RU2358730C2 - Производное эпотилона для лечения гепатомы и других раковых заболеваний - Google Patents
Производное эпотилона для лечения гепатомы и других раковых заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2358730C2 RU2358730C2 RU2004135307/15A RU2004135307A RU2358730C2 RU 2358730 C2 RU2358730 C2 RU 2358730C2 RU 2004135307/15 A RU2004135307/15 A RU 2004135307/15A RU 2004135307 A RU2004135307 A RU 2004135307A RU 2358730 C2 RU2358730 C2 RU 2358730C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- treatment
- epothilone
- formula
- primary
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 title claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 7
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 28
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 24
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 21
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 11
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 11
- -1 for example Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-UHFFFAOYSA-N 7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2(C)OC2CC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229940116366 Motilin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosa Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000000539 anti-peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N difenoxin Chemical compound C1CC(C(=O)O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000009331 herbal preparation PC-SPES Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000012106 negative regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005163 papillary serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024641 papillary serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 108700014314 sandostatinLAR Proteins 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-MDZDMXLPSA-N trans-Brassidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к применению соединения формулы I, где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z означает О, для приготовления лекарственного средства для лечения ракового заболевания, выбранного из первичного рака фаллопиевой трубы; первичного перитонеального рака и колоректального рака, прогрессирующего после лечения иринотеканом. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей указанное соединение, способу лечения указанных заболеваний и коммерческой упаковке. ! ! 4 н. и 9 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, особенно человека, болеющего раковым заболеванием, выбранным из гепатомы; первичного рака фаллопиевой трубы; первичного перитонеального рака; рака молочной железы, прогрессирующего после лечения гормональными препаратами или радиотерапии; почечно-клеточной карциномы, прогрессирующей после лечения цитокином, радиотерапии и/или нефрэктомии; меланомы, прогрессирующей после радиотерапии; рака простаты, прогрессирующего после орхиэктомии; рака яичника, прогрессирующего после лечения соединением платины или радиотерапии; и рака прямой кишки, прогрессирующего после радиотерапии и/или лечения оксалиплатином или иринотеканом; метод также применим для лечения метастазирования перечисленных опухолей. Способ заключается в введении упомянутому животному терапевтически эффективного количества производного эпотилона формулы I, указанной ниже.
Эпотилоны, особенно эпотилоны А, В и D, представляют новый класс цитотоксических агентов, стабилизирующих микротрубочки (см. K.Gerth и др. в J.Antibiot., 49, 1996, сс.560-563; Hoefle и др. в DE 4138042).
Неожиданно было обнаружено, что производные эпотилона формулы I
где А означает атом О или NRN, RN означает атом водорода или низший алкил, R означает водород или низший алкил, a Z означает О или связь, оказываются эффективными в лечении таких раковых заболеваний, как гепатома; первичный рак фаллопиевой трубы; первичный перитонеальный рак; рак молочной железы, прогрессирующий после лечения гормональными препаратами или радиотерапии; почечно-клеточная карцинома, прогрессирующая после лечения цитокином, радиотерапии и/или нефрэктомии; меланома, прогрессирующая после радиотерапии; рак простаты, прогрессирующий после орхиэктомии; рак яичника, прогрессирующий после лечения соединением платины или радиотерапии; и рак прямой кишки, прогрессирующий после радиотерапии и/или лечения оксалиплатином или иринотеканом; производные эпотилона также эффективны в лечении метастазирования перечисленных опухолей.
Таким образом, изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, особенно человека, болеющего упомянутым выше раком. Способ заключается в введении теплокровному животному, которое в этом нуждается, терапевтически эффективного количества производного эпотилона формулы I, в котором А означает О или NRN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил, а Z означает О или связь; или его фармацевтически приемлемой соли.
Понятие «гепатома», как оно используется в настоящем изобретении, означает раковое заболевание, которое отличается тем, что, по крайней мере, одна из опухолей печени происходит от злокачественных гепатоцитов. Гепатома часто является причиной смерти жителей некоторых областей Африки и юго-восточной Азии. Симптомами этого заболевания являются боли в брюшной полости, потеря веса, тяжесть в правом подреберье и неожиданное ухудшение ранее стабильного состояния пациента, вызванное циррозом. Иногда наблюдаются системные нарушения метаболизма, включающие гипогликемию, эритроцитоз, гиперкальциемию и гиперлипидемию. Другим диагностическим показателем является повышенный уровень α-фетопротеина. Такие методы обследования брюшной полости, как ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), являются важными диагностическими средствами и иногда позволяют обнаружить доклиническую карциному. Лечение гепатомы, как правило, проходит неудовлетворительно, поскольку опухоль не чувствительна к ионизирующей радиации, а химиотерапия обычно не дает положительного результата.
Понятие «первичный рак фаллопиевой трубы», как оно используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, злокачественное заболевание, которое может охватывать одну или обе фаллопиевые трубы с поражением тазовой области или без такового, а также рак, затрагивающий перитонеальные имплантаты вне таза, и/или метастазы.
Понятие «радиотерапия», как оно используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается им, лечение заболевания с помощью ионизирующей радиации.
Понятие «цитокин», как оно используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, интерлейкин-2 (ИЛ-2) и α-интерферон (α-ИФН).
Понятие «орхиэктомия», как оно используется в настоящем изобретении, означает удаление одного или обоих семенников.
Понятие «соединение платины», как оно используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин.
Понятие «лечение», как оно используется в настоящем изобретении, означает лечение пациентов, имеющих гепатому, находящихся на доклинической стадии данного заболевания или перенесших резекцию опухоли; результатом может стать полное или частичное излечение, или стабилизация состояния пациентов.
Понятие «полное излечение», как оно используется в настоящем изобретении, означает, в частности, исчезновение всех измеримых или подвергающихся оценке проявлений заболевания.
Понятие «частичное излечение», как оно используется в настоящем изобретении, означает, в частности, превышающее или равное 50% уменьшение измеримых или подвергающихся оценке проявлений заболевания при отсутствии прогрессирования в любом конкретном проявлении заболевания.
Понятие «стабилизация состояния», как оно используется в настоящем изобретении, означает, в частности, уменьшение не менее чем на 50%, или увеличение не более чем на 25% измеримых или подвергающихся оценке проявлений заболевания.
Понятие «стандартное средство против диареи», как оно используется в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается ими, натуральные опиаты, такие как настойка опия; настойка с антиперистальтическим действием, содержащая порошок опия, анисовое масло, бензоевую кислоту, камфору, глицерин, разбавленный спирт; кодеин; синтетические опиаты, такие как дифеноксилат, дифеноксин, лоперамид; субсалицилат висмута, октреотид, особенно в форме, известной под торговым наименованием продукта SANDOSTATIN LARтм, антагонист мотилина и такие традиционные лекарственные средства против диареи, как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты. Средство против диареи назначают в качестве превентивной меры на всем протяжении лечения заболевания или по мере необходимости при появлении диареи. Это средство назначают, чтобы предотвратить, контролировать или устранить диарею, которая иногда связана с введением эпотилонов, особенно эпотилона В.
Если не оговорено иначе, в настоящем описании органические радикалы и соединения, обозначенные как «низшие», содержат не более семи, предпочтительно не более четырех, атомов углерода.
Химическое соединение формулы I, где А означает О, R означает водород и Z означает О, известно как эпотилон А; химическое соединение формулы I, где А означает О, R означает метил и Z означает О, известно как эпотилон В; химическое соединение формулы I, где А означает О, R означает водород и Z означает связь, известно как эпотилон С; химическое соединение формулы I, где А означает О, R означает метил и Z означает связь, известно как эпотилон D.
Производные эпотилона формулы I, в которых А означает О или NRN, где RN означает водород или низший алкил и Z означает О или связь, и способы синтеза таких производных в общих чертах или подробно описываются, например, в патентах и заявках на получение патента WO 93/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 99/39694, WO 98/22461 и WO 00/31247, где указанная информация, в частности, приводится в формулах изобретения и в примерах. Сущность конечных продуктов, фармацевтических препаратов и формул изобретений, содержащихся в этих патентах и заявках на получение патента, приводится в настоящем описании в виде ссылок на перечисленные публикации. Включенные в настоящее изобретение подобны соответствующим стереоизомерам, так же, как соответствующим кристаллическим модификациям, например сольватам и полиморфам, которые описываются здесь. Производные эпотилона формулы I можно вводить, как описано в цитируемых выше публикациях, например, эпотилон В можно вводить как компонент в составе фармацевтических композиций, которые описаны в WO 99/39694, в частности, эпотилон В можно применять в композиции с полиэтиленгликолем 300 (ПЭГ 300), которая должна быть предварительно растворена в 0,9% растворе хлорида натрия до получения концентрации 1 мг/мл.
Трансформация эпотилона В в соответствующий лактам приводится в WO 99/02514 на схеме 21 (сс.31, 32) и в примере 3 (сс.48-50). Трансформация соединения формулы I, отличающегося от эпотилона В, в соответствующий лактам может быть проведена аналогичным образом. Соответствующие производные эпотилона формулы I, где RN означает низший алкил, могут быть синтезированы с помощью известных в данной области методов, таких как реакция восстановительного алкилирования, используя в качестве исходного соединения производное эпотилона, где RN означает водород.
При обсуждении методов в настоящем описании при ссылках на активные ингредиенты подразумевается также, что к ним относятся их фармацевтически приемлемые соли. Если у этих активных ингредиентов есть, например, хотя бы один основный центр, они могут образовывать кислые аддитивные соли.
Соответствующие кислотно-аддитивные соли, при желании, можно получить, имея дополнительный основный центр. Активные ингредиенты, имеющие кислотную группу (например, СООН), также могут образовывать соли с основаниями. Активный ингредиент или его фармацевтически приемлемая соль также могут применяться в форме гидрата или включать другие растворители, используемые для кристаллизации.
Согласно настоящему изобретению соединение формулы I также используют для создания лекарственного средства для лечения таких раковых заболеваний, как гепатома; первичный рак фаллопиевой трубы; первичный перитонеальный рак; рак молочной железы, прогрессирующий после лечения гормональными препаратами или радиотерапии; почечно-клеточный рак, прогрессирующий после лечения цитокином, радиотерапии и/или нефрэктомии; меланома, прогрессирующая после радиотерапии; рак простаты, прогрессирующий после орхиэктомии; рак яичника, прогрессирующий после лечения соединением платины или радиотерапии; рак прямой кишки, прогрессирующий после радиотерапии и/или лечения оксалиплатином или иринотеканом; лекарственное средство также предназначено для лечения метастазирования перечисленных опухолей.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения применяется производное эпотилона формулы I, где А означает О, R означает низший алкил, особенно метил, этил, н-пропил или водород, Z означает О или связь. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используют производное эпотилона формулы I, где А означает О, R означает метил и Z означает О; это соединение также известно как эпотилон В.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровного животного, имеющего гепатому. Сущность этого метода заключается во введении терапевтически эффективного количества производного эпотилона формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, особенно для лечения гепатомы, которая прогрессирует после радиотерапии и/или не может быть удалена в результате резекции.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является лечение рака молочной железы, прогрессирующего после лечения гормональными препаратами или после применения радиотерапии.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является лечение рака яичника, прогрессирующего после лечения соединением платины или применения радиотерапии.
Еще один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к лечению первичного рака фаллопиевой трубы, особенно такого рака, который прогрессирует после лечения соединением платины, таксаном или после применения радиотерапии, предпочтительно рака фаллопиевой трубы, а именно папиллярной серозной аденокарциномы.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к лечению первичного перитонеального рака, прогрессирующего после лечения соединением платины, таксаном или после применения радиотерапии.
Также одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является лечение почечно-клеточного рака, прогрессирующего после лечения цитокином, радиотерапии и/или нефрэктомии.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является лечение меланомы, прогрессирующей после применения радиотерапии.
Вариантом осуществления настоящего изобретения является лечение рака простаты, прогрессирующего после орхиэктомии.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к лечению рака прямой кишки, прогрессирующего после лечения оксалиплатином или иринотеканом.
Еще один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к лечению рака прямой кишки, прогрессирующего после применения радиотерапии.
Как указано в настоящем изобретении, способ лечения теплокровного животного, болеющего раком, может заключаться в форме монотерапии, или быть дополнением к другим видам терапии, например к облучению или к лечению обычной диареи.
Структуру активных ингредиентов, обозначенных кодом nos., имеющих генерические или торговые наименования, можно найти в современном издании известного каталога «The Merck Index» или в таких базах данных, как, например, Patents International (например, IMS World Publications). В настоящее изобретение они включаются в качестве ссылок. Любой специалист в данной области в полной мере способен идентифицировать активные ингредиенты и, на основании этих ссылок, также может получить и протестировать фармацевтические показатели и свойства на стандартных тест-моделях как in vitro, так и in vivo.
Специалист в данной области может выбрать соответствующие тест-модели для того, чтобы подтвердить эффективное действие соединения формулы I на гепатому, упоминавшееся ранее, или те результаты, которые приводятся ниже.
Фармакологическую активность соединения формулы I, особенно эпотилона В, можно продемонстрировать на примере исследования, в котором проводилось лечение эпотилоном В пациентов с гепатомой на протяжении 4-недельных циклов (три недели введения лекарственного средства/одна неделя без введения) либо до прекращения прогрессирования болезни, либо до появления неприемлемых побочных эффектов. Первоначально эффект лечения можно оценить после первых двух циклов, при этом его можно установить, например, одним из упомянутых выше диагностических методов и/или на основании стабилизации или улучшения клинических симптомов. Оценку последствия лечения можно проводить, например, после каждых двух циклов.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат соединение формулы I в качестве активного ингредиента и которые могут быть использованы, главным образом, в лечении заболеваний, упомянутых выше. Для теплокровных животных, в частности людей, наиболее предпочтительны препараты энтерального введения, такого как назальное, трансбуккальное, ректальное или, особенно, пероральное введение, и парентерального введения, такого как внутривенное, внутримышечное или подкожное введение. Препараты содержат либо один активный компонент, либо, что предпочтительнее, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством. Дозировка активного ингредиента зависит от заболевания, которое лечат, а также от пациента, его возраста, веса и индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных и способа введения препарата.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам для применения с целью профилактики и, особенно, терапии человека или животного, к процессу их приготовления (особенно в форме композиций для лечения опухолей) и к методу лечения вышеупомянутых заболеваний, преимущественно неопластических заболеваний, особенно тех, которые упоминались выше.
Настоящее изобретение относится также к получению и использованию соединений формулы I для приготовления фармацевтических препаратов, которые содержат соединения формулы I в качестве активного компонента (активного ингредиента).
Предпочтение отдается фармацевтической композиции, которую можно использовать для введения теплокровному животному, особенно человеку или ценному с точки зрения коммерции млекопитающему, страдающему от заболевания, вызывающего ингибирование деполимеризации микротрубочек, например от псориаза или, особенно, неопластического заболевания. Данная композиция включает соответствующее эффективное количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, при этом солеобразующие группы присутствуют вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
Предпочтительной также является фармацевтическая композиция для профилактики или, особенно, терапии неопластических и других заболеваний, которым свойственна пролиферация; композиция предназначена для теплокровных животных, особенно человека или коммерчески ценного млекопитающего, нуждающихся в таком лечении, особенно страдающих от упомянутых выше заболеваний; в качестве активного ингредиента фармацевтическая композиция включает новое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном в качестве профилактического или терапевтического средства в отношении указанных заболеваний.
Фармацевтические препараты содержат приблизительно от 0,000001 до 95% активного ингредиента, при этом формы разовых доз введения преимущественно содержат от 0,00001 до 90% и формы множественных доз введения преимущественно имеют от 0,0001 до 0,5%, в случае препаратов для парентерального введения, или от 1 до 20% активного ингредиента, в случае препаратов для энтерального введения. Формами унифицированных доз являются, например, таблетки, покрытые оболочкой или без оболочки, ампулы, флаконы, суппозитории или капсулы. К другим дозовым формам относятся, например, мази, кремы, пасты, пены, тинктуры, губные помады, капли, спреи, коллоидные растворы и т.д. Примером служат капсулы, содержащие приблизительно от 0,0002 г до 1,0 г активного ингредиента.
Фармацевтические препараты настоящего изобретения готовят известным per se способом, например процессами традиционного смешивания, гранулирования, покрытия оболочкой, растворения или лиофилизации.
Предпочтение отдается введению растворов активного ингредиента, в том числе суспензий или коллоидных растворов, особенно изотонических водных растворов, коллоидных растворов или суспензий, которые, например, в случае лиофилизированных препаратов, содержащих активный компонент сам по себе или вместе с носителем, например маннитом, можно приготовить непосредственно перед использованием. Фармацевтические препараты могут быть стерилизованными и/или могут содержать эксипиенты, например консерванты, стабилизаторы, увлажнители и/или эмульгаторы, растворители, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы, и могут быть приготовлены известным per se способом, например традиционными процессами растворения или лиофилизации. Упомянутые растворы или суспензии могут содержать агенты, увеличивающие вязкость, как правило, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, или желатин, или также растворители, например продукт ®Tween 80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат; торговая марка ICI Americas, Inc, США].
Суспензии в масле содержат в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, обычно используемые для инъекционных целей. В этом отношении можно специально упомянуть о сложных эфирах жидких жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую от 8 до 22, особенно от 12 до 22, атомов углерода; к таким кислотам относятся, например, лауриновая кислота, тридециловая кислота, миристиновая кислота, пентадециловая кислота, пальмитиновая, маргариновая кислота, стеариновая кислота, арахидоновая кислота, бегеновая кислота или соответствующие ненасыщенные кислоты, например олеиновая кислота, элаидиновая кислота, эруковая кислота, брассидиновая кислота или линолевая кислота, при желании, с добавлением антиоксидантов, например витамина Е, β-каротина или 3,5-ди-трет.бутил-4-гидрокситолуола. Спиртовой компонент этих сложных эфиров жирных кислот имеет максимум 6 атомов углерода и является моно- или поливодородным, например моно-, ди- или триводородным спиртом, например метанолом, этанолом, пропанолом, бутанолом или пентанолом или их изомерами, но особенно гликолем и глицерином. В качестве сложных эфиров жирных кислот упоминаются следующие: этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, продукт «Labrafil M 2375» (полиоксиэтиленглицеролтриолеат, фирма Gattefosse, Париж), продукт «Labrafil М 1944 CS» (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, приготовленные путем алкоголиза масла из семян абрикоса и состоящие из глицеридов и полиэтиленгликолевого сложного эфира; фирма Gattefosse, Франция), продукт «Labrasol» (и состоящие из глицеридов и сложного эфира полиэтиленгликоля; фирма Gattefosse, Франция), и/или продукт «Miglyol 812» (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи C8-C12, фирма Hüls AG, Германия), но особенно растительные масла, такие как оливковое, хлопковое, миндальное, касторовое, кунжутное, соевое и особенно арахисовое.
Приготовление инъекционных препаратов обычно проводят в стерильных условиях, оно включает заполнение, например, ампул или флаконов и запечатывание контейнеров.
Фармацевтические композиции для перорального введения можно получить, например, комбинированием активного ингредиента с одним или более твердым носителем, при необходимости можно гранулировать полученную смесь и переработать смесь или гранулы, при желании, в таблетки или сердцевины таблеток, при необходимости с включением дополнительных эксципиентов.
Приемлемыми носителями являются, главным образом, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие соединения, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и/или, при желании, разрыхлители, такие как вышеупомянутые крахмалы, также как карбоксиметилкрахмал, поливинилпирролидон с поперечными сшивками, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные эксципиенты - это, главным образом, регуляторы скорости выпрессовки и смазывающие соединения, например кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или их соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль, или их производные.
Сердцевины таблеток могут быть покрыты приемлемыми, при необходимости энтеросолюбильными, оболочками, используя inter alia концентрированные растворы сахаров, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или покрывающие растворы для оболочек в приемлемых органических растворителях или смесях растворителей, или, для приготовления энтеросолюбильных оболочек, растворы приемлемых препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или оболочки таблеток могут быть добавлены красители или пигменты, например, в целях идентификации или для того, чтобы указать различные дозы активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального применения также включают твердые капсулы, состоящие из желатина, а также мягкие запечатанные капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связывающими соединениями и/или склеивающими соединениями, такими как тальк и стеарат магния, и, при необходимости, стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент предпочтительно растворяют или суспендируют в подходящих жидких эксципиентах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, или сложные эфиры жирных кислот и этилен- или пропиленгликоля, к которым могут также быть добавлены стабилизаторы и детергенты, например, типа сложного эфира жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана.
Фармацевтическими препаратами, пригодными для ректального введения, являются, например, суппозитории, которые состоят из комбинации активного ингредиента и основы. Для основы суппозиториев пригодны, например, природные или синтетические триглицериды, углеводороды парафинового ряда, полиэтиленгликоли или высшие спирты.
Лекарственные препараты, пригодные для парентерального введения, являются, главным образом, водными растворами [или, например, физиологическим раствором, получаемым путем разбавления растворов в полиэтиленгликоле, таком как полиэтиленгликоль (ПЭГ) 300 или ПЭГ 400] водорастворимой формы активного ингредиента, например водорастворимой соли, или пригодными для инъекций водными суспензиями, содержащими агенты, повышающие вязкость, например натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран, и подходящие стабилизаторы. Активный ингредиент, при необходимости вместе с эксципиентами, также может быть в форме лиофилизата и его можно растворять перед введением, добавляя подходящие растворители.
Растворы, которые используются, например, для парентерального введения, можно также использовать в качестве растворов для инфузий.
Предпочтительными консервантами являются, например, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или микробициды, такие как сорбиновая или бензойная кислоты.
Эффективная дозировка соединения формулы I может варьировать в зависимости от того, используется ли индивидуальное соединение, или фармацевтическая композиция, а также в зависимости от способа введения и тяжести гепатомы, лечение которой проводится. Поэтому режим дозировки выбирается с учетом различных факторов, включая способ введения, функции почек и печени пациента. Рядовой врач или ветеринар может легко определить и прописать эффективное количество соединения формулы I, необходимое для предотвращения, прекращения или замедления развития заболевания. Оптимальным является выбор такой концентрации активного ингредиента, которая попадает в допустимый диапазон концентраций, обеспечивающих эффективность лечения при отсутствии токсичности; такой выбор основывается на кинетической способности активных ингредиентов достигать мишени.
В том случае, когда теплокровным животным является человек, дозировка соединения формулы I предпочтительно находится в области от 0,1 до 75 мг/м2, более предпочтительно от 0,25 до 50 мг/м2, например 2,5 или 6 мг/м2, прием один раз в неделю в течение двух-четырех, например трех недель, с последующим перерывом в 6-8 суток (в случае взрослого пациента).
Эпотилон В предпочтительно применяют в дозе, которая позволяет проводить лечение раковых заболеваний, упомянутых в данном изобретении и которая рассчитывается по формуле (I)
где N означает число недель между приемами лекарства, Y означает 6, где эпотилон В вводится в более чем одном цикле лечения после интервала длительностью от одной до шести недель после предыдущего лечения.
В одном из вариантов настоящего изобретения эпотилон В вводят еженедельно в дозе, которая находится в пределах от 0,1 до 6 мг/м2, предпочтительно между 0,1 и 3 мг/м2, например 2,5 или 3,0 мг/м2, в течение трех недель после интервала от одной до шести недель, главным образом интервала в одну неделю после предшествующего лечения. В другом варианте настоящего изобретения упомянутый эпотилон В предпочтительно назначают человеку каждые 18-24 дня в дозе, находящейся в интервале концентраций от 0,3 до 12 мг/м2.
Настоящее изобретение также предусматривает применение соединения формулы I, как указано в настоящем описании, для лечения упомянутого ракового заболевания и для приготовления лекарственного средства для лечения такого ракового заболевания.
Настоящее изобретение также предлагает коммерческую упаковку, включающую в качестве активного ингредиента соединение формулы I и инструкции по его применению для лечения ракового заболевания.
Примеры
Пример 1
Цель открытого рандомизированного двухстадийного многоцентрового исследования заключается в определении эффективности 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона, введенного внутривенно в дозе 2,5 мг/м2 путем 5-минутного болюсного вливания, с еженедельной повторностью в течение трех недель с последующим перерывом в одну неделю. Пациенты имеют диагнозы: рак яичника, первичный рак фаллопиевой трубы или первичный перитонеальный рак. Пациенты либо не показали реакции на первичную таксан/платиновую терапию первого ряда, либо имели рецидив не позднее шести месяцев после завершения такой терапии. При применении таксан/платиновой терапии не допускали применения других химиотерапевтических средств. Исследуемая группа пациентов состоит из больных раком яичника, первичным раком фаллопиевой трубы или первичным перитонеальным раком, которые либо не показали реакции на таксан/платиновую терапию первого ряда (или комбинацию с использованием этих средств), либо первоначально положительная реакция была, но затем в пределах шести месяцев после завершения такой терапии эти больные имели рецидив. Третий терапевтический агент, вводимый как часть таксан/платиновой терапии, допускается в случае резистентной формы заболевания при условии, что все другие критерии учтены.
Данное исследование продолжается. Некоторые пациенты в данном исследовании показывают положительную реакцию.
Пример 2
Цель открытого рандомизированного двухстадийного многоцентрового исследования заключается в определении эффективности 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона, введенного внутривенно в дозе 2,5 мг/м путем 5-минутного болюсного вливания, с еженедельной повторностью в течение трех недель с последующим перерывом в одну неделю пациентам с прогрессирующим раком почки. 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)-винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион вводят один раз в неделю в течение трех недель, после чего следует одна неделя без применения лекарства до тех пор, пока либо не прекращалось прогрессирование болезни, либо не проявлялись нежелательные токсические эффекты. Каждый четырехнедельный период принимают за один цикл. Пациентов оценивают по состоянию опухоли спустя одну неделю после последней дозы каждого предыдущего цикла, начиная со второго цикла. В любое время пациентам могут уменьшить дозу до 2,0 мг/м2, если, по мнению исследователя, первоначальная доза либо превышает предельно допустимую, либо опасна для данного пациента, и без такого уменьшения дозы больного пришлось бы вывести из исследования. Все модификации доз регистрируют. Исследуемый период оценки эффективности составляет до шести циклов. В исследование включают пациентов с гистологически подтвержденной переходно-клеточной карциномой почки. Допускается смешанная гистология с компонентом переходно-клеточной карциномы. Пациенты могут иметь либо прогрессирующее местное заболевание, либо метастазирующее заболевание.
Данное исследование продолжается. Некоторые пациенты в данном исследовании показывают положительную реакцию.
Пример 3
Цель открытого рандомизированного двухстадийного многоцентрового исследования заключается в определении эффективности 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона, введенного внутривенно в дозе 2,5 мг/м2 путем 5-минутного болюсного вливания с еженедельной повторностью в течение трех недель с последующим перерывом в одну неделю пациентам с прогрессирующим раком прямой кишки. 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион вводят один раз в неделю в течение трех недель, после чего следует одна неделя без лекарства до тех пор, пока либо не прекращается прогрессирование болезни, либо не появляются нежелательные токсические эффекты. Каждый четырехнедельный период принимают за один цикл. Пациентов оценивают по состоянию опухоли спустя одну неделю после последней дозы каждого предыдущего цикла, начиная со второго цикла. В любое время пациентам можно уменьшить дозу до 2,0 мг/м2, если, по мнению исследователя, первоначальная доза либо превышает предельно допустимую, либо опасна для данного больного, и без такого уменьшения дозы его пришлось бы вывести из исследования. Все модификации доз регистрируют. Исследуемый период оценки эффективности составляет до шести циклов. В исследование включают пациентов с раком прямой кишки, у которых не дала положительного результата предшествующая химиотерапия, включающая фторпиримидин (такой, как 5-ФУ или кселода) и либо иринотекан, либо оксалиплатин, которые применялись либо в комбинации, либо последовательно (один режим, включающий 5-ФУ, и один последующий режим, включающий либо иринотекан, либо оксалиплатин). Предшествующая химиотерапия могла проводиться либо как адъювантная терапия, либо как лечение метастазирования. Пациенты, которые получали только адъювантную терапию заболевания, подходят для исследования в том случае, если у них был рецидив в пределах шести месяцев после окончания такой терапии, и эта терапия включала 5-ФУ и иринотекан или оксалиплатин, применяемые в комбинации, как часть протокола исследования.
Данное исследование продолжается. Некоторые пациенты в данном исследовании показывают положительную реакцию.
Пример 4
Цель открытого рандомизированного двухстадийного многоцентрового исследования заключается в определении эффективности 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)-винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-диона, введенного внутривенно в дозе 6,0 мг/м2 путем 5-минутного болюсного вливания, которое повторяют один раз в три недели больным с прогрессирующим раком прямой кишки. 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)-винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион вводят один раз в три недели до тех пор, пока либо не прекращается прогрессирование болезни, либо не появляются нежелательные токсические эффекты. Каждый трехнедельный период считают одним циклом. Пациентов оценивают по состоянию опухоли спустя одну неделю после получения ими последней дозы каждого третьего цикла, начиная с третьего цикла. В любое время пациентам можно уменьшить дозу до 5,4 мг/м2 или до 4,8 мг/м2, если, по мнению исследователя, первоначальная доза либо превышает предельно допустимую, либо опасна для данного больного, и без такого уменьшения дозы его пришлось бы вывести из исследования. Все модификации доз регистрируются. Исследуемый период оценки эффективности составляет до девяти циклов.
В исследование включают пациентов с раком прямой кишки, у которых не дала положительного результата предшествующая химиотерапия, включающая фторпиримидин (такой, как 5-ФУ или кселода) и либо иринотекан, либо оксалиплатин, которые применяют либо в комбинации, либо последовательно (один режим, включающий 5-фторурацил, и один последующий режим, включающий либо иринотекан, либо оксалиплатин). Предшествующая химиотерапия могла проводиться либо как адъювантная терапия, либо как лечение метастазирования. Пациенты, которые получали только адъювантную терапию заболевания, подходят для исследования в том случае, если у них был рецидив в пределах шести месяцев после окончания такой терапии, и если такая терапия включала 5-ФУ и иринотекан или оксалиплатин, применяемые в комбинации, как часть протокола исследования.
Данное исследование продолжается. Некоторые пациенты в данном исследовании показывают положительную реакцию.
Пример 5
Цель открытого рандомизированного двухстадийного многоцентрового исследования заключается в определении эффективности EPO 906, вводимого внутривенно в дозе 2,5 мг/м2 путем 5-минутного болюсного вливания, один раз в неделю в течение трех недель с последующим перерывом в одну неделю, пациентам с андроген-независимым раком простаты, которых до этого не подвергали химиотерапии, или у которых ранее однократно проводилась химиотерапия, но не показала положительного результата. 7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)винил]-4,17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион вводят один раз в неделю в течение трех недель с последующим перерывом в одну неделю без лекарства, либо до прекращения прогрессирования болезни, либо до появления нежелательных токсических эффектов. Каждый четырехнедельный период считают одним циклом. Пациентов оценивают по реакции опухоли спустя одну неделю после получения ими последней дозы каждого предыдущего цикла, начиная со второго цикла. В любое время пациентам можно уменьшить дозу до 2,0 мг/м, если по мнению исследователя первоначальная доза превышает предельно допустимую, либо опасна для данного пациента, и без такого уменьшения дозы пациента пришлось бы вывести из исследования. Все модификации доз регистрируют. Исследуемый период оценки эффективности составляет до шести циклов.
Исследуемая группа составлена из пациентов с андроген-независимым раком простаты, у которых выявлены признаки прогрессирования заболевания:
- Для исследования подходят пациенты с любым гистологически подтвержденным раком простаты с умеренным метастазированием или увеличением показателя АФР (анализ фазовой растворимости) до величины, превышающей 20 нг/мл, после проведения первоначальной гормональной терапии.
- Пациентов необходимо поддерживать терапией без андрогена с агонистом лютеинизирующего гормона высвобождающего гормона или следует провести орхиэктомию.
- Заболевание должно прогрессировать у пациентов, которым незадолго до этого был отменен бикалютамид или флютамид; после отмены этих лекарств должно пройти по крайней мере 6 недель и 4 недели, соответственно. Пациенты, принимающие PC-SPES, должны прервать терапию минимум на 4 недели.
- Для пациентов с прогрессированием заболевания, установленным только на основании увеличения АФР: два последовательных нарастания показателя АФР за четырехнедельный период (каждое отделено от предыдущего двумя неделями). Последний показатель должен быть, по крайней мере, на 50% выше, чем самый низкий уровень АФР, достигнутый после последней терапевтической процедуры. Для пациентов, которые прервали терапию бикалютамидом до начала исследования, требуется третье нарастание показателя АФР через 2 недели после второго показателя (т.е. на протяжении 6-недельного периода).
Данное исследование продолжается. Некоторые пациенты в данном исследовании показывают положительную реакцию.
Пример 6: Мягкие капсулы
5000 мягких желатиновых капсул, каждая, содержащая в качестве активного ингредиента по 0,05 г одного из соединений формулы I, готовят следующим образом:
Композиция:
| активный ингредиент | 250 г |
| лаурогликоль | 2 л |
Процесс приготовления:
Порошкообразный активный ингредиент суспендируют в продукте Lauroglycol® (лаурат пропиленгликоля, фирма Gattefosse S.A., Saint Priest, Франция) и растирают во влажном распылителе до размера крупинок приблизительно от 1 до 3 мкм. Затем порции, каждая из которых содержит 0,419 г смеси, заполняют в мягкие желатиновые капсулы с помощью аппарата для наполнения капсул.
Пример 7: Раствор для вливания
Соединение, приведенное в примерах 1, 2, 3 и 4, растворяют в полиэтиленгликоле 300 (ПЭГ 300) до концентрации 1 мг/мл и разливают в ампулы объемом 2 мл. Для вливания этот раствор разводят в 50-100 мл 0,9% физиологического раствора в соответствии с Фармакопеей США.
Claims (13)
1. Применение соединения формулы I
где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z означает О для приготовления лекарственного средства для лечения ракового заболевания, выбранного из первичного рака фаллопиевой трубы; первичного перитонеального рака и колоректального рака, прогрессирующего после лечения иринотеканом.
где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z означает О для приготовления лекарственного средства для лечения ракового заболевания, выбранного из первичного рака фаллопиевой трубы; первичного перитонеального рака и колоректального рака, прогрессирующего после лечения иринотеканом.
2. Способ лечения теплокровных животных, имеющих раковое заболевание, выбранное из первичного рака фаллопиевой трубы и первичного перитонеального рака, включающий введение терапевтически эффективного количества производного эпотилона формулы I
где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z означает О.
где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z означает О.
3. Способ по п.2, в котором теплокровное животное является человеком.
4. Способ по п.2, в котором вводят производное эпотилона формулы I, где А означает О, R означает метил и Z означает О.
5. Способ по п.4, заключающийся в введении указанного производного эпотилона людям, которые нуждаются в таком лечении, в дозе, которая позволяет проводить лечение упомянутого заболевания и которая рассчитывается по формуле (I)
где N - число недель между курсами лечения и у означает 6, где указанное производное эпотилона вводят в более чем одном цикле лечения с интервалом от одной до шести недель после предшествующего лечения.
где N - число недель между курсами лечения и у означает 6, где указанное производное эпотилона вводят в более чем одном цикле лечения с интервалом от одной до шести недель после предшествующего лечения.
6. Способ по п.5, заключающийся в введении указанного производного эпотилона еженедельно в дозе, которая находится в пределах от 0,1 до 6 мг/м2.
7. Способ по п.5, заключающийся в введении указанного производного эпотилона еженедельно в дозе, которая находится в пределах от 0,1 до 6 мг/м2, в течение трех недель с интервалом от одной до шести недель после предшествующего лечения.
8. Способ по п.5, заключающийся в введении указанного производного эпотилона каждую третью неделю в дозе, которая находится в пределах от 0,3 до 12 мг/м2.
9. Способ по п.2, в котором раковое заболевание является первичным раком фаллопиевой трубы.
10. Способ по п.2, в котором раковое заболевание является первичным раком фаллопиевой трубы, прогрессирующим после лечения соединением платины, таксаном.
11. Способ по п.2, в котором раковое заболевание является перитонеальным раком, прогрессирующим после лечения соединением платины, таксаном.
12. Фармацевтическая композиция для лечения первичного рака фаллопиевой трубы и первичного перитонеального рака, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I
где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z является О.
где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z является О.
13. Коммерческая упаковка, включающая соединение формулы I
где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z является О, и необязательно стандартное средство против диареи вместе с инструкциями по его применению в лечении первичного рака фаллопиевой трубы и первичного перитонеального рака.
где А означает О, R означает водород или низший алкил и Z является О, и необязательно стандартное средство против диареи вместе с инструкциями по его применению в лечении первичного рака фаллопиевой трубы и первичного перитонеального рака.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37706302P | 2002-05-01 | 2002-05-01 | |
| US60/377,063 | 2002-05-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004135307A RU2004135307A (ru) | 2005-09-10 |
| RU2358730C2 true RU2358730C2 (ru) | 2009-06-20 |
Family
ID=29401440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004135307/15A RU2358730C2 (ru) | 2002-05-01 | 2003-04-30 | Производное эпотилона для лечения гепатомы и других раковых заболеваний |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050282873A1 (ru) |
| EP (1) | EP1503756B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005528414A (ru) |
| KR (1) | KR20040106422A (ru) |
| CN (1) | CN1649585A (ru) |
| AT (1) | ATE439130T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003227702B2 (ru) |
| BR (1) | BR0309711A (ru) |
| CA (1) | CA2483826C (ru) |
| CY (1) | CY1109607T1 (ru) |
| DE (1) | DE60328772D1 (ru) |
| DK (1) | DK1503756T3 (ru) |
| ES (1) | ES2330324T3 (ru) |
| IL (1) | IL164783A (ru) |
| MX (1) | MXPA04010853A (ru) |
| NO (1) | NO20045249L (ru) |
| NZ (1) | NZ536178A (ru) |
| PL (1) | PL211114B1 (ru) |
| PT (1) | PT1503756E (ru) |
| RU (1) | RU2358730C2 (ru) |
| SI (1) | SI1503756T1 (ru) |
| WO (1) | WO2003092683A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200408492B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2358730C2 (ru) * | 2002-05-01 | 2009-06-20 | Новартис Аг | Производное эпотилона для лечения гепатомы и других раковых заболеваний |
| BRPI0414043A (pt) * | 2003-09-02 | 2006-10-24 | Novartis Ag | tratamento de cáncer com epotilonas |
| US8394365B2 (en) * | 2003-09-17 | 2013-03-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer prodrugs |
| EP1640004A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-29 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers |
| US20060134214A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-06-22 | Ismat Ullah | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| JP2008536479A (ja) | 2005-02-11 | 2008-09-11 | ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア | ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法 |
| EP2029156A4 (en) | 2006-05-01 | 2010-07-21 | Univ Southern California | COMBINATION THERAPY FOR CANCER TREATMENT |
| MX2008004267A (es) * | 2008-03-28 | 2009-09-28 | Posi Visionary Solutions Llp | Metoclopramida de liberacion prolongada de 12 horas. |
| MX2008004268A (es) * | 2008-03-28 | 2009-09-28 | Posi Visionary Solutions Llp | Metoclopramida de liberacion prolongada de 24 horas. |
| US8802394B2 (en) | 2008-11-13 | 2014-08-12 | Radu O. Minea | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
| CN101747326B (zh) * | 2010-01-12 | 2012-07-25 | 山东大学 | 18元大环内酯类埃博霉素化合物及其应用 |
| WO2011146638A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6302838B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-16 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204388B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6660758B1 (en) * | 1996-12-13 | 2003-12-09 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| ATE254615T1 (de) * | 1999-02-22 | 2003-12-15 | Biotechnolog Forschung Gmbh | C-21 modifizierte epothilone |
| GB9918429D0 (en) * | 1999-08-04 | 1999-10-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2358730C2 (ru) * | 2002-05-01 | 2009-06-20 | Новартис Аг | Производное эпотилона для лечения гепатомы и других раковых заболеваний |
-
2003
- 2003-04-30 RU RU2004135307/15A patent/RU2358730C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 MX MXPA04010853A patent/MXPA04010853A/es active IP Right Grant
- 2003-04-30 AU AU2003227702A patent/AU2003227702B2/en not_active Ceased
- 2003-04-30 AT AT03725129T patent/ATE439130T1/de active
- 2003-04-30 SI SI200331688T patent/SI1503756T1/sl unknown
- 2003-04-30 JP JP2004500867A patent/JP2005528414A/ja active Pending
- 2003-04-30 PL PL371727A patent/PL211114B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 EP EP03725129A patent/EP1503756B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-30 NZ NZ536178A patent/NZ536178A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 CA CA2483826A patent/CA2483826C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-30 DK DK03725129T patent/DK1503756T3/da active
- 2003-04-30 US US10/512,504 patent/US20050282873A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-30 WO PCT/EP2003/004581 patent/WO2003092683A1/en not_active Ceased
- 2003-04-30 DE DE60328772T patent/DE60328772D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-30 PT PT03725129T patent/PT1503756E/pt unknown
- 2003-04-30 ES ES03725129T patent/ES2330324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-30 KR KR10-2004-7017468A patent/KR20040106422A/ko not_active Ceased
- 2003-04-30 BR BR0309711-0A patent/BR0309711A/pt active Search and Examination
- 2003-04-30 CN CNA038097702A patent/CN1649585A/zh active Pending
-
2004
- 2004-10-20 ZA ZA200408492A patent/ZA200408492B/en unknown
- 2004-10-21 IL IL164783A patent/IL164783A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-30 NO NO20045249A patent/NO20045249L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-03-11 US US12/046,017 patent/US20080161369A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-11 CY CY20091101180T patent/CY1109607T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6302838B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-16 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KINDLER H.L. et al. Current treatment Options in oncology. 2001, 2:459-471. Metastatic Colorectal Cancer. стр.467, абз.5. SEIDEN M.V., Ovarian Cancer. oncologist. 2001; 6(4): 327-32, реферат. COSTA S.D. et al. Zentralbl. Gynakol. 2002 Feb; 124(2): 96-103, реферат. * |
| TAIEB J. et al. The new chemotherapy of colorectal cancers. Presse Med. 2002 Jan 26; 31(3): 132-8, реферат. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL164783A0 (en) | 2005-12-18 |
| CN1649585A (zh) | 2005-08-03 |
| PL211114B1 (pl) | 2012-04-30 |
| AU2003227702B2 (en) | 2007-07-26 |
| ES2330324T3 (es) | 2009-12-09 |
| CA2483826C (en) | 2012-04-17 |
| MXPA04010853A (es) | 2005-02-14 |
| US20080161369A1 (en) | 2008-07-03 |
| RU2004135307A (ru) | 2005-09-10 |
| NZ536178A (en) | 2007-10-26 |
| EP1503756B1 (en) | 2009-08-12 |
| IL164783A (en) | 2011-08-31 |
| PL371727A1 (en) | 2005-06-27 |
| DK1503756T3 (da) | 2009-11-16 |
| WO2003092683A1 (en) | 2003-11-13 |
| NO20045249L (no) | 2005-01-26 |
| AU2003227702A1 (en) | 2003-11-17 |
| HK1073601A1 (en) | 2005-10-14 |
| SI1503756T1 (sl) | 2010-01-29 |
| DE60328772D1 (de) | 2009-09-24 |
| CA2483826A1 (en) | 2003-11-13 |
| ZA200408492B (en) | 2006-09-27 |
| JP2005528414A (ja) | 2005-09-22 |
| US20050282873A1 (en) | 2005-12-22 |
| CY1109607T1 (el) | 2014-08-13 |
| ATE439130T1 (de) | 2009-08-15 |
| PT1503756E (pt) | 2009-10-28 |
| BR0309711A (pt) | 2005-02-09 |
| EP1503756A1 (en) | 2005-02-09 |
| KR20040106422A (ko) | 2004-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080161369A1 (en) | Epothilone derivative for the treatment of hepatoma and other cancer diseases | |
| US7091226B2 (en) | Cancer treatment with epothilones | |
| JP2002504511A5 (ru) | ||
| US20090069394A1 (en) | Cancer treatment with epothilones | |
| TWI441639B (zh) | 用於治療卵巢癌之包含紫杉醇之組合 | |
| JP2005503323A5 (ru) | ||
| RU2341260C2 (ru) | Комбинации, включающие производные эпотилона и алкилирующие агенты | |
| HK1073601B (en) | Epothilone derivative for the treatment of hepatoma and other cancer diseases | |
| AU2004251444B2 (en) | Cancer treatment with epothilones | |
| HK1072723B (en) | Combinations comprising an epothilone derivatives and an imidazotetrazinone | |
| JPH11217338A (ja) | キノリン誘導体を用いる医薬品の効果改善および増強剤 | |
| JP2006518355A (ja) | インドロピロロカルバゾール誘導体及び他の抗腫瘍薬を含む併用療法 | |
| EP1854464A2 (en) | Combinations comprising epothilone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140501 |