MXPA05007847A - Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su utilizacion como inhibidores de la produccion de peptido beta-amiloide. - Google Patents
Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su utilizacion como inhibidores de la produccion de peptido beta-amiloide.Info
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Abstract
Compuesto que responde a la formula general (I). Dichos compuestos pueden utilizarse como inhibidores de la produccion del peptido ??-amiloide (??-A4) al inhibir la proteasa gamma.
Description
DERIVADOS DE ACILAMINOTIAZOL, SU PREPARACION Y SU UTILIZACIÓN COMO INHIBIDORES DE LA PRODUCCIÓN DE PÉPTIDO BETA-AMILOIDE
invención tiene por objeto derivados acilaminotiazol, su preparación y su utilización en terapéutica. La invención tiene como primer objeto compuestos q ue responden a la fórmula general (I):
álquilen-X-¾ ( en la cual , X representa un átomo de oxígeno o de azufre; R-i representa un g rupo alq uilo-C-i - 0 eventual mente sustituido por un cicloalq uilo-C3-7 un fenilo, un tienilo; o R-i representa un grupo cicloaIq uilo-C3-7 , tienilo, piridinilo, pirimidini lo; los grupos tienilo son eventualmente sustituidos por uno a 3 grupos aiquilo-C1-3; el gru po fenilo es eventualmente sustituido por u no a 5 átomos de halógeno o grupos alquilo-C1 -3, alcoxi-C -3, fluoroalquilo- C-i.3 , fluoroalcoxi-C1 -3; R2 representa un grupo alquilo-C1 -6 eventualmente sustituido por un grupo cicloalq uilo-C3-7, fenilo, alcoxi-C -3; hidroxi; o R2 representa un grupo cicloalquilo-C3-7, piperidinilo, fenilo o piridinilo;
los grupos cicloalquilo-C3-7 y piperidinilo son eventualmente sustituidos por uno o varios grupos alq uilo-d.3 , alcoxi-C -3 hidroxi, fluoroalq uilo-C-i .3 , fluoroalcoxi-C1 -3; los grupos fenilo y piridinilo son eventualmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno o grupos CN , alquilo-Ci-3, aicoxi-C1 -3, hid roxi, fluoroalq uilo-Ci-3, fluoroalcoxi -Ci-3; R3 representa un átomo de hidrógeno o un g rupo alquilo-C1-6 eventualmente s ustituido por un grupo cicloalq u¡lo-C3_7; . R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alqu¡lo-Ci-6; R5 y R5 representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo-C1-3; o R5 y R5 ' forman juntos un grupo oxo u oxima tal como:
donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo-C1-3; n representa un n úmero entero q ue va de 0 a 3; y R6 representa, independientemente entre sí cuando n = 2 ó 3, un átomo de hidrógeno-, de halógeno , un grupo hid roxi, alquilo-C1 -3i alcoxi-C1 -3, fluoroalquilo-C1 -3 o fluoroalcoxi-Ci-3. Entre los compuestos de fórmula general (I ), un subgrupo de compuestos preferidos está constituido por los compuestos para los cuales: • X representa un átomo de oxígeno o de azufre; y/o • Ri representa un grupo alq uilo C -5 preferentemente un metilo etilo, 1 -metiletilo, 1 , 1 -dimetiletilo, propilo, 1 -metilpropilo, 2- metilpropilo, 1 -etilpropilo, eventualmente substituido por un fenilo , un tienilo; o R-i representa un grupo cicloalq uilo-C3-7, preferentemente un ciclohexilo, un g rupo tienilo, piridiniio; los grupos tienilo son eventualmente substituidos por uno o dos grupos aiq uilo-C1 -3, preferentemente metilo; el grupo fen ilo es eventualmente substituido por uno o dos átomos de halógeno preferentemente cloro o flúor; y/o • R2 representa un grupo alq uilo-Ci_6, preferentemente un etilo, 1 - metiletilo; o R2 representa un grupo cicloalq uilo-C3-7, preferentemente un ciclohexilo, fenilo o piridin iio; el g rupo fenilo es eventualmente substituido por uno a tres grupos CN , alq uilo-C^, preferentemente metilo, etilo, alcoxi-Ci-3, preferentemente metoxi , etoxi , hid roxi , flooroalcoxi, preferentemente trifluorometoxi , o átomos de halógeno, preferentemente cloro, flúor; y/o • R3 representa u n grupo alquilo Ci_6, preferentemente un metilo, etilo! , propilo ; y/o • R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alq uilo-C -6, preferentemente un metilo o un 4-metilpentilo; y/o • 5 y 5' representan independientemente entre sí, u n átomo de hidrógeno, un hidroxi; o R5 y R5' forman juntos un grupo oxo; y/o • R6 representa un átomo de hidrógeno, de Halógeno, preferentemente un cloro o un flúor, un alquilo-C^, preferentemente un metilo, un alcoxi-Ci.3 > preferentemente un metoxi o un etoxi ; y/o • n es igual a 0 ó 1 . Los compuestos para los cuales simultáneamente X, R-i , R2, R3, R4 R5, R5' , 6 y- n son tal como se los ha definido anteriormente en el subgrupo de compuestos preferidos , se prefieren particularmente y más específicamente entre estos los compuestos para los cuales: X representa un átomo de oxígeno; y/o el grupo alquileno-C1 -4 es un metileno; y/o el carbono que lleva el grupo R3 es de config uración (S). A título de ejemplo de compuestos preferidos, se pueden citar los compuestos siguientes: 1 . (2S)-2-{[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetM]am¡no}-N-(5-{2- [(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)pentanamida 2. (2S)-2-{[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxiacetil]amino}-N-(5-{2- [(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1 , 3-tiazol-2-il)pentan amida 3. (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)-2-{[2- (3-pirid in il)acetil]amino}pentanamida 4. N-((1 S)-1 -{[(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fen il}-1 ,3-tiazol-2- il)ami no] carbón il}butil)-2-h id roxi-4-metilpentanamida 5. (2S)-N-{5-[2-(isopropoximetil)fenil]-4-metil- 1 ,3-tiazol-2-il}-2- {[2-(3-tienil)acetil]amino}pentan amida 6. (2S)-N-{5-[2-(isopropoximeti)fenil]- 1 ,3-tiazol-2-il}-2-{[2-(3- tienil)acetil]amino}pentanamida 7. (2S)-N-{5-[2-(isopropoximet¡l)fenil]-1 ,3-tiazol-2-¡l}-2-{[3-(3- tien il)propanoil]amino}pentanam¡da 8. (2S)-N-{5-[2-(fenoximetil)feni l]-1 ,3-tiazol-2-il}-2-{[2-(3- tienil)acetil]amino}pentanamida 9. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[2- (fenoximet¡l)fenil]- 1 ,3-tiazol-2-¡l}pentanamida 1 0. (2S)-N-{5-[2-(fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}-2-{[2-(2- tienil)acetil3amino}buíanam¡da 1 . (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3, 3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[2- (isopropoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida 1 2. (2S)-N-{5-[2-(isopropoximetil)fenil]~1 ,3 ,-t¡azol-2-il}-2-{[2-(2- tienil)acetil]amino}pentanamida 1 3. (2S)-2-[(3 ,3-d ¡metilbutanoil)amino]-N-{5-[2- (isopropoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-¡l}pentanam¡da 14. N-{(1 S)-1 -[({5-[2-(isopropox¡tnetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}- amino)carbonil] butil}-3-metil-2-oxopentanam¡da 1 5. (2S)-N-{5-[2-(etoximet¡l)fenil]-1 , 3-tiazol-2-¡l}-2-{[(2S)-2- hidroxi-3 ,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida 1 6. (2S)-2-{[2-(2,5-d imet¡l-3-t¡enil)acetil]amino}-N-{5-[2- (etoximetil) fenil]-1 , 3-tiazol-2-il}pentanamida 17. (2S)-2-{[(2S)-2- idroxi-3,3-d¡met¡lbutano¡l]amino}-N-[5-(2- {[3-(trifl uorometox¡)fenoxi] metil}fen il)- 1 ,3-tiazol-2- il] pentanamida 1 8. (2S)-2-{[(2S)-2-h¡d rox¡-3,3-dimetilbutano¡l]amino}-N-{5-[4- metoxi-2-(fenox¡metil)fenil]- 1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida 1 9. (2S)-N-(5-{2-[(2-f!uorofenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)-2- {[(2S)-2-hid roxi-3 , 3-d¡metil butanoil]amino}pentanam¡da
. (2S)-N-(5-{2-[(2-etilfenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-ii)-2- {[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida 21 . (2S)-2-{[3-(2,4-d iclorofenil)propano¡l]amino}-N-{5-[2- (fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-M}pentanamida 22. (2S)-2-{[2-(5-metil-2-tienil)acetil]amino}-N-{5-[2- (fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida 23. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-d imetoxifenoxi)metil]fenil}-1 , 3-tiazol-2-iI)- 2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida
24. (2S)~2-{[(2S)-2-hidroxi-3, 3-dimetilbutanoil]amino}-N-[5-(2- {[2-(trifluorometoxi}fenoxi]metil}fenil)-l,3-tiazol-2- iljpentanamida 25. (2S)-N-(5-{2-[(3 ,5-dimetoxifenoxi)metil]feniI}-1 , 3-tiazol-2-il}- 2-{[(2S)-2-hidroxi-3 , 3-dimetilbutanoil] amino}pentanamida
26. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-d imetilfenoxi}metil]fenil}-1 ,3-tiazo[-2-il)-2 {[(2S}-2-hidroxi-3 , 3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida
27. (2S)-N-(5-{2-[(3 ,4-dimetilfenoxi )metil]fen il}-1 ,3-tiazol-2-il}-2 {[(2S)-2-hid roxi-3 ,3-dimetil butanoil]amino}pentanamida 28. (2S}-N-(5-{2-[(2,6-d imetilfenoxi}metil]fenil}- 1 ,3-tiazol-2-ii)-2 {(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil] amino}pentanamida
29. (2S)-N-(5-{2-[(3-clorofenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il}-2- {[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida
. (2S)-N-(5-{2-[(3 ,4-dimetoxifenoxi)meti l]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)- 2-{[(2S)-2-hidroxi-3 , 3-dimetilbutanoi l]amino}pentanamida 31 . (2S)-N-(5-{2-[(2,6-dimetoxifenoxi)met¡l]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)- 2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida
32. (2S)-N-(5-{2-t(2,4-d¡metilfenoxi)metil]fen¡l}-1 ,3-tiazol-2-¡l)-2- {[(2S)-2-h¡droxi-3,3-d¡meti!butanoil]amino}pentanamida 33. (2S)-N- (5-{2-[(2,5-d¡meti!fenox¡)metil]fenil}-1 ,3-t¡azol-2-il)-2- {[(2S)-2-hidrox¡-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanam¡da
34. (2S)-2-{[(2S)-2-h¡drox¡-3,3-d¡metilbutanoil]amino}-N-{4-metil- 5-[2-(fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida 35. (2R)-2-{[(2S)-2-h¡droxi-3,3-dimetilbuíanoil]am¡no}-N-{5-[2- (fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pentanam¡da 36. (2S)-2-{[(2S)-2-hidrox¡-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-(5-{2- [(2-met¡lfenox¡)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida 37. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-metilbutano¡l]amino}-N-{5-[2- (fenoximeti!)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida 38. (2S)-2-[(2-h¡droxi-3,3-dimetilbutano¡l)am¡no]-N-(5-{2-[(2- metoxifenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)pentanamida 39. (2S)-N-(5-{2-[(2-etoxifenoxi)met¡l]fenil}-1 ,3-tiazo!-2-i!)-2-[(2- hidroxi-3,3-dimetilbutanoil)amino)pentanamida 40. (2S)-2-[(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)amino]-N-{5-[2- (fenoximetil) fenil]-1 ,3-tiazol-2-¡l}pentanam¡da 41 . (2S)-N-(5-{2-[(2,6-diclorofenoxi)metil]fenil}- ,3-tiazol-2-¡l)-2- [(2-hidroxi-3,3-dimetibutanoil)amino]pentanam¡da 42. (2R)-3-etil-2-hidroxi-N-{(1 S)-1 -[({5-[2-(fenoximetil)fenil]-1 ,3- tiazoi-2-il}amino)carbon¡l] butil}pentanam¡da 43. (2S)-3-etil-2-hidroxi-N-{(1 S)-1 -[({5-[2-(fenoximetil)fenil]-1 ,3- tiazol-2-¡l}amino)carbon ¡l] but¡l}pentanam¡da 44. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetibutanoil]amino}-N-{5-[2- (isopropoximetil)-4-metox¡fenil]-] 1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida
45. (2S)-N-(5-{2-[(2-(cloro-6-metilfenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2 il)-2-{[(2S)-2-h idrox¡-3,3-dimetilbutanoiljamino}pentanamida
46. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-d¡fluorofenoxi)meti]]fenil}- 1 ,3-tiazol-2-il)- 2-{[(2S)2-h¡droxi-3,3-d¡metilbutanoil]am¡no}pentanamida
47. (2S)-N-{5-[4-cloro-2-(fenox¡metil)fen il]- 1 ,3-t¡azol-2-il}-2- {[(2S)-2-hid roxi-3 , 3-dimetilbutanoi[]amino} pentanamida 48. (2S)-N-{5-[4-fluoro-2-(fenoximet¡l)fen¡l]-1 ,3-tiazoi-2-il}-2- {[(2S)-2-hid roxi-3,3-dimetilbutano¡l]am¡no}pentanamida
49. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-metilbutanoil]amino}-N-{5-[4- metoxi-2-(fenoximetil)fenil]-1 , 3-tiazol-2-il}pentanamida
50. (2S)-N-(5-{2-[(3 ,4-diclorofenoxi)metil]fen¡l}-1 ,3-tiazol-2-il)-2 {[(2S)-2-hid roxi-3, 3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida
51 . (2S)-N-((1 S)-1 -{[(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2 il)amino]carbon¡l}but¡l)-2-h ¡droxi-4-met¡lpentanamida
52. (2S)-N-{5-[4-etoxi-2-(fenox¡metil)fen¡l]- 1 ,3-tiazol-2-il}-2- {[(2S)-2-h ¡d roxi-3,3-d ¡metí lbutanoil]a mi no}pentana mida 53. (2S)-N-{5-[4-etoxi-2-(fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-i 1 }-2- {[(2S)-2-hidroxi-3-metiibutano¡!]amino}pentanamida 54. (2S)-N-{5-[5-fluoro-2-(fenoximet¡l)fenil]- 1 , 3-tiazol-2-il}-2- {[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida
55. (2S)-N-{5-[5-cloro-2-(fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}-2- {[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino} pentanamida 56. (2S)-N-{5-[5-fluoro-2-(fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}-2- {[(2S)-2-hidroxi-3-metilbutanoil]amino}pentanamida 57. (2S)-N-(5-{2-[(ciclohexiloxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)-2- {[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida 58. (2S)-2-hidrox¡-3,3-dimet¡l-N-[(1 S)-1 -met¡[-2-oxo-2-({5-[2- (fenoximetil)fen¡l]-1 ,3-tiazol-2-il}amino)etil]butanamida
59. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[4- metil-2-(fenoximetil) fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida
60. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-metilbutanoil3amino}-N-{5-[5-metil- 2-(fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazoI-2-il}pentanamida 61 . (2S)-N-(5-{2~[(3-cianofenoxi)metilfenil}-1 ,3-tiazol-2-il)-2- {[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida
62. (2S)-N-(5-{2-[(3-fluorofenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)-2- {[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoii]amino}pentanamida 63. (2S)-N-(5-{2-(3-fluorofenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)-2- {[(2S)-2-hidroxi-3-metilbutanoil]amino}pentanamida 64. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[5- meti!-2-(fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida
65. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-metilbutanoil]amino}-N-{5-[4-metil- 2-(fenoximet¡l)feniI]-1 ,3-t¡azol-2-¡l}pentan amida 66. (2S)-N-{(1 S)-2-[(5-{2-[ciclohexiloxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2- ¡ l)a mino]- 1 -metil-2-oxoetil}-2-hidrox¡-3, 3-d imetilbutanamida
67. (2S)-N-(5-{2-[(2-cloro-5-metilfenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2- il)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida 68. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimeti!butanoi!}amino}-N-(5-{2- [(3-metilfenoxi)meíil)fenil}-1 ,3-tiazol-2-¡l)pentanamida 69. (2S)-N-(5-{2-[(2-cianofenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tlazol-2-il)-2- {[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanam¡da
70. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutano¡l]amino}-N-(5-{2- [(4-pirid¡n¡lox¡)metil]fenil}-1 ,3-t¡azol-2-il)pentanamida 71 . (2S)-N-(5-{2-[(2-cloro-4,5-dimet¡lfenoxi))meti]fenil}-1 ,3- tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3~ dimet¡lbutanoil]amino}pentanamida 72. (2S)-N-(5-{2-[(4-cloro-3-metilfenoxi))met¡l]feniI}-1 ,3-t¡azol-2- il)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]am¡no}pentanamida
73. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-d¡clorofenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)-2- {[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimet¡lbutanoil]amino}pentanamida
74. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-difluorofenoxi)metil]fenil}-1 ,3-t¡azol-2-il)- 2-{[(2S)-2- idroxi-3,3-d¡metilbutanoil]amino}pentanamida
75. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-d¡metiibutano¡l]amino}-N-{4-(4- met¡lpentil)-5-[2-(fenoximetiI)fenil]-1 ,3-t¡azol-2- ll)pentanamida La invención tiene también por objeto, entre los compuestos de fórmula general (I), compuestos que responden a la fórmula general (G):
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en la cual, X representa un átomo de oxígeno o de azufre; R1 representa un grupo eventualmente sustituido por un cicloalquilo-C3-7, un feniio, un tienilo o representa un grupo cicloalquiio-C3-7, tienilo piridinilo, pirimidinilo; los grupos tienilo son eventualmente sustituidos por uno a 3 grupos cicloalquilo-Ci-3; el grupo feniio es eventualmente sustituido por uno a 5 átomos de halógeno o grupos alquilo-C1-3, alcoxi-C1-3, fluoroalquilo-C -3lfluoroalcoxi-C1-3; R2 representa un grupo alquilo-C1-6 eventualmente sustituido por un grupo cicloalquilo-C3-7, feniio, alcoxi-C-^, hidroxi; o R2 representa un grupo cicloalquilo-C3-7, piperidinilo, feniio o piridinilo; los grupos c¡cloalquilo-C3-7 y piperidinilo son eventualmente sustituidos por uno o varios grupos alquilo-C -3, alcoxi-C1-3, hidroxi, fluoroalquilo-Ci-3, fluoroalcoxi-C1-3; los grupos feniio y piridinilo son eventualmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo-C-i-3; alcoxi-Ci-3, hidroxi, fluoroalquilo-C-i-3, fluoroalcoxi-Ci-3; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6 eventualmente sustituido por un grupo cicloalquilo-C3-7; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-Ci-4; R5 y R5' representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo-Ci-3; o R5 y R5' forman juntos un grupo oxo u oxima tal como:
donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo-Ci-3; n representa un número entero que va de 0 a 3; y R6 representa, independientemente entre sí cuando n = 2 ó 3, un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo C1-3, alcox¡-Ci_3, fluoroalquilo-C1-3 o fluoroalcoxi-C -3. Entre los compuestos de fórmula general (G), un subgrupo de compuestos preferidos está constituido por los compuestos para los cuales: • X representa un átomo de oxígeno o de azufre; y/o • Ri representa un grupo alquilo-C1-5 preferentemente un metilo, etilo, 1-metiletilo, 1 , 1 -dimetilo, propilo, 1-metilpropilo, 1- etilpropilo, eventualmente sustituido por un fenilo, un tienilo; o Ri representa un grupo cicloalquilo-C3-7, preferentemente un ciclohexilo, un grupo tienilo, piridinilo; los grupos tienilo son eventualmente substituidos por uno o dos grupos alquilo-C -3, preferentemente metilo; el grupo fenilo es eventualmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, preferentemente cloro o flúor; y/o • R2 representa un grupo alquilo-C1-6, preferentemente un etilo, 1- metiletilo; o R2 representa un grupo cicloalquilo- C3„7, preferentemente un ciclohexilo, o fenilo;
el g rupo fenilo es eventualmente substituido por uno o dos grupos alq uilo-C-i-3 , preferentemente metilo, etilo, alcoxi-d-3 , preferentemente metoxi, etoxi, hid roxi, fluoroalcoxi , preferentemente trifluorometoxi , o por uno o dos átomos de halógeno, preferentemente cloro, flúor; y/o • R3 representa un grupo alquilo-C1 -6, preferentemente un etilo, propilo ; y/o • R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alq uilo-C^ 4 , preferentemente un metilo; y/o · R5 y R5' representan independ ientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un hidroxi; o R5 y Rs' forman juntos un grupo oxo; y/o • R6 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, Preferentemente un clor o u n flúor, un alcoxi-Ci-3, preferentemente un metoxi ; y/o • n es igual a o ó 1 . En el marco de la invención , se entiende por: Ct-Z donde t y z pueden tomar los valores de 1 a 1 0, una cadena carbonada q ue puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C -3 una cadena carbonada q ue puede tener de 1 a 3 átomos de carbono, C3-6 una cadena carbonada q ue puede tener de 3 a 6 átomos de carbono , alq uilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquilo-Ci-6 representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1 -dimetiletilo, preferentemente un metilo, etilo, propilo o 1 -metiletilo, alquileno, un grupo alquilo bivalente; - cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo-C3.7 representa un ciclo carbonado de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, preferentemente un ciclopentilo o ciclohexilo; alcoxi, un grupo -o-alq uilo donde el grupo alquilo es tal como se ha definido precedentemente; fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor; fluoroalcoxi un grupo alcoxi del cual uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor; y - átomo de halógeno, un flúor, un cloro, un bromo o un yodo. Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o varios carbonos asimétricos. Estos pueden, por lo tanto, existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Esos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición con ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Esas sales se preparan, ventajosamente, con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I ) también forman parte de la invención . Los compuestos de fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos , a saber, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un solvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención . En lo q ue sigue a continuación, se entiende por grupo de partida, un g rupo q ue puede ser fácilmente clivado de una molécula, partiendo de un par electrónico, por ruptura de un enlace heterolítico. Ese grupo puede, por lo tanto, ser reemplazado fácilmente por otro grupo, por ejemplo, durante una reacción de substitución. Dichos grupos de partida son , por ejemplo, los halógenos , o un grupo hidroxi activado tal como un mesilato, tosilato, triflato, acetilo, etc. En «Advanced Organic Chemistry», J . March , 3rd Edition , Wiley I nterscience, P 310-316, se dan ejemplos de grupos de partida, así como también referencias para su preparación. Se entiende por grupo protector, un grupo q ue permite imped ir la reactividad de una función o posición , durante una reacción química q ue pueda afectarla , y que restituye la molécula después del clivado, de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio. En Protective Groups in Organic Synthesis, G reene et al. , 2nd Ed . (John Wiley & Sons , Inc. , New York) , entre otros , se dan ejemplos de grupos protectores , así como también los métodos de protección y desprotección .
La invención tiene como segundo objeto procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (l). De esta forma, esos compuestos pueden prepararse por los procedimientos , ilustrados en los esq uemas siguientes, cuyas condiciones operatorias son clásicas para el hombre de oficio.
Esquema 1
De acuerdo con el esquema 1 , el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse por acoplamiento peptíd ico de la amina de fórmula (XI) con el ácido de fórmula (XI I) de acuerdo con las condiciones conocidas por el hombre de oficio, por ejemplo, en presencia de hexafloorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris (dimetilamino)fosfonio(BOP) y de N-etilmorfolina o N-metilmorfolina en un solvente inerte tal como dimetilformamida, acetonitrilo o diclorometano a una temperatura que puede ir de 0°C a la temperatura ambiente. La amina de fórmula XI se obtiene por acoplamiento peptídico de la amina de fómula (VI I I) con el aminoácido de fórmula
(IX) , en la cual Pg representa un grupo protector, en las condiciones q ue se han descrito anteriormente , para dar el compuesto de fórmula
(X) . El aminoácido de fórmula (IX) se protege por medio de un N-terubutilloxicarbon il (BOC). El compuesto (X) se desprotege luego, de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio, para dar la amina de fórmula (XI). Por ejemplo, si el g rupo protector utilizado es el BOC, este puede ser desprotegido por hidrólisis ácida, en presencia de ácido clorhídrico gaseoso anhidro. El compuesto de fórmula (VI I I ) puede prepararse de acuerdo con el esquema 2.
Escruema 2
De acuerdo con ese esquema, el aralquilo de fórmula (I I), en la cual Y representa un grupo de partida, preferentemente un átomo de halógeno, tal como el bromo y Z representa un átomo de halógeno tai como el bromo, se condensa con un alcoholato o un tiolato alcalino, por ejemplo, de fórmula R2X"Nae en la cual x representa un átomo de oxígeno o de azufre. La reacción se realiza en un solvente inerte tal como dimetilformamida a una temperatura que puede ir de 0°C a 50°C, para conducir al compuesto de fórmula (I II). El arilo de fórmula (I I I) se transforma en ácido borónico de fórmula (IV) de acuerdo con una adaptación del procedimiento descrito por Schoevaars, J. Am. Chem. Soc , 1999, 121 , 9550-9561 . La transformación puede realizarse, por ejemplo, por formación previa del anión del compuesto de fórmula (III), por ejemplo, por acción de una base fuerte tal como butillitio, en un solvente eterado tal como tetrahidrofurano, a temperaturas que pueden ir de -50°C a -80°C. Este anión se somete luego a reacción con un borato tal como trimetilborato , para dar después de la hidrólisis, el ácido borónico de fórmula (IV). El acoplamiento del ácido borónico (IV) con el 5-bromo-tiazol de fórm ula (IV) en la cual Pg representa un g rupo protector, tal como un ¡mino, por ejemplo, una difenilcetona ¡mina , puede efectuarse de acuerdo con la reacción de Suzuki, por una adaptación del procedimiento descrito por Wolfe, J. Org . Chem . 1 997, 62, 4943-4948, para conducir al 5-fenil-tiazol de fórmula (Vi l). El acoplamiento se realiza por ejemplo en un solvente eterado tal como dioxano en presencia de fosfato de tripotásio trihid rato y de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (O) a una temperatura q ue puede ir de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. El 5-fenil-tiazol de fórmula (VI I) preparado de esa forma se desprotege luego de acuerdo métodos conocidos por el hombre de oficio para dar el 5-fen il-2-amino-tiazol de fórmula (VI I I ). El 5-bromo-tiazol de fórmula (VI) se obtiene por protección de la función amino del compuesto de fórmula (V) correspond iente. Preferentemente, esta se protege en forma de difenilcetonaimina en condiciones conocidas por el hombre de oficio. Los compuestos de partida, en especial , los compuestos de fórmula (I I ), (V) , (IX) y (X I I I ), cuando no se describe su modo de preparación , están disponibles en el comercio o se describen en la literatura, o pueden prepararse por métodos que ahí se describen o que son conocidos por el hombre de oficio. Por ejemplo, el 5-bromo-2-amino-tiazol (V), puede obtenerse por brotación del 2-amino-tiazol correspondiente de acuerdo con una adaptación del procedimiento descrito por Kaye, J. Chem. Soc. Perkins I, 1981 , 2335-2399. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XI I) puede obtenerse por adaptación de los procedimientos descritos por Middleton et al. , J . Org. Chem. , 45, 14, 1980, 2883-2887 y por iyamoto et al., J. Amer. Chem Soc , 1 14, 15, 1 992, 6256-6257. Las significaciones de X, R t R2, R3, R4, R5, R6,y n en los compuestos de fórmula (I I) a (Xl l)son tal como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos conformes a la invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a aquellos que se dan en el cuadro siguiente. Los microanálisis elementales y los espectros RMN, I R o de masa confirman las estructuras de los compuestos obtenidos. Ejemplo 1 (compuesto n°9) 2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimet¡lbutanoil]amino}-N-{5-[2-(fenoximetíl)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pentan amida 1.1. bromo-2-(fenoximetil) benceno A 20, 2g de fenol en solución en 1 50 mi de dimetilformamida, se agrega a 5°C, en porciones, 1 ,2 g de hidruro de sodio (al 50% en suspensión en aceite). Se agita a temperatura ambiente y se introducen, a 5°C, 37, 2g de bromuro de 2-bromobencilo en solución en 15 mi de dimetiltormamida. Después de 2 horas a 20°C, se vierte el medio reaccionante sobre agua helada y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se concentra para obtener 36 g de aceite. RMN H d en ppm (DMSO d6) 5,22 (s, 2H); 7,09-7,67 (masivo, 9H).
1.2 Ácido 2-(fenoximetil)fenilborónico A 36 g de 1 -bromo-2-(fenoximetil) benceno, obtenido en la etapa 1.1, en solución en 150ml de tetrahidrofurano, se agregan, gota a gota, a -70°C, se introducen gota a gota, 16ml de trimetilborato. Se deja que la temperatura del medio reaccionante suba a -30°C. se hidroliza con una solución saturada de cloruro de amonio, luego se extrae con acetato de etilo y se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación, se obtienen 33g de sólido blanco. RMN1H d en ppm (DMSO d6) 5,25 (s, 2H); 6,85-7,67 (masivo, 11H).
1.3 5-bromo-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amina A 34g de 5-bromo-1,3 tiazol-2-aminabromohidrato, en suspensión en 300 mi de ,2-dicloroetano, se agregan 26g de benzofenona imina. Se mantiene durante 18 horas a reflujo. Se filtra el precipitado formado y se concentra el filtrado para obtener 37,2 g de sólido. PF=109°C RMN1H d en ppm (DMSO d6): 7,34 (m, 2H); 7,50 - 7,76 (masivo, 9H). 1.4 5-{2-[feonoxi)metil]fenil}-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2- amina A 14,8 g de ácido 2-(fenoximetil)fenilborónico, obtenido en la etapa 1 .2, en solución en 250 mi de 1 ,4 dioxano, se introd ucen, sucesivamente , 1 5g de fosfato de tripotásio dihidrato, 1 0, 5g de 5-bromo-N-(difenilmetilen)-1 ,3-tiazol-2-amina obtenido en la etapa 1 .3, 1 ,5g de tetrakis (trifenilfosfina)de paladio (0) y se mantiene 1 hora a refl ujo. Se evapora el medio reaccionante a seco, se lo retoma con acetato de etilo y se lo lava con ag ua . Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se concentran los solventes . Se cromatog rafía el residuo sobre una columna de gel de sílice, y se procede a la elución con diclorometano para obtener 35g de aceite amarillo. RMN H d en ppm : 4, 81 (s , 2H); 7, 1 7 - 7,83 (masivo, 20H). 1 .5 5-{2-[(fenoxi) metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-amina A 35 g de 5-{2-[(fenoxi)metil]fen il}-N-(difenilmetilen)-1 ,3-tiazol-2-amina , obtenido en la etapa 1 .4, en solución en 250 mi de metanol , se agregan I50 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) y se agita 1 8 horas a 20°C. Se evapora a seco, se retoma el residuo con éter dietílico y se lava con una solución acuosa de hid róxido de sodio (0, 5 M). Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se concentra. Se cromatografía el residuo sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla diclorometano /metanol 98/2 (v/v), para obtener 1 5g de un sólido beige. PF = 154 °C RMN H d en ppm (DIVISO d6): 5,07 (s, 2H); 6,98- 7,65 (masivo, 10H).
1.6 terbutn-(1S)-1-[({5-[2-(fenoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-iI}-amino)carbonil]butilcarbamato A 3,35 g de ácido (2S)-2-[(terbutiloxicarbonil)amino]pentanóico en solución en 35 mi de dimetilformamida, se agregan a 0 °C-7,1 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(d¡metiiamino) fosfonio, luego gota a gota, 2,1 mi de N-metilmorfolina. Después de 15 minutos a 0°C, se introducen 4g de 5-{2-[(fenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-amina, obtenido en la etapa 1.5, y se agita 18 horas a temperatura ambiente. Se retoma el medio con acetato de etilo y se lava 2 veces con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se concentra. Se cromatografía el residuo sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla diclorometano/metanoi 98/2 (v/v) para obtener 5,2g de aceite incoloro. RMN1H d en ppm (DMSO d6): 0,88 (t, 3H); 1,22 - 1,65 (masivo, 13H); 4,24 (q, 1H); 5,09 (s, 2H); 6,94 - 7,67 (masivo, 10H); 12,23 (s,1H).
1.7 Clorhidrato de (2S)-2-amino-N-(5-{2-[(fenoxi)metiI]fenil}-1 ,3 t¡azol-2-il)pentan amida A 5g de terbutil-(1 S)-2-[(5-2{2-[(fenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)amino]-1 -propil-2-oxoetilcarbamato, obtenido en la etapa 1.6, en solución en 60ml de acetato de etilo, se agregan gota a gota a 0°C, 25ml de una solución de ácido clorhídrico gaseoso (4,5 M) en acetato de etilo. Se agita 18 horas a 20°C. Se filtra el precipitado formado, se enjuaga 2 veces con éter dietílico y se seca para obtener 3g de un sólido blanco. PF=148 °C R N1 H d en ppm (DMSO d„): 0,90 (t, 3H); 1 ,39 (m, 2H); 1 ,85 (m, 2H); 4, 18 (q, 1 H);5,08 (s, 2H); 6,94 - 7,68 (masivo, 10H); 8,65 (s, 3H). 1.8 (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoU3amino}-N-{5-[2-(fenoximetil)fenil]- ,3-tiazol-2-il}pentan amida A 0,32 g de ácido (2S)-2-hidroxi-3,3-dimet¡lbutanóico en solución en 25 mi de dimetilformamida a 0°C se agrega, en forma sucesiva, 1 ,36 g de hexofluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirrolidina fosfonio y 0,7 mi de N-etilmorfolina. Después de 20 minutos a 0°C, se introducen 0,88g de clorhidrato de (2S)-2-amino-N-(5-{2-[(fenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il)pentanamida, obtenido en la etapa 1 .7, y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se retoma el medio reaccionante con acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra. Se cromatografía el residuo sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla diclometano/metanol 99/1 (v/v) para obtener, después de la cristalización con éter ¡sopropílico, 0,83g de sólido blanco. PF= 84°C RMN1 H d en ppm (DMSO d6):0,89 (t, 3H) 0,93 (s, 9H); 1 ,33 (m, 2H); 1 ,71 (q, 21 H); 3,57 (d, 1 H); 4,61 (q, 1 H); 5,09 (s, 2H); 5,61 (d, 1 H); 6,97-7,02 (masivo, 3H); 7,28-7,67 (masivo, 7H); 7,81 (d, 1 H); 12,28 (s, 1 H). [a]D20 = -81 ,8 (c = 1 /CH3OH).
Ejemplo 2 (compuesto n°16) {2S)-2-{[2-{2,5-dimetil-3-tieniI)acetil]amino}-N-{5-[2- (etoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamida 2.1 2-(2,5-dimetil-3-tienil)-1-(4-morfolinil)-1 -etanotiona A 5 g de 2,5-dimetiI-3-acetiltiofeno, se agrega 1,68 g de
6,5 mi de azufre, de morfolina y se lleva 10 horas a reflujo. Se vuelve a llevar a 20°C y se vierte sobre una solución acuosa de ácido clorhídrico (1N). Se extrae el medio con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciclo exano/acetato de etilo 8/2 (v/v) para obtener 6,8g de aceite anaranjado. R N1H d en ppm (D SO d6): 2,30 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,47 (t, 2H); 3,65(m, 4H); 4,07 (s, 2H); 4,20 (t, 2H); 6, 6 (s, 1H). 2.2 Ácido 2-{2,5-dimetil-3-tienil)acético El ácido 2-(2,5-dimetil-3-tienil) acético se prepara de acuerdo con un método descrito en Heterocicl. Chem; EN;25; 1988; 1571-1581. A 6,7g de 2-(2,5-dimetil-3-tienil)-1-(4-morfolinil)-1-etanotiona, obtenido en la etapa 2.1, en solución en 70 mi de metanol, se agregan 21 mi de un solución acuosa de hidróxido de sodio (50% de masa) y se lleva 6 horas a reflujo. Después de la evaporación del metanol se diluye el residuo con agua y se acidifica con una solución acuosa de ácido clorhídrico (6N). Se filtra el precipitado formado, luego se le cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con diclorometano para obtener 3,6g de cristales beiges. PF=65°C RMN1 H d en ppm (DMSO d6): 2,26 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,39 (s, 2H); 6,56 (s, 1 H). 2.3 (2S)-2-{[(2,5-dimetil-3-tieniI)acetil]amino}-N-{5-[2-(etoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida Se procede de la misma manera q ue en la etapa 1.8 del Ejemplo 1 reeplazando el ácido(2S)-2-h¡droxi-3,3-dimetilbutanóico por el ácido 2-(2,5-dimetil-3-tienil)acético, obtenido en la etapa 2.2. Se obtienen 0,67g de cristales blancos. PF=84"C RMN1 H d en ppm (DMSO d6): 0,89 (t, 3H); 1 , 1 6 (.t, 3H); 1 ,29 (m,2H); 1 ,65 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,47 (q, 2H); 4,44 (s, 2H); 4,49 (q, 1 H); 4,55 (s, 1 H); 7,35-7,55 (masivo, 5H); 8,32 (d , 1 H); 12,28 (s, 1 H). [a]D2Q= -103 (c = 1 /CHsOH). Ejemplo 3 (compuesto n°22) {2S)-2-{[2-{5-metil-2-tienil)acet¡l]amino}-N-{5-[2-(fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida 3.1 2-(5-metiI-2-tienil)-1 -(4-morfolinil)-1 -etanotiona La 2-(5-metil-2-tienil)-1 -(4-morfolinil)- -etanotiona se prepara de acuerdo con un método análogo al descrito en el ejemplo 2.1 . RMN-? ? d en ppm (DMSO d6): 2,40 (s, 3H); 3,49 (t, 2H); 3,64 (t, 2H);
3,81 (t, 2H); 4,19 (t, 2H); 4,40 (s, 2H); 6,49 (d, 1H); 6.77 (d, 1H). 3.2 Ácido 2-(5-metil-2-t¡en¡l)acético El ácido 2-(5-metil-2-tienil)acético se prepara de acuerdo con un método análogo al descrito en el ejemplo 2.2. PF = 54 °C RM tH d en ppm (DMSO d6):2,38 (s, 3H); 3,72 (s,3H); 6,61 (d, 1H); 6,69 (d, 1H). 3.3 (2S)-2-{[2-(5-metil-2-tienil)acetil]amino}-N-{5-[2-(fenoximetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pentanamida Se procede de la misma manera que en la etapa 1.8 del ejemplo 1 reemplazando el ácido (2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanóico por el ácido 2-(5-metil-2-tienil) acético, obtenido en la etapa 3.2. se obtienen 0,73g de cristales beiges. PF = 81°C. RMNiH d en ppm (DMSO d 6):0,87 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 3,6 (q, 2H); 4, 48 (q, 1H); 5,07 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 6,95-7 (masivo , 3H); 7,27 -7,73 (masivo, 7H); 8,41 (d, 1H); 12,30 (s, 1H). [a]D20 - -91,7 (c - I/CH3OH). Ejemplo 4 (compuesto n°7) (2S)-N-{5-[Z-(isopropoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[3-(3-tienil)propano¡l]amino}pentanamida 4.1 Ácido (E)-3-(3-tienil)-2-propenóico A 25g de 3-tienaldehido en solución en 100 mi de piridina Se agregan 46g de ácido masónico, 2ml de piperidina y se lleva a 100 °C durante 4 horas. Se enfría el medio reaccionante a 30°C y se vierte sobre una solución acuosa de ácido clorhídrico (2N). Se filtra el precipitado formado y se enjuaga con éter isopropílico para obtener, después de secar, 30g de un sólido blanco. PF=152°C RMN H d en ppm (DMSO d6): 6,36 (d, 1H); 7,51-7,62 (masivo, 3H); 7,93 (d, 1H); 12,27 (s, 1H). 4.2 (E)-3-(3-tienil)-2-propenoato de etilo A 11 g de ácido (E)-3-(3-tienil)-2-propenoico, obtenido en la etapa 4.1, en solución en 50 mi de dimetilformamida se agregan 11,5 g de carbonato de potasio, 6,8 mi de yodoetano y se agita durante 48 horas a 20°. C. Se retoma el medio con acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se la concentra para obtener 12,5 g de aceite. RMN^H d en ppm (DMSO d6): 1,26 (t, 3H); 4,17 (q, 2H); 6,47 (d, 1H);7,57-7,71 (masivo, 3H); 8,01 (d, 1H). 4.3 3-(3-tien¡l.3-2-propanoato de etilo A 12, 5g de (E)-3-(3-t¡eniI)-2-propenoato de etilo, obtenido en la etapa 4.2, en solución en 100 mi de etanol, se agregan 4g de paladio sobre carbón al 10% y se agita durante 24 horas a 60°C bajo 5 bares de hidrógeno. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado para obtener 11g de aceite. RMNiH d en ppm (DMSO d6): 1,20 (t, 3H); 2,62 (t, 2H); 2,88 (t, 2H); 4,07 (q, 2H); 7,02 (d, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,45 (m, 1H). 4.4 Ácido 3-(3-tienil)propanóico A 11 g de 3-(3-tienil)-2-propanoato de etilo, obtenido en la etapa 4.3, en solución en 100 mi de etanol, se agregan 75 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2N). Se agita durante 18 horas a 20°C después de la evaporación de los solventes, se acidifica el residuo. El precipitado formado se filtra y se seca al vacío para obtener 6,3 g de un sólido beige. PF=59°C RMN H d en ppm (DMSO d6): 2,56 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 7,02 (t, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,45 (m, 1H); 12,14 (s, 1H). 4.5 (2S)-N-{5-[2-isopropoximetil}fenil]-1,3-tiazoI-2-il}-2-{[3-(3-tienil)propanoil]amino}pentanamida Se procede de la misma manera que en la etapa 1.8 del Ejemplol reemplazado el ácido (2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanóico por el ácido 3-(3-tienii)propanóico, obtenido en la etapa 4.4. Se obtienen 0,75g de cristales beiges. PF= 101 °C RMN1H d en ppm (DMSO d6): 6,87 (t, 3H); 1,13 (d, 6H); 1,33 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,48 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,67 (m, 1H); 4,45(s, 2H); 4,54 (q, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,35-7,57 (masivo, 6H); 8,21 (d, 1H); 12,26 (s, 1H). [a]D20 = -71 (c=1/CH3OH). Ejemplo 5 (2R)-3-etil-2-hidroxi-N-{(1S)-1-[({5-[2-(fenoximet¡l)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino}carbonil]butil}pentanamida (compuesto n°42) y (2S)-3-etil-2-hidroxi-N-{(1S)-1-[({5-[2-(fenoximetil)fen¡l]-1,3-tiazol- 2-il}amino)carbonil]butil}pentanamida (compuesto n°43) 5.1 Ácido 3-etil-2-hidroxipentanóico A una solución de 1,24 mi de etilbutiraldehído en 18 mi de diclorometano anhidro, se agrega con precaución 1,5ml de cianuro de trimetilsiiiio, luego una cantidad catalítica de yoduro de zinc. Se agita el medio reaccionante durante 2 horas a temperatura ambiente, luego a 60°C durante 3,5 horas. Se enfría el medio reaccionante a 0°C y se agregan 3,5 mi de ácido clorhídrico concentrado. Se agita el medio reaccionante durante 18 horas a temperatura ambiente, luego 1 hora a reflujo, después de enfriar, se vierte la mezcla reaccionante en agua y se extrae dos veces con 50 mi de acetato de etilo. Se acidifica la fase acuosa con 70 mi de ácido clorhídrico (12N) y se extrae 3 veces con 50 mi de acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas juntas y se evapora el solvente. PF =84 °C. 5.2 (2R)-3-etil-2-hidroxi-N-{(1S)-1-[({5-[2-(fenoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino)carbonil]butil}pentanamida y (2S)-3-etil-2-hidroxi-N-{(IS)-1 -[({5-[2-(fenoximeti1)fenil]-1 ,3-tiazol-2-iI}am¡no)Carbonil]butil}pentanamida Se procede de la misma manera que en la etapa 1.8 del Ejemplo 1 reemplazando el ácido(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanó¡co por el ácido 3-etil-2-hidroxipentanóico, obtenido en la etapa 5.1. se obtienen 0,78g de sólido blanco. Compuesto n°42 (SR): PF = 67,4°C RMN1H d en ppm (DMSO d6) 0,74 (t, 3H)¡ 0,84-0,90 (masivo, 6H);
1,26 - 1,71 (masivo, 9H); 3,94 (m, 1H); 4,57 (q, 1H); 5,07 (s, 2H); 5,40 (s, 1H); 6,94-6,99 (masivo, 3H); 7,26-7,93 (masivo, 7H); 7,91 (d, 1H); 1227 (s, 1H). [a]D20 = -41,5 (c=1/CH3OH). Compuesto n° 43 (SS): PF = 22.5X R N1H d en ppm (DMSO d6): 0,78-0,89 (masivo, 9H); 1,18-1,38 (masivo, 6H); 1,55 (m, 1H); 1,68 (q, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,60 (q, 1H); 5,07 (s, 2H); 5,49 (d, 1H); 6,95-7 (masivo, 3H); 7,26; 7,62 (masivo, 7H); 7,87 (d, 1H); 12,27 (s, 1H). [a]D20 - -72,6 (c -I/CH3OH). Ejemplo 6 (compuesto n°40) (2S)-2-[(2-hidroxí-3-fenilpropanoil)amino]-N-{5-{2-(fenoximet¡l)-fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}pen tan amida 6.1 Ácido 3-fenil-2-hidroxi-propiónico A una suspensión de 1,6 g de fenilalanina en 5,3 mi de ácido sulfúrico(2,5N), se agrega gota a gota a 0°C una solución de 0,829 g de nitrito de sodio en 4,2 mi de agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas a 0°C, luego 17 horas a temperatura ambiente. Se extrae la mezcla reaccionante 2 veces con 100 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas con 100 mi de solución saturada de cloruro de sodio en agua. Se obtiene después de secar 1,2 g de cristales amarillos. PF=97°C 6.2 2-[(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)amino]-N-{5-[2- (fenoximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamida Se procede de la misma manera que en la etapa 1.8 del Ejemplo 1 reemplazando el ácido (2S)-2-hidrox¡-3,3-dimetilbutanóico por el 3-fenil-2-hidroxi-propiónico, obtenido en la etapa 6.1. Se obtienen 0,8 g de sólido blanco. PF = 86°C RMN H en ppm (D SO d 6): 0,85 (t, 3H); 1,24 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 2,70 (m, 1H); 2,57 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,56 (q, 1H); 5,08 (s, 2H); 6,94 - 7,63 (masivo, 15H); 8, 02 (m, 1H); 12,25 (s, 1H). [a]D20 = -28 (c = 1/CH3OH). Ejemplo 7 (compuesto n°70) (2S)-2-{[(2S)-2- idrox¡-3,3-dimet¡lbutanoil]amino}-N-(5-{2-[(4-piridiniloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamida 7.1 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)fenilmetanol A 29, 86g de 5- [2- (terbutoximetil)fenil]-N-difenilmetilen)
-1 ,3-tiazol-2-amina, preparada de acuerdo con un método análogo al descrito en las etapas 1.1 a 1.4 del ejemplo 1, en solución en 140 mi de metanol, se agregan 70ml de una solución 3M de ácido clorhídrico acuoso y se deja 18 horas a temperatura ambiente, luego se lleva a reflujo durante 4 horas. Se evapora el metanol. Se retoma el residuo con una solución 6M de ácido clorhídrico acuoso y se extrae con éter dietílico. Se lleva la fase acuosa a pH básico, mientras se la enfría y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase acetato de etilo con sulfato de sodio anhidro y se concentra. Se trata el residuo con éter diisopropílico para obtener 6 g de un sólido beige.
PF = 145 °C 7.2 Terbutil-5-[2-(hidroximetil)fenil]-1 ,3-tiazo1 -2-ilcarbamato A 6g de 2-(2-amino-1 , 3-tiazol-5-il)fenilmetanol, obtenido en la etapa 7.1 , en sol ución en 80 mi de 1 ,4-d ioxano, se ag rega sucesivamente 1 , 1 7 g de óxido de magnesio, 29 mi de una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio, luego a 0 °C y en porciones 7 ,6 g de diterbutildicarbonato (BOC20). Se deja 48 horas a temperatura ambiente, luego se concentra el medio, se retoma con agua y se lo extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución al 5% de hidrógenosulfato de potasio, se la seca con sulfato de sodio anhidro y se la concentra. Se cromatografía el resid uo sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla diclorometano/metanol 99/1 - (V/V) para obtener 2,3 g de aceite q ue se trata con éter diisopropílico. PF = 1 80 ,7 °C 7.3 Terbutil-5-{2-[(4-pir¡diniloxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-ilcarbamato A 5,24 g de trifenilfosfina en solución en 60 mi de tetrahidrofurano, se ag regan , en porciones a 0°C, 4, 1 5g de diisopropilazodicarboxilato (DIAD). Después de 30 minutos a aproximadamente a 1 0°C se agrega, en porciones, 1 , 96 g de 4-h idroxipiridina, se deja 30 minutos aproximadamente a 1 0°C y se introducen 4,2 g de terbutiI-5-[2-(hid roximetil)fenil]-1 , 3-tiazol-2-il carbamato, obtenido en la etapa 7.2. Se deja d urante 4 d ías a temperatura ambiente. Se concentra el medio, se retoma con una solución saturada de carbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se la concentra. Se cromatografía el residuo sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con un mezcla de polaridad creciente 99/1 (v/v) hasta diclorometano/metanol, 90/10 (v/v)para obtener 1g de aceite. R N1H d en ppm (DMSO d 6): 1,52 (s, 9H); 5,27 (s, 2H); 6,10 (q, 2H); 7, 05 (m, 1H); 7,41-7,54 (masivo, 6H); 11,60 (s, 1H). 7.4 5-{2-[(4-piridiniloxi)metil]fenil}-1,3-tiazolam¡na A 1g de ter uti l-5-{2- 1 (4-piridiniloxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol- 2-il carbamato, obtenido en la etapa 7.3, en 20 mi de diclorometano, se agregan 20 mi de una solución de 4 de ácido clorhídrico gaseoso en acetato de etilo. Se deja 4 horas a temperatura ambiente. Se concentra el medio reaccionante y se lo lleva a pH básico por una solución al 5% de hidrogenosulfato de sodio se filtra el precipitado formado por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla diclorometano/ metanol 95/5 (V/V) para obtener 0,58 g de una espuma beige. RMN1H d en ppm (DMSO d6): 5,25 (s, 2H); 6,10 (d, 2H); 6,98-7,55 (masivo, 9 H. 7.5 (2S)-2-{[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-(5-{2-[(4-piridiniloxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamida Se procede de ia misma manera que en las etapas 1.6 a 1.8 del ejemplo 1 reemplazando la 5-{2-[(fenoxi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-amina par la 5-{2-[(4-piridiniloxi)metil] fenil}- ,3-tiazolamina, obtenido en la etapa 7.4. Se obtienen 0,4 g en forma de cristales. PF = 112, 7°C RMN1H d en ppm (DMSO d6): 0,89 (t, 3H); 0,92 (s, 9H); 1,34 (m, 2H); 1,68 (q, 2H); 3,58 (d, 1H); 4,61 (q, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,61 (d, 1H); 6,09 (d, 2H); 7,04 (m, 1H); 7,41-7,536H); (masivo, 7,80 (d, 1H); 12,36 (s, 1H). Los compuestos n°61 (2S)-N-(5-{2-[(3-cianofenoxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il}-2-{[(2S}-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida) y n°69 ((2S}-N-(5-{2-[(2-cianofenoxi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidrox¡-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamida) pueden prepararse de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 7, reemplazando 4-hidroxipiridina, respectivamente por 3-cianofenol o 2-cianofenol. La siguiente tabla ¡lustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la invención. En esa tabla: - PF (°C) representa el punto de fusión del compuesto en grados Celsius; - [a?] (c=1, CH3OH) representa el poder rotatorio del compuesto en la concentración de 1 g/l en metanol; - (S) o (R)en todas la columnas <<R3>> y <<R5, Rs >> indican la estereoquímica de los carbonos asimétricos, que llevan respectivamente a R3 o R5, en la fórmula (I). Para el carbono que lleva a R5 la indicación (S) o (R)no se refiere al caso en el que R5 y R5-. forman juntos un grupo oxo u oxima.
compuestos descritos en esa tabla se han preparado los métodos descritos precedentemente. Tabla
alquilen-X-R- (
Los compuestos de la invención han sido objeto de pruebas farmacológicas que han mostrado su interés como sustancias activas en terapéutica. Han sido probados particularmente en lo q ue hace a sus efectos de inhibición de la producción del péptido ß-am iloide (ß-?4). El péptido ß-amiloide (ß-?4) .ee un fragmento de una proteína precu rsor más importante llamado APP (Amiloid Precursor Protein). Esta última es producida y está presente en diferentes células de tej ido animal o h umano. A nivel cerebral, su olivado por enzimas de tipo proteasa conduce a la formación del péptido ß-?4 que se acumula en forma de placa amiloide. Las dos proteasas responsables de la producción del péptido amiloide se conocen bajo el nombre de beta y gama-secretasas (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: ídentification and therapeutic potential, J .
Med. Chem . , 2001 Jun 21 ¡44( 1 3), 2039-60). También se ha demostrado que ese depósito prog resivo del péptido ß-?4 es neurotóxico y podría desempeñar un papel importante en la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención , como inhibidor de la prod ucción del péptido ß-amiloide (ß-?4) por inhibición de la gama-proteasa, pueden utilizarse en el tratamiento de patolog ías tales como la demencia senil , la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la enfermedad de Parkinson , la angiopatía amiloide y/o los desórdenes cerebrovasculares , las enfermedades fronto-temporales y la enfermedad de Pick, las enfermedades post-traumáticas , las patolog ías ligadas a los procesos de neuro-inflamación , la enfermedad de H untington y/o el sínd rome de Korsakov. Las pruebas se han realizado de acuerdo con el protocolo descrito más adelante. Para la prueba celular ß amiloide, se ha utilizado la línea CHO-K1 que coexpresa el CT100 de APP y PS 1 M 146L clon 30-12. La ínea tiene como objetivo la inhibición de gama-secretasa. La presenilina está relacionada con la actividad gama-secretasa (Wolfe MS, Haass C , The Role of presenilins in gamma-secretase activity, J. Biol . Chem . , 2001 feb 23 276 (8), 541 3-6) y su coexpresión con la proteína amiloide o su frag mento N-terminal acarrea un aumento de secreción del péptido ,A1 -42 (ß-?4) generando así una herramienta farmacológ ica q ue permite evaluar la inhibición por los compuestos de fórmula (1) de la producción del péptido ß-?4. La siembra de las placas de cultivo de 96 cavidades se realiza a razón de 1x105 células por cavidad en 150 mi de medio de incubación. La presencia de un porcentaje mínimo (1,3% final) de suero permite la adhesión celular al plástico después de 2 3 horas de incubación a 37°C, en presencia de 5% C02. Los productos (15 µ?) se prueban en 10 µ? DMSO 1% final y se incuban durante 24-25h a 37°C en presencia de 5% de C02 y de 100% de humedad. Después de esta incubación de 24-25h, los sobrenadantes celulares (100 µ?) se transfieren a las placas ELISA, tratadas con el anticuerpo de captura 6E10 (6E10, epítope: aal-17, 1 NTERCHIM/SENETEK 320-10), para determinar el porcentaje de péptidos amiloides secretado por las células en presencia de compuestos conformes a la invención. Se trata paralelamente una gama de péptido control, «péptido 1-40», sintético de 5 y 10 ng/ml. Las placas ELISA se incuban durante una noche a 4°C. Se detecta la cantidad de péptido fijado de forma indirecta en presencia de un competidor correspondiente al péptido truncado, el péptido 1-28 acoplado a la biotina que luego se detecta por medio de estreptavidina acoplada a la fosfatasa alcalina. El sustrato, el p-Nitrofenil Fosfato (pNPP FAST p-Nitrofenil Fosfato, Sigma N2770), da un producto de reacción soluble amarillo legible en 405 nm. La reacción se detiene con una solución de EOTA 0,1M. Para esto, después de la fijación del péptido amiloide en la placa ELISA, se agregan 50 µ? de péptido 1-28 biotinilado a los 100 µ? de sobrenadante celular y se incuban 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se lavan 3 veces las placas ELISA. Después de secar por inversión sobre papel absorbente, se agregan 0?µ? de estreptavid ina-alcalina fosfatasa (Interchim/Jackson Imm uno Research Laboratories 01 6-050-084), por cavidad y se incuban 1 hora a temperatu ra ambiente. Las placas se lavan nuevamente, luego se ag rega el sustrato de la fosfatasa alcalina (pN PP 1 mg/ml) a razón de 1 00 mi por cavidad . Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, se detiene la reacción por adición de 1 00 mi EOTA 0 , 1 por cavidad y se efectúa la lectura en 405 nm. Los compuestos de fórmula (1 ) de acuerdo con la invención han mostrado una CESO (concentración efectiva al 50%) inferior a 500 nM. Notablemente, el compuesto n°70 del cuad ro ha mostrado una CESO igual a 295 n M. Los compuestos de fórmula ( I ) conformes a la invención han mostrado más particularmente una CESO inferior a 1 00 n M . Los resultados de las pruebas biológ icas muestran que los compuestos son inhibidores de la formación del péptido ß-amiloide (ß-?4). Por lo tanto, esos compuestos pueden emplearse en el tratamiento de las patologías en las cuales un inhibidor de la formación del péptido ß-amiloide (ß-?4) aporta un beneficio terapéutico. Principalmente, dichas patologías* son: la demencia senil , la enfermedad de Alzheimer, el s índrome de Down , la enfermedad de parkinson , la ang iopatía amiloide y los desórdenes cerebrovasculares, las enfermedades fronto-temporales y la enfermedad de Pick, les enfermedades post-traumáticas, las patologías ligadas a los procesos de neuro-inflamación , la enfermedad de H untington y/o el síndrome de Korsakov. La utilización de los compuestos conformes a la invención , en estado de base, de sal , de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patolog ías antes mencionadas forma parte integrante de la invención. La invención tiene también por objeto medicamentos que comprenden u n compuesto de fórmu la (I ), o una sal de ad ición de esta última con un ácido farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I ). Esos medicamentos se utilizan en terapéutica, especialmente en el tratamiento de las patolog ías antes mencionadas . De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo, al menos un compuesto de acuerdo con la invención . Esas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hid rato o un solvato de d icho compuesto, y eventualmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales q ue son conocidos por el hombre de oficio.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, subling ual , subcutánea, intramuscular, intravenosa tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal , el principio activo de fórmula (I ) anted icho, o su sal, solvato o hidrato eventual, puede ser administrado en forma unitaria de ad ministración , en. mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres hu manos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o de las enfermedades antedichas . Las fórmulas unitarias de administración apropiadas Comprenden las formas por vías oral tales como los comprimidos, las cápsulas de gelatina blandas o duras , los polvos, los gránulos, las gomas de mascar y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración subling ual , bucal , intratraqueal, intraocular, intranasal , por inhalación, las formas de ad ministración su bcutánea , intramuscular o intravenosa y las formas de ad ministración rectal o vaginal . Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos conformes a la invención en cremas , pomadas o lociones. A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes : Compuesto de acuerdo con la invención 50,0 mg Manitol 223 ,75 mg Croscaramelosa sódica 6 ,0 mg Almidón de maiz 1 5,0 mg H idroxipropilmetilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Con el objeto de obtener el efecto profiláctico o terapéutico deseado, la dosis de principio activo puede variar entre 0 , 1 mg y 200 mg por kg de peso corporal y por d ía. Si bien esas dosis son ejemplos de situación promedio, pueden haber casos particulares donde sean apropiadas dosis más elevadas o más bajas; dichas dosis también pertenecen a la invención . De acuerdo con la práctica habitual, la dosis apropiada para cada paciente será determinada por el médico de acuerdo con el modo de admin istración , el peso y la respuesta de dicho paciente. Cada dosis unitaria puede contener de 0 , 1 a 1 000 mg, preferentemente de 0, 1 a 500 mg , de principio activo en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticos. Esta dosis unitaria puede ser administrada 1 a 5 veces por día de forma de admin istrar una dosis diaria de 0 ,5 a 5000 mg , preferentemente de 0 ,5 a 2500 mg . La presente invención de acuerdo con otro de sus aspectos, se refiere también a un método de tratamiento de las patolog ías antes indicadas q ue comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la invención, de una sal farmacéuticamente aceptable , de un solvato o de u n hidrato de dicho compuesto.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES 1. Compuesto que responde a la fórmula general (I): áiquilen-X-Ri (l) en la cual, X representa un átomo de oxígeno o de azufre; representa un grupo alquilo-d-10 eventualmente sustituido por un cicloalquilo-C3-7 un fenilo, un tienilo; o R-, representa un grupo cicloalquilo-C3-7, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; los grupos tienilo son eventualmente sustituidos por uno a 3 grupos alquilo-Ci-3; el grupo fenilo es eventualmente sustituido por uno a 5 átomos de halógeno o grupos alquilo-C-i_3, alcoxi-Ci-3, fluoroalquilo- C1-3, fluoroaIcoxi-C1-3; R2 representa un grupo alquilo-C -6 eventualmente sustituido por un grupo cicloalquilo-C3-7, fenilo, alcoxi-C1-3; hidroxi; o R2 representa un grupo cicloalquilo-C3-7, piperidinilo, fenilo o piridinilo; los grupos cicloalquilo-C3-7 y piperidinilo son eventualmente sustituidos por uno o varios grupos alquilo-C^, alcoxi-Ci_3 hidroxi, fluoroalquilo-C1-3, fluoroalcoxi-Ci-3; los grupos fenilo y piridinilo son eventualmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno o grupos CN, alqu¡lo-C1-3, alcoxi-Ci,3, hidroxi, fluoroalquilo-Ci-3, fluoroalcoxi -C1-3;
- R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6 eventualmente sustituido por un grupo cicloalquilo-C3-7; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6; R5 y R5' representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo-Ci-3; o R5 y R5' forman juntos un grupo oxo u oxima tal como: donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo-C^; n representa un número entero que va de 0 a 3; y R6 representa, independientemente entre sí cuando n = 2 ó 3, un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxi, alquilo-C1-3, alcoxi-C1-3, fluoroaiquilo-C1-3 o fluoroalcoxi-C1-3. en estado de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato. 2. Compuesto de fórmula (I). de acuerdo reivindicación 1 caracterizado porque X representa un átomo de oxígeno o de azufre; R1 representa un grupo alquilo-Ci-5, eventualmente sustituido por un fenilo, un tienilo; o R† representa un grupo cicloalquilo-C3-7, un grupo tienilo, piridinilo; los grupos tienilo son eventualmente substituidos por uno o dos grupos alquilo-C1-3; el grupo fenilo es eventualmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno; R2 representa un grupo alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, fenilo o piridinilo el grupo fenilo es eventualmente sustituido por uno a tres grupos CN, alquilo-C^, alcoxi-Ci-3, hidroxi, fluoroalcoxi, o átomos .de halógeno; R3 representa un grupo alquilo-C1-6; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C -6; Rs y R51 representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un hidroxi; o R5 y R5' forman juntos un grupo oxo; R6 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un alquilo-Ci-3, un alcoxi-Ci-3; y n es igual a 0 ó 1 ; en estado de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato. 3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 62, caracterizado porque: X representa un átomo de oxígeno; Ri representa un metilo, etilo 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, propilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1 -etilpropilo, eventualmente sustituido por un fenilo o por un tienilo; o R-i representa un ciclohexilo, tienilo o plridinilo; los grupos tienilo son eventualmente sustituidos por uno o dos grupos metilo; el grupo fenilo es eventualmente sustituido por uno o dos átomos de cloro o de flúor; R2 representa un grupo etilo, 1-metiletilo, ciclohexilo, fenilo o piridinilo; el grupo fenilo es eventualmente sustituido por uno a tres grupos CN, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, trifluorometoxi, o átomos de cloro o de flúor;
- R3 representa un grupo metilo, etilo o propilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o 4-metilpentilo; R5 y R5> representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un hidroxi; o R5 y R5' forman juntos un grupo oxo; R6 representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor, un metilo, un metoxi o un etoxi; n es igual a 0 ó 1 ; y el grupo alquileno-C^ es un metileno; en estado de base, de sal de adición con un ácido, de hidrato o de solvato.
- 4. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, por acoplamiento peptídico de una amina de fórmula (XI) con un ácido de fórmula (XI I) en las cuales X, R-i , R2, R3 , R4, 5 , R5' , Re y n son tal como se han definido en la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 .
- 5. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en estado de base, de sal , de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable y eventualmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
- 6. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en estado de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.
- 7. Utilización de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en estado, de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a tratar una patología en la cual un inhibidor de la formación del péptido ß-amiloide ß-?4 aporta un beneficio terapéutico.
- 8. Utilización de un compuesto de, fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en estado de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a tratar la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la enfermedad de parkinson, la angiopatía amiloide y/o los desórdenes cerebrovasculares, las enfermedades fronto-temporales y la enfermedad de Pick, les enfermedades post-traumáticas, las patologías ligadas a los procesos de neuro-inflamacíón, la enfermedad de Huntington y lo el síndrome de Korsakov. ESUMEN Compuesto que responde a la fórmula general (I). Dichos compuestos pueden utilizarse como inhibidores de la producción del péptido ß-amiloide (ß-?4) al inhibir la proteasa gamma.
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