RU2341260C2 - Комбинации, включающие производные эпотилона и алкилирующие агенты - Google Patents
Комбинации, включающие производные эпотилона и алкилирующие агенты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2341260C2 RU2341260C2 RU2004130283/15A RU2004130283A RU2341260C2 RU 2341260 C2 RU2341260 C2 RU 2341260C2 RU 2004130283/15 A RU2004130283/15 A RU 2004130283/15A RU 2004130283 A RU2004130283 A RU 2004130283A RU 2341260 C2 RU2341260 C2 RU 2341260C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- combination
- formula
- treatment
- combination according
- disease
- Prior art date
Links
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 title abstract description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 title abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- TWVFRCAHAAGDNR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-e]tetrazin-6-one Chemical compound N1=NN=NC2=NC(=O)N=C21 TWVFRCAHAAGDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 15
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 5
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 5
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 5
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 5
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 5
- -1 nitrosoureas Chemical class 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 3
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 3
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 2
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 2
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 2
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940000733 emcyt Drugs 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической комбинации, которая включает (а) алкилирующий агент и (б) производное эпотилона формулы I
в которой А представляет собой О или NRN, где RN представляет собой водород или низший алкил, R представляет собой водород или низший алкил и Z представляет собой О или связь. Указанная комбинация может быть полезна для лечения пролиферативного заболевания, особенно опухолевого заболевания, и пролиферативное действие является большим по сравнению с максимальным действием, которое может быть достигнуто каждым из ингредиентов отдельно. 4 н. и 4 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к фармацевтической комбинации, которая включает (а) алкилирующий агент и (б) производное эпотилона формулы I и, необязательно, по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, отдельного или последовательного применения, в частности для лечения пролиферативных заболеваний, особенно опухоли; фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию; применению такой комбинации для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания; промышленной упаковке или продукту, включающему такую комбинацию, как объединенный состав для одновременного, отдельного или последовательного применения, и к способу лечения теплокровного млекопитающего, особенно человека.
Микроканал - стабилизирующее действие эпотилонов было впервые описано Bollag и др., 1995 Cancer Research, 55, 2325-33. Подходящая схема лечения, включая дозировку эпотилона, различных видов опухолей, особенно опухолей, не восприимчивых к лечению другими химиотерапевтическими средствами, в частности не восприимчивых к лечению таксанами, такими как TAXOL™, описана в WO 99/43320, включенным в качестве ссылки. Эстрамустин, конъюгат эстрадиола с горчичным азотом, проявляет противоопухолевый эффект связывания с β-тубулином и белками, связанными с микроканалами (Scholz и др., Ргос. Am. Soc. Clin. Oncol. 1998, 17, 342a).
Неожиданно было обнаружено, что антипролиферативное действие на опухоли комбинации, которая включает алкилирующий агент и эпотилон, является большей по сравнению с максимальным действием, которое может быть достигнуто каждым из ингредиентов отдельно.
Настоящее изобретение относится к комбинации, а также к объединенному составу или фармацевтической композиции, которая включает (а) алкилирующий агент и (б) производное эпотилона формулы I
где А представляет собой О или NRN, где RN представляет собой водород или низший алкил, R представляет собой водород или низший алкил и Z представляет собой О или связь, в которой активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, отдельного или последовательного применения, в особенности для лечения пролиферативного заболевания, особенно твердой опухоли.
Если не определено иначе, в настоящем описании органические радикалы и соединения, обозначенные как "низший", содержат не более 7, предпочтительно не более 4 атомов углерода.
Используемый здесь термин "объединенный состав" обозначает особенно "набор частей" в том смысле, что ингредиенты комбинации (а) и (б), как определено выше, могут быть объединены в дозу независимо друг от друга или при помощи различных фиксированных комбинаций с различными количествами ингредиентов композиции (а) и (б), то есть одновременно или в различное время. Части набора могут, например, вводиться одновременно или в хронологическом промежутке, в различное время и с равными или различными интервалами времени для любой части набора. Особо предпочтительно, временные интервалы выбираются таким образом, что действие на болезнь в комбинированном применении частей является большим, чем действие, которое было бы получено при помощи только одного из ингредиентов композиции (а) и (б). Отношение общего количества ингредиента композиции (а) к ингредиенту композиции (б) для введения в объединенном составе может быть различным, например, чтобы соотноситься с потребностями популяции пациента или потребностями конкретного пациента, различные потребности которых могут возникать из-за возраста, пола, веса тела и т.д. пациентов. Предпочтительно, присутствует по крайней мере одно преимущественное действие, например взаимное увеличение действия ингредиентов комбинации (а) и (б), в частности синергизм, например, больший чем совокупное действие, дополнительные преимущественные действия, меньшие побочные действия, объединенное терапевтическое действие в неэффективной дозировке одного или обоих ингредиентов композиции (а) и (б) и особо предпочтительно сильный синергизм ингредиентов композиции (а) и (б).
Термин "лечение" включает введение ингредиентов композиции теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении с целью задержать прогрессию заболевания.
Используемый здесь термин "задержка прогрессии" обозначает, что рост опухоли или, в общем смысле, прогрессия заболевания по крайней мере замедляется или затрудняется при лечении и пациенты показывают большую выживаемость по сравнению с пациентами, которых не лечили или лечили монотерапией.
Термин "пролиферативное заболевание" включает, но не ограничивается ими, опухоли и псориаз.
Термин "опухолевое заболевание" обозначает любое неопластическое пролиферативное нарушение, например твердые опухоли или жидкие опухоли.
Термин "твердая опухоль" обозначает особенно рак яичников, рак толстой кишки и вообще желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак легкого, например рак маленьких клеток легкого и рак немаленьких клеток легкого, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак простаты или саркома Капоши. Раскрытые здесь комбинации также полезны для лечения лейкемии.
Используемый здесь термин "алкилирующий агент" включает, но не ограничивается ими, алкилсульфонаты, азиридины, эпоксиды, этиленимины, метилмеламины, горчичный азот, нитрозомочевины, имидазотетразиноны, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман, прокарбазин и темозоломид.
"Алкилсульфонаты" включают, но не ограничиваются ими, бусульфан, импросульфан и пипосульфан.
"Азиридины" включают, но не ограничиваются ими, бензодепу, карбохион, метуридепу и уредепу.
"Этиленимины и метилмеламины" включают, но не ограничиваются ими, альтретамин, триэтиленемеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин.
"Горчичный азот" включает, но не ограничивается ими, хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, гидрохлорид оксида мехлоретамина, мелфалан, новембичин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид и горчичный урацил.
"Нитрозомочевины" включают, но не ограничиваются ими, кармустин, хлорзотоцин, цимемустин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин.
"Имидазотетразиноны" включают, но не ограничиваются ими, темозоломид и митозоломид.
Структуру описанных активных агентов можно обнаружить в текущем издании стандартного каталога "Merck Index " или в базах данных, например, Международных Патентов (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание включено в качестве ссылки. Любой специалист, основываясь на этих ссылках, способен произвести и проверить фармацевтические показания и свойства в стандартных моделях испытаний, in vitro и in vivo.
Производные эпотилона формулы I, в которых А представляет собой О или NRN, где RN представляет собой водород или низший алкил, R представляет собой водород или низший алкил и Z представляет собой О или связь, и способы получения таких производных эпотилона находятся в конкретных общедоступных и описанных патентах и заявках на патент WO 93/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247 в каждом случае особенно в заявляемых соединениях и конечных продуктах примеров, объекты конечных продуктов, фармацевтические составы и формулы изобретений включены в настоящее описание относительно этих публикаций. Аналогично включены соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые там описаны. Производные эпотилона формулы I, особенно эпотилон В, могут вводиться как часть фармацевтических композиций, описанных в WO 99/39694.
Соединение формулы I, в котором А представляет собой О, R представляет собой водород и Z представляет собой О, известно как эпотилон А; соединение формулы I, в котором А представляет собой О, R представляет собой метил и Z представляет собой О, известно как эпотилон В; соединение формулы I, в котором А представляет собой О, R представляет собой водород и Z представляет собой связь, известно как эпотилон С; соединение формулы I, в котором А представляет собой О, R представляет собой метил и Z представляет собой связь, известно как эпотилон D.
Преобразование эпотилона В в соответствующий лактам раскрыто в Схеме 21 (страница 31, 32) и примере 3 из WO 99/02514 (страницы 48-50). Преобразование соединения формулы I, отличного от эпотилона В, в соответствующий лактам может производиться аналогично. Соответствующие производные эпотилона формулы I, в которых RN представляет собой низший алкил, может быть получено способами, известными из уровня техники, такими как реакция восстановительного алкилирования исходя из производного эпотилона, в котором RN представляет собой водород.
Термин "темозоломид" обозначает соединение, описанное в US 5260291. Синтез темозоломида известен, например, из Wang и др., J. Org. Chem. 1997, 62, 7288-7294. Темозоломид является коммерчески доступным, например, под торговой маркой TEMODAL™, TEMODAR™ или TEMOXOL™ и может вводиться, например, как описано в US 5942247 или согласно инструкции на упаковке.
Раскрытые здесь соединения, используемые как ингредиенты композиции (а) и (б), могут получаться и вводиться, как описано в цитируемых документах, соответственно.
Следует понимать, что ссылки на ингредиенты композиции (а) и (б) также включают фармацевтически приемлемые соли. Если эти ингредиенты композиции (а) и (б) имеют, например, по крайней мере один основной центр, они могут образовывать кислотные аддитивные соли, например сукцинаты. Соответствующие кислотные аддитивные соли могут также быть получены, если необходимо, на дополнительно присутствующем основном центре. Ингредиенты композиции (а) и (б), имеющие кислотную группу (например, СООН), могут также образовывать соли с основаниями. Ингредиент композиции (а) или (б) или его фармацевтически приемлемая соль может также использоваться в форме гидрата или включать другие растворители, используемые для кристаллизации.
Комбинация, которая включает (а) алкилирующий агент и (б) производное эпотилона формулы I, где в соединении А представляет собой О или NRN, где RN представляет собой водород или низший алкил, R представляет собой водород или низший алкил и Z представляет собой О или связь, в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, будет упомянута далее как КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ ингибирует рост твердых опухолей, а также жидких опухолей. Кроме того, КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ показывают улучшенную активность при лечения заболеваний, связанных с нерегулируемым ангиогенезом. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения пролиферативной болезнью, которую нужно лечить КОМПОЗИЦИЕЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ, является рак простаты, особенно аденокарцинома простаты, особенно у пациентов, которые подвергались неудачному предшествующему лечению двусторонней орхиэктомией или агонистом лютеинизирующего гормон-высвобождающего гормона.
Неожиданно было экспериментально обнаружено, что введение in vivo КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ по сравнению с монотерапией только одним из фармацевтически активных ингредиентов, используемых в КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ, приводит не только к более выгодному, в частности синергетическому, например антипролиферативному действию, например, в отношении задержки прогрессии пролиферативного заболевания или в отношении изменения объема опухоли, но также и к другим неожиданным благоприятным действиям, например уменьшению побочных действий и уменьшению летальных исходов и заболеваемости. Кроме того, в зависимости от типа опухоли и конкретной используемой комбинации может быть достигнуто уменьшение объема опухоли при применении КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ в случаях, когда при монотерапии не может быть достигнуто никакого уменьшения объема опухоли. КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ также подходят для предотвращения метастатического распространения опухолей и роста или развития микрометастаз.
Дальнейшее преимущество заключается в том, что могут использоваться более низкие дозы активных ингредиентов КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ, например необходимая дозировка не только часто уменьшается, но и также реже применяется или может использоваться для уменьшения побочных действий, таких как, например, диарея или тошнота, наблюдаемых для одного из ингредиентов комбинации. Это согласуется с желаниями и требованиями пациентов.
На испытательных моделях можно показать, что КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ приводит к благоприятным действиям, описанным здесь ранее. Специалист в данной области может выбрать пригодную испытательную модель для подтверждения таких благоприятных действий. Фармакологическая активность КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ может, например, демонстрироваться в клиническом исследовании или в испытательном анализе, по существу описанном далее.
Подходящими клиническими исследованиями являются, в частности, случайные, с двойным слепым контролем, плацебо-контролируемые, параллельные исследования на раковых пациентах с последней стадией болезни. Такие исследования, в частности, подходят для сравнения действий монотерапии, используя активные ингредиенты, и терапии, используя КОМПОЗИЦИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ, и доказательства, в частности, синергизма активных ингредиентов КОМБИНАЦИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ. Главными целями в таких исследованиях может быть уменьшение боли, анальгетическое применение, статус выполнения, качество жизни или время прогрессии заболевания. Оценка опухолей спиральной компьютерной томографией (СТ) и изображением магнитного резонанса (MRI) с постоянными периодами времени, например, каждые 8 недель является подходящим подходом для определения действия КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ. В подходящем проекте изучения пациентам, например, прописывают четырехнедельный цикл лечения установленной дозировкой в пределах приблизительно от 10 до 16 мг/кг/день эстрамустина, давая 3 или 4 раздельные дозы в течение 3 дней в неделю в течение двух недель, затем две недели дополнительно 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 или 2,5 мг/м2 от поверхности тела соединения формулы I, например эпотилона В или соответствующего плацебо, где соединение формулы I вводят как 5-минутную болюсную инъекцию один раз в неделю в течение трех недель, затем с одной неделей отдыха. Альтернативно, соединение формулы I может вводиться один раз каждые три недели. Минимальная продолжительность такого исследования должна составлять приблизительно 8 недель.
Одной целью данного изобретения является получение фармацевтический композиции, включающей количество, которое обладает совместным терапевтическим действием против пролиферативного заболевания, включающей КОМПОЗИЦИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ. В этой композиции ингредиенты композиции (а) и (б) могут вводиться вместе, один за другим или отдельно в одной объединенной форме дозированной единицы или в двух отдельных формах дозированных единиц. Формой дозированной единицы также может быть фиксированная комбинация.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены известным способом и подходят для энтерального, такого как оральное или ректальное, и парентеральное введение млекопитающим (теплокровные животные), включая человека, включая терапевтически эффективное количество по крайней мере одного фармакологически активного ингредиента комбинации отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно подходящими для энтерального или парентерального применения. В одном варианте осуществления изобретения один или несколько активных ингредиентов вводятся внутривенно.
Новая фармацевтическая композиция содержит, например, приблизительно от 10 приблизительно до 100%, предпочтительно приблизительно от 20 приблизительно до 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими составами для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, составы в формах дозированных единиц, такие как покрытые сахаром таблетки, таблетки, капсулы или свечи, а также ампулы. Если не обозначено иное, их получали известным способом, например посредством обычного смешивания, дробления, сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Ясно, что единичное содержание ингредиента комбинации в индивидуальной дозе каждой формы дозировки не само по себе составляет эффективное количество, так как необходимое эффективное количество может быть достигнуто введением множества дозированных единиц.
В частности, терапевтически эффективное количество каждого из ингредиентов КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ может вводиться одновременно или последовательно и в любом порядке, и ингредиенты могут вводиться отдельно или как фиксированная комбинация. Например, способ задержки прогрессии или лечения пролиферативных заболеваний согласно изобретению может включать (i) введение первого ингредиента комбинации в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение второго ингредиента комбинации в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в совместных терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергитически эффективных количествах, например в ежедневных дозировках, соответствующих описанным здесь количествам. Индивидуальные ингредиенты КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ могут вводиться отдельно в разное время в процессе лечения или одновременно в раздельных или единых формах комбинации. Кроме того, термин введение охватывает также применение пролекарственного ингредиента комбинации, который преобразуется in vivo в ингредиент комбинации. Поэтому следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие режимы одновременного или последовательного лечения, и термин "введение" должен интерпретироваться соответственно.
Эффективная дозировка каждого из ингредиентов КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения или фармацевтической композиции, способа введения, излечиваемого состояния, серьезности излечиваемого состояния. Таким образом, режим дозировки КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ выбирается в соответствии с различными факторами, включающими способ введения и функции почек и печени пациента. Врач, медик или ветеринар могут легко определить и выписать эффективное количество отдельных активных ингредиентов, требующихся для предотвращения, борьбы или остановки прогресса состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации активных ингредиентов в пределах диапазона, который дает эффективность без токсичности, требует режима, основанного на кинетике доступности активных ингредиентов для участков-мишеней. Он включает учет распределения, равновесия и расщепления активных ингредиентов.
Когда ингредиенты КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ применяются в форме выпускаемых отдельных лекарственных средств, их дозировка и способ введения могут применяться в соответствии с информацией на рекламном листке упаковки соответствующего выпускаемого лекарственного средства для получения описанного здесь благоприятного действия, если здесь не упомянуто иначе.
В частности, если теплокровным млекопитающим является человек, соединение формулы I предпочтительно вводится одним 5-7 минутным вливанием, наиболее предпочтительно 5-минутным. Вливание может проводиться каждую неделю в течение 6 недель, затем 3 недели перерыв или каждую неделю в течение 3 недель, затем одну неделю в дозе от 0,3 до 2,5 мг/м2. Соединение формулы I может также вводиться одним вливанием каждые 3 недели в дозе от 0,3 до 6,0 мг/м2. Наиболее предпочтительно, вливанием является болюсное вливание.
В соединении формулы I предпочтительно А представляет собой О. R представляет собой водород или, предпочтительно, низший алкил, например этил или, наиболее предпочтительно, метил. Z представляет собой предпочтительно О или связь, более предпочтительно О.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения алкилирующий агент выбран из группы, состоящей из алкилсульфонатов, азиридинов, эпоксидов, этилениминов, метилмеламинов, горчичного азота, нитрозомочевин, имидазотетразинонов, дакарбазина, манномустина, митобронитола, митолактола, пипобромана и прокарбазина, предпочтительно горчичного азота. Наиболее предпочтительно, алкилирующий агент представляет собой эстрамустин.
Эстрамустин является коммерчески доступным под торговой маркой Emcyt®. Дозировка эстрамустина может выбираться согласно стандартным инструкциям. В текущей терапии рекомендуемая доза составляет от 10 до 16 мг/кг веса тела, наиболее предпочтительно 14 мг/кг веса тела, вводимая 3 или 4 раздельными дозами в день. В настоящем изобретении эстрамустин может вводиться, например, 3 раза в день в течение 3 дней в неделю, предпочтительно 3 дня подряд в неделю в течение 2 недель, затем 2 недели отдыха. Эстрамустин может вводиться в дозе 420 мг 3 раза в первый день, в утренней дозе 420 мг, затем дневной и вечерней дозе 280 мг на второй день и в дозе 280 мг 3 раза в день на третий день приема. В предпочтительном варианте осуществления дозировка эстрамустина может быть уменьшена на 50%, эстрамустин вводится в дозе в пределах от 150 до 350 мг в день, предпочтительно от 200 до 300 мг в день. Альтернативно, эстрамустин может вводиться в максимальной дозе до 15 граммов в неделю, предпочтительно в максимальной дозе 3 грамма в течение 3 дней.
КОМБИНАЦИЕЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ может быть объединенный состав или фармацевтическая композиция.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровных животных с пролиферативным заболеванием, включающему введение животному КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ в количестве, которое является совместно терапевтически эффективным против пролиферативного заболевания и в котором ингредиенты комбинации могут также присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых солей. В одном варианте осуществления изобретения в таком способе КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ вводится совместно с противорвотным средством. Кроме того, лечение может включать хирургию, радиотерапию, криотерапию и иммунотерапию.
Изобретение также относится к способу ингибирования образования метастаз у теплокровного животного с опухолевым заболеванием, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ в количестве, которое является совместно терапевтически эффективным против указанного опухолевого заболевания и в котором соединения могут также присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ для лечения пролиферативного заболевания и для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
Дополнительно, настоящее изобретение относится к применению алкилирующего агента в комбинации с производным эпотилона формулы I, в которой соединение А представляет собой О или NRN, где RN представляет собой водород или низший алкил, R представляет собой водород или низший алкил и Z представляет собой О или связь, для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
Кроме того, настоящее изобретение относится к промышленной упаковке, включающей в качестве активных ингредиентов КОМБИНАЦИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ, вместе с инструкциями для одновременного, отдельного или последовательного применения для лечения пролиферативного заболевания.
Пример 1
Пациентов с гистологически или цитологически подтвержденным обширным раком (стадия III или IV), то есть с размером опухоли по меньшей мере 2 см, регистрировали в исследовании в течение по крайней мере 9 месяцев. Для каждого 4-недельного цикла эстрамустин вводили орально в течение 3 дней подряд в неделю в течение 2 недель, затем две недели в фиксированной дозировке 420 мг 3 раза в день на День I, утренней дозе Дня 2 - 420 мг, затем дневной и вечерней дозами 280 мг и на День 3 пациенты принимали 3 раза по 280 мг. Доза могла быть уменьшена на 30% при возникновении токсичности. Эстрамустин принимали за один час до или через 2 часа после приема пищи с водой, избегая продуктов, богатых кальцием. В течение каждого 4-недельного цикла соединение формулы I вводили одним болюсным вливанием в течение 5 минут каждую неделю в течение 3 недель, затем одну неделю перерыв. Тестировали пять уровней дозы соединения формулы I: 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 или 2,5 мг/м2, соответствующих 5 группам пациентов. Регулирование дозы соединения формулы I делали для любого изменения веса тела более 10% от первоначального веса в процессе исследования. На неделях с введением эстрамустина соединение формулы I вводили, как описано выше, немедленно после утренней оральной дозы эстрамустина.
Claims (8)
1. Комбинация для лечения опухолевого заболевания, которая включает (а) имидазотетразинон и (б) производное эпотилона формулы I
в которой А представляет собой О или NRn, где Rn представляет собой водород или С1-С7алкил, R представляет собой водород или С1-С7алкил и Z представляет собой О или связь, причем активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, отдельного или последовательного применения.
2. Комбинация по п.1, в которой имидазотетразинон выбран из группы, состоящей из темозоломида и митозоломида.
3. Комбинация по п.1, включающая (б) производное эпотилона формулы I, в которой А представляет собой О, R представляет собой С1-С7алкил или водород и Z представляет собой О или связь.
4. Комбинация по п.1, в которой (а) представляет собой темозоломид.
5. Комбинация по п.1, в которой соединение (б) представляет собой производное эпотилона формулы I, в которой А представляет собой О, R представляет собой метил и Z представляет собой О.
6. Применение комбинации согласно любому из пп.1-5 при получения лекарственного средства для лечения опухолевого заболевания.
7. Фармацевтическая композиция для лечения опухолевого заболевания, включающая фармацевтическую комбинацию по любому из пп.1-5 в количестве, которое является совместно терапевтически эффективным против опухолевого заболевания, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
8. Промышленная упаковка, включающая комбинацию по любому из пп.1-5 вместе с инструкциями для одновременного, отдельного или последовательного ее применения для лечения опухолевого заболевания.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36273802P | 2002-03-08 | 2002-03-08 | |
| US60/362,738 | 2002-03-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004130283A RU2004130283A (ru) | 2005-08-10 |
| RU2341260C2 true RU2341260C2 (ru) | 2008-12-20 |
Family
ID=27805222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004130283/15A RU2341260C2 (ru) | 2002-03-08 | 2003-03-07 | Комбинации, включающие производные эпотилона и алкилирующие агенты |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1485090B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005522461A (ru) |
| KR (1) | KR20040101274A (ru) |
| CN (2) | CN1939299A (ru) |
| AT (1) | ATE375157T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003223958B2 (ru) |
| BR (1) | BR0308258A (ru) |
| CA (1) | CA2478223C (ru) |
| CY (1) | CY1107126T1 (ru) |
| DE (1) | DE60316775T2 (ru) |
| DK (1) | DK1485090T3 (ru) |
| ES (1) | ES2295575T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0500092A2 (ru) |
| IL (3) | IL163774A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04008707A (ru) |
| NO (1) | NO20044208L (ru) |
| NZ (1) | NZ535081A (ru) |
| PL (1) | PL371098A1 (ru) |
| PT (1) | PT1485090E (ru) |
| RU (1) | RU2341260C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003075899A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200406790B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6242469B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-06-05 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| WO2008132443A1 (en) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Cyclacel Limited | Use of sapacitabine to treat proliferative disease |
| WO2011146638A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU99114020A (ru) * | 1996-12-02 | 2001-05-27 | Энджиотек Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы лечения или предупреждения воспалительных заболеваний |
| US6262094B1 (en) * | 1999-02-22 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | C-21 modified epothilones |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515016B2 (en) * | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| NZ337195A (en) * | 1997-02-25 | 2001-05-25 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilones with a modified side chain |
| US6320045B1 (en) * | 1997-12-04 | 2001-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones |
| CA2318811A1 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-26 | Cold Spring Harbor Laboratory | Modulation of cell proliferation, methods and reagents |
| UA75365C2 (en) * | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
-
2003
- 2003-03-07 MX MXPA04008707A patent/MXPA04008707A/es active IP Right Grant
- 2003-03-07 BR BR0308258-0A patent/BR0308258A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-07 AU AU2003223958A patent/AU2003223958B2/en not_active Ceased
- 2003-03-07 EP EP03720323A patent/EP1485090B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-07 AT AT03720323T patent/ATE375157T1/de active
- 2003-03-07 NZ NZ535081A patent/NZ535081A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-07 WO PCT/EP2003/002364 patent/WO2003075899A2/en not_active Ceased
- 2003-03-07 CA CA2478223A patent/CA2478223C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-07 HU HU0500092A patent/HUP0500092A2/hu unknown
- 2003-03-07 RU RU2004130283/15A patent/RU2341260C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-07 KR KR10-2004-7014013A patent/KR20040101274A/ko not_active Ceased
- 2003-03-07 CN CNA2006100879160A patent/CN1939299A/zh active Pending
- 2003-03-07 IL IL16377403A patent/IL163774A0/xx unknown
- 2003-03-07 JP JP2003574174A patent/JP2005522461A/ja not_active Withdrawn
- 2003-03-07 DK DK03720323T patent/DK1485090T3/da active
- 2003-03-07 PL PL03371098A patent/PL371098A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-07 CN CNB038055309A patent/CN100402029C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-07 PT PT03720323T patent/PT1485090E/pt unknown
- 2003-03-07 DE DE60316775T patent/DE60316775T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-07 ES ES03720323T patent/ES2295575T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-26 ZA ZA200406790A patent/ZA200406790B/en unknown
- 2004-08-26 IL IL163774A patent/IL163774A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-04 NO NO20044208A patent/NO20044208L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-03 CY CY20081100012T patent/CY1107126T1/el unknown
- 2008-01-17 IL IL188859A patent/IL188859A0/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU99114020A (ru) * | 1996-12-02 | 2001-05-27 | Энджиотек Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы лечения или предупреждения воспалительных заболеваний |
| RU99120378A (ru) * | 1997-02-25 | 2001-07-20 | Гезелльшафт Фюр Биотехнологише Форшунг Мбх (Гбф) | Модифицированные в боковой цепи эпотилоны |
| US6262094B1 (en) * | 1999-02-22 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | C-21 modified epothilones |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1485090T3 (da) | 2008-02-04 |
| ATE375157T1 (de) | 2007-10-15 |
| WO2003075899A3 (en) | 2004-03-11 |
| NZ535081A (en) | 2007-05-31 |
| JP2005522461A (ja) | 2005-07-28 |
| KR20040101274A (ko) | 2004-12-02 |
| IL163774A (en) | 2010-12-30 |
| EP1485090B1 (en) | 2007-10-10 |
| ES2295575T3 (es) | 2008-04-16 |
| AU2003223958B2 (en) | 2007-04-19 |
| IL163774A0 (en) | 2005-12-18 |
| WO2003075899A2 (en) | 2003-09-18 |
| PT1485090E (pt) | 2008-01-14 |
| DE60316775T2 (de) | 2008-04-30 |
| NO20044208L (no) | 2004-10-14 |
| HUP0500092A2 (hu) | 2005-04-28 |
| MXPA04008707A (es) | 2006-03-08 |
| EP1485090A2 (en) | 2004-12-15 |
| NO20044208D0 (no) | 2004-10-04 |
| CA2478223A1 (en) | 2003-09-18 |
| CA2478223C (en) | 2012-05-15 |
| CN100402029C (zh) | 2008-07-16 |
| HK1072723A1 (en) | 2005-09-09 |
| BR0308258A (pt) | 2005-01-04 |
| PL371098A1 (en) | 2005-06-13 |
| IL188859A0 (en) | 2008-04-13 |
| CY1107126T1 (el) | 2012-10-24 |
| DE60316775D1 (de) | 2007-11-22 |
| RU2004130283A (ru) | 2005-08-10 |
| CN1939299A (zh) | 2007-04-04 |
| CN1638767A (zh) | 2005-07-13 |
| ZA200406790B (en) | 2006-05-31 |
| AU2003223958A1 (en) | 2003-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2330661C2 (ru) | Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона | |
| WO2023114871A1 (en) | Use of combination therapy for treating cancer | |
| RU2358730C2 (ru) | Производное эпотилона для лечения гепатомы и других раковых заболеваний | |
| AU2012213036A1 (en) | Combinations comprising macitentan for the treatment of glioblastoma multiforme | |
| RU2341261C2 (ru) | Композиции, содержащие эпотилоны, и их применение для лечения карциноидного синдрома | |
| RU2341260C2 (ru) | Комбинации, включающие производные эпотилона и алкилирующие агенты | |
| TW200306185A (en) | Combinations comprising EPOTHILONES and anti-metabolites | |
| US20090233973A1 (en) | Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma | |
| EP1854464A2 (en) | Combinations comprising epothilone derivatives | |
| HK1072723B (en) | Combinations comprising an epothilone derivatives and an imidazotetrazinone | |
| US7754716B2 (en) | Combination comprising a vasculostatic compound and an alkylating agent for the treatment of a tumor | |
| US20030139430A1 (en) | Use of organic compounds | |
| AU2007201437A1 (en) | Combinations comprising epothilone derivatives and alkylating agents | |
| AU2002366531B2 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome | |
| HK1069983B (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of the carcinoid syndrome |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140308 |