RU2128160C1 - Трометаминная соль (+)-(s)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция - Google Patents
Трометаминная соль (+)-(s)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2128160C1 RU2128160C1 RU95112575A RU95112575A RU2128160C1 RU 2128160 C1 RU2128160 C1 RU 2128160C1 RU 95112575 A RU95112575 A RU 95112575A RU 95112575 A RU95112575 A RU 95112575A RU 2128160 C1 RU2128160 C1 RU 2128160C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- propionic acid
- benzoylphenyl
- ketoprofen
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- -1 sodium salt Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой трометаминной соли (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты формулы (I), способу ее получения и использованию в фармацевтической композиции, обладающей обезболивающим действием. Соль формулы (I)
получают обработкой соответствующей замещенной пропионовой кислоты трометамином H2NC(CH2OH)3 в полярном растворителе или в смеси полярных растворителей при температуре от 0oС до температуры кипения растворителя в течение 1-24 ч. 3 c. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
получают обработкой соответствующей замещенной пропионовой кислоты трометамином H2NC(CH2OH)3 в полярном растворителе или в смеси полярных растворителей при температуре от 0oС до температуры кипения растворителя в течение 1-24 ч. 3 c. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новой соли арилпропионовой кислоты, в частности к трометаминной соли (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты формулы (I)
Данное изобретение относится также к терапевтическому применению нового соединения.
Данное изобретение относится также к терапевтическому применению нового соединения.
2-(3-Бензоилфенил)пропионовая кислота, известная так же, как кетопрофен (II), является широко известным нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, обладающим сильным обезболивающим и жаропонижающим действием
И хотя кетопрофеном называют рацемическую смесь ее (+)-(S) и (-)-(R) энантиомеров, установлено, что терапевтическое действие обусловлено, главным образом, S-энантиомером [Yamaguchi T., et al., Folia Pharmacol. Japоn., 90, 295, (1987)] . Более того, было установлено, при равных введенных дозах (+)-(S)-энантиомер кетопрофена обладает более быстрым и более сильным обезболивающим действием, чем рацемат (Sunshine A. et al.,WO 89/04658).
И хотя кетопрофеном называют рацемическую смесь ее (+)-(S) и (-)-(R) энантиомеров, установлено, что терапевтическое действие обусловлено, главным образом, S-энантиомером [Yamaguchi T., et al., Folia Pharmacol. Japоn., 90, 295, (1987)] . Более того, было установлено, при равных введенных дозах (+)-(S)-энантиомер кетопрофена обладает более быстрым и более сильным обезболивающим действием, чем рацемат (Sunshine A. et al.,WO 89/04658).
С точки зрения структуры, кетопрофен, аналогично другим арилпропионовым кислотам, имеет липофильный ароматический фрагмент, который обуславливает его плохую растворимость в воде, и свободную карбоксильную группу, которая, как отмечалось ранее, вызывает его ульцерогенное действие. Эти недостатки могут ограничивать его применение, причем плохая растворимость усложняет его введение как перорально, так и другими способами.
Известно, что недостатки арилпропионовых кислот могут по существу быть преодолены при помощи получения солей с основными аминокислотами, таких как лизиновая соль ибупрофена (Kwan K. Ch., EP 424028) и кетопрофена (Metz G., EP 136470, BE 882889); или солей металлов, таких как соли натрия или цинка с кетопрофеном [Fujimara H., et al., Oyo Yakuri, 13, 709 (1977) and Buxade A.. , ES 2016505 соответственно].
Возможное ограничение терапевтического применения солей металлов, таких как натриевая соль, обусловлено тем, что задерживание избыточного количества указанного металла в организме может быть вредно, особенно при частом применении лекарства. В случае натриевой соли ее высокая гигроскопичность может ограничивать оральное введение в форме таблеток или в других твердых формах, которые являются стабильными во времени.
Соединения данного изобретения представляет собой новую соль (+)-(S) энантиомера кетопрофена, которая не описана в литературе. Эта соль выбрана из множества водорастворимых солей (+)-(S)-кетопрофена, таких как натриевая соль, алюминиевая соль, L-лизиновая соль и т.п. Соединение (I) неожиданно проявило большую и более быструю растворимость в воде (>100% вес/объем), чем любая другая соль (+)-(S)-кетопрофена. Сочетание этих двух характеристик делает эту соль предпочтительной по сравнению с любой другой солью, например соль L-лизина также хорошо растворима в воде, однако скорость ее растворения значительно ниже. Указанные характеристики дают возможность вводить это соединение внутримышечно или внутривенно, или применять в виде хорошо растворимых таблеток, обладающих высокой скоростью растворения. Помимо легкого применения соединение проявляет также более быстрое и более сильное обезболивающее действие большей продолжительности по сравнению с рацемическим кетопрофеном.
Новое производное демонстрирует быструю и полную абсорбцию как у животных, так и у людей. Трометаминная соль (+)-(S)-кетопрофена обладает также более быстрым действием и повышенной обезболивающей активностью, чем рацемическая трометаминная соль кетопрофена.
Например, из испытания обезболивающего действия на животных в фенилбензохиноновом болевом опыте видно, что соединение (I) обладает такой же эффективностью обезболивающего действия, как и рацемический кетопрофен в удвоенной дозе (таблицы 1 и 2), причем последний вводился внутривенно в виде соли и перорально в виде свободной кислоты.
Очистка солей арилпропионовой кислоты с аминокислотой, особенно с природными аминокислотами (L-формы), при помощи перекристаллизации, как известно, затруднена (Bruzzese T. , et al., US 427996). В случае трометаминной соли (S)-кетопрофена ее большая растворимость в этаноле (10% вес/объем) по сравнению, например, с солью L-лизина (0,3%) дает возможность легко перекристаллизовывать ее из смеси этанола с органическим растворителем, таким как этилацетат, с получением чистой соли, полностью свободной от кислоты или трометамина.
Благодаря указанным свойствам в трометаминной соли (S)-кетопрофена неожиданно отсутствуют недостатки кетопрофена, которые присущи ему как в виде свободной кислоты, так и в солевых формах, а также недостатки (+)-(S)-кетопрофена как в виде свободной кислоты, так и в солевых формах. Действительно, соединение данного изобретения имеет следующие преимущественные физико-химические характеристики: очень высокая и экстремально быстрая растворимость в воде при комнатной температуре, легкое получение и очистка, очень низкая гигроскопичность, физиологически совместимая pH в водном растворе, высокая стабильность как в водном растворе, так и в твердом состоянии, отсутствие термического (в интервале температур от 15 до 75oC) или слабое разложение в течение длительного времени. Другими преимуществами соединения данного изобретения по сравнению с другими производными являются фармацевтические свойства, такие как меньшее раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, более низкая токсичность и более высокая биоусвояемость, благодаря очень быстрой абсорбции. Неожиданно оказалось, что трометаминная соль (S)-кетопрофена является менее гастролезивной в организме животных, чем (+)-(S)-кетопрофен, (-)-(R)-кетопрофен и рацемический керопрофен. С другой стороны, введение трометаминной соли (S)-кетопрофена данного изобретения людям приводит к повышению плазматических уровней активного (+)-(S) энантиомера в течение значительно более короткого промежутка времени, чем наблюдается при введении (+)-(S)-кетопрофена в форме свободной кислоты или при введении двойной дозы рацемического кетопрофена в форме свободной кислоты. Более того, указанные благоприятные характеристики обеспечивают соединению данного изобретения более сильное и более быстрое обезболивающее действие и дают возможность использовать это лекарственное средство пациентам с желудочно-кишечными заболеваниями, гипертонией или сердечными заболеваниями, которые не могут применять натриевые соли.
Все характеристические свойства соединения (I) приводят к такому же терапевтическому действию, причем при меньших дозах, чем при применении рацемического кетопрофена в форме кислоты или солевой форме, и замечено меньшее раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, чем у соответствующей свободной кислоты или рацемического кетопрофена.
Таким образом, указанные физико-химические и фармако-кинетические свойства приводят к тому, что соединение (I) имеет четкое преимущество терапевтического действия по сравнению с использованием (+)-(S)-энантиомера кетопрофена в форме свободной кислоты, как заявлено в указанном выше патенте (Sunshine A., et al.,WO 89/04658).
(+)-(S)-2-(3-Бензоилфенил)пропионовая кислота может быть получена согласно методикам, описанным в литературе, энантио-селективным синтезом [Fadel A. , Synlett. 1, 48 (1992)] или разделением рацемической смеси кетопрофена при помощи перекристаллизации с хиральными аминами или энзиматическими методами [Nohina H., et al., EP 423467, Sih C.L., et al., EP 227078 и Carganico G., et al., патенты Испании NN 9201189, 9201190 и 9201191].
Способ получения соединения (I) характеризуется взаимодействием (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты (III)
с трометамином H2NC(CH2OH)3 в эквимолярных количествах. Реакция может протекать в растворителе или в смеси полярных растворителей, таких как вода, метанол, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или ацетон. Предпочтительна смесь воды с метанолом или этанолом. Температура, при которой протекает реакция, может изменяться от 0oC до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 15 до 40oC, время реакции составляет период от 1 до 24 ч. Очистку выполняют посредством перекристаллизации из смеси органических растворителей, таких как этанол-этилацетат или этанол-этиловый эфир.
с трометамином H2NC(CH2OH)3 в эквимолярных количествах. Реакция может протекать в растворителе или в смеси полярных растворителей, таких как вода, метанол, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или ацетон. Предпочтительна смесь воды с метанолом или этанолом. Температура, при которой протекает реакция, может изменяться от 0oC до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 15 до 40oC, время реакции составляет период от 1 до 24 ч. Очистку выполняют посредством перекристаллизации из смеси органических растворителей, таких как этанол-этилацетат или этанол-этиловый эфир.
Для терапевтического применения на основе соединения приготавливают подходящие фармацевтические формы, используя удобную технологию и наполнители, которые описаны в публикации Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA. Примеры таких форм включают таблетки, гранулы, растворы, сиропы, растворы для инъекций и т.п. с содержанием от 1 до 1000 мг на единичную дозу. Приведенные далее примеры показывают способ получения и результаты испытаний фармакологической активности соединения данного изобретения.
Пример 1. Получение (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты трометаминной соли
Раствор (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты (5,0 г, 19,7 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляют к раствору трометамина (2,4 г, 19,7 ммоль) в воде (8 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1/2 ч, затем упаривают досуха с получением полутвердого остатка, который снова растворяют в этаноле и упаривают досуха с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этанол-этилацетат, в результате чего получают 6,8 г (92%) соединения, указанного в заглавии, в виде твердого кристаллического вещества белого цвета с температурой плавления 104,8-105,1oC.
Раствор (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты (5,0 г, 19,7 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляют к раствору трометамина (2,4 г, 19,7 ммоль) в воде (8 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1/2 ч, затем упаривают досуха с получением полутвердого остатка, который снова растворяют в этаноле и упаривают досуха с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этанол-этилацетат, в результате чего получают 6,8 г (92%) соединения, указанного в заглавии, в виде твердого кристаллического вещества белого цвета с температурой плавления 104,8-105,1oC.
[α]D= -5,2 (с=1,47, метанол);
ИК (KBr): 3060, 1650, 1570, 1400, 1360, 1290, 1020, 720, 650 см-1;
ЯМР (300 MHz, CD3OD)δ ppm: 1.45 (д, 3H), 3.64 (с, 6H), 3.66 (к, 1H), 7.41-7.80 (м, 9H);
Элементный анализ для C20H25NO6:
Вычислено: C 63,99%, H 6,71%, N 3,73%
Найдено: С 63,60%, H 6,40%, N 3,73%.
ИК (KBr): 3060, 1650, 1570, 1400, 1360, 1290, 1020, 720, 650 см-1;
ЯМР (300 MHz, CD3OD)δ ppm: 1.45 (д, 3H), 3.64 (с, 6H), 3.66 (к, 1H), 7.41-7.80 (м, 9H);
Элементный анализ для C20H25NO6:
Вычислено: C 63,99%, H 6,71%, N 3,73%
Найдено: С 63,60%, H 6,40%, N 3,73%.
Пример 2. Обезболивающее действие. Опыт болевых судорог под действием фенилбензохинона
Этот стандартный опыт, основанный на методике, предложенной авторами Siegmund et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 95, 729 (1959)], позволяет оценить обезболивающее действие соединения (I). В опыте используются самцы мышей вида Swiss, весом от 20 до 25 г, произвольно разделенные на группы по 6 в каждой. Соединение, которое подлежит испытанию, вводят внутривенно в хвостовую вену в виде раствора в физиологической сыворотке в концентрации, удобной для введения необходимой дозы. Введенный объем составляет 10 мл/кг. Сразу после инъекции интраперитеонально вводят 1,3 мМ раствор фенилбензохинона в смеси этанол: вода = 1:20, введенный объем также составляет 10 мл/кг. Параллельно каждой серии испытаний используют контрольную группу животных, которым вводят только сыворотку. Спустя 5 мин после введения указанного агента в течение 5 мин подсчитывают количество болевых судорог у животных. Уменьшение болевых судорог показывает положительный результат применения. Степень обезболивающего действия оценивают как отношение количества судорог у животных основной и контрольной групп. В таблице 1 показано обезболивающее действие трометаминной соли рацемического кетопрофена в сравнении с (-)-(R)-энантиомером. В таблице 2 показаны результаты, полученные в опыте с соединением (I), растворенным в физиологической сыворотке, в сравнении с кетопрофеном в виде гомогенной суспензии (смесь карбометилцеллюлоза: tween в физиологической сыворотке), при оральном введении катетером в пищевод за 30 мин до инъекции фенилбензохинона.
Этот стандартный опыт, основанный на методике, предложенной авторами Siegmund et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 95, 729 (1959)], позволяет оценить обезболивающее действие соединения (I). В опыте используются самцы мышей вида Swiss, весом от 20 до 25 г, произвольно разделенные на группы по 6 в каждой. Соединение, которое подлежит испытанию, вводят внутривенно в хвостовую вену в виде раствора в физиологической сыворотке в концентрации, удобной для введения необходимой дозы. Введенный объем составляет 10 мл/кг. Сразу после инъекции интраперитеонально вводят 1,3 мМ раствор фенилбензохинона в смеси этанол: вода = 1:20, введенный объем также составляет 10 мл/кг. Параллельно каждой серии испытаний используют контрольную группу животных, которым вводят только сыворотку. Спустя 5 мин после введения указанного агента в течение 5 мин подсчитывают количество болевых судорог у животных. Уменьшение болевых судорог показывает положительный результат применения. Степень обезболивающего действия оценивают как отношение количества судорог у животных основной и контрольной групп. В таблице 1 показано обезболивающее действие трометаминной соли рацемического кетопрофена в сравнении с (-)-(R)-энантиомером. В таблице 2 показаны результаты, полученные в опыте с соединением (I), растворенным в физиологической сыворотке, в сравнении с кетопрофеном в виде гомогенной суспензии (смесь карбометилцеллюлоза: tween в физиологической сыворотке), при оральном введении катетером в пищевод за 30 мин до инъекции фенилбензохинона.
Claims (5)
1. Трометаминная соль (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, по существу свободная от трометаминных солей (-)-(R)-энантиомеров 2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты формулы (I)
2. Способ получения трометаминной соли формулы (I), отличающийся тем, что (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовую кислоту формулы (III)
подвергают взаимодействию с трометамином H2NC(CH2OH)3 в эквимолярном количестве в полярном растворителе или в смеси полярных растворителей, при температуре в интервале от 0oC до температуры кипения растворителя, в течение 1 - 24 ч.
2. Способ получения трометаминной соли формулы (I), отличающийся тем, что (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовую кислоту формулы (III)
подвергают взаимодействию с трометамином H2NC(CH2OH)3 в эквимолярном количестве в полярном растворителе или в смеси полярных растворителей, при температуре в интервале от 0oC до температуры кипения растворителя, в течение 1 - 24 ч.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве смеси полярных растворителей берут смесь воды с метанолом или этанолом.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при 15 - 40oC.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая обезболивающим действием, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного веществ содержит трометаминную соль (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, по существу свободную от R-энантиомера, в эффективном количестве.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно проявляет анальгетические свойства.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP9202260 | 1992-11-10 | ||
| ES09202260A ES2058024B1 (es) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico. |
| PCT/EP1993/003127 WO1994011332A1 (en) | 1992-11-10 | 1993-11-09 | A novel arylpropionic derivative, a process for the preparation and the use thereof as an analgesic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95112575A RU95112575A (ru) | 1997-06-20 |
| RU2128160C1 true RU2128160C1 (ru) | 1999-03-27 |
Family
ID=8278730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95112575A RU2128160C1 (ru) | 1992-11-10 | 1993-11-09 | Трометаминная соль (+)-(s)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5554789A (ru) |
| EP (1) | EP0668851B1 (ru) |
| JP (1) | JP3778516B2 (ru) |
| KR (1) | KR100284838B1 (ru) |
| AT (1) | ATE153649T1 (ru) |
| AU (1) | AU674040B2 (ru) |
| BG (1) | BG61723B1 (ru) |
| BR (1) | BR9307408A (ru) |
| CA (1) | CA2149013C (ru) |
| CZ (1) | CZ286621B6 (ru) |
| DE (2) | DE668851T1 (ru) |
| DK (1) | DK0668851T3 (ru) |
| ES (2) | ES2058024B1 (ru) |
| FI (1) | FI108637B (ru) |
| GR (2) | GR960300012T1 (ru) |
| HU (2) | HU217973B (ru) |
| MD (1) | MD921G2 (ru) |
| NO (2) | NO304306B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ257557A (ru) |
| PL (1) | PL175265B1 (ru) |
| RO (1) | RO118712B1 (ru) |
| RU (1) | RU2128160C1 (ru) |
| SK (1) | SK280550B6 (ru) |
| UA (1) | UA44233C2 (ru) |
| UY (1) | UY24179A1 (ru) |
| WO (1) | WO1994011332A1 (ru) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2124196B1 (es) * | 1997-06-04 | 1999-12-01 | Menarini Lab | Procedimiento para la fabricacion de una forma farmaceutica semisolida conteniendo dexketoprofeno trometamol y su utilizacion en el tratamiento topico de la inflamacion. |
| CA2450073C (en) | 2001-07-25 | 2017-08-29 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| WO2004054568A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof |
| JP2008539047A (ja) | 2005-04-28 | 2008-11-13 | プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド | ファーマインフォーマティックスシステム |
| EP1739072A1 (en) * | 2005-06-15 | 2007-01-03 | Laboratorios Menarini S.A. | Polymorphic forms of dexketoprofen trometamol, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN101594878A (zh) | 2006-09-18 | 2009-12-02 | 雷普特药品公司 | 通过给予受体相关蛋白（rap）-缀合物对肝病症的治疗 |
| TWI364413B (en) * | 2008-07-25 | 2012-05-21 | Univ Nat Central | Racemic ibuprofen amine salt and synthesis method thereof |
| PL2350082T3 (pl) * | 2008-10-31 | 2015-08-31 | C A I R Biosciences Gmbh | Sól likofelonu z choliną i trometaminą |
| EP3395372B1 (en) | 2009-02-20 | 2022-04-06 | EnhanX Biopharm Inc. | Glutathione-based drug delivery system |
| SG10201402069PA (en) | 2009-05-06 | 2014-07-30 | Lab Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| ES2350670B1 (es) * | 2009-06-10 | 2011-12-07 | Polichem, S.L. | Composicion veterinaria de ketoprofeno |
| CN101928214B (zh) * | 2009-06-19 | 2012-12-19 | 黄石世星药业有限责任公司 | 右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法 |
| EP2475636A1 (en) * | 2009-06-30 | 2012-07-18 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for preparing dexketoprofen trometamol form a and form b crystals |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN102557976B (zh) * | 2010-12-15 | 2015-06-10 | 辽宁盛京制药有限公司 | 溴芬酸有机盐及其制备方法、其组合物及用途 |
| TR201205317A2 (tr) | 2011-05-18 | 2012-12-21 | B�Lg�� Mahmut | Deksketoprofen içeren efervesan formülasyonlar. |
| TR201104864A2 (tr) | 2011-05-18 | 2012-12-21 | B�Lg�� Mahmut | Deksketoprofen içeren suda çözünebilir formülasyonlar. |
| CN102381986A (zh) * | 2011-07-25 | 2012-03-21 | 南京特丰药业股份有限公司 | 一种右旋布洛芬氨丁三醇盐及其口服溶液的制备方法 |
| WO2013022410A2 (en) * | 2011-08-08 | 2013-02-14 | Mahmut Bilgic | Production method for effervescent formulations comprising dexketoprofen |
| WO2013095315A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Mahmut Bilgic | Formulations comprising dexketoprofen (particle size 300-2500 micrometer) |
| WO2013100877A1 (en) | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Mahmut Bilgic | Dexketoprofen formulations |
| ES2501415T3 (es) | 2012-06-06 | 2016-02-22 | Galenicum Health S.L. | Composiciones farmacéuticas estables de acción rápida |
| EP2759293A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-30 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical compositions of (+)-(s)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid tromethamine salt |
| EP2764875A1 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-13 | Galenicum Health S.L. | Process for preparing a stable pharmaceutical composition comprising dexketoprofen trometamol |
| ITMI20130210A1 (it) | 2013-02-14 | 2014-08-15 | Menarini Lab | Composizioni farmaceutiche contenenti dexketoprofene e tramadolo |
| TR201616365A1 (tr) | 2016-11-14 | 2018-05-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Deksketoprofen ve eletri̇ptanin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
| WO2018096517A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Parayil Sarin | Novel organic crystalline salt of haloacetic acid |
| TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
| KR102552315B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2023-07-06 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하며 위장장애 부작용이 저감된 약학적 조성물 |
| KR102462607B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2022-11-03 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하는 안정성이 증가된 약학적 조성물 |
| US20250214968A1 (en) * | 2022-03-25 | 2025-07-03 | Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel Salt of GLP-1 Receptor Agonist Compound, Preparation Method Thereof and Pharmaceutical Composition Comprising Thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU457210A3 (ru) * | 1971-12-03 | 1975-01-15 | Рон-Пуленк С.А. (Фирма) | Способ получени бензоил-/3-фенил/ -2-пропионовой или бензоил-/3-фенил/ -уксусной кислот |
| SU602111A3 (ru) * | 1974-01-24 | 1978-04-05 | Руссель-Юклаф (Фирма) | Способ получени карбоновых кислот или их минеральных, или органических солей, или сложных эфиров |
| SU1574167A3 (ru) * | 1984-08-06 | 1990-06-23 | Дзамбон С.П.А.(Фирма) | Способ получени @ -арилалкановых кислот |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US427996A (en) * | 1890-05-13 | houg-hton | ||
| FR1201726A (fr) * | 1959-06-20 | 1960-01-05 | Procédé d'obtention de dérivés flavoniques à partir des feuilles de certains végétaux | |
| FR1546478A (fr) * | 1967-01-27 | 1968-11-22 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation |
| BR6915470D0 (pt) * | 1969-03-24 | 1973-03-13 | Syntex Corp | Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais |
| GB1408853A (en) * | 1972-03-17 | 1975-10-08 | Upjohn Co | Medical process and treatment |
| US3821289A (en) * | 1972-07-03 | 1974-06-28 | Rorer Inc William H | Tetrahydronaphthylalkanoic acids and their derivatives |
| GB1497044A (en) * | 1974-03-07 | 1978-01-05 | Prodotti Antibiotici Spa | Salts of phenyl-alkanoic acids |
| US4097674A (en) * | 1975-03-17 | 1978-06-27 | Syntex Corporation | 2-Naphthylacetic acid derivatives |
| FR2319340A1 (fr) * | 1975-07-28 | 1977-02-25 | Roussel Uclaf | Nouveau sel de l'acide a-methyl benzoyl-5 thiophene-2 acetique, procede de preparation et application a titre de medicament |
| ES455698A1 (es) * | 1977-02-07 | 1978-01-01 | Invest Tecnica Aplicada | Procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado buta-nolaminico. |
| GR68102B (ru) * | 1978-08-08 | 1981-10-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| HU185926B (en) * | 1979-09-27 | 1985-04-28 | Agostne Kahan | Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives |
| DE3328401A1 (de) * | 1983-08-05 | 1985-02-21 | Merckle GmbH, 7902 Blaubeuren | Injizierbare loesung zur behandlung von entzuendungen |
| CH664563A5 (it) * | 1985-04-19 | 1988-03-15 | Seuref Ag | Composti con attivita antiflogistica, antipiretica, analgesica, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| HU197942B (en) * | 1985-12-20 | 1989-06-28 | Wisconsin Alumni Res Found | Process for producing (s)-alpha-methyl-aryl-acetic acids |
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| US4960892A (en) * | 1988-06-10 | 1990-10-02 | American Home Products Corporation | Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/anti-allergic agents |
| US4868214A (en) * | 1987-11-17 | 1989-09-19 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
| US4977181A (en) * | 1987-12-18 | 1990-12-11 | Ciba-Geigy Corporation | Tromethamine salt of 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolepropionitrile |
-
1992
- 1992-11-10 ES ES09202260A patent/ES2058024B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-11 UA UA95058442A patent/UA44233C2/uk unknown
- 1993-11-09 HU HU9501375A patent/HU217973B/hu unknown
- 1993-11-09 WO PCT/EP1993/003127 patent/WO1994011332A1/en not_active Ceased
- 1993-11-09 AU AU54210/94A patent/AU674040B2/en not_active Expired
- 1993-11-09 HU HU9802850A patent/HU219975B/hu unknown
- 1993-11-09 US US08/428,231 patent/US5554789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 DE DE0668851T patent/DE668851T1/de active Pending
- 1993-11-09 SK SK603-95A patent/SK280550B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 KR KR1019950701827A patent/KR100284838B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 CZ CZ19951149A patent/CZ286621B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 DE DE69311130T patent/DE69311130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 JP JP51169794A patent/JP3778516B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 MD MD96-0285A patent/MD921G2/ru unknown
- 1993-11-09 RO RO95-00865A patent/RO118712B1/ro unknown
- 1993-11-09 NZ NZ257557A patent/NZ257557A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 CA CA002149013A patent/CA2149013C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 ES ES93924604T patent/ES2081780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 AT AT93924604T patent/ATE153649T1/de active
- 1993-11-09 EP EP93924604A patent/EP0668851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 PL PL93308466A patent/PL175265B1/pl unknown
- 1993-11-09 BR BR9307408A patent/BR9307408A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-09 DK DK93924604.7T patent/DK0668851T3/da active
- 1993-11-09 RU RU95112575A patent/RU2128160C1/ru active
-
1995
- 1995-05-02 BG BG99609A patent/BG61723B1/bg unknown
- 1995-05-08 NO NO951790A patent/NO304306B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 FI FI952230A patent/FI108637B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-14 UY UY24179A patent/UY24179A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-31 GR GR960300012T patent/GR960300012T1/el unknown
-
1997
- 1997-07-31 GR GR970401991T patent/GR3024344T3/el unknown
-
2006
- 2006-07-31 NO NO2006007C patent/NO2006007I1/no unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU457210A3 (ru) * | 1971-12-03 | 1975-01-15 | Рон-Пуленк С.А. (Фирма) | Способ получени бензоил-/3-фенил/ -2-пропионовой или бензоил-/3-фенил/ -уксусной кислот |
| SU602111A3 (ru) * | 1974-01-24 | 1978-04-05 | Руссель-Юклаф (Фирма) | Способ получени карбоновых кислот или их минеральных, или органических солей, или сложных эфиров |
| SU1574167A3 (ru) * | 1984-08-06 | 1990-06-23 | Дзамбон С.П.А.(Фирма) | Способ получени @ -арилалкановых кислот |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2128160C1 (ru) | Трометаминная соль (+)-(s)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция | |
| EP0610595B1 (en) | Composition of l-dopa esters | |
| US5607969A (en) | L-DOPA ethyl ester to treat Parkinson's disease | |
| JPH0710749A (ja) | Ｓ（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸と塩基性アミノ酸との塩を含有する医薬組成物 | |
| JPH05508422A (ja) | ４―ヒドロキシ酪酸誘導体 | |
| JPS6251A (ja) | シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
| US4413012A (en) | Method for treating depression | |
| US4346110A (en) | Method for treating depression | |
| KR970011456B1 (ko) | d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 광학활성 유도체와 이것을 함유한 약제학적 조성물 | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| HK1006306B (en) | A novel arylpropionic derivative, a process for the preparation and the use thereof as an analgesic agent | |
| WO1996016017A1 (en) | Novel arylpropionic derivatives with analgesic action and the process for the preparation thereof | |
| WO1996016016A1 (en) | Novel (+)-(s)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid derivatives with analgesic action and the process for the preparation thereof | |
| CH628321A5 (en) | Process for the preparation of derivatives of isobutyramide and medical composition containing these derivatives | |
| FR2478092A1 (fr) | Nouveaux sels de l'acide 5-fluoro-2-methyl-1-(p-(methyl-sulfinyl)-benzylidene)-indene-3-acetique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| HK1012577B (en) | Composition of l-dopa esters |