7,34 (м, 2H); 7,50-7,76 (мультиплет, 9H).
1.4. 5-{2-[(фенокси)метил]фенил}-N-(дифенилметилен)-1,3-тиазол-2-амин
В 14,8 г 2-(феноксиметил)фенилбороновой кислоты, полученной на стадии 1.2, в растворе 250 мл 1,4-диоксана последовательно вводят 15 г дигидрата фосфата трикалия, 10,5 г 5-бром-N-(дифенилметилен)-1,3-тиазол-2-амина, полученного на стадии 1.3, 1,5 г тетракис(трифенилфосфина) палладия (0) и кипятят 1 час с обратным холодильником. Реакционную среду упаривают досуха, помещают в этилацетат и промывают водой. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют растворители. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметан, и получают 35 г масла желтого цвета.
ЯМР 1H δ в ч.млн: 4,81 (с, 2H); 7,17-7,83 (мультиплет, 20H).
1.5. 5-{2-[(фенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-амин
К 35 г 5-{2-[(фенокси)метил]фенил}-N-(дифенилметилен)-1,3-тиазол-2-амина, полученного на стадии 1.4, в растворе в 250 мл метанола, добавляют 150 мл водного раствора соляной кислоты (1 M) и перемешивают 18 часов при 20°C. Упаривают досуха, помещают остаток в диэтиловый эфир и промывают водным раствором гидроксида натрия (0,5 M). Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 98/2 (об./об.), получая 15 г твердого вещества бежевого цвета.
Т.пл.=154°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 5,07 (с, 2H); 6,98-7,65 (мультиплет, 10H).
1.6. трет.-бутил-(1S)-1-[({5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-амино)карбонил]бутилкарбамат
К 3,35 г (2S)-2-[(трет.-бутилоксикарбонил)амино]пентановой кислоты в растворе в 35 мл диметилформамида добавляют при 0°C 7,1 г гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония, затем, по каплям, 2,1 мл N-метилморфолина. Через 15 минут при 0°C вводят 4 г 5-{2-[(фенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-амина, полученного на стадии 1.5, и перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Среду помещают в этилацетат и промывают 2 раза водой. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 98/2 (об./об.), получая 5,2 г бесцветного масла.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 0,88 (т, 3H); 1,22-1,65 (мультиплет, 13H); 4,24 (кв, 1H); 5,09 (с, 2H); 6,94-7,67 (мультиплет, 10H) 12,23 (с, 1H).
1.7. гидрохлорид (2S)-2-амино-N-(5-{2-[(фенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пентанамида
К 5 г трет.-бутил-(1S)-2-[(5-{2-[(фенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)амино]-1-пропил-2-оксоэтилкарбамата, полученного на стадии 1.6, в растворе в 60 мл этилацетата, добавляют по каплям при 0°C 25 мл раствора газообразной соляной кислоты (4,5 М) в этилацетате. Среду перемешивают 18 часов при 20°C. Сформировавшийся осадок отфильтровывают, промывают 2 раза диэтиловым эфиром и высушивают, получая 3 г твердого вещества белого цвета.
Т.пл.=148°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 0,90 (т, 3H); 1,39 (м, 2H); 1,85 (м, 2H); 4,18 (кв, 1H); 5,08 (с, 2H); 6,94-7,68 (мультиплет, 10H); 8,65 (с, 3H).
1.8. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-{5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид
К 0,32 г (2S)-2-гидроксил-3,3-диметилбутановой кислоты в растворе в 25 мл диметилформамида при 0°C последовательно добавляют 1,36 г гексофторфосфата бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония и 0,7 мл N-этилморфолина. Через 20 минут при 0°C вводят 0,88 г гидрохлорида (2S)-2-амино-N-(5-{2-[(фенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пентанамида, полученного на стадии 1.7, и перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную среду помещают в этилацетат и промывают водой. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 99/1 (об./об.), получая после кристаллизации в изопропиловом эфире 0,83 г твердого вещества белого цвета.
Т.пл.=84°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 0,89 (т, 3H); 0,93 (с, 9H); 1,33 (м, 2H); 1,71 (кв, 21H); 3,57 (д, 1H); 4,61 (кв, 1H); 5,09 (с, 2H); 5,61 (д, 1H); 6,97-7,02 (мультиплет, 3H); 7,28-7,67 (мультиплет, 7H); 7,81 (д, 1H); 12,28 (с, 1H).
[α]D 20=-81,8 (c=1/CH3OH).
Пример 2 (соединение 16)
(2S)-2-{[2-(2,5-диметил-3-тиенил)ацетил]амино}-N-{5-[2-(этоксиметил)-фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид
2.1. 2-(2,5-диметил-3-тиенил)-1-(4-морфолинил)-1-этантион
К 5 г 2,5-диметил-3-ацетилтиофена добавляют 1,68 г серы, 6,5 мл морфолина и кипятят 10 часов с обратным холодильником. Охлаждают до 20°C и выливают в водный раствор соляной кислоты (1 н.). Среду экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацетат 8/2 (об./об.), получая 6,8 г масла оранжевого цвета.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 2,30 (с, 3H); 2,34 (с, 3H); 3,47 (т, 2H); 3,65 (м, 4H); 4,07 (с, 2H); 4,20 (т, 2H); 6,56 (с, 1H).
2.2. 2-(2,5-диметил-3-тиенил)уксусная кислота
2-(2,5-диметил-3-тиенил)уксусную кислоту получают способом, описанным в Heterocycl. Chem; EN; 25; 1988; 1571-1581.
К 6,7 г 2-(2,5-диметил-3-тиенил)-1-(4-морфолинил)-1-этантиона, полученного на стадии 2.1, в растворе в 70 мл метанола добавляют 21 мл водного раствора гидроксида натрия (50 мас.%) и кипятят 6 часов с обратным холодильником. После выпаривания метанола остаток разбавляют водой и подкисляют водным раствором соляной кислоты (6 н.). Сформировавшийся осадок отфильтровывают, затем хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметан, и получают 3,6 г кристаллов бежевого цвета.
Т.пл.=65°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 2,26 (с, 3H); 2,34 (с, 3H); 3,39 (с, 2H); 6,56 (с, 1H).
2.3. (2S)-2-{[(2,5-диметил-3-тиенил)ацетил]амино}-N-{5-[2-(этоксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид
Действуют аналогично стадии 1.8 примера 1, заменяя (2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутановую кислоту 2-(2,5-диметил-3-тиенил) уксусной кислотой, полученной на стадии 2.2. Получают 0,67 г кристаллов белого цвета.
Т.пл.=84°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 0,89 (т, 3H); 1,16 (т, 3H); 1,29 (м, 2H); 1,65 (м, 2H); 2,25 (с, 3H); 2,30 (с, 3H); 3,33 (м, 2H); 3,47 (кв, 2H); 4,44 (с, 2H); 4,49 (кв, 1H); 4,55 (с, 1H); 7,35-7,55 (мультиплет, 5H); 8,32 (д, 1H); 12,28 (с, 1H).
[α]D 20=-103 (c=1/CH3OH).
Пример 3 (соединение 22)
(2S)-2-{[2-(5-метил-2-тиенил)ацетил]амино}-N-{5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид
3.1. 2-(5-метил-2-тиенил)-1-(4-морфолинил)-1-этантион
2-(5-метил-2-тиенил)-1-(4-морфолинил)-1-этантион получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 2.1.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 2,40 (с, 3H); 3,49 (т, 2H); 3,64 (т, 2H); 3,81 (т, 2H); 4,19 (т, 2H); 4,40 (с, 2H); 6,49 (д, 1H); 6,77 (д, 1H).
3.2. 2-(5-метил-2-тиенил)уксусная кислота
2-(5-метил-2-тиенил)уксусную кислоту получают способом, аналогичным способу, описанному в примере 2.2.
Т.пл.=54°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 2,38 (с, 3H); 3,72 (с, 3H); 6,61 (д, 1H); 6,69 (д, 1H).
3.3. (2S)-2-{[2-(5-метил-2-тиенил)ацетил]амино}-N-{5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид
Действуют аналогично стадии 1.8 примера 1, заменяя (2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутановую кислоту 2-(5-метил-2-тиенил) уксусной кислотой, полученной на стадии 3.2. Получают 0,73 г кристаллов бежевого цвета.
Т.пл.=81°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 0,87 (т, 3H); 1,32 (м, 2H); 1,64 (м, 2H); 2,36 (с, 3H); 3,62 (кв, 2H); 4,48 (кв, 1H); 5,07 (с, 2H); 6,59 (д, 1H); 6,67 (д, 1H); 6,95-7 (мультиплет, 3H); 7,27-7,73 (мультиплет, 7H); 8,41 (д, 1H); 12,30 (с, 1H).
[α]D 20=-91,7 (c=1/CH3OH).
Пример 4 (соединение 7)
(2S)-N-{5-[2-(изопропоксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[3-(3-тиенил)пропаноил]амино}пентанамид
4.1. (E)-3-(3-тиенил)-2-пропеновая кислота
К 25 г 3-тиенальдегида в растворе 100 мл пиридина добавляют 46 г малоновой кислоты, 2 мл пиперидина и нагревают при 100°C в течение 4 часов. Реакционную среду охлаждают до 30°C и выливают в водный раствор соляной кислоты (2 н.). Сформировавшийся осадок отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром, получая после высушивания 30 г твердого вещества белого цвета.
Т.пл.=152°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 6,36 (д, 1H); 7,51-7,62 (мультиплет, 3H); 7,93 (д, 1H); 12,27 (с, 1H).
4.2. Этил-(E)-3-(3-тиенил)-2-пропеноат
К 11 г (E)-3-(3-тиенил)-2-пропеновой кислоты, полученной на стадии 4.1, в растворе в 50 мл диметилформамида добавляют 11,5 г карбоната калия, 6,8 мл иодэтана и перемешивают в течение 48 часов при 20°C. Среду помещают в этилацетат и промывают водой. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 12,5 г масла.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 1,26 (т, 3H); 4,17 (кв, 2H); 6,47 (д, 1H); 7,57-7,71 (мультиплет, 3H); 8,01 (д, 1H).
4.3. Этил-3-(3-тиенил)-2-пропаноат
К 12,5 г этил-(E)-3-(3-тиенил)-2-пропеноата, полученного на стадии 4.2, в растворе в 100 мл этанола, добавляют 4 г 10%-ого палладия на угле и перемешивают в течение 24 часов при 60°C под давлением водорода 5 бар. Отфильтровывают катализатор и концентрируют фильтрат, получая 11 г масла.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 1,20 (т, 3H); 2,62 (т, 2H); 2,88 (т, 2H); 4,07 (кв, 2H); 7,02 (д, 1H); 7,18 (м, 1H); 7,45 (м, 1H).
4.4. 3-(3-тиенил)пропановая кислота
К 11 г этил-3-(3-тиенил)-2-пропаноата, полученного на стадии 4.3, в растворе в 100 мл этанола добавляют 75 мл водного раствора гидроксида натрия (2 н.). Перемешивают в течение 18 часов при 20°C. После выпаривания растворителей остаток подкисляют. Сформировавшийся осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме, получая 6,3 г твердого вещества бежевого цвета.
Т.пл.=59°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 2,56 (т, 2H); 2,85 (т, 2H); 7,02 (т, 1H); 7,18 (с, 1H); 7,45 (м, 1H); 12,14 (с, 1H).
4.5. (2S)-N-{5-[2-изопропоксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{[3-(3-тиенил)пропаноил]амино}пентанамид
Действуют аналогично стадии 1.8 примера 1, заменяя (2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутановую кислоту 3-(3-тиенил)пропановой кислотой, полученной на стадии 4.4. Получают 0,75 г кристаллов бежевого цвета.
Т.пл.=101°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 0,87 (т, 3H); 1,13 (д, 6H); 1,33 (м, 2H); 1,62 (м, 2H); 2,48 (т, 2H); 2,82 (т, 2H); 3,67 (м, 1H); 4,45 (с, 2H); 4,54 (кв, 1H); 6,98 (д, 1H); 7,12 (д, 1H); 7,35-7,57 (мультиплет, 6H); 8,21 (д, 1H); 12,26 (с, 1H).
[α]D 20=-71(c=1/CH3OH).
Пример 5
(2R)-3-этил-2-гидрокси-N-{(1S)-1-[({5-[2-(феноксиметил) фенил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)карбонил]бутил}пентанамид (соединение n 42) и
(2S)-3-этил-2-гидрокси-N-{(1S)-1-[({5-[2-(феноксиметил) фенил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)карбонил]бутил}пентанамид (соединение 43)
5.1. 3-этил-2-гидроксипентановая кислота
К раствору 1,24 мл 2-этилбутиральдегида в 18 мл безводного дихлорметана осторожно добавляют 1,5 мл триметилсилилцианида, затем каталитическое количество иодида цинка. Реакционную среду перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, затем в течение 3,5 часов при 60°C. Реакционную среду охлаждают до 0°C и добавляют 3,5 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную среду перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем 1 час при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют дважды с помощью 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы экстрагируют с помощью 100 мл гидроксида натрия (7,5 н.) при 4°C. После разделения водную фазу промывают 3 раза с помощью 50 мл этилацетата. Водную фазу подкисляют с помощью 70 мл соляной кислоты (12 н.) и экстрагируют трижды с помощью 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивают и выпаривают растворитель.
Т.пл.=84°C.
5.2. (2R)-3-этил-2-гидрокси-N-{(1S)-1-[({5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)карбонил]бутил}пентанамид и
(2S)-3-этил-2-гидрокси-N-{(1S)-1-[({5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}амино)карбонил]бутил}пентанамид
Действуют аналогично стадии 1.8 примера 1, заменяя (2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутановую кислоту 3-этил-2-гидроксипентановой кислотой, полученной на стадии 5.1. Получают 0,78 г твердого вещества белого цвета.
Соединение 42 (SR):
Т.пл.=67,4°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 0,74 (т, 3H); 0,84-0,90 (мультиплет, 6H); 1,26-1,71 (мультиплет, 9H); 3,94 (м, 1H); 4,57 (кв, 1H); 5,07 (с, 2H); 5,40 (с, 1H); 6,94-6,99 (мультиплет, 3H); 7,26-7,93 (мультиплет, 7H); 7,91 (д, 1H); 12,27 (с, 1H).
[α]D 20=-41,5(c=1/CH3OH).
Соединение 43 (SS):
Т.пл.=122,5°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 0,78-0,89 (мультиплет, 9H); 1,18-1,38 (мультиплет, 6H); 1,55 (м, 1H); 1,68 (кв, 2H); 3,92 (м, 1H); 4,60 (кв, 1H); 5,07 (с, 2H); 5,49 (д, 1H); 6,95-7 (мультиплет, 3H); 7,26-7,62 (мультиплет, 7H); 7,87 (д, 1H); 12,27 (с, 1H).
[α]D 20=-72,6 (c=1/CH3OH).
Пример 6 (соединение 40)
(2S)-2-[(2-гидрокси-3-фенилпропаноил)амино]-N-{5-[2-(феноксиметил)-фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид
6.1. 3-фенил-2-гидроксипропионовая кислота
К суспензии 1,6 г фенилаланина в 5,3 мл серной кислоты (2,5 н.) добавляют по каплям при 0°C раствор 0,829 г нитрита натрия в 4,2 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°C, затем 17 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют дважды с помощью 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия в воде. После высушивания получают 1,2 г кристаллов желтого цвета.
Т.пл.=97°C.
6.2. 2-[(2-гидрокси-3-фенилпропаноил)амино]-N-{5-[2-(феноксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}пентанамид
Действуют аналогично стадии 1.8 примера 1, заменяя (2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутановую кислоту 3-фенил-2-гидроксипропионовой кислотой, полученной на стадии 6.1. Получают 0,8 г твердого вещества белого цвета.
Т.пл.=86°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 0,85 (т, 3H); 1,24 (м, 2H); 1,63 (м, 2H); 2,70 (м, 1H); 2,57 (м, 1H); 4,17 (м, 1H); 4,56 (кв, 1H); 5,08 (с, 2H); 6,94-7,63 (мультиплет, 15H); 8,02 (м, 1H); 12,25 (с, 1H).
[α]D 20=-28 (c=1/CH3OH).
Пример 7 (соединение 70)
(2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-(5-{2-[(4-пиридинилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пентанамид
7.1. 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)фенилметанол
К 29,86 г 5-[2-(трет.-бутоксиметил)фенил]-N-дифенилметилен)-1,3-тиазол-2-амина, полученного способом, аналогичным способу, описанному на стадиях 1.1-1.4 примера 1, в растворе в 140 мл метанола добавляют 70 мл водного 3М раствора соляной кислоты и оставляют на 18 часов при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Метанол выпаривают. Остаток помещают в водный 6М раствор соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. рН водной фазы доводят до основного значения при одновременном охлаждении и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отверждают диизопропиловым эфиром и получают 6 г твердого вещества бежевого цвета.
Т.пл.=145°C.
7.2. трет.-бутил-5-[2-(гидроксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-илкарбамат
К 6 г 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)фенилметанола, полученного на стадии 7.1, в растворе в 80 мл 1,4-диоксана последовательно добавляют 1,17 г оксида магния, 29 мл водного 2М раствора гидроксида натрия, затем при 0°C, порциями - 7,6 г ди-трет.-бутилкарбоната (ВОС2О). Оставляют на 48 часов при комнатной температуре, затем среду концентрируют, помещают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5%-м раствором гидросульфата калия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 99/1 (об./об.), и получают 2,3 г масла, которое отверждают диизопропиловым эфиром.
Т.пл.=180,7°C.
7.3. трет.-бутил-5-{2-[(4-пиридинилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-илкарбамат
К 5,24 г трифенилфосфина в растворе в 60 мл тетрагидрофурана добавляют порциями при 0°C 4,15 г диизопропилазодикарбоксилата (DIAD). Через 30 минут при приблизительно 10°C добавляют порциями 1,96 г 4-гидроксипиридина, оставляют на 30 минут при приблизительно 10°C и вводят 4,2 г трет.-бутил-5-[2-(гидроксиметил)фенил]-1,3-тиазол-2-илкарбамата, полученного на стадии 7.2. Оставляют на 4 дня при комнатной температуре. Среду концентрируют, помещают в насыщенный раствор карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь с возрастающей полярностью от дихлорметан/метанол 99/1 (об./об.) до дихлорметан/метанол 90/10 (об./об.), и получают 1 г масла.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 1,52 (с, 9H); 5,27 (с, 2H); 6,10 (кв, 2H); 7,05 (м, 1H); 7,41-7,54 (мультиплет, 6H); 11,60 (с, 1H).
7.4. 5-{2-[(4-пиридинилокси)метил]фенил}-1,3-тиазоламин
К 1 г трет.-бутил-5-{2-[(4-пиридинилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-илкарбамата, полученного на стадии 7.3, в 20 мл дихлорметана добавляют 20 мл 4M раствора газообразной соляной кислоты в этилацетате. Оставляют на 4 часа при комнатной температуре. Реакционную среду концентрируют и доводят рН до основного значения с помощью 5%-ого раствора гидросульфата натрия. Сформировавшийся осадок отфильтровывают и хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 95/5 (об./об.), и получают 0,58 г пены бежевого цвета.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 5,25 (с, 2H); 6,10 (д, 2H); 6,98-7,55 (мультиплет, 9H).
7.5. (2S)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}-N-(5-{2-[(4-пиридинилокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)пентанамид
Действуют аналогично стадиям 1.6-1.8 примера 1, заменяя 5-{2-[(фенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-амин 5-{2-[(4-пиридинилокси)метил]фенил}-1,3-тиазоламином, полученным на стадии 7.4. Получают 0,4 г в виде кристаллов.
Т.пл.=112,7°C.
ЯМР 1H δ в ч.млн (ДМСО d6): 0,89 (т, 3H); 0,92 (с, 9H); 1,34 (м, 2H); 1,68 (кв, 2H); 3,58 (д, 1H); 4,61 (кв, 1H); 5,24 (с, 2H); 5,61 (д, 1H); 6,09 (д, 2H); 7,04 (м, 1H); 7,41-7,53 (мультиплет, 6H); 7,80 (д, 1H); 12,36 (с, 1H).
Соединения n 61 ((2S)-N-(5-{2-[(3-цианофенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид) и n 69 ((2S)-N-(5-{2-[(2-цианофенокси)метил]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-{[(2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутаноил]амино}пентанамид) могут быть получены способом, описанным в примере 7, с заменой 4-гидроксипиридина соответственно 3-цианофенолом или 2-цианофенолом.
В нижеследующей таблице представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению.
В этой таблице:
- Т.пл. (°C) обозначает точку плавления соединения, в градусах Цельсия;
- [αD] (c=1, CH3OH) обозначает вращающую способность соединения в концентрации 1 г/л в метаноле;
- (S) или (R) в столбцах «R3» и «R5, R5'» указывают на стереохимию асимметрических атомов углерода, несущих соответственно R3 или R5, в формуле (I).
Для атома углерода, несущего R5, обозначение (S) или (R) не относится к случаю, когда R5 и R5' вместе образуют оксо-группу или оксимную группу.
Соединения, описанные в этой таблице, были получены способами, описанными выше.
Таблица
Соединения по изобретению были объектами фармакологических исследований, которые показали их ценность в качестве терапевтически активных веществ.
В частности, их тестировали в отношении их ингибирующего действия на продукцию β-амилоидного пептида (β-А4).
β-амилоидный пептид (β-А4) представляет собой фрагмент более крупного белка-предшественника, называемого APP (Amyloid Precursor Protein). Последний продуцируется и присутствует в различных клетках тканей животных или человека. На уровне мозга его расщепление ферментами типа протеаз приводит к образованию пептида β-А4, который аккумулируется в виде амилоидных бляшек. Две протеазы, отвечающие за продукцию амилоидного пептида, известны под названиями бета- и гамма-секретаз (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease : identification and therapeutic potential, J.Med. Chem., 2001 Jun 21; 44 (13), 2039-60).
Однако было показано, что постепенно накапливающийся пептид β-А4 нейротоксичен и может играть важную роль в развитии болезни Альцгеймера.
Таким образом, соединения по изобретению, будучи ингибиторами продукции β-амилоидного пептида (β-А4) за счет ингибирования гамма-протеаз, могут быть использованы в лечении таких патологий, как старческая деменция, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, амилоидная ангиопатия, сосудисто-мозговые расстройства, лобно-височные деменции и болезнь Пика, посттравматические деменции, патологии, связанные с нервно-воспалительными процессами, болезнь Гентингтона и Корсаковский синдром.
Тестирования проводили согласно приведенному ниже протоколу.
Для β-амилоидного клеточного исследования использовали линию CHO-K1, коэкспрессирующую CT100 APP PS1 M146L клон 30-12. Целью этой линии является ингибирование гамма-секретазы. Пресенилин связан с гамма-секретазной активностью (Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma-secretase activity, J. Biol. Chem., 2001 Feb 23, 276 (8), 5413-6) и его совместная экспрессия с амилоидным белком или его N-концевым фрагментом приводит к увеличению секреции пептида А1-42 (β-А4), что создает фармакологический инструмент, позволяющий оценить ингибирование соединениями формулы (I) продукции пептида β-А4. Засеивание 96-лунковых культуральных планшетов осуществляли из расчета 1х105 клеток на лунку в 150 мкл инкубационной среды. Присутствие минимального количества (конечное 1,3%) сыворотки делает возможной адгезию клеток на пластике после 2-3 часов инкубации при 37°C в присутствии 5% СО2. Тестируемые продукты (15 мкл) тестируют при конечной концентрации 10 мкМ ДМСО 1% и инкубируют в течение 24-25 ч при 37°C в присутствии 5% СО2 и при 100% влажности. После этой 24-25-часовой инкубации, клеточные супернатанты (100 мкл) переносят на планшеты ELISA, обрабатывают антителами захвата 6Е10 (6E10, эпитоп :aa1-17, INTERCHIM/SENETEK 320-10) для определения количества амилоидных пептидов, секретированных клетками в присутствии соединений по изобретению. Параллельно обрабатывают гамму контрольного синтетического пептида, «пептида 1-40», в концентрациях 5 и 10 нг/мл. Планшеты ELISA инкубируют в течение ночи при 4°C.
Количество фиксированного пептида определяют косвенно в присутствии конкурента, соответствующего усеченному пептиду, пептиду 1-28, связанному с биотином, который затем детектируют с помощью стрептавидина, связанного со щелочной фосфатазой. Субстрат, п-Нитрофенил Фосфат (pNPP FAST p-Nitrophényl Phosphate, Sigma N2770), приводит к растворимому продукту реакции желтого цвета, видимому при 405 нм. Реакцию останавливают с помощью 0,1М раствора ЭДТУ. Для этого после фиксации амилоидного пептида на планшете ELISA к 100 мкл клеточного супернатанта добавляют 50 мкл биотинилированного пептида 1-28 и инкубируют 30 минут при комнатной температуре. Затем планшеты ELISA промывают 3 раза. После высушивания на абсорбирующей бумаге добавляют стрептавидин-Щелочную Фосфатазу (Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084) в количестве 100 мкл на лунку и инкубируют 1 час при комнатной температуре. Планшеты снова промывают, затем добавляют субстрат для щелочной фосфатазы (pNPP 1 мг/мл) из расчета 100 мкл на лунку. После инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением 100 мкл 0,1М ЭДТУ на лунку и осуществляют считывание при 405 нм.
Соединения формулы (I) по изобретению демонстрируют CE50 (эффективную концентрацию при 50%) ниже 500 нМ. В частности, соединение n 70 согласно таблице демонстрирует CE50, равное 295 нМ. Соединения формулы (I) по изобретению демонстрируют CE50, в частности, ниже 100 нМ.
Результаты биологических тестов показывают, что эти соединения являются ингибиторами образования β-амилоидного пептида (β-А4).
Таким образом, эти соединения могут быть использованы в лечении патологий, в которых ингибитор образования β-амилоидного пептида (β-А4) приносит терапевтическую пользу. Такими патологиями, в частности, являются старческая деменция, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, амилоидная ангиопатия, сосудисто-мозговые расстройства, лобно-височные деменции и болезнь Пика, посттравматические деменции, патологии, связанные с нервно-воспалительными процессами, болезнь Гентингтона и Корсаковский синдром.
Применение соединений по изобретению в виде фармацевтически приемлемых основания, соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеназванных патологий, составляет часть изобретения.
Объектом изобретения также являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I). Эти лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, в лечении вышеназванных патологий.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение по изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения по изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения и, в случае необходимости, один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Эти эксципиенты выбирают, в зависимости от используемой фармацевтической формы и желаемого пути введения, из обычных известных специалисту эксципиентов.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения вышеуказанное действующее начало формулы (I) или, в случае необходимости, его соль, сольват или гидрат могут быть введены в виде стандартной лекарственной формы, в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами, животным или людям для профилактики или лечения вышеназванных расстройств или заболеваний.
Подходящие стандартные лекарственные формы для введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и растворы или суспензии для перорального введения, формы для сублингвального, буккального, интратрахеального, внутриглазного, интраназального введения, введения путем ингаляции, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального или вагинального введения. Для топического нанесения соединения по изобретению можно использовать в составе кремов, помад или лосьонов.
В качестве примера, стандартная лекарственная форма для введения соединения по изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
| Соединение по изобретению | 50,0 мг |
| Маннит | 223,75 мг |
| Кроскармеллоза натрия | 6,0 мг |
| Кукурузный крахмал | 15,0 мг |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 2,25 мг |
| Стеарат магния | 3,0 мг |
Для получения желаемого профилактического или терапевтического эффекта доза действующего начала может варьировать от 0,1 мг до 200 мг на кг массы тела в сутки. Хотя указанные дозы являются примерами средней ситуации, в особых случаях могут оказаться приемлемыми более высокие или более низкие дозы, которые также входят в рамки изобретения. Согласно обычной практике дозу, подходящую для каждого пациента, определяет врач в зависимости от способа введения, массы тела и индивидуальной чувствительности указанного пациента.
Каждая разовая доза может содержать от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно, от 0,1 до 500 мг действующего начала в комбинации с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами. Эта разовая доза может вводиться от 1 до 5 раз в сутки таким образом, чтобы суточная доза составила от 0,5 до 5000 мг, предпочтительно, от 0,5 до 2500 мг.
Настоящее изобретение также относится, согласно другому аспекту, к способу лечения вышеназванных патологий, который включает введение соединения по изобретению, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата указанного соединения.
Claims (8)
1. Соединения, отвечающие общей формуле (I)
в которой
Х обозначает атом кислорода;
R1 обозначает C1-10-алкил, в случае необходимости замещенный фенилом, тиенилом; или R1 обозначает С3-7-циклоалкил, тиенил, пиридинил;
тиенильные группы в случае необходимости могут быть замещены 1-2 C1-3-алкильными группами; фенил может быть в случае необходимости замещен 1-2 атомами галогена;
R2 обозначает C1-6-алкил; или R2 обозначает С3-7-циклоалкил, фенил или пиридинил;
фенил в случае необходимости может быть замещен одним или несколькими атомами галогена или группами CN, C1-3-алкила, C1-3-алкоксила, С1-3-фторалкоксила;
R3 обозначает C1-6-алкил;
R4 обозначает атом водорода или C1-6-алкил;
R5 и R5' обозначают, независимо один от другого, атом водорода, гидроксил; или R5 и R5' вместе образуют оксогруппу;
n обозначает целое число от 0 до 3; и
R6 обозначает, независимо один от другого, атом водорода, галогена, C1-3-алкил, C1-3-алкоксил,
в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой.
в которой
Х обозначает атом кислорода;
R1 обозначает C1-10-алкил, в случае необходимости замещенный фенилом, тиенилом; или R1 обозначает С3-7-циклоалкил, тиенил, пиридинил;
тиенильные группы в случае необходимости могут быть замещены 1-2 C1-3-алкильными группами; фенил может быть в случае необходимости замещен 1-2 атомами галогена;
R2 обозначает C1-6-алкил; или R2 обозначает С3-7-циклоалкил, фенил или пиридинил;
фенил в случае необходимости может быть замещен одним или несколькими атомами галогена или группами CN, C1-3-алкила, C1-3-алкоксила, С1-3-фторалкоксила;
R3 обозначает C1-6-алкил;
R4 обозначает атом водорода или C1-6-алкил;
R5 и R5' обозначают, независимо один от другого, атом водорода, гидроксил; или R5 и R5' вместе образуют оксогруппу;
n обозначает целое число от 0 до 3; и
R6 обозначает, независимо один от другого, атом водорода, галогена, C1-3-алкил, C1-3-алкоксил,
в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
Х обозначает атом кислорода;
R1 обозначает C1-5-алкил, в случае необходимости замещенный фенилом, тиенилом; или R1 обозначает С3-7-циклоалкил, тиенил, пиридинил; тиенильные группы могут быть замещены одной или двумя C1-3-алкильными группами; фенил может быть замещен одним или двумя атомами галогена;
R2 обозначает C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, фенил или пиридинил;
причем фенил может быть замещен 1-2 группами CN, C1-3-алкил, C1-3-алкоксил,
С1-3-фторалкоксил или атомами галогена;
R3 обозначает C1-6-алкил;
R4 обозначает атом водорода или C1-6-алкил;
R5 и R5' обозначают, независимо один от другого, атом водорода, гидроксил; или R5 и R5' вместе образуют оксогруппу;
R6 обозначает атом водорода, галогена, C1-3-алкил, C1-3-алкоксил; и
n=0 или 1,
в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой.
Х обозначает атом кислорода;
R1 обозначает C1-5-алкил, в случае необходимости замещенный фенилом, тиенилом; или R1 обозначает С3-7-циклоалкил, тиенил, пиридинил; тиенильные группы могут быть замещены одной или двумя C1-3-алкильными группами; фенил может быть замещен одним или двумя атомами галогена;
R2 обозначает C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, фенил или пиридинил;
причем фенил может быть замещен 1-2 группами CN, C1-3-алкил, C1-3-алкоксил,
С1-3-фторалкоксил или атомами галогена;
R3 обозначает C1-6-алкил;
R4 обозначает атом водорода или C1-6-алкил;
R5 и R5' обозначают, независимо один от другого, атом водорода, гидроксил; или R5 и R5' вместе образуют оксогруппу;
R6 обозначает атом водорода, галогена, C1-3-алкил, C1-3-алкоксил; и
n=0 или 1,
в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, отличающееся тем, что
Х обозначает атом кислорода;
R1 обозначает метил, этил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, пропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1-этилпропил, которые могут быть замещены фенилом или тиенилом; или R1 обозначает циклогексил, тиенил или пиридинил; тиенильные группы могут быть замещены одной или двумя метильными группами; фенил может быть замещен одним или двумя атомами хлора или фтора;
R2 обозначает этил, 1-метилэтил, циклогексил, фенил или пиридинил;
причем фенил может быть замещен 1-2 группами CN, метильными, этильными, метокси, этокси, трифторметоксигруппами или атомами хлора или фтора;
R3 обозначает метил, этил или пропил;
R4 обозначает атом водорода, метил или 4-метилпентил;
R5 и R5' обозначают, независимо один от другого, атом водорода, гидроксил; или R5 и R5' вместе образуют оксогруппу;
R6 обозначает атом водорода, хлора или фтора, метил, метокси или этокси;
n=0 или 1; и
C1-4-алкилен представляет собой метилен;
в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой.
Х обозначает атом кислорода;
R1 обозначает метил, этил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, пропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1-этилпропил, которые могут быть замещены фенилом или тиенилом; или R1 обозначает циклогексил, тиенил или пиридинил; тиенильные группы могут быть замещены одной или двумя метильными группами; фенил может быть замещен одним или двумя атомами хлора или фтора;
R2 обозначает этил, 1-метилэтил, циклогексил, фенил или пиридинил;
причем фенил может быть замещен 1-2 группами CN, метильными, этильными, метокси, этокси, трифторметоксигруппами или атомами хлора или фтора;
R3 обозначает метил, этил или пропил;
R4 обозначает атом водорода, метил или 4-метилпентил;
R5 и R5' обозначают, независимо один от другого, атом водорода, гидроксил; или R5 и R5' вместе образуют оксогруппу;
R6 обозначает атом водорода, хлора или фтора, метил, метокси или этокси;
n=0 или 1; и
C1-4-алкилен представляет собой метилен;
в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой.
4. Способ получения соединений формулы (I) по одному из пп.1-3 путем пептидного связывания амина формулы (XI)
с кислотой формулы (XII)
в которых X, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6 и n имеют значения, определенные в формуле (I) по п.1.
с кислотой формулы (XII)
в которых X, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6 и n имеют значения, определенные в формуле (I) по п.1.
5. Фармацевтическая композиция для лечения патологии, в которой является полезным ингибитор образования β-амилоидного пептида β-А4, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, в эффективной дозе, и, в случае необходимости, один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
6. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3 в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве лекарственного средства для лечения патологии, в которой является полезным ингибитор образования β-амилоидного пептида β-А4.
7. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-3 в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологии, в которой является полезным ингибитор образования β-амилоидного пептида β-А4.
8. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-3 в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения старческой деменции, болезни Альцгеймера, синдрома Дауна, болезни Паркинсона, амилоидной ангиопатии, сосудисто-мозговых расстройств, лобно-височных деменции и болезни Пика, посттравматических деменции, патологий, связанных с нервно-воспалительными процессами, болезни Гентингтона и/или Корсаковского синдрома.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0300703 | 2003-01-23 | ||
| FR0300703A FR2850380B1 (fr) | 2003-01-23 | 2003-01-23 | Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005126608A RU2005126608A (ru) | 2006-04-27 |
| RU2360907C2 true RU2360907C2 (ru) | 2009-07-10 |
Family
ID=32669150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005126608/04A RU2360907C2 (ru) | 2003-01-23 | 2004-01-22 | Производные ациламинотиазола, их получение и их применение в качестве ингибиторов продукции бета-амилоидного пептида |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7563903B2 (ru) |
| EP (1) | EP1590337B1 (ru) |
| JP (1) | JP2006515888A (ru) |
| KR (1) | KR101059669B1 (ru) |
| CN (1) | CN100532370C (ru) |
| AR (1) | AR042745A1 (ru) |
| AT (1) | ATE404545T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004207658B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0406893A (ru) |
| CA (1) | CA2511610A1 (ru) |
| DE (1) | DE602004015726D1 (ru) |
| FR (1) | FR2850380B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20050637A2 (ru) |
| IL (1) | IL169428A (ru) |
| MA (1) | MA27610A1 (ru) |
| ME (1) | MEP16708A (ru) |
| MX (1) | MXPA05007847A (ru) |
| NO (1) | NO330415B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ541147A (ru) |
| PL (1) | PL377999A1 (ru) |
| RS (1) | RS51168B (ru) |
| RU (1) | RU2360907C2 (ru) |
| TW (1) | TWI320710B (ru) |
| WO (1) | WO2004067520A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7759382B2 (en) * | 2003-06-05 | 2010-07-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds |
| MY149143A (en) * | 2006-01-18 | 2013-07-15 | Amgen Inc | Thiazole compounds as protien kinase b (pkb) inhibitors |
| CA2693473A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
| EP2173728A2 (en) | 2007-07-17 | 2010-04-14 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of pkb |
| US8668863B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-03-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating |
| EP2371421A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-10-05 | Université de Lille 2 Droit et Santé | Ligands of insulin degrading enzyme and their uses |
| EP2508511A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-10 | Laboratoire Biodim | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses |
| CN103145692B (zh) * | 2013-03-12 | 2014-07-16 | 盐城工学院 | 一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998022433A1 (en) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-(ARYL/HETEROARYL/ALKYLACETYL) AMINO ACID AMIDES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH COMPOUNDS |
| RU2136657C1 (ru) * | 1994-01-20 | 1999-09-10 | Бритиш Биотех Фармасьютикелс Лимитед | Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе |
| WO2000024392A1 (en) * | 1998-10-26 | 2000-05-04 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | β-AMYLOID FORMATION INHIBITORS |
| EA200200247A1 (ru) * | 1999-08-12 | 2002-08-29 | Фармация Италия, С.П.А. | Производные арилметилкарбониламинотиазола и их применение в качестве противоопухолевых средств |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI0951466T1 (sl) * | 1996-12-23 | 2009-10-31 | Elan Pharm Inc | Cikloalkili, laktami, laktoni in sorodne spojine, farmacevtske zmesi, ki jih vsebujejo, in metode inhibicije sproščanja beta-amiloidnega peptida in/ali njegove sinteze z uporabo takih spojin |
| ATE288904T1 (de) * | 1998-06-18 | 2005-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Durch kohlenstoff substituierte aminothiazole als inhibitoren von zyclin-abhägigen kinasen |
| GB9823871D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| AR039059A1 (es) * | 2001-08-06 | 2005-02-09 | Sanofi Aventis | Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios |
-
2003
- 2003-01-23 FR FR0300703A patent/FR2850380B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-22 EP EP04704255A patent/EP1590337B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-22 JP JP2006502115A patent/JP2006515888A/ja not_active Ceased
- 2004-01-22 KR KR1020057013441A patent/KR101059669B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-22 DE DE602004015726T patent/DE602004015726D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-22 BR BR0406893-9A patent/BRPI0406893A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 AU AU2004207658A patent/AU2004207658B2/en not_active Ceased
- 2004-01-22 RU RU2005126608/04A patent/RU2360907C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 AT AT04704255T patent/ATE404545T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 NZ NZ541147A patent/NZ541147A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 PL PL377999A patent/PL377999A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-01-22 ME MEP-167/08A patent/MEP16708A/xx unknown
- 2004-01-22 CA CA002511610A patent/CA2511610A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-22 HR HR20050637A patent/HRP20050637A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-01-22 AR ARP040100169A patent/AR042745A1/es unknown
- 2004-01-22 MX MXPA05007847A patent/MXPA05007847A/es active IP Right Grant
- 2004-01-22 WO PCT/FR2004/000140 patent/WO2004067520A1/fr not_active Ceased
- 2004-01-22 CN CNB2004800027812A patent/CN100532370C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-22 RS YUP-2005/0563A patent/RS51168B/sr unknown
- 2004-01-27 TW TW093101748A patent/TWI320710B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-27 IL IL169428A patent/IL169428A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-12 MA MA28385A patent/MA27610A1/fr unknown
- 2005-07-21 US US11/186,507 patent/US7563903B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-22 NO NO20053588A patent/NO330415B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-22 US US12/488,658 patent/US7879889B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2136657C1 (ru) * | 1994-01-20 | 1999-09-10 | Бритиш Биотех Фармасьютикелс Лимитед | Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе |
| WO1998022433A1 (en) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-(ARYL/HETEROARYL/ALKYLACETYL) AMINO ACID AMIDES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH COMPOUNDS |
| WO2000024392A1 (en) * | 1998-10-26 | 2000-05-04 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | β-AMYLOID FORMATION INHIBITORS |
| EA200200247A1 (ru) * | 1999-08-12 | 2002-08-29 | Фармация Италия, С.П.А. | Производные арилметилкарбониламинотиазола и их применение в качестве противоопухолевых средств |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080058380A1 (en) | Acylaminothiazole derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
| US7795289B2 (en) | Use of acylaminothiazole derivatives as therapeutic agents | |
| US7879889B2 (en) | Therapeutic use of acylaminothiazole derivatives | |
| RU2263113C2 (ru) | Производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d]тиазола, содержащие в положении 2 заместитель с сульфонамидной или сульфоновой структурой, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| JP2004517100A (ja) | ｈＰＰＡＲアルファアゴニストとしての置換オキサゾールおよびチアゾール | |
| JP2002542228A (ja) | Ｍｍｐ阻害剤 | |
| RU2401262C2 (ru) | Производные алкиламинотиазола, их получение и их применение в терапии | |
| ES2369918T3 (es) | Derivados de acilaminotiazol y su aplicación como inhibidores de beta-amiloide. | |
| EP0067885B1 (en) | Heterocyclic 5-membered ring compounds | |
| CN1930155B (zh) | 酰基氨基噻唑衍生物,它们的制备方法与在治疗中的用途 | |
| HK1104542B (en) | Acylaminothiazole derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| MXPA06008040A (es) | Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120123 |