ES2608848T3 - Procedimiento de preparación de derivados 4''-sustituidos de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A - Google Patents

Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 1a**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2**Fórmula** con n-propilamina en un disolvente orgánico que comprende isopropanol; en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos 40 °C.

Description

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Los Esquemas proporcionados anteriormente son solamente ilustrativos y se describen con más detalle a continuación y en los Ejemplos adicionales que siguen en el presente documento. En el Esquema 1, el epóxido de fórmula 2 se convierte en una amina de fórmula 1, en la que R3 es -CH2NR15R8 en la que R15 y R8 son como se han definido anteriormente. En la realización más preferente de la invención, la amina es n-propilamina, es decir, R8 es n-propilo y R15 es H.

Para preparar un compuesto de fórmula 1, el compuesto de fórmula 2 se trata preferentemente con un compuesto de fórmula HNR15R8 en la que R15 y R8 son como se han definido anteriormente, en presencia de un disolvente adecuado tal como isopropanol, o una mezcla de disolventes orgánicos que comprenden isopropanol, preferentemente a una temperatura de 40 °C a aproximadamente 95 °C. La temperatura más preferente para efectuar la reacción es de 50 °C a aproximadamente 55 °C, si bien se pueden usar también temperaturas mayores, por ejemplo, 76 °C. La presión más preferente para efectuar la reacción es la presión atmosférica; sin embargo, la reacción se puede efectuar también a presiones elevadas.

En un procedimiento previo de apertura del epóxido de fórmula 2 (véase el documento WO 98/56802, Ejemplos 48, 50, 51 y 70) se protegió el grupo 2'-hidroxi, y la producción del compuesto de fórmula 1 (o fórmula 1a, respectivamente) requería la hidrólisis simultánea del grupo protector y la aminación del epóxido. Este procedimiento no era preferente ya que efectuar la hidrólisis durante la etapa de apertura del epóxido es ineficaz, y el aislamiento del compuesto de fórmula 1 se hizo más difícil debido a la presencia de un grupo protector sin hidrolizar y otras impurezas. En otros procedimientos previos, el compuesto de fórmula 2 (en el que el 2'-hidroxi no está protegido) se hizo reaccionar con alquilamina pura, es decir, sin disolvente orgánico. En este caso, la reacción transcurrió lentamente a la temperatura de ebullición normal de la n-propilamina (48 °C). Como consecuencia, a fin de producir una temperatura elevada, la reacción se efectuó a presión elevada, una característica menos preferente a escala comercial. (Véase el documento WO 98/56802, Ejemplo 8 (Preparación 2) que tiene un rendimiento del 11 %). Además, se usó un catalizador en la reacción. Los solicitantes han descubierto que una mezcla de n-propilamina e isopropanol tiene un punto de ebullición, a presión atmosférica ambiental, de 76 °C, lo que permite que la reacción transcurra con alto rendimiento (por encima del 85 %), a una temperatura de 50 °C a 55 °C, sin el uso de un vaso de reacción presurizado o de un catalizador o catalizadores. El procedimiento de los inventores proporciona un alto rendimiento (85 %) y un mejor perfil de pureza que procedimientos anteriores, y permite una variedad de procedimientos de cristalización tanto para la forma de base libre como para las sales de adición de ácido del compuesto de fórmula 1, a fin de dar el compuesto 1 en una forma altamente purificada tal como es deseable para su uso en formulaciones parenterales.

En el Esquema 2, el compuesto de fórmula 2 se puede preparar tratando el compuesto de fórmula 3 con un metiluro de azufre, a una temperatura de -80 °C a -45 °C, seguido de la eliminación del grupo protector en 2' mediante procedimientos convencionales, a fin de proporcionar el compuesto de fórmula 2. El material de partida para el procedimiento del Esquema 2 es preferentemente la sal de adición de ácido trifluoroacético del compuesto de fórmula 3, que se convierte primero en la forma de base libre, se enfría después a baja temperatura, -70 °C, y luego se hace reaccionar con una solución de baja temperatura de metiluro de azufre. El metiluro de azufre es preferentemente metiluro de dimetilsulfonio, por ejemplo, (CH3)2S+CH2-, preparado mediante medios convencionales, por ejemplo, tratando una sal de trimetilsulfonio, por ejemplo, (CH3)3SX, en la que X es halo, preferentemente, bromo, o un sulfonato, más preferentemente bromuro de trimetilsulfonio, con un agente activador tal como hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, etóxido de potasio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de potasio (KHMDS) o metóxido de sodio, preferentemente terc-butóxido de potasio, en un disolvente de éter tal como THF, o en CH2Cl2, DMF, o DMSO, o una mezcla de dos o más de los disolventes anteriores. El grupo protector se elimina mediante medios convencionales, por ejemplo, hidrogenación catalítica cuando R4 es CBZ.

En el Esquema 3, la 4''-cetona se prepara a partir del compuesto de fórmula 5 en un procedimiento continuo en un solo vaso. En la primera etapa del procedimiento, el grupo 2'-hidroxi se protege selectivamente mediante medios convencionales, preferentemente tratando el 2'-hidroxi de fórmula 5, en la que R4 es hidrógeno, con cloroformiato de bencilo en diclorometano para dar el compuesto de fórmula 4 en la que R4 es benciloxicarbonilo ("CBZ"). Preferentemente, se usan al menos dos equivalentes molares de cloroformiato de bencilo, a fin de asegurar la conversión completa del grupo 2'-hidroxi a su forma protegida. El diclorometano es preferente como disolvente, en el que la reacción se efectúa usando al menos 15 volúmenes de diclorometano con respecto al volumen de material de partida, minimizando de este modo la formación de impurezas de bis-CBZ. El compuesto de fórmula 4, en el que R4 es CBZ, se puede aislar en forma de su sal dibenzoil-D-tartrato, lo que permite purgar las impurezas de bis-CBZ potenciales. Sin embargo, no es preferente el tratamiento de extracción acuosa del compuesto de fórmula 4 ya que el producto asilado es inestable debido a la presencia de una bencilamina formada mediante amino alquilación del compuesto de fórmula 4 con cloruro de bencilo (formado por la descomposición del cloroformiato de bencilo). De acuerdo con esto, tras la etapa de protección, la mezcla de reacción se lleva de modo preferente directamente a la segunda etapa sin aislamiento del compuesto de fórmula 4. La segunda etapa, que se puede llevar a cabo en el mismo vaso que el de la primera etapa, comprende la oxidación del grupo 4''-hidroxilo para dar la 4''-cetona de fórmula 3. La oxidación es preferentemente una oxidación con DMSO activado, tal como se ha descrito anteriormente, es decir, realizada a temperatura reducida, por ejemplo, de -60 a -70 °C, e implica la activación del DMSO in situ añadiendo anhídrido trifluoroacético a la solución enfriada del compuesto en DMSO, seguido de la adición de trietilamina. La mezcla de reacción se añade después a agua y se calienta gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla se lava preferentemente en agua para dar una solución del compuesto de fórmula

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3.

La sal del ácido trifluoroacético del compuesto de fórmula 3 se puede preparar lavando la mezcla de reacción de la etapa de oxidación con agua, seguido de la adición de ácido trifluoroacético y después un disolvente adecuado para la cristalización de la sal, por ejemplo, isopropanol o una mezcla de cloruro de metileno y metil terc-butil éter

5 ("MTBE"). Otras sales de adición de ácido, tales como la sal dibenzoil-D-tartrato y la sal fosfato, se pueden preparar también, de un modo convencional. Las sales dibenzoil-D-tartrato y fosfato son útiles en los procedimientos de la invención, aunque son menos preferentes en comparación con el ácido trifluoroacético.

Tal como se muestra en el Esquema 4, en general la invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula 1 en dos etapas: en la primera etapa, el compuesto de fórmula 3 se prepara en un 10 procedimiento en un solo vaso que implica la protección con benciloxicarbonilo del grupo 2'-hidroxi del compuesto de fórmula 5 para dar el compuesto de fórmula 4, seguido directamente de la oxidación del grupo 4''-hidroxi del compuesto 4 para dar la cetona de fórmula 3, que se aísla preferentemente en forma de su sal de adición de ácido trifluoroacético. En la segunda etapa, la forma base libre del compuesto de fórmula 3 (preparado preferentemente a partir de su sal de ácido trifluoroacético) se convierte en el 4''-epóxido de fórmula 2, el grupo protector en 2' se

15 elimina para recuperar el 2'-hidroxi, y el epóxido se abre con una amina mediante calentamiento en una mezcla que contiene isopropanol, para dar el compuesto de fórmula 1.

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Claims (1)

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