RU2205034C1 - Полифункциональный биосовместимый гидрогель и способ его получения - Google Patents
Полифункциональный биосовместимый гидрогель и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2205034C1 RU2205034C1 RU2002102867/14A RU2002102867A RU2205034C1 RU 2205034 C1 RU2205034 C1 RU 2205034C1 RU 2002102867/14 A RU2002102867/14 A RU 2002102867/14A RU 2002102867 A RU2002102867 A RU 2002102867A RU 2205034 C1 RU2205034 C1 RU 2205034C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acrylamide
- bis
- hydrogel
- ethylene
- methylene
- Prior art date
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 163
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 29
- AYGYHGXUJBFUJU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(prop-2-enoylamino)ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NCCNC(=O)C=C AYGYHGXUJBFUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 20
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 hydroxyethylene nitrile Chemical class 0.000 claims description 19
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium peroxydisulfate Substances [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 10
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229920006322 acrylamide copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 3
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 33
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 244000005706 microflora Species 0.000 abstract description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011837 N,N-methylenebisacrylamide Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 35
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 32
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 27
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 13
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 13
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 9
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 9
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012237 artificial material Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQIJRJNHZYUQSD-UHFFFAOYSA-N ethenyl(phenyl)diazene Chemical compound C=CN=NC1=CC=CC=C1 IQIJRJNHZYUQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004717 laryngeal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/0008—Organic ingredients according to more than one of the "one dot" groups of C08K5/01 - C08K5/59
- C08K5/0025—Crosslinking or vulcanising agents; including accelerators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
- C08K3/02—Elements
- C08K3/08—Metals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S524/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
- Y10S524/916—Hydrogel compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
Полифункциональный биосовместимый гидрогель, содержащий в мас.% акриламида - 1,3-15, сшивающих агентов - N,N'-метилен-бис-акриламида - 0,004-0,975, N,N-этилен-бис-акриламида - 0,004-5,1, повиаргола - 0,002-0,45 и воды - до 100. Гидрогель получают сополимеризацией акриламид со сшивающими агентами в водной среде в присутствии пероксидного инициатора полимеризации, при инкубации реакционной смеси в две стадии, первую из которых проводят при температуре 20-90oС в течение 2-24 часов, вторую стадию - при температуре 107-130oС в течение не более 2 часов. Гидрогель обладает пониженной тканевой реакцией организма на его имплантацию и низкой возможностью заселения патогенной микрофлоры. 2 c. и 14 з.п.ф-лы, 9 ил.
Description
Область техники
Изобретение относится к рецептуре и способу получения биосовместимого гидрогеля на основе поперечно-сшитого сополимера акриламида со сшивающими агентами, который может быть использован в качестве материала медицинского назначения, например:
- при эндопротезировании путем целенаправленных инъекций гидрогеля для пластики мягких тканей лица, молочных желез, пениса, икроножных мышц, голосовых связок и других тканей, плотность которых соответствует плотности гидрогеля;
- в качестве наполнителя при изготовлении эндопротезов, в том числе и эндопротезов молочной железы;
- в качестве депо для лекарственных препаратов при длительном медикаментозном лечении, например, опухолей или абсцессов;
- в качестве носителя для культивирования клеток человека и животных с последующим имплантированием гидрогеля, содержащего указанные клетки, в организм млекопитающих.
Изобретение относится к рецептуре и способу получения биосовместимого гидрогеля на основе поперечно-сшитого сополимера акриламида со сшивающими агентами, который может быть использован в качестве материала медицинского назначения, например:
- при эндопротезировании путем целенаправленных инъекций гидрогеля для пластики мягких тканей лица, молочных желез, пениса, икроножных мышц, голосовых связок и других тканей, плотность которых соответствует плотности гидрогеля;
- в качестве наполнителя при изготовлении эндопротезов, в том числе и эндопротезов молочной железы;
- в качестве депо для лекарственных препаратов при длительном медикаментозном лечении, например, опухолей или абсцессов;
- в качестве носителя для культивирования клеток человека и животных с последующим имплантированием гидрогеля, содержащего указанные клетки, в организм млекопитающих.
Предшествующий уровень техники
В медицинской практике стоит задача получения искусственных материалов для замещения мягких тканей - мышечной ткани и подкожной клетчатки, достаточно дешевых и простых в изготовлении, и обладающих необходимыми физико-химическими (определенная плотность и химическая инертность, способность к усадке или набуханию после помещения в организм) и биологическими (биологическая инертность, в частности, отсутствие реакции отторжения или иной тканевой реакции) свойствами. Кроме того, материал должен иметь форму, удобную для введения его в мышечную ткань с минимальными травмами для организма пациента.
В медицинской практике стоит задача получения искусственных материалов для замещения мягких тканей - мышечной ткани и подкожной клетчатки, достаточно дешевых и простых в изготовлении, и обладающих необходимыми физико-химическими (определенная плотность и химическая инертность, способность к усадке или набуханию после помещения в организм) и биологическими (биологическая инертность, в частности, отсутствие реакции отторжения или иной тканевой реакции) свойствами. Кроме того, материал должен иметь форму, удобную для введения его в мышечную ткань с минимальными травмами для организма пациента.
В качестве такого материала могут быть использованы гидрогели на основе полиакриламида.
Известен гидрогель на основе сополимера акриламида с метилен-бис-акриламидом в качестве сшивающего агента, описанный в патенте GB 2114578, предназначенный для изготовления хрусталика глаза, содержащий 11,0 мас.% сополимера акриламида и метилен-бис-акриламида, взятых в массовом соотношении 100:2,26, и 89 мас. % физиологического раствора.
Способ получения такого гидрогеля, описанный там же (GB 2114578), состоит в том, что проводят сополимеризацию растворенных в физиологическом растворе акриламида и метилен-бис-акриламида, в присутствии инициаторов полимеризации, одним из которых является тетраметилэтилендиамин, с последующей отмывкой конечного гидрогеля от непрореагировавших мономеров. Реакцию сополимеризации производят в одну стадию при комнатной температуре.
Однако полученный таким способом гидрогель не пригоден для использования при пластике мягких тканей в силу своей высокой плотности. Кроме того, вследствие одностадийного процесса сополимеризации, такой гель содержит большое количество свободных радикалов и мономеров, которые отрицательно влияют на тканевую реакцию организма.
Известен биосовместимый гидрогель, описанный в заявке ЕР 742022, содержащий от 3,5 до 9,0 мас.% поперечно-сшитого сополимера акриламида со сшивающим агентом - метилен-бис-акриламидом и 96,5 - 99,0 мас.% воды.
Этот гидрогель получен способом, описанным там же (ЕР 742022), заключающимся в том, что проводят реакцию сополимеризации акриламида с метилен-бис-акриламидом в водной среде, в присутствии пероксидных инициаторов полимеризации, с выдержкой реакционной смеси при комнатной температуре в течение 20 минут для сшивки сополимера. При этом процесс сополимеризации проводят в одну стадию, в качестве пероксидных инициаторов полимеризации используют смесь персульфата аммония и тетраметилэтилендиамина, а в качестве водной среды берут апирогенную воду или раствор хлорида натрия.
Гидрогель, полученный этим способом, имеет недостаточную степень сшивки, что обусловлено низким температурным режимом проведения процесса сополимеризации и его одностадийностью. Это приводит к быстрому прорастанию соединительной ткани в имплантированнный гель и к его быстрой усадке и резорбции (A. B. Shekhter et all "Injectable hydrophilic polyacrylamide gel Formacryl and tissue response to its implantation", в журн. "Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии", 1997, 2, стр.19).
Кроме того, полученный таким способом гидрогель содержит несвязанные молекулы тетраметилэтилендиамина, свободные МН2 радикалы и мономеры акриламида в количестве 1,0-1,2 мкг на 1 грамм полимера (1,0-1,2 ppm). Это может вызывать активную асептическую воспалительную реакцию на ранней стадии введения гидрогеля в организм (см. A.B. Shekhter et all "Injectable hydrophilic polyacrylamide gel Formacryl and tissue response to its implantation", в журн. "Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии", 1997, 2, стр.19).
Известен биосовместимый гидрогель, описанный в патенте RU 2127129, содержащий от 1,0 до 8,0 мас.% поперечно-сшитого сополимера акриламида со сшивающим агентом - метилен-бис-акриламидом и 92,0-99,0 мас.% воды. Способ получения этого материала также описан в патенте RU 2127129 и заключается в сополимеризации акриламида с метилен-бис-акриламидом в водной дисперсионной среде в присутствии пероксидного инициатора полимеризации. При этом в качестве водной среды берут подвергнутую электролизу воду, имеющую рН 9,0-9,5. Сшивку сополимера ведут при инкубации реакционной смеси в две стадии: при температуре 20-90oС в течение 2-24 часов и затем при температуре 100-105oС в течение 2-4 часов.
Полученный этим способом гидрогель не содержит тетраметилэтилендиамина, содержит чуть больше 1% свободных NH2 радикалов и мономеры акриламида в количестве 0,6-0,8 мкг на 1 грамм полимера (0,6-0,8 ppm). Однако после имплантации этого материала в организм пациента наблюдается его усадка в зависимости от содержания в нем воды до 12-20% от первоначальной массы. Это снижает косметический эффект пластической операции и, в некоторых случаях требует дополнительного введения этого материала. Кроме того, полиакриламидные гидрогели могут, как и агар-агар, служить носителем для размножения бактерий, что создает опасность развития воспалительного процесса в случае попадания в имплантат микрофлоры, в том числе и из организма реципиента.
Раскрытие изобретения
Основной задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является уменьшение степени резорбции и степени усадки биосовместимого гидрогеля на основе поперечно-сшитого полиакриламида после его имплантации в организм пациента.
Основной задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является уменьшение степени резорбции и степени усадки биосовместимого гидрогеля на основе поперечно-сшитого полиакриламида после его имплантации в организм пациента.
Другой задачей является понижение возможности заселения указанного гидрогеля болезнетворными микроорганизмами.
Еще одной задачей является уменьшение тканевой реакции организма на имплантат путем уменьшения содержания в гидрогеле свободных радикалов и мономеров.
Поставленные задачи решены тем, что предложен полифункциональный биосовместимый гидрогель, содержащий поперечно-сшитый сополимер акриламида со сшивающим агентом и воду, который, согласно изобретению, в качестве сшивающего агента содержит смесь N,N'-метилен-бис-акриламида, N,N'-этилен-бис-акриламида и повиаргола при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Акриламид - 65,0-99,5
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,2-6,5
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,2-34,0
Повиаргол - 0,1-3,0
В качестве сшивающего агента указанный сополимер может дополнительно содержать винилпирролидон или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид или их смесь, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Акриламид - 65,0-99,4
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,2-6,5
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,2-34,0
Повиаргол - 0,1-3,0
Винилпирролидон или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид, или их смеси - 0,1-2,5
В качестве воды указанный биосовместимый гидрогель содержит бидистиллированную апирогенную воду.
Акриламид - 65,0-99,5
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,2-6,5
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,2-34,0
Повиаргол - 0,1-3,0
В качестве сшивающего агента указанный сополимер может дополнительно содержать винилпирролидон или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид или их смесь, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Акриламид - 65,0-99,4
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,2-6,5
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,2-34,0
Повиаргол - 0,1-3,0
Винилпирролидон или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид, или их смеси - 0,1-2,5
В качестве воды указанный биосовместимый гидрогель содержит бидистиллированную апирогенную воду.
Биосовместимый гидрогель имеет рН 3,5-7,5.
Указанный поперечно-сшитый сополимер составляет по массе от 2,0 до 15,0 мас.% от общей массы гидрогеля.
Указанный биосовместимый гидрогель содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:
Акриламид - 1,3-15
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,004-0,975
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,004-5,1
Повиаргол - 0,002-0,45
Вода - До 100
Указанный биосовместимый гидрогель может содержать также следующее соотношение компонентов, мас.%:
Акриламид - 1,3-15
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,004-0,975
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,004-5,1
Повиаргол - 0,002-0,45
Винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетрацетик ацид - 0,002-0,375
Вода - До 100
Поставленные задачи решаются также тем, что предложен способ получения полифункционального биосовместимого гидрогеля путем сополимеризации акриламида со сшивающим агентом в водной среде в присутствии пероксидного инициатора полимеризации при инкубации реакционной смеси в две стадии, первую из которых проводят при температуре 20-90oС в течение 2-24 часов, в котором, согласно изобретению, в качестве сшивающего агента берут смесь N,N'-метилен-бис-акриламида, N, N'-этилен-бис-акриламида и повиаргола при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Акриламид - 1,3-15
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,004-0,975
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,004-5,1
Повиаргол - 0,002-0,45
Вода - До 100
а вторую стадию инкубации реакционной смеси проводят при температуре 107-130oС в течение не более 2 часов.
Акриламид - 1,3-15
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,004-0,975
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,004-5,1
Повиаргол - 0,002-0,45
Вода - До 100
Указанный биосовместимый гидрогель может содержать также следующее соотношение компонентов, мас.%:
Акриламид - 1,3-15
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,004-0,975
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,004-5,1
Повиаргол - 0,002-0,45
Винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетрацетик ацид - 0,002-0,375
Вода - До 100
Поставленные задачи решаются также тем, что предложен способ получения полифункционального биосовместимого гидрогеля путем сополимеризации акриламида со сшивающим агентом в водной среде в присутствии пероксидного инициатора полимеризации при инкубации реакционной смеси в две стадии, первую из которых проводят при температуре 20-90oС в течение 2-24 часов, в котором, согласно изобретению, в качестве сшивающего агента берут смесь N,N'-метилен-бис-акриламида, N, N'-этилен-бис-акриламида и повиаргола при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Акриламид - 1,3-15
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,004-0,975
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,004-5,1
Повиаргол - 0,002-0,45
Вода - До 100
а вторую стадию инкубации реакционной смеси проводят при температуре 107-130oС в течение не более 2 часов.
Способ может быть осуществлен также, когда в качестве сшивающего агента берут смесь N,N'-метилен-бис-акриламида, N,N'-этилен-бис-акриламида, повиаргола, винилпирролидона и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацида, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Акриламид - 1,3-15
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,004-0,975
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,004-5,1
Повиаргол - 0,002-0,45
Винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид - 0,002-0,375
Вода - До 100
После первой стадии инкубации реакционной смеси гидрогель промывают в горячей воде, имеющей температуру 70-110oС, в течение по меньшей мере 3-х часов при массовом соотношении гидрогеля и воды 1: 8-10. В качестве инициатора полимеризации берут перекись водорода и/или персульфат аммония в количестве не более 0,33 мас.% от суммарного веса исходных компонентов.
Акриламид - 1,3-15
N,N'-метилен-бис-акриламид - 0,004-0,975
N,N'-этилен-бис-акриламид - 0,004-5,1
Повиаргол - 0,002-0,45
Винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид - 0,002-0,375
Вода - До 100
После первой стадии инкубации реакционной смеси гидрогель промывают в горячей воде, имеющей температуру 70-110oС, в течение по меньшей мере 3-х часов при массовом соотношении гидрогеля и воды 1: 8-10. В качестве инициатора полимеризации берут перекись водорода и/или персульфат аммония в количестве не более 0,33 мас.% от суммарного веса исходных компонентов.
В качестве водной среды берут бидистиллированную апирогенную воду.
Как известно, материал в виде гидрогеля на основе сополимера акриламида и сшивающих агентов представляет собой трехмерную сеть поперечно-сшитого сополимера акриламида со сшивающими агентами, в ячейках которой удерживается водная среда, в которой содержится некоторое неустановленное количество несвязанного инициатора полимеризации, так как некоторое, также неустановленное количество инициатора полимеризации непосредственно встраивается в структуру сополимера (см. М. Н. Савицкая, Ю.Д. Холодова "Полиакриламид", Изд-во "Техника" 1969 г., стр. 103), или же вымывается из гидрогеля в случае его отмывки.
При этом биологически-активные свойства такого гидрогеля в значительной степени зависят от структуры сетчатого полимера, которая в свою очередь зависит от условий его синтеза, а именно качественного и количественного соотношения исходных реагентов, в том числе сшивающих агентов и инициаторов полимеризации, которые химическими и водородными связями встраиваются в структуру сополимера (по группам NH, CH, COOH, NH2, СН2), а также температурного режима осуществления полимеризации.
Сущность изобретения заключается в том, что включение в гидрогель на основе акриламида и N,N'-метилен-бис-акриламида в качестве сшивающих агентов N, N'-этилен-бис-акриламида и повиаргола, а также подбор условий проведения сополимеризации позволили уменьшить количество несвязанных аминогрупп, свободных NH2 радикалов, и непредельных двойных связей. Также удалось увеличить степень сшивки за счет образования структурных групп (HC-NH-CH), (-CO-NH-CR-O-R), (-CO-NH-NH-CO-), (H-COR-NH-CR-O-R), (-CONH-R-NH-CO), где R- СН3, СН2, NH2, С2Н5, и увеличения количества поперечных сшивок - N-N связей.
Все это позволило уменьшить тканевую реакцию организма на имплантацию предлагаемого гидрогел, обеспечить его высокую формоустойчивость при имплантации за счет уменьшения степени его резорбции и усадки в организме пациента, и понизить возможность заселения его микроорганизмами, в том числе из организма реципиента, и их размножения.
Краткое описание иллюстраций.
Для лучшего понимания изобретения ниже приведены примеры конкретного получения предлагаемого биосовместимого гидрогеля со сылками на прилагаемые иллюстрации, где:
На фиг.1а представлен инфракрасный (ИК) спектр поглощения предлагаемого гидрогеля.
На фиг.1а представлен инфракрасный (ИК) спектр поглощения предлагаемого гидрогеля.
Фиг. 1б - ИК-спектр поглощения гидрогеля - прототипа, выпускаемого в России по патенту RU 2127129 под торговым наименованием "Формакрил".
Оба ИК-спектра выполнены в области 4000-500 см-1. (По оси "x" - указана длина волны света (см-1). по оси "y" - степень поглощения света Т (в %).
На фиг.2а представлена хроматограмма экстракта предлагаемого гидрогеля,
Фиг. 2б - хроматограмма экстракта гидрогеля "Формакрил". Обе хроматограммы получены методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором при длине волны 240 нм, и выполнены на хроматографической бумаге, на которой колонка цифр слева определяет высоту пиков,
где пик 1 соответствует времени удерживания на колонке растворителя (ацетонитрила), пик 2 является количественным отражением содержания мономеров в вытяжке из гидрогеля, полученной с помощью указанного растворителя. Единица (1см) высоты пика 2 на хроматограмме соответствует 0,057 мкг мономомеров, содержащихся в 1 г полимера (0,057 ррm).
Фиг. 2б - хроматограмма экстракта гидрогеля "Формакрил". Обе хроматограммы получены методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором при длине волны 240 нм, и выполнены на хроматографической бумаге, на которой колонка цифр слева определяет высоту пиков,
где пик 1 соответствует времени удерживания на колонке растворителя (ацетонитрила), пик 2 является количественным отражением содержания мономеров в вытяжке из гидрогеля, полученной с помощью указанного растворителя. Единица (1см) высоты пика 2 на хроматограмме соответствует 0,057 мкг мономомеров, содержащихся в 1 г полимера (0,057 ррm).
На фиг. 3а представлена фотография гистологического среза биопсии ткани крысы, взятой через 30 суток после подкожной инъекции предлагаемого гидрогеля (окраска гематоксилин-эозином, х200).
Фиг. 3б - фотография гистологического среза биопсии ткани крысы, взятой через 30 суток после подкожной инъекции гидрогеля "Формакрил" (окраска гематоксилин-эозином, х200).
На фиг. 4а представлена фотография гистологического среза биопсии ткани собаки, взятой через 9 месяцев после подкожной инъекции предлагаемого гидрогеля (окраска гематоксилин-эозином, х200).
Фиг. 4б - фотография гистологического среза биопсии ткани собаки, взятой через 9 месяцев после подкожной инъекции гидрогеля "Формакрил" (окраска гематоксилин-эозином, х400).
На фиг. 5а представлена фотография гистологического среза биопсии ткани человека, взятой через 12 месяцев после субгландулярной имплантации предлагаемого гидрогеля для маммапластики (окраска гематоксилин-эозином, х400),
где А - соединительно-тканная капсула,
В - закапсульная зона,
С - фрагмент гидрогеля,
D - макрофаги на поверхности капсулы А со стороны имплантата,
Е - зона лизиса гидрогеля,
F - тяжи соединительной ткани.
где А - соединительно-тканная капсула,
В - закапсульная зона,
С - фрагмент гидрогеля,
D - макрофаги на поверхности капсулы А со стороны имплантата,
Е - зона лизиса гидрогеля,
F - тяжи соединительной ткани.
Варианты осуществления изобретения.
Для получения предлагаемого биосовместимого гидрогеля берут:
- Акриламид (acrylamide): С3Н5NО, мол. масса 71.08, белый кристаллический порошок без запаха; температура плавления 84,5oС; производство фирмы Sigma (Каталог "Реактивы для биохимии и исследований в области естественных наук" SIGMA, 1999, с. 47, каталожный А8887).
- Акриламид (acrylamide): С3Н5NО, мол. масса 71.08, белый кристаллический порошок без запаха; температура плавления 84,5oС; производство фирмы Sigma (Каталог "Реактивы для биохимии и исследований в области естественных наук" SIGMA, 1999, с. 47, каталожный А8887).
- N,N'-метилен-бис-акриламид (N,N'-methylene-bis-acrylamide): C7H10N2O2, мол. масса 154,16, белый кристаллический порошок без запаха, температура плавления 185oС, производство фирмы Sigma (Каталог "Реактивы для биохимии и исследований в области естественных наук" SIGMA, 1999, с. 696, каталожный М7256).
- N, N'-этилен-бис-акриламид (N,N'-ethylene-bis-acrylamide): C8H12N2O2, мол. масса 168,2, производство фирмы Sigma (Каталог "Реактивы для биохимии и исследований в области естественных наук" SIGMA, 1999, с. 428, каталожный Е2763).
- Повиаргол (poviargolum) - серебросодержащий детергент, порошок, 97/167/7 от Института высокомолекулярных соединений РАН (Россия), Ф.Г.: 11.2 (Регистр лекарственных средств в России -Аптекарь, 2001, с. 1067), представляющий собой высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное поли-N-винилпирролидоном-2 (см. WWW: http; //home. comset.net/poviarg/; RU 2088234, опубл. 27.08.97).
- Этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид (ethylenebis(oxyethylenenitrilo)tetraacetic acid):[-C2H2OCH2CH2N(CH2CO2H2)2] 2, мол. масса 380,35, температура плавления 249oС, производство фирмы Aldrich (Catalog handbook of Fine Chemicals Aldrich, 1994-1995, c.664, каталожный 23,453-2);
- 1-винил-2-пирролидон(винилпирролидон), (1-vinyl-2-pyrrolidone): C6H9NO, мол. масса 111,4; tпл 93oC; порошок белого цвета, производство фирмы Fluka (Каталог Fluka Chemika-Biochemika, Switzerland, sFr, 1993/94, с. 1384, каталожный 95060);
- Персульфат аммония: (NH4)2S2O8 - мол. масса 228.19. бесцветные плоские кристаллы; температура разрушения 120oС; производство фирмы Sigma (Каталог "Реактивы для биохимии и исследований в области естественных наук" SIGMA, 1999, с. 117).
- 1-винил-2-пирролидон(винилпирролидон), (1-vinyl-2-pyrrolidone): C6H9NO, мол. масса 111,4; tпл 93oC; порошок белого цвета, производство фирмы Fluka (Каталог Fluka Chemika-Biochemika, Switzerland, sFr, 1993/94, с. 1384, каталожный 95060);
- Персульфат аммония: (NH4)2S2O8 - мол. масса 228.19. бесцветные плоские кристаллы; температура разрушения 120oС; производство фирмы Sigma (Каталог "Реактивы для биохимии и исследований в области естественных наук" SIGMA, 1999, с. 117).
- Перекись водорода: Н2О2 - мол. масса 34,0; бесцветная жидкость, плотность при 0oС - 1,465; температура плавления -0,89oС; производство фирмы Sigma (Каталог "Реактивы для биохимии и исследований в области естественных наук" SIGMA, 1999, с. 556, каталожный Н6520).
Все вышеуказанные мономеры берут пригодными для биологических целей и не требующими дополнительной очистки.
Воду берут бидистиллированную апирогенную (рН=5,6).
Способ осуществляют следующим образом.
Для приготовления реакционной смеси берут бидистиллированную апирогенную воду, имеющую рН 5,6.
Готовят водный раствор акриламида и сшивающих агентов, например, смеси N,N'-метилен-бис-акриламида, N,N'-этилен-бис-акриламида и повиаргола (взятых в заданном массовом соотношении в пределах: 65,0-99,5: 0,2-6,5: 0,2-34,0: 0,1-3,0), или смеси N,N'-метилен-бис-акриламида, N,N'-этилен-бис-акриламида, повиаргола, винилпирролидона или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацида, или суммы последних (взятых в заданном массовом соотношении в пределах: 65,0-99,4: 0,2-6,5: 0,2-34,0:0,1-3,0: 0,1-2,5), при этом общая масса исходных мономеров в растворе составляет 2,0-15,0%. (Варьируя количество исходных мономеров в смеси, получают гидрогель различной плотности и эластичности).
В полученный раствор вводят инициаторы полимеризации перекись водорода в количестве 0,1-0,3 мас. %, или персульфат аммония в количестве 0,0006-0,03 мас.%, или их смесь в любом соотношении и в количестве, не превышающем сумму их максимальных значений. Варьируя количество перекиси водорода и персульфата аммония, получают материал, имеющий желаемый рН в диапазоне 3,5-7,5.
Готовую реакционную смесь фильтруют через бактерицидные полимерные фильтры, например, марки F8273 с размером пор 0,45 mm CA/CN, производитель Sigma (США), и помещают на инкубацию при температуре 20-90oС в течение 2-24 часов. После этой инкубации производят промывание гидрогеля, уже имеющего вид геля, горячей водой, для чего помещают гель в емкость с водой, имеющей температуру 90-100oС при соотношении объема геля и воды 1:8-10 на 4-6 часов. Затем проводят вторую стадию инкубации при 107-130oС в течение 1,0-1,5 часа.
Полученный гель фасуют в необходимом объеме во флаконы или шприцы и стерилизуют автоклавированием (при температуре 120oС, р=1,2 атм) в течение 20 минут.
Были проведены физико-химические, санитарно-химические и токсикологические исследования образцов предлагаемого гидрогеля, включая полученные в нижеприведенных Примерах 1-5, в соответствии со Стандартом ИСО 10993 "Оценка биологического действия медицинских изделий", "Методическими указаниями по санитарно-гигиенической оценке резиновых и латексных изделий медицинского назначения" (Минздрав СССР, М. , 1988 г.), и Методическими рекомендациями "Допустимые количества миграции химических веществ, выделяющихся из полимерных и других материалов, контактирующих с пищевыми гидрогелями и методы их определения" СанПиН 42-122-42-40-86.
Определение содержания мономеров акриламида, N,N'- метилен-бис-акриламида, N, N'-этилен-бис-акриламида, и этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацида проводили в соответствии с методикой, описанной в работе V.V. Kuznetsov et al. "Determination of Acrylamide in Polyacrylamidic gels"// The 52-nd Pittsburgh Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy. - New Orleany, LA, 2001, Abstract Book, 1648.
Этими исследованиями было установлено, что предлагаемый гидрогель имеет следующие физико-химические характеристики.
Внешний вид - гель.
Цвет - от бесцветного до полупрозрачного темнокоричневого, опалесцирующего.
Показатель преломления - 1,328-1,360.
Плотность - 1,0-1,2 г/см3.
рН - 3,5-7,5.
Содержание мономеров - до 0,4 ppm.
Уровень бромируемости - не выше 1,0 (мг брома на 1 л).
Санитарно-химические испытания показали, что миграция металлов - Сu, Fe, Ni, Zn, Al, Ti, Аg в водную вытяжку из гидрогеля, определяемая атомно-абсорбционным методом, не найдена в пределах чувствительности метода (0,02; 0,05; 0,05; 0,02; 0,005; 0,04 мг/л соответственно), что существенно ниже допустимых уровней, принятых для питьевой воды; миграция натрия составила не более 0,12 мг/л при допустимом уровне в питьевой воде 200 мг/л;
Токсикологические испытания показали, что водные вытяжки из гидрогеля не проявили гемолитического эффекта в опытах "in vitro" с изолированными эритроцитами кроликов. Установлен гемолиз 0,04% при допустимом значении показателя 2%.
Токсикологические испытания показали, что водные вытяжки из гидрогеля не проявили гемолитического эффекта в опытах "in vitro" с изолированными эритроцитами кроликов. Установлен гемолиз 0,04% при допустимом значении показателя 2%.
Зона задержки роста золотистого стафилококка Staphylococcus aureus) вокруг вырезанных из образцов гидрогеля дисков, определенная как описано в методическом пособии "Метод определения антибиотической чувствительности микроорганизмов методом дисковой диффузии". М., Минздрав, 1984, составляла в зависимости от плотности образца (содержания в нем полиакриламида) 1,5-3 мм.
В остром опыте на белых мышах при парентеральном введении образцов гидрогеля в дозе 50,0 мл на 1 кг массы тела не отмечено гибели животных и клинических признаков интоксикации: общее состояние опытных мышей, их поведение, поедание корма, состояние шерстного покрова не отличались от контрольных.
При вскрытии опытных мышей установлено, что ткани в месте введения гидрогеля, региональные лимфатические узлы, внутренние органы (печень, почки, селезенка) были в пределах физиологической нормы и контроля.
Не было отмечено статистически достоверных отличий динамики массы тела, клинико-биохимических показателей крови, коэффициентов внутренних органов у опытных животных по сравнению с контролем при подкожной имплантации геля сроком на 2,5 месяца.
Не выявлено сенсибилизирующего эффекта гидрогеля при проведении иммунологической диагностической реакции дегрануляции тучных клеток (РДТК).
Микроядерным тестом на препаратах костного мозга не установлено мутагенного эффекта действия гидрогеля. Гистологическое изучение области имплантации гидрогеля и внутренних органов (печень, почки, селезенка, семенники) показало наличие слабо выраженной тканевой реакции на гидрогель только в первые дни после имплантации и отсутствие дистрофических и некротических изменений в органах.
Ниже приведены конкретные примеры получения предлагаемого биосовместимого гидрогеля и применения его для пластики мягких тканей.
Пример 1.
Для получения гидрогеля брали 384 мл бидистиллированной апирогенной воды, имеющей рН 5,6, и растворяли в ней 13 г акриламида, 0,5 г N,N'-метилен-бис-акриламида, 2,3 г N,N'-этилен-бис-акриламида и 0,2 г повиаргола, пригодных для биологических целей. Затем в исходный раствор вносили 0,04 г персульфата аммония и 2 мл 30%-ной перекиси водорода. Полученную смесь фильтровали через бактерицидный полимерный фильтр марки F8273 с размером пор 0,45 mm CA/CN, производитель Sigma (США) и помещали в емкость, которую ставили для инкубации на водяную баню при температуре 30oС в течение 22 часов. Затем гидрогель в виде геля промывали в горячей воде при соотношении воды и геля 10:1, при температуре 90o в течение 4 часов и еще раз инкубировали 1 час при температуре 125oС.
Полученный гидрогель стерилизовали автоклавированием (при температуре 120oС и давлении 1,2 атм.) в течение 20 минут.
Полученный гель содержит 96 мас.% водной фазы и 4 мас.% сополимера, в котором на 81,25 мас.% акриламида приходится 3,125 мас.% N,N'-метилен-бис-акриламида, 14,375 мас.% N,N'-этилен-бис-акриламида и 1,25 мас.% повиаргола и имеет рН=5,4.
Исследовали следующие характеристики гидрогеля:
показатель преломления (по методике, описанной в "Практикуме по физической химии". М., 1974 г., стр.86-97); - рН (по методике, приведенной в книге "Методические указания по санитарно-гигиенической оценке резиновых и латексных изделий медицинского назначения". М., 1988 г. стр. 18,19); - уровень бромируемости (по методике, описанной в "Сборнике руководящих методических материалов по токсикологическим исследованиям полимерных материалов и изделий на их основе медицинского назначения". М., МЗ СССР, 1987 г., стр.27-29);
- содержание мономеров - по методике, разработанной нами для определения содержания мономеров в водосодержащих полимерах: V. V. Kuznetsov et al. "Determination of Acrylamide in Polyacrylamidic gels"// The 52-nd Pittsburgh Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy. - New Orleany, LA, 2001, Abstract Book, 1648.
показатель преломления (по методике, описанной в "Практикуме по физической химии". М., 1974 г., стр.86-97); - рН (по методике, приведенной в книге "Методические указания по санитарно-гигиенической оценке резиновых и латексных изделий медицинского назначения". М., 1988 г. стр. 18,19); - уровень бромируемости (по методике, описанной в "Сборнике руководящих методических материалов по токсикологическим исследованиям полимерных материалов и изделий на их основе медицинского назначения". М., МЗ СССР, 1987 г., стр.27-29);
- содержание мономеров - по методике, разработанной нами для определения содержания мономеров в водосодержащих полимерах: V. V. Kuznetsov et al. "Determination of Acrylamide in Polyacrylamidic gels"// The 52-nd Pittsburgh Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy. - New Orleany, LA, 2001, Abstract Book, 1648.
Полученный образец гидрогеля имел следующие физико-химические характеристики.
Внешний вид - бесцветный, полупрозрачный, опалесцирующий гель.
Показатель преломления - 1,348.
рН - 5,4.
Плотность - 1,0 г/см3.
Содержание мономеров 0,1 ppm.
Уровень бромируемости - 0,1(мг брома на 1 л).
Были получены ИК-спектр и хроматограмма экстракта этого гидрогеля, представленные соответственно на фиг.1а и фиг.2а.
Для сравнения на фиг.1б и фиг.2б представлены ИК-спектр и хроматограмма экстракта известного гидрогеля-прототипа, выпускаемого в России по патенту RU 2127129 под торговым названием "Формакрил", который содержит 96 мас.% водной фазы и 4 мас.% сополимера, где на 96 мас.% акриламида приходится 4,0 мас. % N,N'-метилен-бис-акриламида, имеет рН=5,4, уровень бромируемости 0,27 (мг брома на 1 л), и получен при инкубации исходной смеси в присутствии перекиси водорода и персульфата аммония в суммарном количестве 0,3 мас.%, при температуре 60oС в течение 12 часов, а затем при температуре 100oС еще 2 часа.
Как видно из спектра, представленного на фиг.1а, в нем отсутствуют полосы 1620 см-1, отвечающие за деформационные колебания NH2 радикалов, и 3200 см-1 и 3600 см-1, отвечающие за валентные колебания этих радикалов. Это свидетельствует о том, что в структуре полимера содержание свободных NH2 радикалов составляет не более 1% от общего количества функциональных групп.
Как видно из спектра, представленного на фиг.16 присутствует незначительная полоса - 1620 см-1, что указывает на наличие NН2 радикалов в количестве чуть более 1%.
Как видно из хроматограммы, представленной на фиг.2а, пик 2, соответствующий суммарному содержанию мономеров акриламида, N,N'-метилен-бис-акриламида, N,N'-этилен-бис-акриламида не превышает 5,1 см, что соответствует содержанию мономеров в количестве 0,29 ppm.
Как видно из хроматограммы, представленной на фиг.2б, содержание мономеров акриламида и N,N'-метилен-бис-акриламида в "Формакриле" составляет 0,6 ррm, высота пика 2 равна 10,7 см.
Исследовали также бактериостатические свойства полученного образца гидрогеля диско-диффузионным методом с использованием штамма золотистого стафилококка.
Было установлено, что зона отсутствия роста кокков вокруг образца составляла 1,5±0,1мм, в то время как вокруг контрольного образца, в качестве которого был взят такой же плотности гидрогель "Формакрил", зоны отсутствия роста бактерий не наблюдалось. Более того, наблюдался рост бактерий непосредственно под диском гидрогеля "Формакрил".
Исследовали степень усадки предлагаемого гидрогеля в сравнении с аналогичным свойством гидрогеля "Формакрил". Для этого имплантировали подкожно образцы объемом 30 мл предлагаемого гидрогеля и гидрогеля "Формакрил" животным, в частности собакам, с последующей выемкой этих образцов и проверкой содержания сухого остатка и водной фазы гидрогеля через один, три и шесть месяцев после пребывания имплантата в организме животного. Было установлено, что даже после пребывания предлагаемого имплантата в организме животного в течение 6 месяцев потеря водной фазы составила не больше 5% от ее исходного содержания в имплантате. В то время как потеря водной фазы в имплантированных образцах гидрогеля "Формакриле" составляла при аналогичных условиях около 10%. Количество сухого остатка и в том и в другом случае оставалось практически неизменным.
Была исследована тканевая реакция на имплантацию полученного образца гидрогеля в экспериментально-морфологическом и клинико-морфологическом исследованиях.
Исследования проводили на 160 крысах-самцах линии Август весом 200 г и 10 собаках.
Крысам вводили по 1 мл гидрогеля подкожно. Сроки морфологического исследования составляли 3, 7, 14, 30, 60 и 90 суток.
Длительные сроки имплантации (6-12 месяцев) изучали на собаках, которым вводили по 15 мл гидрогеля подкожно.
В клинике морфологическое исследование тканей после имплантации такого же гидрогеля пяти пациентам проводили: через 1 месяц после имплантации под кожу лицевой области, через 1,5 и 3,5 месяцев после внутримышечной имплантации в голени, и через 6 и 12 месяцев после имплантации с целью увеличивающей маммапластики путем наполнения гелем полости фиброзной капсулы после удаления силиконовых протезов.
Для проведения гистологического исследования тканевые блоки фиксировали в 96o этиловом спирте или нейтральном формалине и заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону, серебрением по Гомори для изучения волокнистых компонентов, толуидиновым синим на кислые гликозаминогликаны, исследовали PAS-реакцию на гликоген и гликопротеины, а также реакцию Браше на РНК.
Некоторые результаты гистологических исследований представлены на фиг. 3а, 4а, 5.
Морфологическое исследование тканевой реакции организма на имплантацию полученного образца предлагаемого гидрогеля, проведенное на крысах, показало, что эта реакция минимальна. В ранние сроки (через 3-7 суток после имплантации) она ограничивается слабой лимфомакрофагальной инфильтрацией с единичными нейтрофилами и слабым отеком ткани, что свидетельствует о минимальной воспалительной реакции. На 3 сутки начинается пролиферация фибробластов в узкой зоне вокруг имплантанта, а к 7 суткам там формируется очень тонкая соединительно-тканная капсула, состоящая из фибробластов и тонких коллагеновых волокон. Эта капсула изнутри выстлана слоем макрофагов, граничащих с имплантантом. Через 14 суток капсула оформляется более четко, но остается тонкой и рыхлой. В толще капсулы, а также между ней и клетчаткой (в закапсульной зоне) видны небольшие фрагменты гидрогеля, окруженные макрофагами и отдельными гигантскими многоядерными клетками. Через 30 суток после имплантации капсула А (фиг. 3а) остается тонкой. Она состоит из зрелой соединительной ткани, количество фибробластов в которой уменьшается, а в оставшихся клетках снижается содержание РНК (RNA). В закапсульной зоне В остаются фрагменты С гидрогеля, которые резорбируются макрофагами. Внутренняя поверхность капсулы частично выстлана макрофагами. В последующие сроки (60 и 90 суток) структура капсулы не меняется, внутрь геля от капсулы местами проникают небольшие тяжи фибропластов.
Для сравнения на фиг.3б, представлена фотография гистологического среза биопсии ткани крысы, взятой через 30 суток после подкожной инъекции гидрогеля - прототипа ("Формакрил"), который содержит 96 мас.% водной фазы и 4 мас. % сополимера, где на 96 мас.% акриламида приходится 4,0 мас.% N,N'-метилен-бис-акриламида, имеет рН=5,4, уровень бромируемости 0,27 (мг брома на 1 л), и получен при инкубации исходной смеси в присутствии перекиси водорода и персульфата аммония в суммарном количестве 0,3 мас.%, при температуре 60oС в течение 12 часов, а затем при температуре 100oС еще 2 часа.
Как видно из фотографии на фиг.3б соединительно-тканная капсула А вокруг имплантата более толстая, чем при имплантации заявляемого материала. Внутри капсулы на ее внутренней поверхности и в закапсулированной зоне увеличено содержание макрофагов D, гигантских многоядерных клеток и нейтрофилов, что свидетельствует о незначительно выраженном воспалительном процессе.
Тканевая реакция в более поздние сроки (6, 9 и 12 месяцев) была исследована при подкожной имплантации гидрогеля собакам. Как видно на фиг.4а, имплантированный гидрогель С через 9 месяцев после имплантации в основном сохраняет свою гомогенную структуру. Вблизи очень тонкой и плотной соединительно-тканной капсулы А видна узкая зона Е просветления (лизиса) гидрогеля, который здесь резорбируется макрофагами и прорастает тяжами F фибробластов. Глубокой инфильтрации клеток в гидрогель у собак, как и у крыс, не выявлено, что и является причиной его длительной устойчивости. Отложений извести в капсуле и в самом гидрогеле как у собак, так и у крыс не наблюдается. Отсутствуют и дистрофические изменения клеток в ткани вокруг имплантанта, которые могли бы свидетельствовать о токсическом воздействии гидрогеля.
Для сравнения на фиг.4б представлена фотография гистологического среза биопсии ткани собаки, взятой также через 9 месяцев после подкожной инъекции образца (такого же, как и для фиг.3б) гидрогеля-прототипа (окраска гематоксилин-эозином, х400).
Как видно из этой фотографии гель С прорастает тяжами F соединительной ткани, содержащими фибробласты, макрофаги, лейкоциты и отдельные нейтрофильные лейкоциты. Отмечен частичный лизис Е геля и его резорбция.
Клинико-морфологические наблюдения, выполненные через 1 месяц после инъекции 90 мл образца предложенного гидрогеля для дермотензии кожно-жирового лоскута на лице с целью последующей пластики рубцов показали, что на границе между гидрогелем и тканями формируется очень тонкая и рыхлая соединительно-тканная капсула, состоящая всего из нескольких слоев коллагеновых волокон и фибробластов. Клеточная лимфомакрофогальная инфильтрация минимальна. В некоторых участках снаружи от капсулы видны тканевые вакуоли, оставшиеся на месте резорбированного геля. Там отмечается слабо выраженная макрофагальная и гигантоклеточная реакция.
Аналогичные результаты были получены в двух случаях наблюдений контурной пластики мягких тканей голени путем введения гидрогеля, полученного предлагаемым способом. Через 1,5 и 3,5 месяца после имплантации гидрогель оставался в основном гомогенным и прорастал соединительной тканью только возле капсулы. На фиг. 5 представлены результаты морфологического исследования биопсии, взятой через 12 месяцев после введения образца предложенного гидрогеля в количестве 200 мл на место удаленного силиконового протеза в полость оставшейся фиброзной капсулы.
Как видно из фиг.5, тканевая реакция на гель выражена слабо. "Старая" фиброзная капсула почти везде подвергнута обратному развитию. Имплантат С окружен тонкой соединительно-тканной капсулой А без внутреннего миофибробластического слоя, имеющего место в капсулах вокруг силиконового протеза. Местами в "новой" капсуле видны немногочисленные макрофаги D и лимфоциты без воспалительной нейтрофильной реакции. Сосуды капсулы немногочисленны, дистрофических изменений и отложений кальциевых солей в ней не обнаружено.
Вблизи капсулы А имеется неглубокое прорастание тонких соединительно-тканных тяжей (фибробластов, макрофагов и тонких незрелых коллагеновых волокон) в гидрогель. Часть макрофагов имеют крупную пенистую цитоплазму (активный фагоцитоз). Тяжи соединительной ткани разделяют гель вблизи капсулы на фрагменты.
Таким образом, приведенные результаты гистологических исследований, полученные в длительной динамике на животных, а также на биопсийном клиническом материале, свидетельствуют о высокой биосовместимости предложенного гидрогеля.
В ранние сроки после введения образцов предложенного гидрогеля в организм имелась очень слабая и быстро исчезающая воспалительная реакция, фибробластическая реакция была замедленной и слабой, капсула формировалась поздно и оставалась тонкой в течение всего периода наблюдения.
Характерно, что глубокой инвазии в гидрогель макрофагов и микрофагов не наблюдалось, что подтверждает его устойчивость к резорбции в организме. При этом гидрогель не снижает функциональной активности клеток и не приводит к их дистрофии, что свидетельствует об отсутствии миграции из него в ткань токсических веществ. Отсутствует также кальцификация гидрогеля и окружающих его тканей.
Полученный гидрогель был введен больной Л-кой 55 лет, вместо гидрогеля, который 5 лет тому назад был использован для первичной пластики груди и который вызвал воспалительный процесс обеих молочных желез. Больная наблюдалась в послеоперационном периоде в течение 8 месяцев с ежемесячными осмотрами. Рецидив воспалительного процесса не установлен. Получен положительный результат: молочные железы приобрели форму и размеры, соответствующие телосложению пациентки, и упругость, характерную для ткани здоровой молочной железы.
Пример 2.
Для получения гидрогеля брали 870 мл бидистиллированной апирогенной воды, имеющей рН, 5,6, растворяли в ней 81,0 г акриламида, 11,5 г N,N'-метилен-бис-акриламида, 32,9 г N, N'-этилен-бис-акриламида, 4,6 г повиаргола. Затем в исходный раствор вносили 8 мл перекиси водорода для инициации полимеризации. Полученную смесь фильтровали, как описано в примере 1, и помещали на инкубацию при температуре 80oС в течение 2 часов, затем проводили отмывание геля в горячей воде объемом 10 литров при температуре 80oС в течение 5,5 часов и инкубировали еще 1,5 часа при температуре 125oС.
Полученный гидрогель стерилизовали, как описано в примере 1.
Гидрогель имел следующие физико-химические характеристики, которые были определены в соответствии с методиками, указанными в примере 1.
Внешний вид - полупрозрачный слабо-желтой окраски гель.
Показатель преломления - 1,336.
рН - 4,0.
Плотность - 1,0 г/см3.
Содержание мономеров акриламида и бисакриламида - до 0,4 ррm.
Уровень бромируемости - 0,9 (мг брома на 1 л).
Бактериостатические свойства:
зона подавления роста бактерий - 2,5 мм.
зона подавления роста бактерий - 2,5 мм.
Полученный гидрогель был использован для пластики икроножной мышцы. Гидрогель в объеме 50 мл, был введен в икроножную мыщцу больной И., 42 года, для устранения дефекта после полученной травмы. Больная наблюдалась в послеоперационный период 6 месяцев.
Воспалительных явлений и отеков не' наблюдалось. Миграция геля отсутствовала. Косметологический эффект был достигнут.
Пример 3.
Для получения гидрогеля брали 972 мл бидистиллированной апирогенной воды, имеющей рН 5,6, растворяли в ней 22,5 г акриламида, 0,375 г N,N'-метилен-бис-акриламида, 5 г N, N'-этилен-бис-акриламида, 0,06 г повиаргола и 0,065 г этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацида. Затем в исходный раствор вносили 2,5 г персульфата аммония. Полученную смесь фильтровали, как описано в примере 1, и помещали на инкубацию при температуре 80oС в течение 2 часов, затем проводили отмывание геля в горячей воде объемом 8 литров при температуре 100oС в течение 5,5 часов и инкубировали еще 1,5 часа при температуре 125oС.
Полученный гидрогель стерилизовали, как описано в примере 1.
Гидрогель имел следующие физико-химические характеристики, которые были определены в соответствии с методиками, указанными в примере 1.
Внешний вид - бесцветный гель.
Показатель преломления - 1,334.
рН - 6,8.
Плотность - 1,0 г/см3.
Содержание мономеров акриламида - отсутствуют.
Содержание остальных мономеров 0,02 ppm.
Уровень бромируемости - 0,15 (мг брома на 1 л).
Бактериостатические свойства:
зона подавления роста бактерий 1,5 мм.
зона подавления роста бактерий 1,5 мм.
Были проведены сравнительные исследования степени усадки образцов предлагаемого гидрогеля и прототипа - "Формакрил", содержащих одинаковое 2,8 мас. % количество полиакриламида.
Для этого одинаковые по объему (30 мл) образцы гидрогеля были имплантированы подкожно собакам и извлечены через 3 и 6 месяцев.
Определение сухого остатка и водной фазы в извлеченных имплантатах показало, что
- "Формакрил" через 4 месяца после имплантации теряет 20% воды, а через 6 месяцев после имплантации теряет 30% воды;
- предлагаемый гидрогель, содержащий в качестве сшивающего агента смесь N, N'-метилен-бис-акриламида, N,N'-этилен-бис-акриламида и повиаргола, через 4 месяца после имплантации теряет 10% воды, а через 6 месяцев после имплантации теряет 15% воды;
- предлагаемый гидрогель, содержащий в качестве сшивающего агента смесь N, N'-метилен-бис-акриламида, N,N'-этилен-бис-акриламида, повиаргола и этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацида, через 4 месяца после имплантации теряет 5% воды, а через 6 месяцев после имплантации теряет 9% воды.
- "Формакрил" через 4 месяца после имплантации теряет 20% воды, а через 6 месяцев после имплантации теряет 30% воды;
- предлагаемый гидрогель, содержащий в качестве сшивающего агента смесь N, N'-метилен-бис-акриламида, N,N'-этилен-бис-акриламида и повиаргола, через 4 месяца после имплантации теряет 10% воды, а через 6 месяцев после имплантации теряет 15% воды;
- предлагаемый гидрогель, содержащий в качестве сшивающего агента смесь N, N'-метилен-бис-акриламида, N,N'-этилен-бис-акриламида, повиаргола и этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацида, через 4 месяца после имплантации теряет 5% воды, а через 6 месяцев после имплантации теряет 9% воды.
Таким образом, введение в состав гидрогеля этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацида (или винилпирролидона или их смеси) обеспечивает уменьшение усадки имплантата, которая более характерна для гидрогелей с низким содержанием сухого остатка.
Гидрогель с низким содержанием сухого остатка до 3% легко вводится через тонкие иглы и может быть использован для пластики мягких тканей лица. Однако без введения в состав полимера этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацида он может давать усадку до 30%. Добавка этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацида позволяет получить гель, который, с одной стороны, легко вводится через тонкую иглу, а с другой стороны, имеет усадку до 10%, присущую гидрогелю с более высоким содержанием сухого остатка.
Полученный гидрогель был использован для пластики подкожной клетчатки при удалении морщин на лице. Гидрогель в объеме 1 мл был введен больной С., 47 лет. Больная наблюдалась в послеоперационном периоде в течение 12 месяцев с периодическими осмотрами раз в три месяца. Воспалительных и аллергических явлений не установлено. Желаемый косметический эффект был достигнут.
Пример 4.
Для получения гидрогеля брали 965 мл бидистиллированной апирогенной воды рН 5,6, и растворяли в ней 28,7 г акриламида, 2,08 г N,N'-метилен-бис-акриламида, 3,5 г N,N'-этилен-бис-акриламида, 0,1 г повиаргола и 0,82 г винилпирролидона. Затем в исходный раствор вносили 0,03 г персульфата аммония. Полученную смесь фильтровали, как описано в примере 1, и помещали на инкубацию при температуре 60oС в течение 12 часов, затем проводили отмывание геля в 10 л горячей воды при температуре 100oС в течение 4,5 часов и инкубировали еще 1,5 часа при температуре 120oС.
Полученный гидрогель стерилизовали автоклавированием, как описано в примере 1.
Материал имел следующие физико-химические характеристики.
Внешний вид - бесцветный, опалесцирующий, полупрозрачный гель.
pН - 5,2.
Плотность - 1,0 г/см3.
Содержание мономеров 0,04 ppm.
Уровень бромируемости - 0,05(мг брома на 1 л).
Бактериостатические свойства: зона подавления роста бактерий - 2,0 мм.
Полученный гидрогель был использован для устранения носогубных складок. Гидрогель в количестве 2 г вводился больной К., 27 лет. Больная наблюдалась в послеоперационном периоде в течение 12 месяцев с периодическими осмотрами раз в три месяца. Воспалительных явлений и отеков не наблюдалось. Желаемый косметический эффект был достигнут.
Добавка в смесь сшивающих агентов винилпирролидона также позволяет получить гидрогель, который легко вводится через тонкую иглу, как гель, имеющий содержание полиакриламида до 4 мас.%, и имеет усадку до 10%, присущую гелю с более высоким содержанием сухого остатка.
Пример 5.
Для получения гидрогеля брали 375 мл бидистиллированной апирогенной воды рН 5,6, и растворяли в ней 23,75 г акриламида, 1,075 г N,N'-метилен-бис-акриламида, 0,145 г N,N'-этилен-бис-акриламида, 0,03 г повиаргола. Затем в исходный раствор вносили 0,02 г персульфата аммония и 1 мл 30%-ной перекиси водорода. Полученную смесь фильтровали, как описано в примере 1, и помещали на инкубацию при температуре 50oС в течение 16 часов, затем проводили отмывание геля в 3,5 л горячей воды при температуре 100oС в течение 4,0 часов и инкубировали еще 1 час при температуре 130oС.
Полученный гидрогель стерилизовали автоклавированием, как описано в примере 1.
Материал имел следующие физико-химические характеристики.
Внешний вид - бесцветный гель.
Показатель преломления - 1,348.
рН - 4,8.
Плотность - 1,0 г/см3.
Содержание мономеров 0,03 ppm.
Уровень бромируемости - 0,12(мг брома на 1 л).
Бактериостатические свойства: обеспечивает зону подавления роста бактерий шириной 2,0 мм.
Полученный гидрогель был введен больной Л-овой, 36 лет., вместо силиконового протеза, который 3 года тому назад был использован для проведения первичной пластики груди и который уже через 7 месяцев после операции вызвал фиброз обеих молочных желез. Была проведена операция по удалению силиконовых протезов с открытой капсулотомией и с отсроченным введением по 180 г в каждую железу полученного гидрогеля. Через 3 месяца было введено еще по 100 г такого же гидрогеля. Больная наблюдалась в послеоперационном периоде в течение 7 месяцев с осмотрами один раз в два месяца. Рецидива фиброза нет. В результате операции молочные железы приобрели форму и размеры, соответствующие телосложению пациентки, и упругость, характерную для ткани здоровой молочной железы. Желаемый косметический эффект был получен.
Промышленная применимость
Таким образом, приведенные примеры конкретного выполнения подтверждают, что предлагаемый биосовместимый гидрогель может быть получен с помощью предлагаемого способа.
Таким образом, приведенные примеры конкретного выполнения подтверждают, что предлагаемый биосовместимый гидрогель может быть получен с помощью предлагаемого способа.
Кроме того, предлагаемый гидрогель практически не вызывает тканевой реакции, не вызывает сенсибилизации организма, не вызывает дистрофические и некротические изменения и может быть использован для эндопротезирования и контурной пластики мягких тканей, а также для эндопротезирования суставов и в качестве синовиальной среды в суставах и протезах суставов.
По сравнению с известным гидрогелем-прототипом (гидрогель "Формакрил") предлагаемый гидрогель имеет более низкую тканевую реакцию организма на его имплантацию, более высокую формоустойчивость при имплантации и более низкую возможность заселения и размножения в нем патогенной микрофлоры.
Предлагаемый гидрогель может быть использован также в качестве наполнителя при изготовлении эндопротезов, содержащих оболочку и наполнитель, а также в качестве депо для лекарственных препаратов при длительном медикаментозном лечении, например, опухолей или абсцессов, и в качестве носителя для культивирования клеток человека и животных с последующим имплантированием гидрогеля, содержащего указанные клетки, в организм млекопитающих.
Введение в состав предлагаемого гидрогеля дополнительных сшивающих агентов, таких как 1-винил-2-пирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид, обеспечивает уменьшение степени его усадки без изменения других физико-механических характеристик.
Claims (11)
1. Полифункциональный биосовместимый гидрогель, содержащий поперечно-сшитый сополимер акриламида со сшивающим агентом и воду, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента указанный сополимер содержит смесь N, N'-метилен-бис-акриламида, N, N'-этилен-бис-акриламида и повиаргола.
2. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по п. 1, отличающийся тем, что указанный поперечно-сшитый сополимер акриламида со сшивающим агентом содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
Акриламид - 65,0 - 99,5
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,2 - 6,5
N, N'-этилен-бис-акриламид - 0,2 - 34,0
Повиаргол - 0,1 - 3,0
3. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по п. 1, отличающийся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
Акриламид - 1,3 - 15
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,004 - 0,975
N, N'-этилен-бис-акриламид - 0,004 - 5,1
Повиаргол - 0,002 - 0,45
Вода - До 100
4. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по п. 1, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента указанный поперечно-сшитый сополимер дополнительно содержит винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид.
Акриламид - 65,0 - 99,5
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,2 - 6,5
N, N'-этилен-бис-акриламид - 0,2 - 34,0
Повиаргол - 0,1 - 3,0
3. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по п. 1, отличающийся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
Акриламид - 1,3 - 15
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,004 - 0,975
N, N'-этилен-бис-акриламид - 0,004 - 5,1
Повиаргол - 0,002 - 0,45
Вода - До 100
4. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по п. 1, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента указанный поперечно-сшитый сополимер дополнительно содержит винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид.
5. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по п. 4, отличающийся тем, что указанный поперечно-сшитый сополимер акриламида со сшивающим агентом содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
Ариламид - 65,0 - 99,4
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,2 - 6,5
N, N'-этилен-бис-акриламид - 0,2 - 34,0
Повиаргол - 0,1 - 3,0
Винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид - 0,1 - 2,5
6. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по п. 4, отличающийся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
Акриламид - 1,3 - 15
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,004 - 0,975
N, N'-этилен-бис-акриламида - 0,004 - 5,1
Повиаргол - 0,002 - 0,45
Винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид - 0,002 - 0,375
Вода - До 100
7. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по п. 1, отличающийся тем, что указанный поперечно-сшитый сополимер составляет от 2,0 до 15,0 мас. % от общей массы указанного биосовместимого гидрогеля.
Ариламид - 65,0 - 99,4
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,2 - 6,5
N, N'-этилен-бис-акриламид - 0,2 - 34,0
Повиаргол - 0,1 - 3,0
Винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид - 0,1 - 2,5
6. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по п. 4, отличающийся тем, что он содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:
Акриламид - 1,3 - 15
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,004 - 0,975
N, N'-этилен-бис-акриламида - 0,004 - 5,1
Повиаргол - 0,002 - 0,45
Винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид - 0,002 - 0,375
Вода - До 100
7. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по п. 1, отличающийся тем, что указанный поперечно-сшитый сополимер составляет от 2,0 до 15,0 мас. % от общей массы указанного биосовместимого гидрогеля.
8. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что в качестве воды он содержит бидистиллированную апирогенную воду.
9. Полифункциональный биосовместимый гидрогель по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что он имеет рН 3,5-7,5.
10. Способ получения полифункционального биосовместимого гидрогеля путем сополимеризации акриламида со сшивающим агентом в водной среде в присутствии пероксидного инициатора полимеризации, при инкубации реакционной смеси в две стадии, первую из которых проводят при 20-90oС в течение 2-24 ч, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента берут смесь N, N'-метилен-бис-акриламида, N, N'-этилен-бис-акриламида и повиаргола при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Акриламид - 1,3 - 15
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,004 - 0,975
N, N'-этилен-бис-акриламид - 0,004 - 5,1
Повиаргол - 0,002 - 0,45
Вода - До 100
вторую стадию инкубации реакционной смеси проводят при 107-130oС в течение не более 2 ч.
Акриламид - 1,3 - 15
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,004 - 0,975
N, N'-этилен-бис-акриламид - 0,004 - 5,1
Повиаргол - 0,002 - 0,45
Вода - До 100
вторую стадию инкубации реакционной смеси проводят при 107-130oС в течение не более 2 ч.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента дополнительно берут винилпирролидон и/или этилен-бис(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Акриламид - 1,3 - 15
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,004 - 0,975
N, N'этилен-бис-акриламид - 0,004 - 5,1
Повиаргол - 0,002 - 0,45
Винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид - 0,002 - 0,375
Вода - До 100
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный гидрогель после первой стадии инкубации промывают в горячей воде.
Акриламид - 1,3 - 15
N, N'-метилен-бис-акриламид - 0,004 - 0,975
N, N'этилен-бис-акриламид - 0,004 - 5,1
Повиаргол - 0,002 - 0,45
Винилпирролидон и/или этилен-бис-(оксиэтиленнитрил)-тетраацетик ацид - 0,002 - 0,375
Вода - До 100
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный гидрогель после первой стадии инкубации промывают в горячей воде.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что гидрогель промывают в воде, имеющей температуру 70-110oС, в течение по меньшей мере 3 ч.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что промывание гидрогеля проводят при массовом соотношении гидрогеля и воды как 1: 8-10.
15. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в качестве инициатора полимеризации берут перекись водорода и/или персульфат аммония в количестве не более 0,3 мас. % от суммарного веса исходных компонентов.
16. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в качестве водной среды берут бидистиллированную апирогенную воду.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2001/000392 WO2003026711A1 (en) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Polyfunctional biocompatible hydrogel and method for the production thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2205034C1 true RU2205034C1 (ru) | 2003-05-27 |
Family
ID=20129652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002102867/14A RU2205034C1 (ru) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Полифункциональный биосовместимый гидрогель и способ его получения |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7294348B2 (ru) |
| EP (1) | EP1438976B1 (ru) |
| CN (1) | CN1257752C (ru) |
| AT (1) | ATE381356T1 (ru) |
| BR (1) | BR0117137B1 (ru) |
| CA (1) | CA2461821C (ru) |
| DE (1) | DE60132025T2 (ru) |
| DK (1) | DK1438976T3 (ru) |
| ES (1) | ES2298195T3 (ru) |
| MX (1) | MXPA04002967A (ru) |
| RU (1) | RU2205034C1 (ru) |
| WO (1) | WO2003026711A1 (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2361621C2 (ru) * | 2004-07-26 | 2009-07-20 | КейСиАй ЛАЙСЕНЗИНГ, ИНК. | Способ покрытия субстрата антимикробным агентом и полученный таким образом продукт |
| RU2493173C1 (ru) * | 2012-03-22 | 2013-09-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) | Способ получения полиакриламидного гидрогеля |
| RU2499003C1 (ru) * | 2012-03-22 | 2013-11-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) | Способ получения полиакриламидного гидрогеля |
| RU2545806C1 (ru) * | 2013-12-26 | 2015-04-10 | Международная коммерческая компания "НЬЮКРОСС ВЕНТУРЕС ЛТД" | Материал медицинского назначения "матрексин" на основе полиакриламидного гидрогеля и способ его получения (варианты) |
| RU2577974C2 (ru) * | 2007-08-20 | 2016-03-20 | Натурин Вискофан Гмбх | Способ имплантации биологического материала в организм |
| RU2633490C1 (ru) * | 2016-11-23 | 2017-10-12 | Общество с ограниченной ответственностью "Медицина 3Д" | Материал для замещения дефектов мягких тканей |
| RU2839655C1 (ru) * | 2024-04-26 | 2025-05-07 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России) | Адгезивный гидрогель для скаффолд-матрицы |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0303798D0 (en) * | 2003-02-19 | 2003-03-26 | Bioartem Ltd | Gel |
| GB0327310D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-24 | Oztech Pty Ltd | Pressure impulse mitigation |
| DE102009005534B3 (de) * | 2008-12-18 | 2010-04-01 | Heraeus Medical Gmbh | Sporozide Zusammensetzungen und deren Verwendung |
| WO2010074958A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hydrolytically degradable polysaccharide hydrogels |
| US9486404B2 (en) * | 2011-03-28 | 2016-11-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Infarction treatment compositions and methods |
| AU2013300171B2 (en) | 2012-08-09 | 2017-09-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for preparing biological specimens for microscopic analysis |
| EP3125218A4 (en) * | 2014-03-24 | 2017-04-12 | Fujifilm Corporation | Aqueous gel composition for body organ phantom, and body organ phantom |
| US10746981B2 (en) | 2014-05-30 | 2020-08-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and devices for imaging large intact tissue samples |
| EP3384269A4 (en) * | 2015-12-02 | 2019-05-01 | Clearlight Diagnostics LLC | METHOD FOR PREPARING AND ANALYZING TUMOR TISSUE SAMPLES FOR DETECTING AND MONITORING CANCER |
| US11254974B2 (en) | 2016-02-10 | 2022-02-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | RNA fixation and detection in clarity-based hydrogel tissue |
| PL241064B1 (pl) | 2018-10-01 | 2022-08-01 | Dolniak Blazej | Sposób wytwarzania lepko-sprężystego żelu uzupełniającego maź stawową i lepko-sprężysty żel uzupełniający maź stawową |
| US20250319118A1 (en) * | 2022-06-06 | 2025-10-16 | Phrixionls, Llc | Prophylaxis and Treatment of Degraded Cartilage |
| WO2024163001A1 (en) * | 2023-02-01 | 2024-08-08 | Eztia Corp. | Skincare cooling product, method of making, and method of using the same |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2127095C1 (ru) * | 1996-05-28 | 1999-03-10 | Владислав Викторович Лопатин | Эндопротез молочной железы |
| RU2127129C1 (ru) * | 1996-05-28 | 1999-03-10 | Владислав Викторович Лопатин | Способ получения гелеобразного материала для пластики мягких тканей |
| RU98113303A (ru) * | 1996-10-16 | 2000-05-20 | Органогель Канада ЛТЕЕ | Полимерный гидрогель акриламидного сополимера терапевтического назначения, способ его получения и способы лечения на его основе |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3050012A1 (de) | 1979-11-06 | 1982-05-06 | I Bilko | Polyacrylamide gel for medical and biological application and method of its preparation |
| UA10911C2 (ru) | 1994-08-10 | 1996-12-25 | Мале Впроваджувальне Підприємство "Іhтерфалл" | Биосовместимых гидрогель |
| RU2088234C1 (ru) | 1994-11-25 | 1997-08-27 | Институт высокомолекулярных соединений РАН | Водорастворимая бактерицидная композиция и способ ее получения |
| US5941909A (en) * | 1995-02-14 | 1999-08-24 | Mentor Corporation | Filling material for soft tissue implant prostheses and implants made therewith |
| US5658329A (en) * | 1995-02-14 | 1997-08-19 | Mentor Corporation | Filling material for soft tissue implant prostheses and implants made therewith |
| RU2146127C1 (ru) * | 1996-08-07 | 2000-03-10 | Закрытое акционерное общество "Агрофарм-Питер-Сиб" | Мазь для лечения инфицированных ран |
| US5863551A (en) * | 1996-10-16 | 1999-01-26 | Organogel Canada Ltee | Implantable polymer hydrogel for therapeutic uses |
| BG102375A (en) * | 1997-08-26 | 1999-11-30 | Пегас Оод | Inoculation biocompatible hydrophilic gel, method for its preparation and application |
| AU2001900A (en) * | 1999-12-29 | 2001-07-16 | Progen S.R.L. | Biocompatible hydrogel and method of its production |
-
2001
- 2001-09-28 US US10/490,969 patent/US7294348B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EP EP01274505A patent/EP1438976B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 AT AT01274505T patent/ATE381356T1/de active
- 2001-09-28 DK DK01274505T patent/DK1438976T3/da active
- 2001-09-28 CA CA2461821A patent/CA2461821C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 CN CNB018236650A patent/CN1257752C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 BR BRPI0117137-2A patent/BR0117137B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 ES ES01274505T patent/ES2298195T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 RU RU2002102867/14A patent/RU2205034C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 WO PCT/RU2001/000392 patent/WO2003026711A1/ru not_active Ceased
- 2001-09-28 DE DE60132025T patent/DE60132025T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 MX MXPA04002967A patent/MXPA04002967A/es active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2127095C1 (ru) * | 1996-05-28 | 1999-03-10 | Владислав Викторович Лопатин | Эндопротез молочной железы |
| RU2127129C1 (ru) * | 1996-05-28 | 1999-03-10 | Владислав Викторович Лопатин | Способ получения гелеобразного материала для пластики мягких тканей |
| RU98113303A (ru) * | 1996-10-16 | 2000-05-20 | Органогель Канада ЛТЕЕ | Полимерный гидрогель акриламидного сополимера терапевтического назначения, способ его получения и способы лечения на его основе |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2361621C2 (ru) * | 2004-07-26 | 2009-07-20 | КейСиАй ЛАЙСЕНЗИНГ, ИНК. | Способ покрытия субстрата антимикробным агентом и полученный таким образом продукт |
| RU2577974C2 (ru) * | 2007-08-20 | 2016-03-20 | Натурин Вискофан Гмбх | Способ имплантации биологического материала в организм |
| RU2493173C1 (ru) * | 2012-03-22 | 2013-09-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) | Способ получения полиакриламидного гидрогеля |
| RU2499003C1 (ru) * | 2012-03-22 | 2013-11-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) | Способ получения полиакриламидного гидрогеля |
| RU2545806C1 (ru) * | 2013-12-26 | 2015-04-10 | Международная коммерческая компания "НЬЮКРОСС ВЕНТУРЕС ЛТД" | Материал медицинского назначения "матрексин" на основе полиакриламидного гидрогеля и способ его получения (варианты) |
| WO2015099578A1 (ru) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | Международная коммерческая компания "НЬЮКРОСС ВЕНТУРЕС ЛТД" | Материал медицинского назначения на основе полиакриламидного гидрогеля и способ его получения |
| RU2633490C1 (ru) * | 2016-11-23 | 2017-10-12 | Общество с ограниченной ответственностью "Медицина 3Д" | Материал для замещения дефектов мягких тканей |
| RU2839655C1 (ru) * | 2024-04-26 | 2025-05-07 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России) | Адгезивный гидрогель для скаффолд-матрицы |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1438976A4 (en) | 2007-04-18 |
| CN1257752C (zh) | 2006-05-31 |
| DK1438976T3 (da) | 2008-04-28 |
| CA2461821A1 (en) | 2004-04-03 |
| EP1438976A1 (en) | 2004-07-21 |
| BR0117137A (pt) | 2004-10-13 |
| ES2298195T3 (es) | 2008-05-16 |
| CA2461821C (en) | 2011-03-15 |
| EP1438976B1 (en) | 2007-12-19 |
| US20040241241A1 (en) | 2004-12-02 |
| DE60132025T2 (de) | 2008-12-04 |
| ATE381356T1 (de) | 2008-01-15 |
| MXPA04002967A (es) | 2004-07-15 |
| BR0117137B1 (pt) | 2014-01-28 |
| WO2003026711A1 (en) | 2003-04-03 |
| DE60132025D1 (de) | 2008-01-31 |
| CN1549732A (zh) | 2004-11-24 |
| US7294348B2 (en) | 2007-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2205034C1 (ru) | Полифункциональный биосовместимый гидрогель и способ его получения | |
| EP0491860B1 (en) | Synthetic material for supporting the attachment, growth and migration of epithelial cells, prosthetic device for subepithelial implantation and lens treated | |
| EP2292672B1 (en) | Biocompatible polymers and co-polymers comprising amino acids in the side chain | |
| Ratner et al. | Synthetic hydrogels for biomedical applications | |
| WO1994021299A1 (en) | A composition and a method for tissue augmentation | |
| WO2006002128A1 (en) | Use of amniotic membrane as biocompatible devices | |
| US20070292516A1 (en) | Multifunctional biocompatible hydrophilic gel and the method of gel manufacture | |
| Rosiak et al. | Radiation formation of hydrogels for biomedical application | |
| RU2545806C1 (ru) | Материал медицинского назначения "матрексин" на основе полиакриламидного гидрогеля и способ его получения (варианты) | |
| WO2001049336A1 (en) | Biocompatible hydrogel and method of its production | |
| RU2127129C1 (ru) | Способ получения гелеобразного материала для пластики мягких тканей | |
| JP2023052498A (ja) | 眼適用のためのポリマーおよび方法 | |
| Jeyanthi et al. | Collagen-poly (Hema) hydrogels for the controlled release of anticancer drugs—preparation and characterization | |
| Amudeswari et al. | Short‐term biocompatibility studies of hydrogel‐grafted collagen copolymers | |
| RU2127095C1 (ru) | Эндопротез молочной железы | |
| Zheng et al. | Biological performance of functionalized biomedical polymers for potential applications as intraocular lens | |
| JP2023508993A (ja) | 皮膚充填剤としての架橋ｈａ－コラーゲンヒドロゲル | |
| RU2139017C1 (ru) | Способ получения биосовместимого материала | |
| RU2150956C1 (ru) | Способ получения биосовместимого материала | |
| US20050191271A1 (en) | Process for preparing alcoholic polyamide interpolymers in the form of biocompatible hydrogels | |
| Afanasyeva | Spectroscopy of implants | |
| Meagher et al. | Biomedical Materials and Surface Coatings | |
| Duan | Dendrimer Crosslinked Collagen Scaffolds for Corneal Tissue Engineering | |
| RO132541A2 (ro) | Procedeu de preparare a unei structuri reticulate cu aplicaţii biomedicale |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QZ4A | Changes in the licence of a patent |
Effective date: 20041026 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200929 |