RU2233287C2 - Способ получения 4''-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а - Google Patents
Способ получения 4''-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а Download PDFInfo
- Publication number
- RU2233287C2 RU2233287C2 RU2002111333/04A RU2002111333A RU2233287C2 RU 2233287 C2 RU2233287 C2 RU 2233287C2 RU 2002111333/04 A RU2002111333/04 A RU 2002111333/04A RU 2002111333 A RU2002111333 A RU 2002111333A RU 2233287 C2 RU2233287 C2 RU 2233287C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preferred
- free base
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 20
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 43
- -1 sulfonium methylide ion Chemical class 0.000 abstract description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class O=C([C@@](O)(C(=O)O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical group CS(C)=C GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;bromide Chemical compound [Br-].C[S+](C)C GOTIICCWNAPLMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARKLOJXSCYCHGS-OHJSVLOPSA-N CC[C@H]([C@](C)([C@@H]([C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@](C)([C@@H]([C@@H](C)C([C@H]1C)=C=CO[C@@H](C[C@@]2(C)OC)O[C@@H](C)[C@]22OC2)O[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](C)C[C@@H]2N(C)C)O)O)O)OC1=O Chemical compound CC[C@H]([C@](C)([C@@H]([C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@](C)([C@@H]([C@@H](C)C([C@H]1C)=C=CO[C@@H](C[C@@]2(C)OC)O[C@@H](C)[C@]22OC2)O[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](C)C[C@@H]2N(C)C)O)O)O)OC1=O ARKLOJXSCYCHGS-OHJSVLOPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWOPMNZRAEEKT-QGOMYJLZSA-N 2-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound CN([C@@H]1[C@H]([C@@H](O[C@@H](C1)C)OC1OC(CCCCCCCCNCCC1)=O)O)C MYWOPMNZRAEEKT-QGOMYJLZSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FAVTWQXLKDDSRF-DOGFKSEASA-N CC[C@](C)(C(CC(C(C)C(OCC([C@@H](C(C)N)O)O)=O)OC(C[C@H]1OC)OCC1O)/C=[O]/C(C1)O[C@H](C)C[C@@H]1N(C)C)O Chemical compound CC[C@](C)(C(CC(C(C)C(OCC([C@@H](C(C)N)O)O)=O)OC(C[C@H]1OC)OCC1O)/C=[O]/C(C1)O[C@H](C)C[C@@H]1N(C)C)O FAVTWQXLKDDSRF-DOGFKSEASA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDNTZDXQVTOFN-YIQFZXDUSA-N OC1(OC(C(CC(C(C(CC(CNC(C(C1(C)O)O)C)C)(C)O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](C[C@H](O1)C)N(C)C)C)C)=O)CC Chemical compound OC1(OC(C(CC(C(C(CC(CNC(C(C1(C)O)O)C)C)(C)O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](C[C@H](O1)C)N(C)C)C)C)=O)CC XUDNTZDXQVTOFN-YIQFZXDUSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001496 lithium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfonium Chemical class C[S+](C)C NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения производного 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли, включающему взаимодействие моногидрата соединения формулы 2 с н-пропиламином в изопропаноле при температуре 50-55єC и атмосферном давлении. Способ получения соединения формулы 2 включает: (a) преобразование трифторуксуснокислой соли соединения формулы 3 в свободное основание соединения формулы 3, где R4 представляет собой гидроксизащитную группу; (b) взаимодействие указанного свободного основания соединения формулы 3 с ионом метилида сульфония; (c) гашение реакционной смеси со стадии (b) водным раствором слабой кислоты и распределение продукта в неводном растворе; и (d) удаление защитных групп продукта со стадии (c). Технический результат - повышение выхода и улучшение чистоты целевых продуктов. 3 с. и 2 з.п. ф-лы.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения С-4′′-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (здесь и далее, "азалид(ы)"), которые могут использоваться в качестве антибактериальных агентов и агентов против простейших у млекопитающих, включая человека, а также рыб и птиц. Данное изобретение также относится к способу получения стабильных промежуточных продуктов заявленных азалидов, а также к кристаллической соли промежуточного соединения в способе получения заявленных азалидов. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим новые соединения, полученные заявленным способом, и к способам лечения бактериальных инфекций и инфекций, вызванных простейшими, у млекопитающих, рыб и птиц путем введения новых соединений, полученных заявленными способами, млекопитающим, рыбам и птицам, нуждающимся в таком лечении.
При лечении широкого спектра бактериальных инфекций и инфекций, вызванных простейшими, у млекопитающих, рыб и птиц известно использование антибиотиков макролидного ряда. Такие антибиотики включают в себя различные производные эритромицина А, такие как азитромицин, который является коммерчески доступным и описан в патентах США 4474768 и 4517359, оба приведены здесь в качестве ссылки в своем полном объеме. Как азитромицин, так и другие антибиотики макролидкого ряда, макролидные соединения по настоящему изобретению обладают сильным действием против различных бактериальных инфекций и инфекций, вызванных простейшими, как описано далее.
Производство заявленных азалидов в коммерческом масштабе имеет некоторые трудности, включая, но не ограничиваясь ими, небольшой выход и неустойчивость некоторых синтетических промежуточных продуктов, а также присутствие нежелательных примесей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1
или его фармацевтически приемлемой соли, который включает: взаимодействие соединения формулы 2
с амином формулы HNR8R15 в органическом растворителе, содержащем изопропанол;
где взаимодействие проводят при температуре, по крайней мере, около 40°С;
где:
R3 представляет собой -CH2NR8R15;
R8 представляет собой C1-С10 алкил; и
R15 представляет собой Н или C1-С10 алкил.
В предпочтительном воплощении способа R8 представляет собой пропил и R15 представляет собой Н. В особенно предпочтительном воплощении R8 представляет собой н-пропил и R15 представляет собой Н.
В особенно предпочтительном воплощении органическим растворителем является изопропанол.
В другом предпочтительном воплощении изобретение относится к способу получения соединения формулы 1а или его фармацевтически приемлемой соли
путем взаимодействия соединения формулы 2 с н-пропиламином в органическом растворителе, включая изопропанол; где взаимодействие проводят при температуре, по крайней мере, около 40°С. В особенно предпочтительном воплощении органическим растворителем является изопропанол.
Необходимо отметить, что термины "раствор" и "смесь", как используется здесь, если не указано иного, используются взаимозаменяемо без указания структуры дисперсии их компонентов. Фраза "органический растворитель, включая изопропанол", как используется здесь, если не указано иного, означает безводный растворитель или смесь безводных растворителей, где, по крайней мере, один растворитель является изопропанолом. В этой заявке термин "соединение формулы 1" включает в себя как соединение формулы 1, так и соединение формулы 1а. Соединение формулы 1а представляет собой особенно предпочтительное воплощение соединения формулы 1, где все воплощения и предпочтительные воплощения способа описаны здесь далее.
В воплощении описанного здесь способа температура, по крайней мере, ниже около 95°С и в предпочтительном воплощении температура, по крайней мере, ниже около 80°С. В более предпочтительном воплощении температура находится в области от около 50°С до около 76°С. В особенно предпочтительном воплощении температура находится в области от около 50°С до около 55°С.
В предпочтительном воплощении описанного здесь способа взаимодействие проводят при атмосферном давлении. В этой заявке термин "атмосферное давление" означает давление в пределах нормальных значений метеорологического атмосферного давления на высоте над уровнем моря, тогда как термин "повышенное давление" означает давление выше атмосферного давления. В другом воплощении описанного здесь способа взаимодействие проводят при повышенном давлении. В другом воплощении изобретения кроме изопропанола может присутствовать триэтиламин.
В дополнение к заявляемым предпочтительным воплощениям взаимодействие соединения формулы 2 с амином с получением соединения формулы 1 успешно осуществляли в растворителях, иных чем те, которые включают изопропанол. Соответственно настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы 1 при взаимодействии соединения формулы 2 с амином формулы HNR8R15 в органическом растворителе, где растворитель выбран из группы, включающей бензиловый спирт, ацетон, метилизобутилкетон, ДМСО, трет-бутанол, н-бутанол, диизопропиловый эфир, смесь МТВЕ и ДМФ и их сочетания, где взаимодействие проводят при температуре, по крайней мере, около 40°С. Взаимодействие можно проводить при повышенном давлении, но предпочтительно проводить при атмосферном давлении. В другом воплощении взаимодействие ускоряется путем добавления каталитического количества кислоты Льюиса. В таком воплощении кислотой Льюиса является реагент, такой как бромид магния, йодид калия, перхлорат лития, перхлорат магния, тетрафторборат лития, пиридин гидрохлорид или йодид тетрабутиламмония. Кислотой Льюиса предпочтительно является бромид магния.
В воплощении описанного здесь способа молярное количество амина, по меньшей мере, приблизительно в пять раз больше молярного количества соединения формулы 2. В другом воплощении описанного здесь способа концентрация амина в изопропаноле составляет, по крайней мере, около 5 моль. В особенно предпочтительном воплощении концентрация н-пропиламина в изопропаноле равна приблизительно 6-7 моль.
В воплощении вышеуказанного способа соединение формулы 2 взаимодействует с амином, по крайней мере, в течение около 24 часов. В предпочтительном воплощении молярное количество амина, по меньшей мере, приблизительно в пять раз больше молярного количества соединения формулы 2 и соединение формулы 2 взаимодействует с амином, по крайней мере, в течение около 24 часов. В более предпочтительном воплощении температура составляет от около 50°С до около 80°С. В еще более предпочтительном воплощении молярное количество амина приблизительно в двадцать раз больше молярного количества соединения формулы 2, концентрация амина в изопропаноле составляет около 6 моль, и соединение формулы 2 взаимодействует с амином в течение, по крайней мере, около 24 часов при температуре от около 50°С до около 55°С.
Другое воплощение описанного здесь способа, кроме того, включает кристаллизацию соединения формулы 1 в виде свободного основания. В воплощении соединение формулы 1 в виде свободного основания кристаллизовали из водной смеси растворителя. В предпочтительном воплощении водная смесь растворителя включает воду и неводный растворитель, выбранный из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол и ацетон. В другом воплощении соединение формулы 1 в виде свободного основания кристаллизовали из органического (С6-С10) алканового растворителя или смеси таких органических алкановых растворителей. В предпочтительном воплощении соединение формулы 1 кристаллизуется путем нагревания соединения с алкановым растворителем с последующим охлаждением для осуществления кристаллизации. В предпочтительном воплощении органический (С6-С10) алкановый растворитель выбран из гептана или октана, более предпочтительно, из гептана. В другом воплощении, как описано далее, свободное основание получали из соли добавлением кислоты соединения формулы 1. Понятно, что "алкан", как используется здесь, если не указано иного, включает насыщенные одновалентные углеводороды с прямой, циклической или разветвленной цепью или их смеси.
В другом воплощении описанного здесь способа соль добавления кислоты соединения формулы 1 получали путем обработки соединения формулы 1 раствором, содержащим кислоту в смеси растворителем в воде. В предпочтительном воплощении раствор кислоты добавляли к раствору, содержащему соединение формулы 1 и воду. В более предпочтительном воплощении кислота представляет собой фосфорную кислоту, L-винную кислоту или дибензоил-D-винную кислоту. В особенно предпочтительном воплощении кислота представляет собой фосфорную кислоту. В другом, более предпочтительном воплощении, растворитель включает этанол. В другом предпочтительном воплощении вышеуказанный способ, кроме того, включает в себя выделение соли добавления кислоты соединения формулы 1.
В воплощении описываемого здесь способа образуется соединение формулы 1, которое является чистым, по крайней мере, на 90%, более предпочтительно, по крайней мере, на 95% и наиболее предпочтительно, по крайней мере, на 98%. В частности, способ по изобретению дает соединение формулы 1 с подходящими параметрами очистки для использования соединения формулы 1 при получении композиции для парентерального введения. Требуемые условия для парентеральных составов хорошо известны в данной области, например: исключительная чистота и малый размер частиц в растворе, и стерильное получение составов, и удаление пирогенов (см., Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th Edition, Gennaro, ed. (1990), с. 1545-1580).
В другом предпочтительном воплощении вышеуказанный способ, кроме того, включает в себя обработку соли добавления кислоты соединения формулы 1 основанием в смеси с водой и неполярным растворителем с получением соединения формулы 1 в виде свободного основания. В более предпочтительном воплощении основанием является двухосновная карбонатная соль, и в особенно предпочтительном воплощении двухосновной карбонатной солью является карбонат калия. В другом более предпочтительном воплощении неполярный растворитель представляет собой дихлорметан. Еще в другом воплощении способ, кроме того, включает в себя кристаллизацию соединения формулы 1 в виде свободного основания, как описано выше, и другие воплощения, относящиеся к этому, описаны выше.
Данное изобретение также относится к получению соединения формулы 2, которое включает в себя:
(а) взаимодействие свободного основания соединения формулы 3
с ионом метилида сульфония;
(b) гашение реакции на стадии (а) водным раствором слабой кислоты и распределение продукта в неводный раствор; и
(c) снятие защиты у продукта со стадии (b) с получением соединения формулы 2;
где R4 представляет собой гидроксизащитную группу.
В воплощении вышеуказанный способ, кроме того, включает выделение соединения формулы 2. В предпочтительном воплощении соединение формулы 2 выделяют в виде гидрата, более предпочтительно, в виде моногидрата. В воплощении содержание воды определяется по методу Карла-Фишера (Karl-Fischer). В воплощении гидрат получают из смеси, содержащей соединение формулы 2 и растворитель или смесь растворителей, выбранного(ых) из ацетона, ацетон/вода, ацетон/гептан и МТВЕ/гептан. В других воплощениях соединение формулы 2 выделяли в виде ацетатной соли, соли L-винной кислоты или соли дибензоил-D-винной кислоты.
Данное изобретение относится к моногидрату соединения формулы 2. В предпочтительном воплощении вышеуказанного способа R4 представляет собой безилоксикарбонил.
В другом предпочтительном воплощении вышеуказанного способа стадию (а) проводили при температуре от около -80°С до около -45°С.
В другом воплощении вышеуказанного способа соединение формулы 3 в виде свободного основания получали из соли добавления кислоты соединения формулы 3. В предпочтительном воплощении соль добавления кислоты представляет собой соль добавления трифторуксусной кислоты. В других воплощениях вышеуказанного способа соль добавления кислоты соединения формулы 3 выбрана из дибензоил-D-тартратной соли, L-тартратной соли или фосфатной соли. Соли добавления кислот описанных здесь соединений легко получали обычными способами.
В воплощении вышеуказанного способа метилид сульфония представляет собой метилид диметилсульфония. В предпочтительном воплощении метилид диметилсульфония получали взаимодействием галогенида или сульфоната триметилсульфония с сильным основанием. В более предпочтительном воплощении использовали галогенид триметилсульфония, который предпочтительно представлял собой бромид триметилсульфония. В другом, более предпочтительном воплощении, галогенид триметилсульфония взаимодействовал с сильным основанием в инертном органическом растворителе или его смесях. В особенно предпочтительном воплощении инертный органический растворитель представлял собой эфирный растворитель, который, предпочтительно, представляет собой тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и дихлорметана.
В воплощении стадия (с) включает каталитическое гидрирование, где R4 представляет собой бензилоксикарбонил. В предпочтительном воплощении катализатором является палладий на угле. В особенно предпочтительном воплощении катализатор палладий на угле представляет собой 10% Pd/C (Johnson-Matthey type A 402028-10). В другом воплощении стадии (с) у продукта со стадии (b) удаляют защиту путем каталитического гидрирования, предпочтительно с формиатом аммония, Pd/C в метаноле. В другом воплощении перед гидрированием продукт со стадии (b) обрабатывают фуллеровой землей. Подходящими растворителями для процедуры гидрирования являются ацетон, этилацетат, ТГФ, МТВЕ, изопропанол, этанол и метанол. Предпочтительным растворителем является ацетон.
Данное изобретение также относится к 2′-бензилоксикарбонилзащищенному соединению II
которое получают, минуя стадию (с) вышеуказанного способа.
Данное изобретение относится к получению соединения формулы 3
путем окисления С-4′′ гидроксигруппы соединения формулы 4
где R4 представляет собой гидроксизащитную группу.
В воплощении окисление проводят путем добавления диметилсульфоксида (ДМСО) в раствор, содержащий соединение формулы 4 и растворитель, охлаждением смеси до около -70°С, последующим добавлением трифторуксусного ангидрида, а затем добавлением триэтиламина. В других воплощениях ДМСО активируется при использовании оксалилхлорида (в присутствии или в отсутствие триметилсилилацетамида), полифосфорной кислоты, пиридина-SO3 или ангидрида уксусной кислоты. В другом воплощении в процессе добавления трифторуксусного ангидрида температуру поддерживали в интервале между -70°С и -60°С. В другом воплощении растворитель представляет собой дихлорметан. Частный случай вышеуказанного способа представляет собой активацию ДМСО in situ в присутствии реакционного спирта, который сводит к минимуму образование примесей, обычно встречаемых при активируемых ДМСО окислениях, и обычно включает в себя введение спирта в раствор, содержащий активированный ДМСО.
В воплощении вышеуказанный способ, кроме того, включает выделение соли добавления кислоты соединения формулы 3. В предпочтительном воплощении соль добавления кислоты представляет собой дибензоил-D-тартратную соль или фосфатную соль. В особенно предпочтительном воплощении данное изобретение относится к способу получения соли добавления трифторуксусной кислоты соединения формулы 3, который включает в себя обработку соединения формулы 3 трифторуксусной кислотой; и кристаллизации полученной соли добавления кислоты;
где R4 представляет собой гидроксизащитную группу.
В предпочтительном воплощении вышеуказанного способа R4 представляет собой бензилоксикарбонил.
В другом предпочтительном воплощении вышеуказанного способа соль добавления кислоты кристаллизовали из изопропанола.
Еще в другом предпочтительном воплощении вышеуказанного способа соль добавления кислоты кристаллизовали из смеси метиленхлорида и метил трет-бутилового эфира.
Соли добавления трифторуксусной кислоты, полученные способом по данному изобретению, не являются фармацевтически приемлемыми, но являются прекрасно очищенными и стабильными, что дает возможность для хранения и транспортировки соответствующих исходных продуктов для коммерческого получение соединений формулы 1.
В воплощении вышеуказанного способа соединение формулы 4 получают путем защиты 2′-гидроксигруппы соединения формулы 5
В предпочтительном воплощении 2′-гидроксигруппу защищали бензилоксикарбонилом. В другом предпочтительном воплощении соединение формулы 5 подвергали взаимодействию, по крайней мере, с двумя молярными эквивалентами бензилхлорформиата. В более предпочтительном воплощении взаимодействие проводили в дихлорметане. В еще более предпочтительном воплощении дихлорметан был, по крайней мере, в 15-кратном избытке по объему относительно объема исходного продукта. Данное изобретение также относится к соли добавления трифторуксусной кислоты соединения формулы 3, где R4 представляет собой бензилоксикарбонил:
В предпочтительном воплощении соль имеет структуру, показанную формулой 3а
где R4 представляет собой бензилоксикарбонил. Данное изобретение также относится к дибензоил-D-тартратной соли соединения формулы 3, где R4 представляет собой бензилоксикарбонил.
Термин "гидроксизащитная группа", как используется здесь, если не указано иного, включает ацетильные, бенилоксикарбонильные и различные гидроксизащитные группы, хорошо известные специалистам в данной области, включая группы, перечисленные в Т.W. Greene, P.G. М. Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis," (J. Wiley & Sons, 1991). Предпочтительно гидроксизащитная группа R4 представляет собой бензилоксикарбонил ("CBZ").
Термин "галоген", как используется здесь, если не указано иного, включает фтор, хлор или бром, а термин "галогенид" относится к соответствующим одновалентным анионам, F-, Сl- или Вr- соответственно.
Термин "алкил", как используется здесь, если не указано иного, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с прямой, циклической или разветвленной цепью или их смеси.
Фраза "фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)", как используется здесь, если не указано иного, включает соли кислотных или основных групп, которые могут находиться в соединениях по настоящему изобретению. Полученные способом по настоящему изобретению соединения, которые по своей природе являются основными, в частности, например, соединения формулы 1 в виде свободного основания, способны образовывать большое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. К кислотам, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей добавления кислот таких основных соединений по настоящему изобретению, относятся такие, которые образуют нетоксичные соли добавления кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глютамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-туолуол- сульфонал и памоат [то есть 1,1′-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Соединения, полученные способом по настоящему изобретению, которые включают в себя аминогруппу, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, дополнительно к кислотам, указанным выше.
Термин "лечение", как используется здесь, если не указано иного, включает в себя лечение или предотвращение бактериальной инфекции или инфекции, вызванной простейшими, в соответствии со способом по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение включает соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, где один или несколько водородных, углеродных, азотных или других атомов замещены их изотопами. Такие соединения могут использоваться в качестве исследовательских и диагностических средств при изучении фармакокинетики метаболизма и при анализе связывания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ по настоящему изобретению можно осуществлять в соответствии со схемами 1-4 ниже и последующими описаниями. В следующих схемах, если не указано иного, заместители R3, R4, R8 и R15 такие, как определено выше.
Соединение формулы 4, используемое в качестве исходного продукта в способе по настоящему изобретению, легко получали из соединения 5, то есть в котором R4 представляет собой водород, смотри WO 98/56802 и патенты Соединенных Штатов 4328334, 4474768 и 4517359, все приведены здесь в качестве ссылки в своем полном объеме.
Схемы, приведенные выше, даны лишь для иллюстрации и более подробно описываются ниже и, кроме того, в примерах ниже здесь. На схеме 1 эпоксид формулы 2 преобразовывали в амин формулы 1, где R3 представляет собой –CH2NR15R8, где R15 и R8 такие, как описано выше. В наиболее предпочтительном воплощении изобретения амин представляет собой н-пропиламин, то есть R8 представляет собой н-пропил и R15 представляет собой Н.
Для получения соединения формулы 1 соединение формулы 2 предпочтительно подвергали взаимодействию с соединением формулы HNR15R8, где R15 и R8 такие, как описано здесь выше, в присутствии соответствующего растворителя, такого как изопропанол, или смеси органических растворителей, содержащей изопропанол предпочтительно при температуре от около 40°С до около 95°С. Наиболее предпочтительная температура для проведения взаимодействия составляет от около 50°С до около 55°С, хотя также можно использовать более высокие температуры, например 76°С. Наиболее предпочтительным давлением для проведения взаимодействия является атмосферное давление; однако взаимодействие также может проводиться при повышенном давлении.
В одном из предыдущих способов раскрытия эпоксидного кольца соединения формулы 2 (смотри WO 98/56802, примеры 48, 50, 51 и 70) 2′-гидроксигруппу защищали, и для получения соединения формулы 1 (или формулы 1а соответственно) требовались одновременные гидролиз защитной группы и аминирование эпоксида. Этот способ не был предпочтительным, так как проведение гидролиза в процессе стадии раскрытия эпоксида является неэффективным, и выделение соединения формулы 1 становилось более сложным из-за присутствия негидролизированной защитной группы и других примесей. В другом предыдущем методе соединение формулы 2 (в котором 2′-гидрокси не защищали) взаимодействовало с чистым алкиламином, то есть без органического растворителя. В этом случае взаимодействие протекало медленно при обычной температуре кипения н-пропиламина (около 48°С). Соответственно для того чтобы повысить температуру, взаимодействие проводили при повышенном давлении, что в меньшей степени подходит при получении в промышленном масштабе. (Смотри WO 98/56802, пример 8 (получение 2), с выходом 11%). Кроме того, в реакции использовали катализатор. Заявители обнаружили, что смесь н-пропиламина и изопропанола имеет точку кипения при атмосферном давлении, равную около 76°С, что позволяет проводить реакцию с большим выходом (свыше 85%) при температуре приблизительно 50°С-55°С без использования герметичного реакционного сосуда или катализатора(ов). Способ, предложенный заявителями, дает высокий выход (85%) и более лучшие параметры чистоты по сравнению с прежними способами, и делает возможными применить различные способы кристаллизации соединения формулы 1 как в виде свободного основания, так и в виде солей кислот с получением соединения формулы 1 в высокоочищенном виде, таком как желательно для использования в парентеральных составах.
На схеме 2 соединение формулы 2 может быть получено при взаимодействии соединения формулы 3 с метилидом серы при температуре от около -80°С до около -45°С с последующим удалением обычными способами 2′-защитной группы с получением соединения формулы 2. Исходным продуктом в способе, представленном на схеме 1, предпочтительно является соль добавления трифторуксусной кислоты соединения формулы 3, которую сначала преобразуют в форму свободного основания, охлаждают до низкой температуры, около -70°С, и затем проводят взаимодействие с низкотемпературным раствором метилида. Метилид серы представляет собой, предпочтительно, метилид диметилсульфония, например (CH3)2S+CH , полученный обычными способами, например, обработкой соли триметилсульфония, например (СН3)3SХ, где Х представляет собой галоген, предпочтительно бром, или сульфонат, более предпочтительно, бромид триметилсульфония, активирующим агентом, таким как гидроксид калия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, этоксид калия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид калия (KHMDS) или метоксид натрия, предпочтительно, трет-бутоксид калия, в эфирном растворителе, таком как ТГФ, или в CH2Cl2, ДМФ или ДМСО или смеси двух или нескольких перечисленных растворителей. Защитную группу удаляют обычными способами, например, каталитическим гидрированием, если R4 представляет собой CBZ.
На схеме 3 кетон 4′′ получали из соединения формулы 5 в одном сосуде продолжительным процессом. На первой стадии процесса гидроксигруппу 2′ избирательно защищали обычными способами, предпочтительно путем обработки 2′-гидрокси формулы 5, где R4 представляет собой водород, бензилхлорформиатом в дихлорметане с получением соединения формулы 4, где R4 представляет собой бензилоксикарбонил (CBZ). Предпочтительно использовали, по крайней мере, 2 молярных эквивалента бензилхлорформиата с тем, чтобы обеспечить полное преобразование 2′-гидроксигруппы в ее защищенную форму. В качестве растворителя предпочтительным является дихлорметан в том случае, если взаимодействие проводят, используя, по крайней мере, 15 объемов дихлорметана к объему исходного продукта, таким образом сводя к минимуму образование бис-CBZ примесей. Соединение формулы 4, где R4 представляет собой CBZ, может быть выделено в виде дибензоил-D-тартратной соли, что позволяет очистить от возможных бис-CBZ примесей. Однако водный экстракт соединения формулы 4 не является предпочтительным, так как выделение продукта является нестабильным из-за присутствия бензиламина, полученного при аминоалкилировании соединения формулы 4 бензилхлоридом (образованный при замещении бензил-хлорформиата). Соответственно после стадии защиты реакционную смесь предпочтительно использовать непосредственно на второй стадии без выделения соединения формулы 4. Вторая стадия, которую можно проводить в том же сосуде, который использовался в первой части, включая окисление 4′′-гидроксильной группы с получением 4′′-кетона формулы 3. Окисление предпочтительно является окислением, активированным ДМСО, как описано выше, то есть его проводят при пониженной температуре, например при от -60-70°С, и включает в себя активацию ДМСО in situ путем добавления трифторуксусного ангидрида к охлажденному раствору соединения в ДМСО с последующим добавлением триэтиламина. Реакционную смесь затем добавляли в воду и постепенно нагревали до температуры окружающей среды. Смесь предпочтительно промывали водой с получением раствора соединения формулы 3.
Соль трифторуксусной кислоты соединения формулы 3 может быть получена промывкой реакционной смеси водой на стадии окисления с последующим добавлением трифторуксусной кислоты и затем подходящего для кристаллизации соли растворителя, например изопропанола или смеси метиленхлорида и метил трет-бутилового эфира (МТВЕ). Другие соли добавления кислот, такие как соль дибензоил-D-винной кислоты и фосфатная соль, также могут быть получены обычным способом. В способе настоящего изобретения используются дибензоил-D-тартратная и фосфатная соли, но они в меньшей степени предпочтительны по сравнению с трифторуксусной кислотой.
Как показано на схеме 4, изобретение в целом относится к способу получения соединения формулы 1 в две стадии: на первой стадии получают соединение формулы 3 в одном сосуде, включая защиту 2′-гидроксигруппы соединения формулы 5 бензилоксикарбонилом, с получением соединения формулы 4, с последующим непосредственным окислением 4′′-гидроксигруппы 4 с выходом кетона формулы 3, который предпочтительно выделяли в виде его соли добавления трифторуксусной кислоты. На второй стадии соединение формулы 3 в виде свободного основания (предпочтительно полученного из его соли трифторуксусной кислоты) преобразовывали в 4′′-эпоксид формулы 2, 2′-защищенную группу удаляли с получением 2′-гидроксигруппы опять и эпоксид раскрывали с помощью амина путем нагревания в смеси, содержащей изопропанол, с получением соединения формулы 1.
Соединения, полученные способом по настоящему изобретению, который составляет его сущность, способны образовывать широкое разнообразие различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли могут быть фармацевтически приемлемыми для введения млекопитающим, на практике часто желательно на начальных стадиях выделить соединение, полученное способом по настоящему изобретению, из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем легко преобразовать последнюю снова в соединение в виде свободного основания обработкой щелочным реагентом для использования в последующих взаимодействиях или для получения фармацевтически приемлемой соли добавления кислоты. Соли добавления кислот основных соединений, полученные способом по настоящему изобретению, без труда получали обработкой основного соединения соответствующим эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе. Желаемую соль легко получали при осторожном упаривании растворителя. Желаемая соль также может выпадать в осадок из раствора свободного основания в органическом растворителе при добавлении раствора соответствующей неорганической или органической кислоты. Соединения формулы 1, полученные способом по данному изобретению, и их фармацевтически приемлемые соли (здесь и далее "активные соединения") при лечении бактериальной инфекции или инфекции, вызванной простейшими, могут вводиться пероральным, парентеральным или ректальным путями.
Обычно активные соединения наиболее желательно вводить в дозах, находящихся в области от около 0,2 мг на кг веса тела в день (мг/кг/день) до около 200 мг/кг/день единой или раздельными дозами (то есть от 1 до 4 доз в день), хотя в зависимости от вида, массы или состояния субъекта, подвергаемого лечению, и определенного выбранного пути введения, необязательно, могут встречаться вариации. Однако наиболее желательно использовать уровень дозы, который находится в области от около 4 мг/кг/день до около 50 мг/кг/день. Вариации могут все-таки встречаться в зависимости от вида млекопитающего, рыбы или птицы, который подвергается лечению, и его индивидуальной реакции на указанный препарат, а также от типа выбранного фармацевтического состава и временного периода и интервала, с которым проводят введение. В некоторых случаях уровень доз, находящийся за пределами вышеуказанного нижнего уровня, может быть более адекватным, хотя в других случаях могут использоваться большие дозы без каких-либо побочных эффектов, при условии, что при введении в течение дня такие большие дозы сначала разделяют на несколько малых доз.
Активные соединения могут вводиться отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями указанными выше путями, и такое введение может проводиться в виде единой или раздельных доз. Более предпочтительно, активные соединения могут вводиться в виде широкого разнообразия различных форм дозировки, то есть они могут быть объединены с различными фармацевтически инертными носителями в таблетки, капсулы, пилюли, дроже, твердые желатиновые капсулы, порошки, спреи, кремы, бальзамы, суппозитории, желе, гели, пасты, лосьоны, мази, водные суспензии, растворы для инъекций, эликсиры, сиропы и тому подобное. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильную водную среду, различные нетоксические органические растворители и тому подобное. Кроме того, фармацевтические композиции для перорального введения могут быть подходящим образом подслащены и/или ароматизированы. Обычно активные соединения присутствуют в таких дозируемых формах с уровнями концентраций, находящихся в области от около 5,0 до около 70% по массе.
Для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, могут быть использованы с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки), альгиновую кислоту и известный комплекс силикатов, вместе со связующим в гранулы агентом, таким как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для целей таблетирования также часто используют смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также могут использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные вещества в этом смысле включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения предпочтительными являются водные суспензии и/или эликсиры, то активное соединение может быть в сочетании с различными подсластителями и ароматизаторами, придающими окраску или красителями, и, если желательно, также эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, вместе с такими растворителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и тому подобными их сочетаниями.
Для парентерального введения можно использовать растворы активного соединения либо в кунжутном или арахисовом масле, либо в водном пропиленгликоле. Если необходимо, водные растворы можно подходящим образом забуферировать, и жидкий разбавитель сначала сделать изотоничным. Эти водные растворы подходят для внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для внутриартериальных, внутримышечных и подкожных инъекций. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществляют с помощью обычных способов, хорошо известных специалисту в данной области.
Кроме того, также возможно вводить активные соединения по настоящему изобретению местно, и это можно производить с помощью кремов, желе, гелей, пластырей, мазей и тому подобное в соответствии со стандартными фармацевтическими способами. Для введения животным, исключая людей, таким как крупный рогатый скот или домашние животные, активные соединения могут вводиться либо в пище для животных, либо пероральным вливанием.
Активные соединения могут также вводиться в виде систем липосомной доставки, таких как маленькие однослойные липосомальные везикулы, большие однослойные липосомальные везикулы и многослойные липосомальные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерол, стериламин или фосфотидилхолины.
Активные вещества можно также присоединить к растворимым полимерам в качестве носителей целевых лекарств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, фенилполигидроксипропилметакриламид, фенолполигидроксиэтиласпартамид или полилизинполиэтиленоксид, замещенный польмитоиловыми остатками. Более того, активные соединения можно присоединить к классу биодеградируемых полимеров, используемых для контролируемого высвобождения лекарства, например, к полимолочной кислоте, полигликолевой кислоте, сополимерам полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактону, полигидроксимасляной кислоте, полиортоэфирам, полиацеталам, полидигидропиранам, полицианоакрилатам и перекрестносвязанным или амфипатическим блок-сополимерам гидрогелей.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют способ и промежуточные вещества по настоящему изобретению. Должно быть понятно, что настоящее изобретение не ограничивается этими конкретными подробностями приведенных ниже примеров.
Пример 1
Получение (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-2-0-[(фенилметокси)-карбонил]-β-D-ксилогексопиранозил]окси]-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она.
К охлажденному до 0-5°С раствору 25 кг (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси]-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она в 425 л метиленхлорида добавляли раствор 13,7 кг бензилхлорформиата в 25 л метиленхлориде, поддерживая температуру ниже 5°С. Полученную смесь взбалтывали при этой температуре в течение трех часов и затем концентрировали до 148 л с получением сухого раствора, содержащего приблизительно 26,6 кг (90%) продукта (с помощью ВЭЖХ-Waters Symmetry C8, I.D. колонка 15 см × 3,9 мм, подвижная фаза 25 мМ буфер фосфат калия (рН 7,5):ацетонитрил:метанол (35:50:15), скорость потока 2,0 мл/мин, электрохимическое определение. Время удерживания = 8,2 минут). Эту смесь непосредственно использовали в примере 2.
Пример 2
Получение (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-дедезокси-3-С-метил-3-О-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-2-0-[(фенилметокси)-карбонил]-β-D-ксило-гексопиранозил]окси]-1-окса-6-азациклопентадекан-15-оновой соли добавления бис трифторуксусной кислоты.
В раствор, полученный в примере 1, добавляли 58,6 кг диметилсульфоксида ("ДМСО"), затем охлаждали до -70°С. Поддерживая температуру между -70 и -60°С, добавляли 16 кг трифторуксусного ангидрида и смесь перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 17,2 кг триэтиламина и полученную смесь перемешивали еще 30 минут. Реакционную смесь добавляли к 175 л воды и затем, постепенно нагревая до температуры окружающей среды, разделяли слои. Органический слой дважды промывали 170 л воды и концентрировали приблизительно до 100 л. После чего добавляли 7,8 кг трифторуксусной кислоты, а затем 236 л изопропанола, и смесь концентрировали до образования кристаллов 29,5 кг (87,9%) продукта, который был на 98% очищен ВЭЖХ.
Аналитические данные: т. пл. = 187-192°С. Элементный анализ для C49H76F6N2Ol8:
Вычислено: С 53,74; Н 6,99; F 10,41; N 2,56.
Найдено: С 53,87; Н 6,99; F 10,12; N 2,59.
Система ВЭЖХ такая же, как в примере 1; время удерживания = 9,5 минут. Рентгеновская дифракция на порошке (d интервал): 6,3, 8,3, 8,8, 9,4, 10,8, 11,8, 12,6, 13,0, 14,3, 15,4, 15,9, 16,4, 17,1, 17,4, 17,8, 18,1, 19,1, 19,8, 20,4, 21,1, 21,5, 21,7, 22,8, 23,4, 24,0.
Пример 3
Получение (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]окт-6-ил]окси]-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-2-O-[(фенилметокси)-карбонил]-β-D-ксило-гексопиранозил]окси]-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она.
(a) Раствор 109 кг продукта по примеру 2 в 327 л метиленхлорида обрабатывали раствором 27,5 кг карбоната калия в 327 л воды. Слои разделяли, водный слой промывали 327 л метиленхлорида и объединенные органические слои сушили и упаривали до около 327 л и охлаждали до -70°С.
(b) В отдельном сосуде упаривали суспензию 29,7 кг бромида триметилсульфония в 436 л тетрагидрофурана ("ТГФ") до приблизительно 170 л, охлаждали до -12°С и обрабатывали 36,8 кг трет-бутоксида калия в течение 75 минут при -10-15°С. Эту смесь затем добавляли в раствор метилен-хлорида со стадии (а) в течение около 30 минут, поддерживая при этом температуру при -70-80°С, и полученную смесь оставляли нагреваться до -65°С и перемешивали, по крайней мере, 1 час. Смесь затем добавляли в раствор 55,4 кг хлорида аммония в 469 л воды. После перемешивания при 15-25°С в течение 15 минут разделяли слои, водный слой промывали 360 л метиленхлорида и объединенные органические слои упаривали до приблизительно 227 л. К полученной смеси добавляли 750 л ацетона. Наконец, упаривали смесь до 227 л раствора, содержащего приблизительно 70,1 кг (80%) указанного в заголовке продукта (с помощью ВЭЖХ, система ВЭЖХ: колонка MetaSil AQ C18 (от MetaChem, номер партии 0520-250×046), подвижная фаза 50 мМ буфер фосфата калия (рН 8,0):ацетонитрил:метанол (30:60:10), скорость потока 1,0 мл/мин, электрохимическое определение. Время удерживания = 31,1 минут). Эту смесь непосредственно использовали в примере 4.
Пример 4
Получение (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13[[(3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]окт-6-ил]окси]-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-(3-D-ксило-гексопиранозил]окси]-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она.
Раствор, содержащий продукт по примеру 3, объединяли с 11 кг активированного угля, 17,5 кг 10% палладия на угле (Johnson-Matthey, тип А 402028-10) и 637 л ацетона. Полученную смесь обрабатывали водородом при 50 фунт на кв. дюйм, 20-25°С до полного протекания реакции, и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали до приблизительно 350 л и затем в течение 90 минут добавляли 1055 л воды. Кристаллизованный продукт собирали фильтрацией, промывали раствором 132 л воды и 45 л ацетона и сушили с выходом 57,5 кг (94,4%) указанного в заголовке эпоксида в виде моногидрата (содержание воды по методу Карла-Фишера). Аналитические данные: система ВЭЖХ: такая же как в примере 3; время задержки = 13,3 минут. Рентгеновская дифракция на порошке (d интервал): 6,0, 8,5, 9,4, 11,9, 12,7, 13,4, 15,2, 16,9, 17,5, 18,0, 18,9, 19,4, 19,9, 20,7, 21,2, 21,6, 22,8.
Пример 5
Получение (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С-[(пропиламино)метил]-α-L-рибо-гексопиранозил)окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси]-1-окса-6-азациклопентадекан-15-оновой соли добавления бисфосфорной кислоты.
С 280 л изопропанола и 108,2 кг н-пропиламина объединяли 56 кг эпоксида моногидрата по примеру 4. Смесь нагревали при 50-55°С в течение трех часов и затем концентрировали в вакууме до приблизительно 112 л. К концентрату добавляли 560 л этанола и 44/8 л воды. Для кристаллизации продукта в течение более двух часов к полученной смеси добавляли 16,8 кг фосфорной кислоты в 252 л этанола. После перемешивания полученной суспензии в течение 18 часов смесь фильтровали, твердое вещество промывали 28 л этанола и продукт сушили с выходом 64,6 кг (88%) указанного в заголовке соединения (с помощью ВЭЖХ, система ВЭЖХ: YMC-Pack Pro C18 (YMC Inc. Part #AS-12 SO 3-1546 WT), подвижная фаза 50 мМ буфера фосфата калия (рН 8,0):ацетонитрил:метанол 61:21:18, скорость потока 1,0 мл/мин, электрохимическое определение. Время удерживания = 26,4 минут).
Пример 6
Получение (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-4-С[(пропиламино)метил]-α-L-рибо-гексопиранозил)окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси]-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она в виде свободного основания.
С 433 л метиленхлорида, 433 л воды и 27,6 кг карбоната калия объединяли 64,6 кг продукта по примеру 5. После перемешивания смеси в течение тринадцати минут слои разделяли и водный слой промывали 32 л метиленхлорида. Объединенные органические слои объединяли путем фильтрации и упаривали до приблизительно 155 л. К концентрату добавляли 386 л гептана, раствор упаривали до приблизительно 155 л и охлаждали до 20-25°С для эффекта кристаллизации. После перемешивания смеси в течение шести часов твердые продукты собирали фильтрацией, промывали 110 л гептана и сушили с выходом 40,3 кг (77%) указанного в заголовке соединения (с помощью ВЭЖХ; такая же система, как в примере 5; время удерживания = 26,4 минут).
Claims (5)
1. Способ получения производного 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A формулы 1а
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие моногидрата соединения формулы 2
с н-пропиламином в изопропаноле при температуре 50-55°C и атмосферном давлении.
2. Способ по п.1, где молярное количество амина по крайней мере в пять раз больше, чем молярное количество соединения формулы 2.
3. Способ по п.1, дополнительно включающий кристаллизацию соединения формулы 1а в виде свободного основания.
4. Способ получения соединения формулы 2
включающий (a) преобразование трифторуксуснокислой соли соединения формулы 3 в свободное основание соединения формулы 3
где R4 представляет собой гидроксизащитную группу,
(b) взаимодействие указанного свободного основания соединения формулы 3 с ионом метилида сульфония; (c) гашение реакционной смеси со стадии (b) водным раствором слабой кислоты и распределение продукта в неводном растворе и (d) удаление защитных групп продукта со стадии (c) с получением соединения формулы 2.
5. Производное 9-деоксо-9a-аза-9a-гомоэритромицина A формулы 2
в виде моногидрата.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28720301P | 2001-04-27 | 2001-04-27 | |
| US60/287,203 | 2001-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002111333A RU2002111333A (ru) | 2003-10-27 |
| RU2233287C2 true RU2233287C2 (ru) | 2004-07-27 |
Family
ID=23101880
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003131351/04A RU2263117C2 (ru) | 2001-04-27 | 2002-04-11 | Способ получения 4"-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а |
| RU2002111333/04A RU2233287C2 (ru) | 2001-04-27 | 2002-04-26 | Способ получения 4''-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003131351/04A RU2263117C2 (ru) | 2001-04-27 | 2002-04-11 | Способ получения 4"-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6825327B2 (ru) |
| EP (2) | EP1383780A1 (ru) |
| JP (3) | JP4104463B2 (ru) |
| KR (1) | KR100474225B1 (ru) |
| CN (4) | CN100413879C (ru) |
| AR (1) | AR035871A1 (ru) |
| AU (1) | AU784362B2 (ru) |
| BR (2) | BR0209241A (ru) |
| CA (2) | CA2445306C (ru) |
| CZ (1) | CZ303716B6 (ru) |
| DK (1) | DK1253153T3 (ru) |
| ES (1) | ES2608848T3 (ru) |
| HU (1) | HU230717B1 (ru) |
| IL (3) | IL158059A0 (ru) |
| MX (2) | MXPA03009786A (ru) |
| PL (2) | PL371766A1 (ru) |
| PT (1) | PT1253153T (ru) |
| RU (2) | RU2263117C2 (ru) |
| SG (1) | SG100789A1 (ru) |
| WO (1) | WO2002088158A1 (ru) |
| YU (1) | YU29502A (ru) |
| ZA (2) | ZA200203252B (ru) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA82359C2 (ru) * | 2003-04-03 | 2008-04-10 | Schering Plough Ltd | Композиция (варианты) и способ лечения микробных и паразитарных инфекций у крупного рогатого скота и других животных |
| US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| PL1776109T3 (pl) | 2004-08-13 | 2009-06-30 | Schering Plough Ltd | Farmaceutyczna formulacja zawierająca antybiotyk, triazol i kortykosteroid |
| CN101065352A (zh) | 2004-09-23 | 2007-10-31 | 先灵-普劳有限公司 | 使用新的三氟甲磺酰苯胺肟醚衍生物控制动物中的寄生虫 |
| DE602005017419D1 (de) | 2004-11-19 | 2009-12-10 | Schering Plough Ltd | Kontrolle von parasiten bei tieren mittels verwendung von parasitiziden 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitril-derivaten |
| WO2006087642A2 (en) * | 2005-01-14 | 2006-08-24 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with antimalarial activity |
| US20060281695A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Control of parasites in animals by N-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and N-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| EP2102154A1 (en) * | 2006-12-13 | 2009-09-23 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| US8084643B2 (en) * | 2006-12-13 | 2011-12-27 | Intervet Inc. | Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| EP2957284B1 (en) | 2007-06-27 | 2018-01-17 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Animal pest control method |
| TWI401023B (zh) | 2008-02-06 | 2013-07-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| JP2011529895A (ja) * | 2008-07-30 | 2011-12-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法 |
| WO2010086351A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | 3'-n-substituted 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-homoerythromycin having antimalarial activity |
| CN102574815A (zh) | 2009-08-05 | 2012-07-11 | 杜邦公司 | 介离子杀虫剂 |
| KR20120050467A (ko) | 2009-08-05 | 2012-05-18 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 메소이온성 살충제 |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| PH12012502333A1 (en) | 2010-05-27 | 2015-02-04 | Corteva Agriscience Llc | Crystalline form of 4- [5 - [3 -chloro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -4, 5 - dihydro - 5 - (trifluoromethyl) -3 - isoxazolyl] -n- [2-0x0-2- [ ( 2, 2, 2 - trifluoroethyl) amino] ethyl] -1- naphthalenecarboxamide |
| EP4324524A2 (en) * | 2010-07-01 | 2024-02-21 | Elanco Tiergesundheit AG | Antibiotic compositions |
| CN103080121B (zh) * | 2010-09-20 | 2015-11-25 | 瑞士诺华动物保健有限公司 | 用于制备在二脱氧甲基己糖环的C-4”处被环氧基团修饰的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的新方法 |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| CN102295672B (zh) * | 2011-07-13 | 2014-06-04 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种泰拉菌素的合成方法 |
| CN102260306B (zh) * | 2011-07-22 | 2012-07-18 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种制备泰拉霉素的方法 |
| EP2736915A1 (en) * | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Farma GRS, d.o.o. | New crystalline forms of tulathromycin |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN103965273B (zh) | 2013-08-23 | 2016-05-25 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
| CN103497227B (zh) * | 2013-09-13 | 2015-09-30 | 青岛科技大学 | 一种泰拉菌素中间体的制备方法 |
| BR112018014534B1 (pt) * | 2016-01-18 | 2022-08-23 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd | Método e intermediário para a preparação de tulatromicina |
| CN106046077B (zh) * | 2016-08-04 | 2019-07-26 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 一种泰拉霉素a的合成方法 |
| CN106434797A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-02-22 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种酶法合成泰拉霉素的工艺 |
| CN106939029B (zh) * | 2017-04-28 | 2020-10-13 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种泰拉霉素的制备方法 |
| CN107400152B (zh) * | 2017-08-29 | 2019-10-15 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 泰拉菌素草酸盐 |
| CN107556351B (zh) * | 2017-08-29 | 2019-10-18 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种泰拉菌素的制备方法 |
| CN109535210A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-03-29 | 江苏威凌生化科技有限公司 | 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法 |
| JP2022529315A (ja) * | 2019-04-18 | 2022-06-21 | アズーラ オフサルミックス エルティーディー． | 眼障害を処置するための化合物および方法 |
| CN111072730B (zh) * | 2019-12-16 | 2021-01-12 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种泰拉霉素中间体盐的制备方法及应用 |
| CN112225769A (zh) * | 2020-09-21 | 2021-01-15 | 江苏威凌生化科技有限公司 | 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法 |
| CN113493483A (zh) * | 2021-07-05 | 2021-10-12 | 上海应用技术大学 | 一种泰拉霉素的合成方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| YU43006B (en) | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| US4518590A (en) | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| US4512982A (en) | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| CA2064634C (en) | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| EP0549040A1 (en) | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| US5441939A (en) | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| UA70972C2 (ru) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членные азалиды и их применение как антибиотиков |
| AP2001002325A0 (en) * | 1999-05-18 | 2001-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic |
-
2002
- 2002-04-11 BR BR0209241-7A patent/BR0209241A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 CA CA002445306A patent/CA2445306C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 CN CNB028086961A patent/CN100413879C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 JP JP2002585456A patent/JP4104463B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 EP EP02722578A patent/EP1383780A1/en not_active Withdrawn
- 2002-04-11 RU RU2003131351/04A patent/RU2263117C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 PL PL02371766A patent/PL371766A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 IL IL15805902A patent/IL158059A0/xx unknown
- 2002-04-11 CN CNB2005100820637A patent/CN1297564C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-11 WO PCT/IB2002/001252 patent/WO2002088158A1/en not_active Ceased
- 2002-04-11 MX MXPA03009786A patent/MXPA03009786A/es active IP Right Grant
- 2002-04-17 DK DK02252730.3T patent/DK1253153T3/da active
- 2002-04-17 PT PT2252730T patent/PT1253153T/pt unknown
- 2002-04-17 EP EP02252730.3A patent/EP1253153B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-17 ES ES02252730.3T patent/ES2608848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 IL IL182418A patent/IL182418A/en active IP Right Grant
- 2002-04-19 YU YU29502A patent/YU29502A/sh unknown
- 2002-04-19 IL IL149226A patent/IL149226A/en active IP Right Grant
- 2002-04-23 CZ CZ20021417A patent/CZ303716B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-24 ZA ZA200203252A patent/ZA200203252B/xx unknown
- 2002-04-24 AU AU35630/02A patent/AU784362B2/en not_active Expired
- 2002-04-24 JP JP2002122346A patent/JP4100955B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-24 SG SG200202485A patent/SG100789A1/en unknown
- 2002-04-25 PL PL353633A patent/PL213731B1/pl unknown
- 2002-04-25 CA CA002383409A patent/CA2383409C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 CN CNB021184356A patent/CN1167708C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 US US10/133,472 patent/US6825327B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 CN CNB2004100396880A patent/CN1295240C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 HU HU0201385A patent/HU230717B1/hu unknown
- 2002-04-26 MX MXPA02004231A patent/MXPA02004231A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 KR KR10-2002-0022902A patent/KR100474225B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 RU RU2002111333/04A patent/RU2233287C2/ru active
- 2002-04-26 BR BR0201437-8 patent/BRPI0201437B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 AR ARP020101536A patent/AR035871A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-09-26 ZA ZA200307506A patent/ZA200307506B/xx unknown
-
2007
- 2007-01-09 JP JP2007001229A patent/JP2007091754A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WO 98/56802 A1 (PFIZER PRODUCTS INC.), 17.12.1998. WO 00/31097 A1 (PFIZER PRODUCTS INC.), 02.06.2000. Кислородсодержащие соединения. Общая органическая химия. - М.: Химия, 1982, т. 2. с. 383-384. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2233287C2 (ru) | Способ получения 4''-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| US6194387B1 (en) | 6-O-aklyl erythromycin B oxime | |
| KR100222014B1 (ko) | 거대환식 락탐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| PT92540B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de anfotericina b | |
| KR100499595B1 (ko) | 4″-치환된 9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신 ａ유도체의 제조 방법 | |
| GB2327084A (en) | 9a-Aza-3-ketolide antibiotics | |
| AU2002253457A1 (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1062018A (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1087414A1 (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9A-aza-9A-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1087414B (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1065803B (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| HK1050370B (en) | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20150127 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20150918 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |