RS51168B - Derivati acilaminotiazola, njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora proizvodnje beta-amiloid peptida - Google Patents

Abstract

Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (I):gde:X predstavlja jedan atom kiseonika ili sumpora ;R1 predstavlja grupu C1-10 alkil po izboru supstituisanu sa C3-7 cikloalkil, fenil ili tienil grupom; ili R1 predstavlja C3-7 cikloalkil, tienil, piridinil ili pirimidinil grupu;gde tienil grupe mogu eventualno po izboru da budu supstituisane jednom do 3 C1-3 alkil grupe; fenil grupa može po izboru da bude supstituisana sa jedan do 5 atoma halogena ili C1-3alkil, C1-3 alkoksi, C1-3fluoroalkil, C1-3fluoroalkoksi grupama;R2 predstavlja grupu C1-6 alkil po izboru supstituisanu C3-7 cikloalkil, fenil, C1-3alkoksi, hidroksilnom grupom; ili R2 predstavlja C3-7cikloalkil, piperidinil, fenil ili piridinil grupu;C3-7 cikloalkil i piperidinil grupe su po izboru supstituisane jednom ili više C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, hidroksil, C1-3fluoroalkil, C1-3 fluoroalkoksi grupa;fenil i piridinil grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više atoma halogena ili,C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, hidroksil, C1-3 fluoroalkil, C1-3fluoroalkoksi grupama;R3 predstavlja atom halogena ili C1-6 alkil grupu po izboru supstituisanu C3-7 cikloalkil grupom;R4 predstavlja atom vodonika ili C1-6 alkil grupu;R5 i R5' predstavljaju nezavisno jedan od drugog atom vodonika, halogena, hidroksilnu, ili C1-3 alkil grupu; ili R5 i R5' formiraju zajedno okso ili oksim grupu kao što je:gde R7 predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil; n predstavlja ceo broj od 0 do 3 ; iR6 predstavlja nezavisno jedan od drugoga kada je n = 2 ili 3, atom vodonika ili halogena, hidroksilnu, C1-3 alkil, C1-3alkoksi, C1-3fluoroalkil ili C1-3 fluoroalkoksi grupu.Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

r

Ovaj pronalazak ima, kao prvo, za predmet jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (I):

gde,

X predstavlja jedan atom kiseonika ili sumpora ;

Ripredstavlja grupu Cm0 alkil eventualno supstituisanu sa jednom C3.7 cikloalkil, fenil, tienil grupom; ili Ripredstavlja grupu C3.7cikloalkil, tienil, piridinil, pirimidinil; gde grupe tienil mogu eventualno biti supstituisane sa jednom do 3 grupe C1.3alkil; fenil grupa može eventualno biti supstituisana sa jedan do 5 atoma halogena ili grupama C1.3 alkil, Ci_3 alkoksi, Ci_3fluoroalkil, C1.3 fluoroalkoksi;

R2predstavlja jednu grupu Ci.6alkil eventualno supstituisanu sa grupom C3-7cikcloalkil, fenil, C1.3alkoksi, hidroksi; ili R2predstavlja grupu C3.7cikloalkil, piperidinil, fenil ili piridinil;

grupe C3-7cikloalkil i piperidinil mogu biti eventualno supstituisane sa jednom ili više grupa C1-3 alkil, C1-3alkoksi, hidroksi, Ci_3fluoroalkil, C1-3 fluoroalkoksi;

grupe fenil i piridinil mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više atoma halogena ili grupama CN, C1.3 alkil, C1-3alkoksi, hidroksi, €1.3fluoroalkil, C-1.3 fluoroalkoksi;

R3predstavlja jedan atom halogena ili grupu Ci-6alkil eventualno supstituisanu sa grupom C3-7cikloalkil ;

R4predstavlja jedan atom vodonika ili jednu grupu C1-6alkil;

R5i R5'predstavljaju nezavisno jedan od drugoga jedan atom vodonika, halogen, jednu hidroksi grupu,

Ci.3alkil; ili R5i R5'formiraju zajedno jednu okso ili oksim grupu kao što je:

gde R7predstavlja atom vodonika ili jedan d.3 alkil;

n predstavlja ceo broj od 0 do 3 ; i

R6predstavlja nezavisno jedan od drugoga pošto n = 2 ili 3, jedan atom vodonika, halogena, jednu hidroksi grupu, d-3 alkil, C1.3 alkoksi, dsfluoroalkil ili C-i_3fluoroalkoksi.

Od jedinjenja opšte formule (1), formirana je jedna podgrupa najpogodnijih jedinjenja za koja:

• X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; i/ili

• Ripredstavlja jednu grupu Ci_5 alkil po mogućstvu metil, etil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, propil, 1-metilpropil, .2-metil-propH, 1 -etilpropil, eventualno supstituisanu sa jednom fenil, tienil grupom; ili Ripredstavlja grupu C3-7cikloalkil, poželjno je da to bude cikloheksil, jednu grupu tienil, piridinil; gde grupa tienil eventualno može biti supstituisana sa jednom ili dve grupe C1-3alkil, poželjno je da to bude metil; fenil grupa može eventualno biti supstituisana sa jednim ili dva atoma halogena, poželjno je da to budu hlor ili fluor; i/ili • R2predstavlja jednu grupu d-6 alkil, poželjno je da to bude jedan etil, 1-metiletil ; ili R2predstavlja grupuC3-7cikloalkil, poželjno je da to bude cikloheksil, fenil ili piridinil;

fenil grupa može eventualno biti supstituisana sa jednom ili tri grupe CN, C1-3alkil, poželjno je da to bude metil, etil, d-3 alkoksi, poželjno je da to bude etoksi, hidroksi, fluoroalkoksi, poželjno je da to bude trifluorometoksi, ili atomi halogena, poželjno je da to budu hlor, fluor; i/ili

• R3predstavlja grupu d-6 alkil, poželjno je da to bude metil, etil, propil; i/ili

• R.4predstavlja jedan atom vodonika ili jednu grupu d-6 alkil poželjno je da to

bude metil ili jedan 4-metilfenil; i/ili

• R5i R5'predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, hidroksi grupu ; ili R5i Rs' formiraju zajednu jednu okso grupu; i/ili • Repredstavlja jedan atom vodonika, halogena, poželjno je da to bude hlor ili fluor, jedan C ^3 alkil, poželjno je da to bude metil, jedan C1-3alkoksi, poželjno je da to bude metoksi ili jedan etoksi; i/ili

• n je jednako 0 ili 1.

Jedinjenja za koja X, Ri, R2, R3, R4, R5, Rs, R6i n su kao što je definisano prethodno u ovoj pod grupi najpogodnijih jedinjenja a od ovih posebno su pogodna jedinjenja za koja :

X predstavlja atom kiseonika; i/ili

grupa C1-4alkilen je jedan metil; i/ili

ugljenik koji nosi na sebi grupu R3je konfiguracuje (S).

Kao primeri ovih najpogodnijih jedinjenja, mogu se navesti sledeća jedinjenja:

1.{ 2S}- 2-{[ (2R)-2-cikloheksil-2-hidroksiacetil]amino }- N-( 5-{2-[{cikloheksiloksi} - metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamid 2.(2S)-2-{[(2S)-2-cikloheksil-2-hidroksiacetil]amino }- N-{ 5-{ 2-[(cikloheksiloksi) - metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamid 3.( 2S)- N-( 5-{ 2-[(cikloheksiloksi)metil]fenil}-1,3-thiazol-2-il)-2-{[2-(3-piridinil)acetil]amino }pentanamid

4. A/-/(fS)-1-{[(5-{2-[(cikloheksiloksi)metil]fenil} -1 ,3-tiazol-2-il)amino] -

karbonil}butil) - 2 -hidroksi -4-metilpentanamid

5. f2Sj-A/-f5-[2-(izopropoksimetil)fenil]'4-metil-1,3-thiazol-2-yl}-2 -{[2-

(3-tienil )acetil]amino } pentanamid

6. {2S}-N-{5-[2-(izopropoksimetil)fenilj -1,3-tiazol-2-il}-2-{[2-{3-tienil} - acetil]amino}pentanamid 7. (2S)-N-{5-[2-{izopropoksimetil }fenil] -1 ,3-tiazol-2-il}-2-{[3-{3-tienil} - propanoil]amino Jpentanamid 8. (2S)-N-{5-[2-{fenoksimetil}feni!]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[2-{3-tienil} - acetil]amino }pentanamid9. ( 2S)- 2-{[( 2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }-N-{5-[2-(fenoksi-metil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 10.( 2S)-N-{5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[2-(2-tienil)-acetil]amino}butanamid 11. (2S)- 2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[2-{izopropoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 12.( 2S)-N-{5-[2-(izopropoksimetil)fenil] -1,3-tiazol-2-il}-2-{[2-{2-tienil}-acetil]amino}pentanamide 13.{ 2S}- 2-[ (3,3-dimetilbutanoil)amino ]- N-{ 5-[ 2-(izopropoksimetil )fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 14.N-{( 1S)-1-[({5-[2-(izopropoksimetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}-amino)-karbonil]butil }-3-metil - 2 -oksopentanamtd 15.( 2S)- N-{ 5-[ 2-( etoksimetil)fenil] -1,3-tiazol-2-il}-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }pentanamid 16. (2S)- 2-{[ 2-( 2, 5-dimetil-3-tienil)acetif]amino}- N-{ 5-[ 2-( etoksimetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 17. (2S)-2-{[(2S )-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }- N-[ 5-(2-{[3-(trifluorometoksi)fenoksi]metil}fenil)-1,3-tiazol-2-il]pentanamid 18. (2S)- 2-{[ (2 8)-2 -hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino ;-A/-(5-/"4-metoksi-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 19. (2S)- N-( 5-{2-[(2-f!uorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(28)-2-

hydroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }pentanamid ,

20. (2S)-N-( 5-{2-[{2-etilfenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[{2S}-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }pentanamid 21. (2S)-2 -{[3-(2,4-dihlorofenil)propanoil]amino }- N-{ 5-[ 2-(fenoksimetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 22. (2S)-2 -{[2 -( 5-metil-2 -tienil)acetil]amino J- N-{ 5-[2-(fenoksimetil )fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid

23.( 2S)- N-( 5-{2-[(2,3-dimetoksifenoksi)metil]fenil} -1,3-tiazol-2-il)-2 -

{[ (2 S)-2 -hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]arnino }pentanamid

24. (2S)- 2 -{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }- N-[ 5-(2 -{[2 -(trifluorometoksi)fenoksi ]metil}fenil )-1,3-tiazol-2 -il]pentanamid

25. (2S)- N-( 5-{2-[(3,5-dimetoksifenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il )-2-

{[ (2 S)-2 -hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }pentanamid

26. ( 2S)- N-(5-{2-[ (2,3-dimetilfenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-

2 -hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }pentanamid

27. (2S)- N-(5-{2-[(3,4-dimetilfenoksi)meti!]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3, 3-dimetil butanoil]amino }pentanamid 28. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-dimetilfenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }pentanamid 29. (2 S^-AZ-fS^-KS-hlorofenoksi^metillfenil} -1,3-tiazol-2-il}-2-{[(28)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid

30.( 2S)- N-(5-{2-[ (3,4-dimetoksifenoksi)metil]fenil} -1,3-tiazol-2-il)-2-

{[ (2S)- 2-hidroksi-3,3-dimetil butanoil]amino }pentanamid

31.( 2S)- N-( 5-{2-[(2,6-dimetoksifenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il )-2-

{[ (2 SJ-2 -hidroksi-3,3-dimetil butanoiljamino Jpentanamid

32.( 2S)- N-( 5-{2-[(2,4-dimetilfenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2 -il )-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil)amino Jpentanamid

33.( 2S)- N-(5-{2-[(2,5-dimetilfenoksi)metil]fenil} -1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-

2 -hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino jpentanamid

34. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{4-metil-5-[2-(fenoksimetill)fenil)-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 35.{ 2R}- 2-{[( 2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}- N-{ 5-[ 2-(fenoksi-metil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 36.f2S;-2-^(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }- N-( 5-{ 2-[(2-metil-fenoksi)metil)fenil}-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 37. (2S)- 2 -{[(2S)- 2 -hidroksi-3-metil butanoil]amino }- N-{ 5-[ 2-(fenoksimetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 38.( 2S)- 2-[ (2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil )amino ]- N-( 5-{2-[(2-metoksi-fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazo!-2-il)pentanamid 39. (2S)-N-(5-{2-[(2-etoksifenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-[(2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil )amino Jpentanamid 40.{ 2S}- 2-[ (2-hidroksi-3-fenilpropanoil)amino ]- N-{ 5-[ 2-(fenoksimetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid41. { 2S}- N-( 5-{2-[(2,6-dihlorofenoksi)metil]fenil} -1,3-tiazol-2-il)-2-[ (2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil)amino )pentanamid 42. ( 2R)- 3- et\\- 2- h\ ćroks\- N-{( 1 S)-1-[{{5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino )karbonil]butil}pentanamid 43. (2SJ-3-etil-2-hidroksi-/v"-tf? S>H/{5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3 tiazol-2-il}amino )karbonil)butil}pentanamid 44.( 2S)- 2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil)amino }-N-{5-[2-(izopropoksimetil)-4-metoksifenil)-1,3-tiazol-2-il}pentanamid

45. ^S^/V-^-^-^-fhloro-e-metilfenoksiJmetiOfenif] -1,3-tiazol-2-il} -2-

{[ (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoii]amino }pentanamid

46.( 2S)- N-( 5-{2-[(2, 6-difluorofenoksi)metil]fenil}-1 , 3-tiazol-2-il)-2-{[ (2S)2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }pentanamid 47.f-2Sj-A/-{5-/"4-hloro-2-(fenoksimetil )fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[ (2S)-2-hidroksi -3,3-dimetilbutanoil]amino }pentanamid 48.( 2S)- N-{ 5-[4-fluoro-2-(fenoksimetil)fenil]-1, 3-tiazol~2-il}-2-{[ (2S)-2-hidroksi-3,3-dirnetil butanoitjamino Jpentanamid 49. (2S)- 2-{[(2S)- 2 -hidroksi-3-metilbutanoil]amino }- N-{ 5-[ 4-metoksi-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid

50. (2S)-N-(5-{4-[(3,4-dihlorofenoksi)metil] fenil} - 1,3 tiazol-2-il)-2-{[(2 S)

2 -hidroksi-3, 3-dimetilbutanoil]amino }pentanamid

51.( 2S)- N-({ 1S}-1-{[{5-{2-[(cikloheksiloksi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il}-amino ] karbonil}butil )-2 -hidroksi-4-metilpentanamid 52.^SJ-^-^-etoksi^fenoksimetiOfenilj-l, 3-tiazol-2-il}-2 -{[ (2 S )-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid 53. f2Sj-A/-/5-/4-etoksi-2-(fenoksimetil )fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[(2 S)-2-hidroksi -3-metilbutanoil]amino }pentanamid 54. (2S)-N-{5-[5-f!uoro-2-{fenoksimetil)fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2 -{[ (2 S )-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }pentanamid 55. (2S)-N-{5-[5-hloro-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2 -{[ (2 S )-2 - hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid 56. (2S)-N-{5-[5-fluoro-2-(fenoksimetil)fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2-{[ {2 S )-2-

hidroksi -3-metilbutanoil]amino Jpentanamid

57.( 2S)- N-( 5-{2-((cikloheksiloksi)metil)fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[ (2 S )-2-hidroksi-3, 3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid 58. (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetil-N-[( 1 S )-1-metil-2-okso-2-( {5-[2-(fenoksi-metil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-ilJamino )etil]butanamid 59.(2SJ-2-f t(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }- N-{ 5-[ 4-metil-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 60. (2S)-2 -{[ (2S )-2-hidroksi-3-metilbutanoil]amino }- N-{ 5-[5-metil-2 -(fenoksi-metil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 61.( 2S)- N-( 5-{ 2-[(3-cijanofenoksi)metil]fenilJ-1 ,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid 62.( 2S)- N-( 5-{2-[(3-fluorofenoksi)metil3fenil}-1,3-tiazol-2 -il)-2-{[ (28 )-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid

63.( 2S)- N-( 5-{2-[(3-fluorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2 -il)-2-{[ (28 )-2-

hidroksi -3-metilbutanoil] amino Jpentanamid

64.( 2S)- 2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }- N-{5-[5-metil-2-(fenoksimetil)fenil] -1,3-tiazol-2-il}pentanamid 65. (2S)- 2-{[ (2 S )-2-hidroksi-3-metilbutanoil]amino }- N-{ 5-[4-metil-2 -(fenoksi-metil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid 66. (2S)-N-{(1S)-2-[(5-{2-[(cikloheksiloksi)metil]fenil}-1,3-tiazo!-2-il)amino]-1-metil-2-oksoetil}-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanamid

67.( 2S)- N-(5-{2-[ (2-hloro-5-metilfenoksi)metil]fenilJ-1,3-tiazol-2-il)-2-

{[ (2S )-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid

68.( 2S)- 2-{[ (2S )-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }- N-( 5-{2-[(3-metil-

fenoksi)metil )fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamid

69. ^-A/'^^-ICŽ-ciianofenoksOmetilJfenilJ-l.a-tiazol-a-il)^ -{[ (2 S )-2 - hidroksi-3 , 3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid 70.( 2S)- 2-{[( 2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]aminoN-( 5-{ 2-[(4-piridinil - oksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamid

71. (2S)- N-( 5-{2-[(2-hloro-4,5-dimetilfenoksi) ]metiljfenil)-1,3-tiazol-2 -

il )-2 -{[ (2S )-2 -hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid

72. ( 2S)- N-( 5-{2-[( 4-hloro-3-metilfenoksi)]metil}fenil)-1 ,3-tiazol-2-il)-2 -

{[ (2S )-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid

73.( 2S)- N-( 5-{2-[(2 ,3-dihlorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[ (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid74. ( 2S)- N-( 5-{2-[(2,3-difluorofenoksi)metil]fenii}-1,3-tiazol-2 -il)-2-{[ (28 )-2-hidroksi-3 , 3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid

75. (2 S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]aminoN-{4-(4-metilpentil)-5-

[2 -(fenoksimetil )fenil]-1,3-tiazol-2 -il )pentanamid

Ovaj pronalazak takođe se odnosi od jedinjenja sa opštom formulom (1), na jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (I') :

gde ,

X predstavlja jedan atom kiseonika ili sumpora;

Ripredstavlja jednu grupu C1-10alkil eventualno supstituisanu sa jednim C3.7cikloalkilom, jednim fenilom, jednim tienilom; ili R1predstavlja jednu grupu C3.7cikloalkil, tienil, piridinil, pirimidinil;

grupe tionil mogu eventualno biti supstituisane sa jednom do 3 grupe C1.3alkil; fenil grupa može biti eventualno supstituisana sa jedan do 5 atoma halogena ili grupama C ^3 alkil, C1-3alkoksi, C1.3fluoroalkil, C1-3fluoroalkoksi;

R2predstavlja jednu grupu C1.6alkil eventualno supstituisanu sa jednom grupom C3.7cikloalkil, fenil, C1.3alkoksi, hidroksi ; ili R2predstavlja jednu grupu C3.7cikloalkil, piperidinil, fenil ili piridinil;

grupe C3.7cikloalkil i piperidinil mogu eventualno biti supstituisani sa jednom ili više grupa C ^3 alkil, C13alkoksi, hidroksi, C ^3 fluoroalkil, C1-3fluoroalkoksi ;

grupe fenil i piridinil mogu eventualno biti supstituisane sa jednim ili više atoma halogena ili sa grupama C ^3 alkil, C1.3alkoksi, hidroksi, Ci_3fluoroalkil, C1.3fluoroalkoksi ;

R3predstavlja jedan atom vodonika ili jednu grupu C ^ alkil eventualno supstituisanu sa jednom grupom C3.7cikloalkil;

R4predstavlja jedan atom vodonika ili jednu grupu C ^ alkil;

R5i R5'predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan atom vodonika, halogena, jednu hidroksi grupu, C1-3alkil; ili R5 i R5>formiraju zajedno jednu grupu okso ili oksim kao što je :

gde R7predstavlja jedan atom vodonika ili jedan Ci_3alkil;

n predstavlja ceo broj od 0 do 3 ; i

R6predstavlja, nezavisno jedan od drugoga kada n = 2 ili 3, atom vodonika, halogena, jednu hidroksi grupu, Ci_3alkil, C i_3alkoksi, C1-3fluoroalkil ili Ci_3fluoroalkoksi.

Od jedinjenja opšte formule (I'), jedna podgrupa omiljenih jedinjenja je konstituisana od jedinjenja za koja :

• X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; i/ili

• R1 predstavlja jednu grupu C ^5 alkil poželjno je da to bude metil, etil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, propil, 1-metilpropil, 2-metil - propil, 1 etilpropil, eventualno supstituisan sa jednim fenilom, tienilom; ili Rtpredstavlja jednu grupu C3.7cikloalkil, poželjno je da to bude metil; fenil grupa može eventualno biti supstituisana sa jednim ili dva atoma halogena, poželjno je da to budu hlor ili fluor; i/il • R2predstavlja jednu grupu C1-6alkil, poželjno je da to bude etil, 1-metiletil ; ili R2predstavlja grupu C3-7cikloalkil, poželjno je da to bude cikloheksil, ili fenil; fenil grupa može eventualno biti supstituisana sa jednom ili dve grupe Ci_3alkil, poželjno je da to bude metil, etil, C1.3alkoksi, poželjno je da to bude metoksi, etoksi, hidroksi, fluoroalkoksi, poželjno je da to bude trifluorometoksi, ili sa jednim ili dva atoma halogena, poželno je da to budu hlor, fluor; i/ili • R3predstavlja jednu grupu Ci_6alkil, poželjno je da to bude etil, propil;

i/ili

• R4predstavlja jedan atom vodonika ili jednu grupu Ci-4alkil, poželjno je da to bude jedan metil; i/ili • R5i R5\ predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, jedan atom vodonika, hidroksi grupu; ili R5i R5'formiraju zajedno jednu okso grupu; i/ili

• Re predstavlja jedan atom vodonika, halogen, poželjno je da to bude hlor

ili fluor, jedan C1.3alkoksi, poželjno je da to bude metoksi; i/ili

• n je jednako 0 ili 1.

U svetlu ovog prolasaka podrazumeva se pod :

- Ct-zgde t i z mogu imati vrednosti od 1 do 10, ugljenični niz koji sadrži od t do z atoma ugljenika na primer C -|.3 je jedan ugljenični niz koji može da ima od 1 do 3 atoma ugljenika, C 3^ jedan ugljenični niz koji može imati od 3 do 6 atoma ugljenika' - alkil, jedna alifatična zasićena grupa , linearna ili razgranata, na primer jedna grupa Ci_6alkil predstavlja jedan ugljenični niz od 1 do 6 atoma ugljenika, linearan ili razgranat a posebno jedan metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1, 1-dimetiletil, poželjno je da to bude jedan metil, etil, propil ili 1-metiletil; - alkilen, jedna alkil divalentna grupa ; - cikloalkil, jedna ciklična alkil grupa, na primer, jedna grupa C3.7cikloalkil predstavlja jedan ugljenični prsten od 3 do 7 atoma ugljenika, posebno ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, poželjno je da to bude ciklopentil ili cikloheksil; - alkoksi, jedna grupa -O-alkil gde alkil grupa je kao što je prethodno definisano; - fluoroalkil, jedna grupa alkil gde jedan ili više atoma vodonika su supstituisani sa jednim atomom fluora; - fluoroalkoksi, jedna grupa alkoksi gde jedan ili više atoma vodonika su zamenjeni sa jednim atomom fluora; i

- atom halogena može biti, fluor, hlor, brom ili jod.

Jedinjenja opšte formule (1) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenika. Dakle oni mogu postojati u obliku enantiomera ili diastereoizomera. Ovi enantiomeri, diastereoizomeri kao i njihove smeše, gde se podrazumevaju i racemske smeše su deo ovog pronalaska.

Jedinjenja formule(1) mogu da postoje u obliku baze ili kao adicione soli kiselina. Ove adicione soli su satavni deo pronalaska.

Ove soli se pre svega dobijaju od farmaceutski prihvatljivih kiselina, ali i od soli drugih kiselina koje se koriste, na primer, za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I) i čine podjednako deo ovog pronalaska.

Jedinjenja opšte formule (I) mogu biti u obliku hidrata ili solvata, u obliku asocijacija ili kombinovani sa jednim ili više molekula vode ili solvata. Ovakvi hidrati i solvati su podjednako deo ovog pronalaska.

U onome što sledi, pod odlazećom grupom smatra se grupa koja se lako može ukloniti iz molekula, uz odnošenje jednog elektronskog para, heterolitičkim raskidanjem jedne hemijske veze. Ova grupa može biti zamenjena sa nekom drugom grupom u reakciji supstitucije na primer. Ovakve odlazeće grupe su na primer, halogen ili jedna hidroksi grupa aktivirana kao jedan mesilat, tosilat, triftalat, acetil, itd... Primeri odlazećih grupa kao i njihove reference za dobijanje dati su u «Advanced Organic Chemistrv », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316.

Kao zaštitnom grupom smatraju se grupe koje omogućavaju sprečavanje reaktivnosti jedne funkcionalne grupe ili položaja, kako bi se mogla odvijati određena hemijska reakcija i koje omogućavaju obnavljanje molekula nakon njihovog uklanjanja prema metodama poznatim ljudima iz struke. Primeri zaštitnih grupa kao i metode zaštite i deprotekcije dati su između ostalog uProtective groups in Organic Synthesis,Greene et al_, 2nd Ed. (John VVilev & Sons, Inc., New York). Drugi aspekt ovog pronalaska je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I). Takođe, ova jedinjenja se mogu dobiti prema postupcima koji su ilustrovani u šemama koje slede, dok su uslovi pod kojima se radi standardni i uobičajeni za ljude iz struke. Prema šemi 1, jedinjenje formule (1) može se dobiti peptidnim kuplovanjem amina formule (XI) sa kiselinom formule (XII) prema uslovima poznatim ljudima iz struke, na primer u prisustvu heksafluorofosfata benzotriazol-1 -iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijuma (BOP) i N-etilmorfolina ili N-metilmorfolina u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, acetonitril ili dihlorometan na temperaturi koja može biti od 0°C do sobne temperature.

Amin formule (XI) se dobija peptidnim kuplovanjem amina formule (VIII) sa aminokiselinom formule (IX), gde Pg predstavlja jednu zaštitnu grupu, pod prethodno opisanim uslovima, kako bi se dobilo jedinjenje formule (X). Aminokiselina formule (IX) je na primer zaštićena pomoću N-terc-butiloksikarbonila (Boe). Jedinjenje (X) se zatim deprotektuje prema metodama poznatim ljudima iz struke, kako bi se dobio amin formule (XI). Na primer, ukoliko je zaštitna grupa koja se koristi Boe, ona će biti uklonjena kiselom hidrolizom, u prisustvu anhidrovane gasovite hlorovodonične kiseline.

Jedinjenje formule (VIII) može se dobiti prema šemi 2.

Prema ovoj šemi, aralkil formule (II), u kojoj Y predstavlja jednu odlazeću grupu, poželjno je da to bude atom halogena kao što je to brom i Z predstavlja atom halogena kao recimo brom, kondenzuje se sa jednim alkoholatom ili alkalnim tiolatom, na primer, formule F*2X"Na+ gde X predstavlja atom kiseonika ili sumpora. Reakcija se ostvaruje u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid na temperaturi koja može biti od 0°C do 50°C, kako bi se dobilo jedinjenje (III). Aril formule (III) se transformiše u bornu kiselinu formule (IV) prema prilagođenom postupku opisanom kod Schoevaars, J. Am. Chem. Soo, 1999, 121, 9550-9561. Transformacija može biti ostvarena na primer, prethodnim formiranjem anjona jedinjenja (III), delovanjem jake baze kao što je butillitijum, u etarskom rastvarču kao što je tetrahidrofuran, gde temperature mogu biti od -50°C do -80°C. Takav anjon se zatim stavi u reakciju sa jednim boratom kao što je trimetilborat kako bi se nakon hidrolize dobila boratna kiselina formule (IV).

Kuplovanje boratne kiseline (IV) sa 5-bromo-tiazolom formule (VI) gde Pg predstavlja zaštitnu grupu, kao što je imino grupa na primer difenilketon imin, može se odvijati prema Suzukijevoj reakciji, prilagođenoj po postupku opisanom kod vVolfe, J. Org. Chem., 1997, 62, 4943 - 4948, kako bi se došlo do 5-fenil-tiazola formule (VII). Kuplovanje se ostvaruje na primer u etarskom rastvaraču kao što je dioksan u prisustvu fosfata trikalijum trihidrata i katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) gde temeperatura može biti od ambijetalne do temperature refluksa rastvarača. 5-fenil-tiazol formule (VII) tako dobijen se zatim deprotektuje prema metodama poznatim ljudima iz struke kako bi se dobio 5-fenil-2-amino-tiazol formule (VIII).

5-bromo-tiazol formule (VI) dobija se zaštitom amino funkcije jedinjenja formule (V). Poželjno je da se zaštita vrši u obliku difenilketon imina pod uslovima poznatim ljudima iz struke.

Polazna jedinjenja, pre svega jedinjenja formule (II), (V), (IX) i (XII), ukoliko način njihovog dobijanja nije opisan, su dostupna komercijalno ili su opisana u literature, ili se mogu dobiti metodama koje su opisane ili poznate ljudima iz struke.

Na primer 5-bromo-2-amino-tiazol (V), može se dobiti bromovanjem odgovarajućeg 2-amino-tiazola prilogđavanjem postupka opisanog kod Kave, J. Chem. Soc. Perkins

I, 1981, 2335-2339.

Na primer , jedinjenje formule (XII) može se dobiti prilagođavanjem postupka oisanog kod Meddleton et al., J. Org. Chem., 45, 14, 1980, 2883 - 2887 i kod Mivamoto etal., Amer. Chem., Soc, 114, 15, 1992, 6256-6257.

Oznake X, Ri, R2, R3, R4, R5i n u jedinjenjima formule (II) do (XII) su iste kao što je defmisano za jedinjenje (I).

Sledeći primeri opisuju dobijanje određenih jedinjenja koja odgovaraju pronalasku. Ovi primeri nisu ograničavajući i služe samo kao ilustracija pronalaska. Broj iznetih jedinjenja odgovara onima koja su data u tabeli napred. Elementarne mikroanalize i NMR i IC spektri ili maseni potvrđuju strukture dobijenih jedinjenja.

Primer 1 (jedinjenje n° 9)

(2S )-2-{[( 2S )-2-hidroksi-3, 3..dimetilbutanoil] amino }-N -{5-[2-(fenoksi-metil)fenil] -1 ,3-tiazol-2-il}pentanamid

1.1. 1 -bromo-2-(fenoksimetil)benzen

U 20,2 g fenola u rastvoru od 150 ml dimetilformamida, doda se na 5°C u porcijama 1,2 g natrijum hidrida (od 50 % u suspenziji u ulju).Meša se na sobnoj temperaturi i uvede se , na 5°C 37,2 g bromida 2-brombenzila u rastvoru od 15 ml dimetilformamida. Nakon 2 sata na 20°C, reakciona smeša se izlije na vodu sa ledom i ekstrahuje se sa etil acetatom. Organska faza se suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje kako bi se dobilo 36 g ulja.

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6) : 5,22 (s, 2H) ; 7,09 -7,67 (masivan, 9H).

1.2 Kiselina 2 -(fenoksimetil)fenilboratna

U 36 g 1-brom-2-(fenoksimetil)benzena, dobijenog u etapi 1.1, u rastvoru od 150 ml tetrahidrofurana, doda se kap po kap na -70°C, 90 ml n-butillitijuma (1,6 M) rastvorenog u heksanu. Nakon 2 sata na -70°C, uvodi se kap po kap 16 ml trimetilborata. Ostavi se da se temperatura popne na -30°C. Hidrolizuje se sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida I zatim se ekstrahuje sa etil acetatom I organska faza se suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom. Nakon uparavanja dobija se 33 g bele čvrste supstance.

NMR<1>H 6 u ppm (DMSO d6) : 5,25 (s, 2H) ; 6,85 - 7,67 (masivan, 11 H).

1.3 5-brom-N-( difenilmetilen)-1 ,3-tiazol-2-amin

U 34 g 5-bromo-1,3-tiazol-2-aminbromhidrata, u suspenziji u 300 ml 1,2-dihloroetana, doda se 26 g benzofenon imina. Na refluksu se drži 18 sati. Dobijeni precipitat se filtrira i filtrat se koncentruje kak o bi se dobilo 37,2 g čvrste supstance.

Tt=109°C

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6): 7,34 (m, 2H); 7,50 - 7,76 (masivan, 9H).

1.4 5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-N-( difenilmetilen )-1 ,3-tiazol-2-amin

U 14,8 g kiseline 2-(fenoksimetil)fenilboratne, dobijene u etapi 1.2, u rastvoru od 250 ml 1,4-dioksana, uvodi se uzastopno 15 g fosfata tri- kalijum dihidrata, 10,5 g 5-brom-N-(difenilmetilena)-1,3-tiazol-2-amina dobijenog u etapi 1.3, 1,5 g tetrakis(trifenilfosfina) paladijuma (0) I refluktuje se u trajanju od 1 sata. Reakciona smeša se upari do suva, preuzme se sa etil acetataom i ispere se sa vodom. Organska faza se suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i rastvarači se upare. Ostatak se hromatografiše na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetanom kako bi se dobilo 35 g žutog ulja.

NMR<1>H 5 u ppm : 4,81 (s, 2H) ; 7,17 - 7,83 (masivan, 20H)

1.55-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-amin

U 35 g 5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-N-(difenilmetilena)-1,3-tiazol-2-amina, dobijenog u etapi 1.4, u rastvoru od 250 ml metanola, doda se 150 ml vodenog rastvora

hlorovodonične kiseline (1 M) I meša se 18 sati na 20°C. Upari se do suva , I ostatak se preuzme sa dietil etrom i ispere se sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida (0,5 M). Organska faza se suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom I koncentruje. Ostatak se hromatografiše na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom dihlormetan/metanol 98/2 (v/v), kako bi se dobilo 15 g bež čvrste supstance.

Tt= 154°C

NMR<1>H 6 u ppm (DMSO d6) : 5,07 (s, 2H) ; 6,98 -7,65 (masivan, 10H).

1.6 terc-butil-(1 S)-1-[({5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-H}-

amino )karbonil] butil karbamat

U 3,35 g kiseline (2S)-2-[(tert-butiloksikarbonil)amino]pentanske u rastvoru od 35 ml dimetilformamida, doda se na 0°C, 7,1 g heksafluorofosfata benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijuma i zatim kap po kap 2,1 ml N-metilmorfholina. Nakon 15 minuta na 0°C, uvodi se 4 g 5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-amina, dobijenog u etapi 1.5, i meša se 18 sati na sobnoj temperaturi. Zatim se preuzme sa etil acetatom I ispere se dva puta sa vodom. Organska faza se osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje. Ostatak se hromatografiše na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom dihlormetan/metanol 98/2 (v/v) kako bi se dobilo 5,2 g bezbojnog ulja.

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6) : 0,88 (t, 3H) ; 1,22 -1,65 (masivan, 13H) ; 4,24 (q, 1H) ; 5,09 (s, 2H); 6,94 -7,67 (masivan, 10H) ; 12,23 (s, 1 H).

1.7 hlorhidrat (2S)-2-amino-N-(5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-

2-il Jpentanamid

U 5 g terc-butiK1S)-2-[(5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-amino]-1-propil-2-oksoetilkarbamata, dobijenog u etapi 1.6, u rastvoru od 60 ml etil acetata, doda se kap po kap 0°C, 25 ml rastvora hlorovodonične kiseline gasovite (4,5 M) u etil acetatu. Meša se 18 sati na 20°C. Filtrira se dobijeni precipitat i ispere se dva puta sa dietil etrom i zatim se suši kako bi se dobilo 3 g bele čvrste supstance.

Tt= 148°C

NMR1H ču ppm (DMSO d6): 0,90 (t,3H); 1,39 (m,2H); 1,85 (m, 2H); 4,18 (q, 1 H) ; 5.08 (s, 2H); 6,94 - 7,68 (masivan, 10H); 8,65 (s, 3H).

1.8 (2S )-2 -{[( 2S )-2-hidroksi -3,3-dimetilbutanoil]amino }-N -{ 5-[2-(fenoksimetii )fenil] -1 ,3-tiazol-2-il}pentanamid

U 0,32 9 kiseline (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanske u rastvoru od 25 ml dimetilformamida na 0°C dodaje se sukcesivno 1,36 g heksafluorofosfata

fosfonijum benzotriazol-1-iloksitripirolidina i 0,7 ml N-etilmorpholina. Nakon 20 minuta na 0°C, uvodi se 0,88 g hlorhidrata (2S)-2-amino-N-( 5-{2 -[ (fenoksi)metil]fenil}-1 ,3-tiazol-2-il )pentanamida, dobijenog u etapi 1.7, i meša se u trajanju od 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se preuzme sa etil acetataom i ispere sa

vodom. Organska faza se osuši na anhidrovanom natrijum sulfatu i ispere sa vodom. Ostatak se hromatografiše na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom dihlormetan / metanol 99/1(V/V)kako bi se dobilo, nakon kristalizacije u izopropil etru, 0,83 g bele čvrste supstance.

Tt = 84°C

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6): 0,89 (t, 3H); 0,93 (s, 9H); 1,33 (m, 2H); 1,71 (q,21H) ; 3,57 (d, 1H); 4,61 (q, 1H); 5,09 (s, 2H); 5,61 (d, 1H); 6,97-7,02 (masivan, 3H); 7,28-7,67 (masivan, 7H) ; 7,81 (d, 1 H); 12,28 (s, 1 H).

[a]D20= -81,8 (c= I/CH3OH).

Primer 2 (jedinjenje n°16)

(2S)-2-{[2-( 2,5-dimetil-3-tienil )acetil] amin }-N-{S-[2-( etoksimetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid

2.1 2-(2,5-dimetil-3-tienil)-1 -(4-morfolinil)-1 -etanetion

U 5 g 2,5-dimetil-3-acetilltiofena, doda se 1,68 g sumpora, 6,5 ml morfolina i dovede se na refluks u trajanju od 10 sati. Temperatura se podesi na 20°C i izlije se na vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1 N). Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom I koncentruje. Ostatak se hromatografiše na kolini silika gela uz eluiranje sa smešom cikloheksan/etil acetat 8/2 (v/v) kako bi se dobilo 6,8 g oranž ulja.

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6) : 2,30 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,47 (t, 2H); 3,65 (m, 4H) ; 4,07 (s, 2H) ; 4,20 (t. 2H); 6,56 (s, 1H).

2.2 kiseline 2-(2,S-dimetil-3-tienil)sirćetne

Kiselina 2-(2,5-dimetil-3-tienil)sirćetna se dobija prema metodu opisanom u Heterocvcl. Chem; EN; 25; 1988; 1571-1581.

U 6.7 g 2-(2,5-dimetil-3-tienil)-1-(4-morfolinil)-1-etanetion, dobijen u etapi 2.1, u rastvoru od 70 ml metanola, doda se 21 ml vodenog rastvora natrijum hidroksida (50 % masenog udela) i refluktuje se u trajanju od 6 sati. Nakon uparavanja metanola ostatak se razblaži sa vodom i zakiseli se sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (6N). Precipitat se filtrira i zatim se hromatografiše na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetanom kako bi se dobilo 3,6 g bež kristala.

Tt = 65°C

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6) : 2,26 (s, 3H); 2,34 (s, 3H) ; 3,39 (s, 2H) ; 6,56 (s, 1H).

2.3 (2S)-2-{[( 2,5-dimetil-3-tienil )acetil] amino }-N-{ S-[2-( etoksimetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid

Postupa se na isti način kao u etapi 1.8 iz primera 1 uz zamenu kiseline (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanske sa kiselinom 2-(2,5-dimetil-3-tienil)sirćetne, dobijene u etapi 2.2. Dobija se 0,67g belih kristala.

Tt = 84°C.

NMR<1>H č u ppm (DMSO d6) :0,89 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 1,29 (m, 2H); 1,65 (m, 2H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,30 (s, 3H) ; 3,33 (m, 2H); 3,47 (q, 2H); 4,44 (s, 2H); 4,49 (q, 1H); 4,55 (s, 1H); 7,35-7,55 (masivan, 5H); 8,32 (d, 1H); 12,28 (s, 1H).

[a]D20_= 103 (c= I/CH3OH).

Primer 3 (jedinjenje n°22)

(2S)-2-{[2-( 5-metil-2-tienil )acetil]amino }-N-{5-[2 -(fenoksimetil )fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid

3.1 2-( 5- metil-2-tienii)-1-(4-morfolinil)-1-etanetion

2-(5- metil-2-tienil)-1-( 4-morfolinil)-1-etanetion se dobija po metodi analognoj onoj opisanoj u primeru 2.1.

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6) : 2,40 (s, 3H); 3,49 (t, 2H); 3,64 (t, 2H); 3,81 (t, 2H); 4,19 (t, 2H); 4,40 (s, 2H) ;6,49 (d, 1H); 6,77 (d, 1H).

3.2 kiselina 2-(5-metil-2-tienil)sirćetna

Kiselina 2-(5-metil-2-tienil)sirćetna dobija se po metodi analognoj opisanoj u primeru 2.2.

Tt = 54°C

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6): 2,38 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 6,61 (d, 1H); 6,69 (d, .1 H).

3.3 (2S)-2-{[2-( 5-metil-2-tienil )acetil] amino }-N{5-[2-(fenoksi-

metil )fenil]-1 ,3-tiazol-2 -il}pentanamid

Postupa se na isti način kao u etapi 1.8 iz primera 1 zamenom kiseline (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanske sa kiselinom 2-(5-metil-2-tienil)sirćetnom, dobijenom u etapi 3.2. Dobija se 0,73g bež kristala.

Tt = 81°C.

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6) :0,87 (t, 3H); 1,32 (m, 2H) ; 1,64 (m, 2H) ; 2.36 (s, 3H); 3,62 (q, 2H) ; 4,48 (q, 1H); 5,07 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 6,95-7 (masivan, 3H); 7,27-7,73 (masivan, 7H); 8,41 (d, 1H); 12,30 (s, 1H).

[a]D20=-91,7 (c= I/CH3OH).

Primer 4 (jedinjenjen°7)

(2S)-N-{ 5-[2 -(izopropoksimetil )fenil] -1, 3-tiazol-2-il}-2-{[3-( 3-tienil)-propanoiljamino Jpentanamid

4.1 kiseline (E)-3-(3-tienil)-2-propenske

U 25 g 3-tienaldehida u rastvoru od 100 ml piridina, doda se 46 g malonske kiseline , 2 ml piperidina i dovede se na 100°C u trajanju od 4 sata. Reakciona smeša se ohladi na 30°C i izlije se na vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (2N). Dobijeni precipitat se ispere sa izopropil etrom kako bi se dobilo nakon sušenja 30 g bele čvrste supstance.

Tt= 152°C

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6) : 6,36 (d, 1 H); 7,51-7,62 (masivan, 3H); 7,93 (d, 1H); 12,27 (s, 1H).

4.2 etil (E)-3-(3-tienil)-2- propenoat

U11 g kiseline (E)-3-(3-tienil)-2-propenske, dobijene u etapi 4.1, u rastvoru od 50 ml dimetilformamida doda se 11,5 g kalijum karbonata, 6,8 ml jodoetana i meša se u trajanju od 48 sati na 20°C. Smeša se preuzme sa etil acetatom i ispere sa vodom. Organska faza se osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje kako bi se dobilo 12,5 g ulja.

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6): 1,26 (t, 3H); 4,17 (q, 2H); 6.47 (d, 1H); 7,577,71 (masivan, 3H); 8,01 (d, 1 H).

4.3 etil 3-(3-tienil)-2-propanoat

U 12,5 g etil (E)-3-(3-tienil)-2-propenoata,dobijenog u etapi 4.2, u rastvoru od 100 ml etanola, doda se 4 g paladijuma na ugljeniku od 10% I meša se u trajanju od 24 sata na 60°C pod 5 bara vodonika. Katalizator se filtrira I filtrat se koncentruje kako bi se dobilo 11 g ulja.

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6) : 1,20 (t, 3H); 2,62 (t, 2H) ; 2,88 (t, 2H) ; 4,07 (q, 2H); 7,02 (d, 1H); 7,18 (m, 1H); 7.45 (m, 1H).

4.4 kiseline 3-(3-tienil)propanske

U 11 g etil 3-(3-tienil)-2-propanoata dobijenog u etapi 4.3, u rastvoru od 100 ml etanola, doda se 75 ml vodenog rastvora natrijum hidroksida (2N). Meša se u trajanju od 18 sati na 20°C. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak se zakiseli.Dobijeni precipitat se filtrira i suši pod vakuumom kako bi se dobilo 6,3 g bež čvrste supstance.

Tt = 59°C

NMR<1>H 6 u ppm (DMSO d6) : 2,56 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 7,02 (t, 1H); 7,18 ,(s, 1H); 7,45 (m, 1H); 12,14 (s, 1H).

4.5 (2S)-N-{5-[2-izopropoksimetiljfenil}-1,3-tiazol-2-il}-2-{[3-(3-tienil)propanoil]amino Jpentanamid

Postupa se na isti način kao u etapi 1.8 iz primera 1 uz zamenu kiseline (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetillbutanske sa kiselinom 3-(3-tienil)propanskom, dobijenom u etapi 4.4. Dobija se 0,75g bež kristala.

Tt= 101°C.

NMR 1H 6 u ppm (DMSO d6) :0,87 (t, 3H); 1,13 (d, 6H); 1,33 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,48 (t, 2H) ; 2,82 (t, 2H) ; 3,67 (m, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,54 (q, 1H); 6,98 (d, 1 H) ; 7,12 (d, 1 H); 7,35-7,57 (masivan, 6H) ;8,21 (d, 1 H); 12,26 (s, 1 H).

[a]d<20>= -71 (c = I/CH3OH).

Primer 5

(2R)-3-etil-2-hidroksi-N-{(1 S)-1 -[({5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3

-tiazol-2-il}amino )karbonil]butil}pentanamid (jedinjenje n° 42) i

(2S)-3-etil-2-hidroksi-N-{( 1 S)-1-[( {5-[2-(fenoksimetil )fenil]-1 ,3

-tiazol-2-il}amino )karbonil]butil}pentanamid (jedinjenje n°43)

5.1 kiselina 3-etil-2-hidroksipentanska

U rastvor od 1,24 ml 2-etilbutiraldehida u 18 ml anhidrida dihloro - metan anhidrida, doda se uz oprez 1,5 ml trimetil silil cijanida zatim katalitička količina zink jodida. Reakciona smeša se meša u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim na 60°C u trajanju od 3.5 sata. Reakciona smeša se ohladi na 0°C i doda se 3,5 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša se meša u trajanju od 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim se refluktuje 1 sat. Nakon hlađenja, reakciona smeša se izlije u vodu i ekstrahuje se dva puta sa po 50 ml etil acetata. Spojene organske faze se ekstrahuju sa 100 ml natrijum hidroksida (7.5N) na 4°C. Nakon odvajanja, vodena faza se ispere 3 puta sa po 50 ml etil acetata. Vodena faza se zakiseli sa 70 ml hlorovodonične kiseline (12N) i ekstrahuje se 3 puta sa po 50 ml etil acetata. Organske faze se spoje i rastvarač se upari.

Tt = 84°C

5.2 (2R)-3-etil-2-hidroksi-N-{(1 S)-1-[( {5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1 ,3-

tiazol-2-il}amino )karbonil]butii}pentanamid i

(2S)-3-etil-2-hidroksi-N-{(i S)-1 -[({5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1 ,3-tiazol-2-il}amino

)karbonil]-butil}pentanamid

Postupa se na isti način kao u etapi 1.8 iz primera 1 uz zamenu kiseline (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanske sa kiselinom 3-etil-2-hidroksipentanskom, dobijenom u etapi 5.1. Dobija se 0,78 g bele čvrste supstance.

Jedinjenje n°42 (SR):

Tt = 67,4°C.

NMR<1>H 6 u ppm (DMSO d6) :0,74 (t, 3H); 0,84-0,90 (masivan, 6H) ; 1,26 -1,71 (masivan, 9H); 3,94 (m, 1H); 4;57 (q.. 1H); 5,07 (s, 2H); 5,40 (s, 1 H); 6.94-6.99 (masivan. 3H); 7,26-7,93 (masivan, 7H) :7,91 (d, 1 H); 12,27 (s, 1 H).

[a]D20 = -41,5(c= I/CH3OH).

Jedinjenje n°43 (55) :

Tt= 122,5°C.

NMR 1H 5 u ppm (DMSO d6): 0,78-0,89 (masivan, 9H); 1,18-1,38 (masivan, 6H); 1,55 (m, 1H): 1,68 (q, 2H); 3,92 (m,1H); 4,60 (q, 1H); 5,07 (s, 2H); 5,49 (d, 1 H) ; 6,95-7 (masivan, 3H) ; 7,26-7,62 (masivan, 7H) ;7,87 (d, 1 H) ; 12,27 (s, 1 H).

[a]D2<0>= -72,6 (c = 1/CH30H).

Primer 6 (jedinjenje n°40)

6.1 kiselina 3-fenil-2-hidroksi-propionska

U suspenziju od 1,6g fenilalanina u 5,3 ml sumporne kiseline (2,5N), doda se kap po kap na 0°C rastvor od 0,829 g natrijum nitrita u 4,2 ml vode. Reakciona smeša se meša u trajanju od 2 sata na 0°C zatim 17 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ekstrahuje 2 puta sa po 100 etil acetata. Organske faze se isperu nakon spajanja sa 100 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Nakon sušenja dobija se 1,2 g žutih kristala.

Tt= 97°C

6.2 2-[(2-hidroksi-3-fenil propanoil )amino ]-N-{5-[2-( fenoksimetil)-fenil]-1,3-

tiazol-2-il}pentanamid

Postupa se na isti načun kao u etapi 1.8 iz primera 1 uz zamenu kiseline (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanske sa kiselinom 3-fenil-2-hidroksi-propionske, dobijene u etapi 6.1. Dobija se 0,8 g bele čvrste supstance.

Tt = 86°C

NMR 1H 6 u ppm (DMSO d 6): 0,85 (t, 3H); 1,24 (m, 2H) ; 1,63 (m, 2H); 2,70 (m, 1H); 2,57 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,56 (q, 1H); 5,08 (s, 2H); 6,94-7,63 (massif, 15H); 8,02 (m, 1H); 12,25 (s, 1H).

[a]<20>D= -28 (c = I/CH3OH).

Primer 7 (jedinjenje n°70)

(2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi -3,3-dimetilbutanoil]amino }-N-( 5-{2-[( 4-piridinil-oksi

)metil] fenil}-1,3-tiazol-2-il )pentanamid

7.12-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)fenilmetanol

U 29,86 g 5-[2-(terc-butoksimetil)fenil]-N-difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amina, dobijenog prema metodi analognoj onoj opisanoj u etapama 1.1 do 1.4 iz primera 1, u rastvoru od 140 ml metanola, doda se 70 ml vodenog rastvora 3M hlorovodonične kiseline i ostavi se 18 sati na sobnoj temperature, zatim se refluktuje u trajanju od 4 sata. Metanol se upari. Ostatak se preuzme sa vodenim rastvorom 6M hlorovodonične kiseline i ekstrahuje se sa dietil etrom. Vodena faza se dovedo do pH bazno i ohladi se i ekstrahuje se sa etil acetatom. Osuši se organska faza etil acetate sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje se. Ostatak se konkretizuje u izopropil etru kako bi se dobilo 6 g bež čvrste supstance.

Tt = 145°C

7.2 terc-butil-5-[2-(hidroksimetil )fenil] -1 ,3-tiazol-2-ilkarbamat

U 6 g 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)fenilmetanola, dobijenog u etapi 7.1, u rastvoru od 80 ml 1,4-dioksana, doda se sukcesivno 1,17 g magnezijum oksida, 29 ml vodenog rastvora 2M natrijum hidroksida, zatim na 0°C u malim porcijama 7,6 g di-terc-butildikarbonata (BOC20). Ostavi se 48 sati na sobnoj temperaturi I zatim se reakciona smeša koncentruje, ostatak se preuzme sa vodom I ekstrahuje sa etil acetataom. Organska faza se ispere sa rastvorom od 5 % kalijum hidrogensulfata, osuši se sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje se. Ostatak se hromatografiše na koloni silica gela uz eluiranje sa smešom dihlorometan/metanol 99/1 (VA/) kako bi se dobilo 2,3 g ulja koje se zgusne u diizopropil etru.

Tt= 180,7°C

7.3 terc-butil-5-{2-[(4-piridiniloksi)metil] fenil}-1,3-tiazol- 2 ilkarbamat

U 5,24 g trifenilfosfina u rastvoru od 60 ml tetrahidrofurana, doda se u porcijama na 0°C, 4,15 g diizopropilazodikarboksilata (DIAD). Nakon 30 minuta na oko 10°C doda se u porcijama 1,96 g 4-hidroksipiridina, ostavi se 30 minuta na oko 10°C i uvede se 4,2 g terc-butil-5[2-(hidroksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il karbamata, dobijenog u etapi 7.2. Ostavi se u trajanju od 4 dana na sobnoj temperature. Reakciona smeša se koncentruje i preuzme sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata I ekstrahuje se u dihlormetanu. Organska faza se osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje. Ostatak se hromatografiše na koloni silica gela uz eluiranje sa smešom dihlorometan/metanol 99/1 (VA/) do dihlorometan/metanol, 90/10 (VA/) kako bi se dobilo 1 g ulja .

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d 6) : 1,52 (s, 9H); 5,27 (s, 2H); 6,10 (q, 2H); 7,05 (m, 1H); 7,41-7,54 (massif, 6H); 11,60 (s, 1H).

7.4 5-{2-[( 4-piridiniloksi)metil]fenil}-1 ,3-tiazolamine

U 1 g terc-butil-5-{2-[(4-piridiniloksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il

karbamata, dobijenog u etapi 7.3, u 20 ml dihlorometana, doda se 20 ml rastvora od 4M gasovite hlorovodonične kiseline u etil acetatu. Ostavi se 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje i dovede se na pH bazno sa rastvorom od 5 % natrijum hidrogensulfata. Dobijeni filtrat se filtrira i filtrat se hromatografiše na koloni silica gela uz eluiranje sa smešom dihlorometan/metanol 95/5 (VA/) kako bi se dobilo 0,58 g bež pene.

NMR 1H 5 u ppm (DMSO d6) : 5,25 (s. 2H) ; 6,10 (d, 2H) ; 6,98-7,55 (masivan, 9 H).

7.5 (2S)-2 -{[( 2S)-2 -hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino }-N-( 5-{2-( 4 - piridiniloksi )metil] fenil }-1 , 3-tiazol- 2-il Jpentanamid

Postupa se na isti način kao u etapama 1.6 do 1.8 u primeru 1 uz zamenu 5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-amina sa 5-{2-[( 4-piridiniloksi)metil]fenil}-1 ,3-tiazolamina, dobijenog u etapi 7.4. Dobija se 0,4 g u obliku kristala.

Tt= 112,7°C

NMR<1>H 5 u ppm (DMSO d6) : 0,89 (t, 3H) ; 0,92 (s, 9H); 1,34 (m, 2H) ; 1,68 (q,

2H); 3,58 (d, 1H); 4,61 (q, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,61 (d, 1H); 6,09 (d, 2H); 7,04 (m, 1 H)

; 7,41-7,53 (masivan, 6H) ; 7,80 (d, 1 H) ; 12,36 (s, 1 H).

Jedinjenja n°61 (2S)-N-(5-{2-{(3-cijanofenoksi)metil}fenil}-1,3-tiazol -2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino Jpentanamid) i n°69 (2S)-N-( 5-{2-[ (2-cijanofenoksi)metil]fenil} -1,3-tiazol-2-il)-2-{[ (2 S)-2hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid) mogu se dobiti prema metodu opisanom u primeru 7 uz zamenu 4-hidroksipiridina sa cijanofenolom ili 2-cijanofenolom.

Sledeća tabela ilustruje hemijske structure i fizičke osobine nekoliko jedinjenja iz pronalaska.

U ovoj tabeli:

-Tt(°C) predstavlja temperature topljenja u stepenima celzijusa; -[od](c=1, CH30H) predtavlja stepen refrakcije jedinjenja pri koncentraciji od 1 g/i u metanolu; - (S) ili (R) u kolonama "R3" i "Rs'V'Rs" označavaju stereohemiju asimetričnih ugljenika, koji nose na sebi redom R3ili R5u formuli (I). Za ugljenik koji nosi na sebi oznaku (S) ili (R) ne odnosi se na slučaj gde R5i R5> zajedno formiraju jednu okso ili oksim grupu.

Jedinjenja opisana u tabeli su dobijena prema metodama opisanim prethodno.

Jedinjenja iz pronalaska su bila predmet farmakoloških ispitivanja i pokazala su se kao supstance od interesa po svojoj terapeutskoj aktivnosti.

Posebno je ispitivano njihovo dejstvo kao inhibitora proizvodnje peptida B-amiloida (B-A4)

Peptid B-amiloid (P-A4) je fragment važnijeg proteina prekursora zvanog APP (amiloid prekursor protein). Ovaj poslednji se proizvodi i prisutan je u mnogim ćelijama životinjskog i humanog tkiva. Na cerebralnom nivou, njegovo cepanje od strane enzima tipa proteaze dovodi do formiranja peptida B-A4 koji se nagomilava u obliku amiloidnih pločica. Dve proteaze odgovorne za stvaranje amiloidnog peptida poznate su pod imenom beta i gama-sekretaze (VVolfe MS, Secretase targets for Alzheimer disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001 Jun 21; 44 (13), 2039-60).

Dakle pokazano je da ubrzano nagomilavanje peptida B-A4 je neurotoksično i može da ima važnu ulogu kod Alchajmerove bolesti.

Takođe, jedinjenja iz ovog pronalaska, kao inhibitori proizvodnje peptida B-amiloid (B-A4) inhibiranjem gama proteaze, mogu se koristiti u lečenju bolesti kao što su senilna demencija, Alchajmerova bolest, Down-ov sindrom, Parkinsonova bolest, amiloidna anginopatija, cerebro-vaskularnih poremećaja, Pikove bolesti, post-traumatske demencije, Huntington-ove bolesti i Korsakove bolesti.

Testovi su sprovedeni prema protokolu koji sledi.

Za celularna ispitivanja B-amiloida, korišćena je linija CHO-K1 koekspresije CT 100 APP i PS1 M146 klon 30-12. Ova linija ima za cilj inhibiciju gama sekretaze (VVolfe MS, Haass C, The Role of presenilins in gamma-secretase activitv, J.Biol. Chem., 2001 Feb 23, 276(8), 5413-6) i njegova koekspresija sa amiloid proteinom ili njegov fragment N-krajnji uzrokuje povećanu sekreciju peptida A1-42 (B-A4) generišući tako farmakološko sredstvo koje omogućava ostvarivanje inhibicije peptida (B-A4) pomoću jedinjenja formule (I). Zasejane su kulture na pločicama od 96 udubljenja zatim je realizovano na oko 1 x 105 ćelija po udubljenju u 150 ul sredine za inkubaciju. U prisustvu minimalne količine (1,3% krajnje) seruma omogućena je celularna adhezija za plastiku nakon 2-3 sata inkubacije na 37°C, u prisustvu 5% C02. Dobijeni proizvodi (15 ul) su testirani u 10 uM DMSO 1% krajnji i inkubirani u trajanju od 24-25 h na 37°C u prisustvu 5% C02 i 100% vlažnosti. Nakon ove inkubacije od 24-25 h, celularni supernatanti (100 ul) je transferisan u pločice ELISA, tretirane sa antitelima za hvatanje 6E10 (6E10, epitopni: aa1-17, INTERCHIM/SENETEK 320 - 10), kako bi se odredila količina amiloidnih peptida sekretovanih od strane ćelija u prisustvu jedinjenja prema pronalasku. Gama kontrolnih peptida, "peptid 1-40", sintetičkih od 5 do 10 ng/ml je tretirana paralelno. Pločice ELISA su inkubirane preko noći na 4°C.

Količina vezanog peptida je određivana indirektno u prisustvu odgovarajućeg kompetitora okrnjenog peptida, peptida 1-28 kuplovanog za biotin koji se zatim određuje pomoću septavidina kuplovanog za alkalnu fosfatazu. Supstrat, p-Nitrofenil Fosfat (p-NPP FAST p-Nitrofenil Fosfat, Sigma N2770), daje proizvod reakcije žute boje koji je vidljiv na 405 nm. Reakcija se zaustavlja sa rastvorom EDTA 0,1M. Zato, nakon fiksiranja amiloid peptida u pločici ELISA, 50 ul peptida 1-28 sa biotinom se doda u 100 ul celularnog supematanta i inkubira se 30 minuta na sobnoj temperaturi. Pločice ELISA se zatim isperu 3 puta . Nakon sušenja inverzijom na apsorbujući papir, 100 ul septavidin-alkalna fosfataza (Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084), se dodaju u porcijama i inkubira 1 sat na sobnoj temperaturi. Pločice se iznova isperu i supstrat alkalne fosfataze (pNPP 1 mg/ml) se doda od oko 100 ul po porciji. Nakon inkubacije od 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakcija se zaustavi dodavanjem 100 pl po porciji EDTA 0,1 M čitanje se vrši na 405 nm.

Jedinjenja formule (I) prema pronalasku pokazala su CE50 ( koncentracija efektivna od 50%) na manje od 500 nM, jedinjenje n° 70 iz tabele je pokazalo CE50 vrednost u iznosu od 295 nM. Jedinjenja formule (I) prema pronalasku pokazala su pogotovu vrednosti CE50 manje od 100 nM.

Rezultati bioloških testova pokazuju da su jedinjenja inhibitori formiranja peptida B-amiloid (B-A4).

Takođe, ova jedinjenja se mogu koristiti u lečenju bolosti kod kojih inhibicija peptida B-amiloid (B-A4) dovodi do terapeutskih rezultata. Pre svega takve bolesti su senilna demencija, Alchajmerova bolest, Down-ov sindrom, Parkinsonova bolest, amiloidna anginopatija, cerebro-vaskularni poremećajia, Pikova bolest, post-traumatska demencija, Huntington-ovea bolest i Korsakova bolest.

Upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku, u obliku baze, soli, hidrata ili farmaceutski prihvatljivog solvata, za dobijanje leka namenjenog lečenju navedenih patologija čini sastavni deo ovog pronalaska.

Ovaj pronalazak takođe ima za predmet lekove koji sadrže jedinjenja formule (I), ili jednu adicionu so ovih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili još jedan hidrat ili solvat jedinjenja formule (I), Ovi lekovi nalaze svoju primenu kod lečenja pre svega prethodno navedenih bolesti.

U jednom od svojih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na farmacetske oblike koji kao aktivni princip sadrže bar jedno jedinjenje iz ovog pronalaska. Ovi farmaceutski oblici sadrže dozu koja je efikasna jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu, hidrat ili solvat rečenih jedinjenja i eventualno jedan ili više ekscipijenata koji su farmaceutski prihvatljivi. Rečeni ekscipijenti su odabrani prema farmaceutskom obliku i željenom načinu konzumiranja, od ekscipijenata koji su uobičajeni i poznati ljudima iz struke.

Kod farmaceutskih oblika iz ovog pronalaska namenjenih oralnoj, sublingvalnoj, subkutanoj, intramuskularnoj,intravenoznoj, topičnoj, intratrahealnoj, transdermičkoj ili rektalnoj upotrebi, aktivan princip formule (I) koja je navedena, ili njegova sol, solvat ili hidrat eventualno, mogu se administrirati jednokratno, u smeši sa klasičnim ekscipijentima, životinjama i ljudima za profilaksu ili za tečenje problema ili bolesti koje su navedene.

Pojedinačni farmaceutski oblici koji su prigodni podrazumevaju forme za oralnu upotrebu kao što su komprimati, tvrde ili meke pilule, prah, granule, žvakaće gume i rastvore ili oralne suspenzije, oblike za sublingvalnu, bukalnu, intratrahealnu, intraokularnu, intranazalnu, inhalacionu upotrebu, oblici za rektalnu ili vaginalnu upotrebu. Za upotrebu na koži mogu se koristiti jedinjenja prema pronalasku u kremama, pomadama ili losionima.

Kao primer, jedan farmaceutski oblik za jedinstvenu upotrebu prema pronalasku u obliku komprimata može da sadrži sledeća jedinjenja:

Kako bi se postigao profilaktički efekat ili željeno izlečenje, doza aktivnog principa može da varira između 0,1 mg i 200 mg po kg težine tela za jedan dan. Kako su ove doze date kao primer za uobičajenu upotrebu, u posebnim slučajevima mogu se i povećati ili smanjiti ukoliko je to potrebno i kao takve i one čine sastavni deo ovog pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, odgovarajuće doze za svakog pacijenta određene su od strane lekara u zavisnosti od načina upotrebe, težine i odgovora datog pacijenta.

Svaka pojedinačna doza može da sadrži od 0,1 do 1000 mg, poželjno je da to bude od 0,1 do 500 mg, aktivanog principa u kombinaciji sa jednim ili više ekscipijenata farmaceutski prihvatljivih. Ova jedinična doza može se davati 1 do 5 puta dnevno kako bi ukupna doza u toku jednog dana bila od 0,5 do 5000 mg, poželjno je da to bude 0,5 do 2 500 mg.

Ovaj pronalazak prema jednom od svojih aspekata, odnosi se na metod lečenja bolesti koje su prethodno navedene koji podrazumeva davanje jedinjenja iz pronalaska, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili hidrata.

Claims (11)

1. Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (I): gde: X predstavlja jedan atom kiseonika ili sumpora ; Ripredstavlja grupu C1_io alkil po izboru supstituisanu sa C3-7cikloalkil, fenil ili tienil grupom; ili Ripredstavlja C3.7cikloalkil, tienil, piridinil ili pirimidinil grupu; gde tienil grupe mogu eventualno po izboru da budu supstituisane jednom do 3 C1-3alkil grupe; fenil grupa može po izboru da bude supstituisana sa jedan do 5 atoma halogena ili C1.3 alkil, Ci_3alkoksi, C1-3fluoroalkil, C1.3fluoroalkoksi grupama; R2predstavlja grupu C1-6alkil po izboru supstituisanu C3-7cikloalkil, fenil, C-i-3alkoksi, hidroksilnom grupom; ili R2predstavlja C3.7 cikloalkil, piperidinil, fenil ili piridinil grupu; C3-7 cikloalkil i piperidinil grupe su po izboru supstituisane jednom ili više C1.3 alkil, C1-3alkoksi, hidroksil, C1-3fluoroalkil, C1-3 fluoroalkoksi grupa; fenil i piridinil grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više atoma halogena ili, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, hidroksil, C1-3 fluoroalkil, C1.3fluoroalkoksi grupama; R3predstavlja atom halogena ili C-i_6alkil grupu po izboru supstituisanu C3-7cikloalkil grupom; R4predstavlja atom vodonika ili Ci.6 alkil grupu; R5i R5'predstavljaju nezavisno jedan od drugog atom vodonika, halogena, hidroksilnu, ili C1-3alkil grupu; ili R5i R5>formiraju zajedno okso ili oksim grupu kao što je: gde R7predstavlja atom vodonika ili C1-3 alkil; n predstavlja ceo broj od 0 do 3 ; i R6predstavlja nezavisno jedan od drugoga kada je n = 2 ili 3, atom vodonika ili halogena, hidroksilnu, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, Ci-3fluoroalkil ili C1.3 fluoroalkoksi grupu.

2. Jedinjenje opšte formule (I): gde X, R-i, R3, R4, R5, R'5i R6su kao stoje definisnao u zahtevu 1 i R2predstavlja C1.6alkil grupu supstituisanu sa fenil grupom ili R2predstavlja fenil ili piridinil grupu, pri čemu su fenil i piridinil grupe supstitusiane jednom ili više CN grupa.

3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; Ripredstavlja C-i_5alkil grupu, po izboru supstituisanu fenilom ili tienilom; ili Ripredstavlja C3-7cikloalkil grupu, tienil ili piridinil grupu; tienil grupe su po izboru supstituisane jednom ili dve grupe C1.3alkil; fenil grupa je po izboru supstituisana sa jedan ili dva atoma halogena; R2predstavlja C1.6alkil, C3-7cikloalkil, fenil ili piridinil grupu; gde je fenil grupa po izboru supstituisana sa jednom do tri C1.3alkil, C-|.3 alkoksi, hidroksil ili fluoroalkoksi grupe, ili atomima halogena; R3predstavlja Ci_6alkil grupu; R4predstavlja atom vodonika ili Ci_6alkil grupu; R5i R5. predstavljaju , nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili hidroksil, ili R5i Rs- formiraju zajedno okso grupu, R6predstavlja atom vodonika, halogena, Ci_3 alkil, C-|.3 alkoksi; i n je 0 ili 1; u obliku baze, adicione soli kiseline, hidrata ili solvata.

4. Jedinjenje prema zahtevui 2, naznačeno time, što R2 predstavlja fenil grupu, gde je data fenil grupa supstituisana jednom do tri CN grupe i X, Ri, R3, R4, R5, R'5i R6su kao što je definisano u zahtevu 3.

5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevima 1 ili 3 , naznačeno time, što: X predstavlja atom kiseonika; Ripredstavlja metil, etil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, propil, 1-metilpropil, .2-metil-propil ili 1-etilpropil, po izboru supstituisan fenil ili tienil grupom; ili R-i predstavlja cikloheksil, tienil ili piridinil grupu; gde su tienil grupe po izborusupstituisane sa jednom ili dve metil grupe; fenil grupa jepo izboru supstituisana sa jednim ili dva atoma hlora ili fluora; R2 predstavlja etil, 1-metiletil, cikloheksil, fenil ili piridinil grupu; fenil grupa je po izboru supstituisana jednom ili tri metil, etil, etoksi, hidroksi, trifluorometoksi grupe, ili atomima hlora ili fluora; R3predstavlja metil, etil ili propil grupu; R4predstavlja atom vodonika ili metil ili 4-metilfenil grupu; Rsi R5'predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, hidroksil; ili R5i R5' formiraju zajednu okso grupu; i/ili R6predstavlja atom vodonika, hlor ili fluor, metil, metoksi ili etoksi grupu; nje 0 ili 1; i C1-4alkilen grupa je metilen; u obliku baze, adicione soli kiseline, hidrata ili solvata.

6. Jedinjenje prema zahtevu 2 ili 4, naznačeno time, što R2predstavlja fenil grupu, data fenil grupa je supstituisana jednom do tri CN grupe i X, Ri, R3, R4, R5, R'5i Rg su kao što je definisano u zahtevu 5

7. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do

6, peptidnim kuplovanjem amina formule (XI) sa kiselinom formule (XII) gde X, R-i, R2, R3, R4, R5,R5;Rei n su kao što je definisano u formuli (I) prema zahtevu 1.

8. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 6, uobliku farmaceutski prihvatljive baze, soli, hidrata ili solvata koji su i po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.

9. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 6, u obliku farmaceutski prihvatljive baze, soli, hidrata ili solvata, za upotrebu kao lek.

10. Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 6, u obliku farmaceutski prihvatljive baze, soli, hidrata ili solvata, za dobijanje leka za tečenje patologija kod kojih inhibitor formiranja B-amiloid peptida B-A4 ima terapeutsko dejstvo.

11. Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva od 1 do 6 u obliku farmaceutski prihvatljive baze, soli, hidrata ili solvata, za dobijanje leka za lečenje senilne demencije, Alchajmerove bolesti, Daunovog sindroma, Parkinsonove bolesti, amiloidne angiopatije, cerebrovaskularnih poremećaja, fronto-temporalne demencije i Pikove bolesti, post-traumatske demencije, bolesti vezanih za neuro-inflamatorne procese, Huntingtonove bolesti i/ili Korsakovog sindroma.