RU2197485C2 - Полиморфные формы 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5h-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пир идина - Google Patents
Полиморфные формы 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5h-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пир идина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2197485C2 RU2197485C2 RU2000102669/04A RU2000102669A RU2197485C2 RU 2197485 C2 RU2197485 C2 RU 2197485C2 RU 2000102669/04 A RU2000102669/04 A RU 2000102669/04A RU 2000102669 A RU2000102669 A RU 2000102669A RU 2197485 C2 RU2197485 C2 RU 2197485C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vwd
- polymorphic form
- crystalline
- descarbonyl
- ethoxyl
- Prior art date
Links
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- -1 ethoxyl loratadine Chemical compound 0.000 claims description 29
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 21
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 13
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 6
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006195 ophthalmic dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N trans 3-methylcyclohexanol Natural products CC1CCCC(O)C1 HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллическим полиморфным формам 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина. Также описана фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способ лечения аллергических реакций у млекопитающего. Технический результат - получены новые кристаллические полиморфные формы 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина с постоянными физическими свойствами. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Предпосылки к созданию изобретения
Данное изобретение относится к кристаллическим полиморфным формам 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина (или в дальнейшем "дезкарбонилэтоксилоратадина"), представленного формулой I:
к фармацевтическим составам, содержащим такие полиморфные формы, и способам применения таких полиморфных форм для лечения аллергических реакций у млекопитающих.
Данное изобретение относится к кристаллическим полиморфным формам 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина (или в дальнейшем "дезкарбонилэтоксилоратадина"), представленного формулой I:
к фармацевтическим составам, содержащим такие полиморфные формы, и способам применения таких полиморфных форм для лечения аллергических реакций у млекопитающих.
Патент США 4,659,716 раскрывает дезкарбонилэтоксилоратадин, обладающий антигистаминными свойствами без существенного седативного эффекта. Этот патент США раскрывает также способы получения дезкарбонилэтоксилоратадина и применения его для лечения аллергических реакций у млекопитающих.
Для того чтобы приготовить фармацевтические составы, содержащие дезкарбонилэтоксилоратадин, пригодные для введения млекопитающим в соответствии с жесткими требованиями регистрации в системе здравоохранения США и в организациях международного здравоохранения, например, в соответствии с требованиями Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA, Food and Drug Administration), предъявляемыми к действующим нормам промышленного производства (Good Manufacturing Practices, GMP), необходимо получить дезкарбонилэтоксилоратадин в возможно более чистой форме, особенно в форме с постоянными физическими свойствами.
Краткое содержание изобретения
Заявители нашли, что дезкарбонилэтоксилоратадин может существовать в форме двух различных кристаллических полиморфных форм, причем каждая имеет различные физические свойства.
Заявители нашли, что дезкарбонилэтоксилоратадин может существовать в форме двух различных кристаллических полиморфных форм, причем каждая имеет различные физические свойства.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает кристаллическую полиморфную форму 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободную от полиморфной формы 2 и охарактеризованную с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) примерно при:
Параметр d (±0.04) - ОИ
9.04 - Слабая
6.42 - Слабая
5.67 - Слабая
5.02 - Слабая
3.58 - Слабая
Данное изобретение обеспечивает также кристаллическую полиморфную форму 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободную от полиморфной формы 2 и охарактеризованную с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, в значительной мере свободной от полиморфной формы 2 и имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)] примерно при:
Параметр d - ОИ
9.04 - W
7.24 - М
7.11 - VWD
6.69 - М
6.42 - W
6.02 - W
5.84 - VW
5.67 - W
5.02 - W
4.73 - М
4.54 - W
4.48 - W
4.40 - М
4.29 - WD
4.25 - W
4.18 - VS
3.72 - W
3.68 - W
3.63 - W
3.58 - W
3.52 - M
3.45 - W
3.37 - S
3.23 - W
3.19 - M
3.14 - VWD
3.10 - VWD
3.04 - M
2.99 - VWD
2.93 - VWD
2.87 - VWD
2.84 - W
2.79 - VWD
2.73 - VWD
2.70 - VWD
2.65 - W
2.57 - VWD
2.56 - VWD
2.55 - VWD
2.51 - VWD
2.48 - VWD
2.47 - VWD
2.44 - VWD
2.42 - WD
2.37 - VWD
2.34 - WD
2.32 - WD
2.29 - VWD
2.27 - W
Кроме того, данное изобретение обеспечивает кристаллическую полиморфную форму 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободную от полиморфной формы 1 и охарактеризованную с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) примерно при:
Параметр d (±0.04) - ОИ
8.34 - Слабая
6.87 - Средняя
6.20 - Средняя
4.90 - Средняя
Данное изобретение обеспечивает также кристаллическую полиморфную форму 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободную от полиморфной формы 1 и охарактеризованную с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)] примерно при:
Параметр d - ОИ
8.34 - W
7.21 - W
6.87 - М
6.75 - М
6.20 - М
6.04 - М
5.91 - VW
4.90 - М
4.71 - М
4.64 - М
4.50 - WD
4.39 - VS
4.34 - S
4.19 - VWD
4.08 - W
3.95 - S
3.84 - М
3.66 - S
3.52 - W
3.46 - W
3.45 - WD
3.39 - W
3.25 - S
3.18 - W
3.11 - W
3.07 - М
2.95 - W
2.88 - WD
2.81 - WD
2.79 - WD
2.72 - VW
2.59 - VW
2.51 - WD
2.45 - VWD
2.40 - VWD
2.38 - VWD
2.32 - VWD
2.30 - VWD
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде пленки в минеральном масле.
Параметр d (±0.04) - ОИ
9.04 - Слабая
6.42 - Слабая
5.67 - Слабая
5.02 - Слабая
3.58 - Слабая
Данное изобретение обеспечивает также кристаллическую полиморфную форму 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободную от полиморфной формы 2 и охарактеризованную с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, в значительной мере свободной от полиморфной формы 2 и имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)] примерно при:
Параметр d - ОИ
9.04 - W
7.24 - М
7.11 - VWD
6.69 - М
6.42 - W
6.02 - W
5.84 - VW
5.67 - W
5.02 - W
4.73 - М
4.54 - W
4.48 - W
4.40 - М
4.29 - WD
4.25 - W
4.18 - VS
3.72 - W
3.68 - W
3.63 - W
3.58 - W
3.52 - M
3.45 - W
3.37 - S
3.23 - W
3.19 - M
3.14 - VWD
3.10 - VWD
3.04 - M
2.99 - VWD
2.93 - VWD
2.87 - VWD
2.84 - W
2.79 - VWD
2.73 - VWD
2.70 - VWD
2.65 - W
2.57 - VWD
2.56 - VWD
2.55 - VWD
2.51 - VWD
2.48 - VWD
2.47 - VWD
2.44 - VWD
2.42 - WD
2.37 - VWD
2.34 - WD
2.32 - WD
2.29 - VWD
2.27 - W
Кроме того, данное изобретение обеспечивает кристаллическую полиморфную форму 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободную от полиморфной формы 1 и охарактеризованную с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) примерно при:
Параметр d (±0.04) - ОИ
8.34 - Слабая
6.87 - Средняя
6.20 - Средняя
4.90 - Средняя
Данное изобретение обеспечивает также кристаллическую полиморфную форму 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободную от полиморфной формы 1 и охарактеризованную с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)] примерно при:
Параметр d - ОИ
8.34 - W
7.21 - W
6.87 - М
6.75 - М
6.20 - М
6.04 - М
5.91 - VW
4.90 - М
4.71 - М
4.64 - М
4.50 - WD
4.39 - VS
4.34 - S
4.19 - VWD
4.08 - W
3.95 - S
3.84 - М
3.66 - S
3.52 - W
3.46 - W
3.45 - WD
3.39 - W
3.25 - S
3.18 - W
3.11 - W
3.07 - М
2.95 - W
2.88 - WD
2.81 - WD
2.79 - WD
2.72 - VW
2.59 - VW
2.51 - WD
2.45 - VWD
2.40 - VWD
2.38 - VWD
2.32 - VWD
2.30 - VWD
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде пленки в минеральном масле.
Фиг.2 представляет инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде пленки в минеральном масле.
Подробное описание изобретения
Выражение "полиморфная форма 1, в значительной мере свободная от полиморфной формы 2", как оно используется здесь, означает, что полиморфная форма 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, полученная по данному изобретению, содержит менее чем примерно 1% формы 2, что измерено с помощью инфракрасного спектрального анализа на ФПИК-спектрометре (инфракрасный спектрометр с преобразователем Фурье). Полиморфная форма 1, полученная в соответствии с примерами 1 и 2, не содержала формы 2 в количестве, определяемом с помощью спектрального анализа на ФПИК-спектрометре. Выражение "полиморфная форма 2, в значительной мере свободная от полиморфной формы 1", как оно используется здесь, означает, что полиморфная форма 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, полученная по данному изобретению, содержит менее чем примерно 15%, предпочтительно менее чем примерно 10% и более предпочтительно менее чем примерно 5-8% формы 1, что измерено с помощью инфракрасного спектрального анализа на ФПИК-спектрометре.
Выражение "полиморфная форма 1, в значительной мере свободная от полиморфной формы 2", как оно используется здесь, означает, что полиморфная форма 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, полученная по данному изобретению, содержит менее чем примерно 1% формы 2, что измерено с помощью инфракрасного спектрального анализа на ФПИК-спектрометре (инфракрасный спектрометр с преобразователем Фурье). Полиморфная форма 1, полученная в соответствии с примерами 1 и 2, не содержала формы 2 в количестве, определяемом с помощью спектрального анализа на ФПИК-спектрометре. Выражение "полиморфная форма 2, в значительной мере свободная от полиморфной формы 1", как оно используется здесь, означает, что полиморфная форма 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, полученная по данному изобретению, содержит менее чем примерно 15%, предпочтительно менее чем примерно 10% и более предпочтительно менее чем примерно 5-8% формы 1, что измерено с помощью инфракрасного спектрального анализа на ФПИК-спектрометре.
Дезкарбоксилоратин, полученный, как описано в патенте США 4,659,716, был выделен в виде соли с уксусной кислотой (пример III) и в виде смеси полиморфных форм свободного основания из гексана (см. примеры V и VI).
Мы нашли, что дезкарбонилэтоксилоратадин существует в виде смеси полиморфных форм. Такая смесь может привести к получению дезкарбонилэтоксилоратадинсодержащего продукта, который будет существовать в виде изменяющейся смеси переменного состава (т.е. с изменяющимся процентным составом полиморфных форм), имеющего непостоянные физические свойства, что неприемлемо с точки зрения строгих требований для установленных норм промышленного производства.
Заявители нашли специфические растворители и экспериментальные условия, которые позволяют производить две заметно отличающиеся кристаллические полиморфные формы дезкарбонилэтоксилоратадина, обеспечивая тем самым коммерческое производство соответствующего фармацевтического продукта, имеющего постоянные физические свойства.
В ходе получения чистых кристаллических полиморфных форм дезкарбонилэтоксилоратадина для использования в фармацевтических составах, приготовленных в соответствии со строгими регламентациями для действующих норм промышленного производства, заявители испытали большое количество растворителей, большая часть из которых позволяла получать только смеси полиморфных форм. Неожиданно было обнаружено, что одни спирты, например, гексанол и метанол, давали 100%-ную полиморфную форму 1, а другие, например, 3-метил-1-бутанол и циклогексанол, позволяли получить значительные количества формы 2. Хлорсодержащие растворители, например, дихлорметан, давали форму 1, в значительной мере свободную от формы 2, но получаемые соединения обесцвечивались. Растворители из класса простых эфиров, такие, как диоксан, позволяли получить форму 1, в значительной степени свободную от формы 2, другие алкановые простые эфиры, например, диизопропиловый эфир, давали форму 1 со значительными количествами формы 2, а ди-н-бутиловый простой эфир способствовал образованию формы 2. Кетоны, такие, как метилизобутилкетон, позволяли получить кристаллическую полиморфную форму 1, в значительной мере свободную от формы 2, а метилбутилкетон способствовал образованию формы 1 и формы 2 в соотношении 8: 1. Применение метилизобутилкетона является предпочтительным для получения кристаллической полиморфной формы 1, в значительной мере свободной от формы 2.
Было показано, что только этилацетат и ди-н-бутиловый простой эфир способствуют образованию кристаллической полиморфной формы 2, в значительной мере свободной от формы 1. Применение ди-н-бутилового простого эфира предпочтительнее для получения кристаллической формы 2, в значительной мере свободной от формы 1.
Инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, записанный для пленки в минеральном масле, характеризуется следующими характеристическими полосами (в обратных сантиметрах), отсутствующими в чистой полиморфной форме 2 и находящимися примерно при: частота, см-1: 3303; 1290; 803; 780.
Более полный инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, записанный для пленки в минеральном масле, характеризуется следующими характеристическими полосами (в обратных сантиметрах), отсутствующими в чистой полиморфной форме 2 и находящимися примерно при: частота, см-1: 3303; 3052; 3012; 1636; 1586; 1566; 1357; 1331; 1290; 1273; 1249; 1231; 1219; 1201; 1190; 1177; 1142; 1119; 1100; 1086; 1057; 1029; 1008; 987; 946; 934; 906; 882; 873; 847; 816; 803; 780; 767; 726; 703; 681; 642; 572; 549; 530; 520; 498; 490; 449.
Инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, записанный для пленки в минеральном масле, характеризуется следующими характеристическими полосами (в обратных сантиметрах), отсутствующими в чистой полиморфной форме 1 и находящимися примерно при: частота, см-1: 3326; 1153; 1133; 795; 771; 655.
Более полный инфракрасный спектр кристаллической полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, записанный для пленки в минеральном масле, характеризуется следующими характеристическими полосами (в обратных сантиметрах), отсутствующими в чистой полиморфной форме 2 и находящимися примерно при: частота, см-1: 3326; 3304; 3052; 3015; 1635; 1586; 1569; 1558; 1479; 1456; 1437; 1420; 1398; 1383; 1328; 1301; 1282; 1265; 1250; 1199; 1174; 1153; 1133; 1118; 1089; 1010; 977; 951; 915; 887; 868; 846; 816; 795; 781; 771; 730; 707; 688; 655; 623; 570; 550; 528; 515; 493; 476; 447.
Эти инфракрасные спектры для пленок в минеральном масле записаны на ФПИК-спектрометре модели 6021 фирмы Маттсон Гэлекси. Готовили пленки в минеральном масле и помещали их между пластинами хлористого натрия или бромистого калия в соответствии с методикой Фармакопеи США (197М). Смотри также "Эксперименты по методам инфракрасной спектроскопии", R.W. Hannah, J.C. Swinehart, издательство Корпорации Перкин-Элмер, сентябрь 1974 г., стр. 6-1-6-6. Спектральные данные представлены в виде полос поглощения в интервале от примерно 3370 до 3250 см-1. Площади полос поглощения при 3326±1 см-1 (форма 2) и при 3303±1 см-1 (форма 1) интегрировали для того, чтобы получить соотношение формы 2 и формы 1.
Измерения кристаллических решеток с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу проводили с использованием автоматизированной дифрактометрической системы фирмы Филипс APD3720 (модель PW 1800). Источником радиации служила медь (К-альфа) и длинная трубка с тонкой фокусировкой, соединенная с рентгеновским генератором фирмы Филипс XRG 3100, действующим при 45 кВ и 40 мА. Угол ввода составил 6 градусов, использовали графитный монохроматор. Применяли сцинтилляционный детектор, данные получали со скоростью сканирования 0.025 градусов в секунду, шаговой величиной 0.010 и шаговым временем 40 секунд на градус.
Данные рентгеноструктурного анализа по порошковому методу, характерные для кристаллической решетки полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ), приведены ниже.
Параметр d (±0.04) - ОИ
9.04 - Слабая
6.42 - Слабая
5.67 - Слабая
5.02 - Слабая
3.58 - Слабая
Более подробные данные рентгеноструктурного анализа по порошковому методу для кристаллической решетки кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ)) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)], приведены ниже.
9.04 - Слабая
6.42 - Слабая
5.67 - Слабая
5.02 - Слабая
3.58 - Слабая
Более подробные данные рентгеноструктурного анализа по порошковому методу для кристаллической решетки кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ)) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)], приведены ниже.
Параметр d - ОИ
9.04 - W
7.24 - М
7.11 - VWD
6.69 - М
6.42 - W
6.02 - W
5.84 - VW
5.67 - W
5.02 - W
4.73 - М
4.54 - W
4.48 - W
4.40 - М
4.29 - WD
4.25 - W
4.18 - VS
3.72 - W
3.68 - W
3.63 - W
3.58 - W
3.52 - М
3.45 - W
3.37 - S
3.23 - W
3.19 - М
3.14 - VWD
3.10 - VWD
3.04 - М
2.99 - VWD
2.93 - VWD
2.87 - VWD
2.84 - W
2.79 - VWD
2.73 - VWD
2.70 - VWD
2.65 - W
2.57 - VWD
2.56 - VWD
2.55 - VWD
2.51 - VWD
2.48 - VWD
2.47 - VWD
2.44 - VWD
2.42 - WD
2.37 - VWD
2.34 - WD
2.32 - WD
2.29 - VWD
2.27 - W
Данные рентгеноструктурного анализа по порошковому методу, характерные для кристаллической решетки полиморфной формы 2, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ), приведены ниже.
9.04 - W
7.24 - М
7.11 - VWD
6.69 - М
6.42 - W
6.02 - W
5.84 - VW
5.67 - W
5.02 - W
4.73 - М
4.54 - W
4.48 - W
4.40 - М
4.29 - WD
4.25 - W
4.18 - VS
3.72 - W
3.68 - W
3.63 - W
3.58 - W
3.52 - М
3.45 - W
3.37 - S
3.23 - W
3.19 - М
3.14 - VWD
3.10 - VWD
3.04 - М
2.99 - VWD
2.93 - VWD
2.87 - VWD
2.84 - W
2.79 - VWD
2.73 - VWD
2.70 - VWD
2.65 - W
2.57 - VWD
2.56 - VWD
2.55 - VWD
2.51 - VWD
2.48 - VWD
2.47 - VWD
2.44 - VWD
2.42 - WD
2.37 - VWD
2.34 - WD
2.32 - WD
2.29 - VWD
2.27 - W
Данные рентгеноструктурного анализа по порошковому методу, характерные для кристаллической решетки полиморфной формы 2, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ), приведены ниже.
Параметр d (±0.04) - ОИ
8.34 - Слабая
6.87 - Средняя
6.30 - Средняя
4.90 - Средняя
Более подробные данные рентгеноструктурного анализа по порошковому методу для кристаллической решетки кристаллической полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ)) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)], приведены ниже.
8.34 - Слабая
6.87 - Средняя
6.30 - Средняя
4.90 - Средняя
Более подробные данные рентгеноструктурного анализа по порошковому методу для кристаллической решетки кристаллической полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ)) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)], приведены ниже.
Параметр d - ОИ
8.34 - W
7.21 - W
6.87 - М
6.75 - М
6.20 - М
6.04 - М
5.91 - VW
4.90 - М
4.71 - М
4.64 - М
4.50 - WD
4.39 - VS
4.34 - S
4.19 - VWD
4.08 - W
3.95 - S
3.84 - M
3.66 - S
3.52 - W
3.46 - W
3.45 - WD
3.39 - W
3.25 - S
3.18 - W
3.11 - W
3.07 - M
2.95 - W
2.88 - WD
2.81 - WD
2.79 - WD
2.72 - VW
2.59 - VW
2.51 - WD
2.45 - VWD
2.40 - VWD
2.38 - VWD
2.32 - VWD
2.30 - VWD
Фармацевтические составы
Фармацевтические составы по изобретению, помимо антиаллергического эффективного количества кристаллической полиморфной формы 1 или 2 дезкарбонилэтоксилоратадина в качестве активного ингредиента, могут содержать инертные фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы составов включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки или суппозитории. Твердый носитель может быть одним или несколькими веществами, которые могут действовать так же как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазывающие агенты, связующие или дезинтегрирующие агенты таблеток; это также может быть инкапсулирующий материал. В порошках носитель является мелко раздробленным твердым веществом, которое смешано с мелко раздробленным активным соединением. В таблетке активное соединение смешивается в соответствующих соотношениях с носителем, обладающим связующими свойствами, и прессуется для придания определенной формы и размера. Порошки и таблетки содержат предпочтительно от примерно 5% до примерно 20% активного ингредиента. Подходящими твердьми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Предполагается, что термин "составы" включает композицию активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, что приводит к получению капсулы, в которой активный компонент (с другими носителями или без них) окружен носителем, который, таким образом, связан с ним. Подобным образом заполняются облатки. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут применяться в виде твердых лекарственных форм, пригодных для перорального применения.
8.34 - W
7.21 - W
6.87 - М
6.75 - М
6.20 - М
6.04 - М
5.91 - VW
4.90 - М
4.71 - М
4.64 - М
4.50 - WD
4.39 - VS
4.34 - S
4.19 - VWD
4.08 - W
3.95 - S
3.84 - M
3.66 - S
3.52 - W
3.46 - W
3.45 - WD
3.39 - W
3.25 - S
3.18 - W
3.11 - W
3.07 - M
2.95 - W
2.88 - WD
2.81 - WD
2.79 - WD
2.72 - VW
2.59 - VW
2.51 - WD
2.45 - VWD
2.40 - VWD
2.38 - VWD
2.32 - VWD
2.30 - VWD
Фармацевтические составы
Фармацевтические составы по изобретению, помимо антиаллергического эффективного количества кристаллической полиморфной формы 1 или 2 дезкарбонилэтоксилоратадина в качестве активного ингредиента, могут содержать инертные фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы составов включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки или суппозитории. Твердый носитель может быть одним или несколькими веществами, которые могут действовать так же как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазывающие агенты, связующие или дезинтегрирующие агенты таблеток; это также может быть инкапсулирующий материал. В порошках носитель является мелко раздробленным твердым веществом, которое смешано с мелко раздробленным активным соединением. В таблетке активное соединение смешивается в соответствующих соотношениях с носителем, обладающим связующими свойствами, и прессуется для придания определенной формы и размера. Порошки и таблетки содержат предпочтительно от примерно 5% до примерно 20% активного ингредиента. Подходящими твердьми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Предполагается, что термин "составы" включает композицию активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, что приводит к получению капсулы, в которой активный компонент (с другими носителями или без них) окружен носителем, который, таким образом, связан с ним. Подобным образом заполняются облатки. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут применяться в виде твердых лекарственных форм, пригодных для перорального применения.
Для получения суппозиториев низкоплавкий воск, такой, как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, предварительно расплавляют, и активный ингредиент диспергируют в нем путем перемешивания до гомогенного состояния. Затем расплавленную смесь выливают в пресс-форму, дают охладиться и затвердеть.
Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера может быть приведена вода или воднопропиленгликолевые растворы для местного применения. Жидкие препараты могут также быть приготовлены в виде раствора в водном полиэтиленгликоле. Водные растворы, пригодные для перорального применения, могут быть приготовлены прибавлением активного компонента к воде и добавлением при необходимости соответствующих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов, подсластителей, солюбилизаторов и загустителей. Водные суспензии, пригодные для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования мелко измельченного активного соединения в воде с добавлением вязкого материала, т.е. природных или синтетических камедей, смол, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы в натриевой форме либо других хорошо известных суспендирующих агентов.
Предполагаются также лекарственные формы для местного применения, используемые для назального или офтальмологического введения. Лекарственная форма для местного применения, пригодная для назального введения, может быть раствором или суспензией. Офтальмологические лекарственные формы могут быть в виде растворов, суспензий или мазей. Мази обычно содержат липофильные носители, такие, как минеральное масло и/или вазелин. Растворы для офтальмологического применения могут содержать хлорид натрия, кислоту и/или основание для поддержания рН, а также очищенную воду и консерванты.
Антиаллергическое эффективное количество полиморфной формы 1 или формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина для местного применения изменяется от 0.1% до 5% весовых от общего фармацевтического состава.
Антиаллергическое эффективное количество полиморфной формы 1 или формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина для перорального введения изменяется от 1 до 50 мг/день, предпочтительно примерно от 2.5 до 20 мг/день и более предпочтительно от примерно 5 до 10 мг/день в одной или в нескольких дозах. Наиболее предпочтительным количеством является 5.0 мг однократно.
Разумеется, точные дозировки и дозовые режимы могут изменяться в зависимости от потребностей пациентов (например, в зависимости от пола, возраста), а также тяжести аллергических реакций, подлежащих лечению. Определение соответствующей дозы и дозового режима для каждого пациента будет являться прерогативой лечащего врача.
Полиморфная форма 1 или форма 2 дезкарбонилэтоксилоратадина обладает антигистаминными свойствами. Эти антигистаминные свойства продемонстрированы на стандартных животных моделях, таких, как предотвращение индуцированной гистамином летальности у морских свинок. Антигистаминная активность формы 1 и формы 2 продемонстрирована также на обезьяньей модели.
Пример 1
Получение полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина
К раствору 60.0 кг гидроксида калия в чешуйках в 200 л промышленного этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом, прибавляли 50.0 кг лоратадина (от фирмы Шеринг Корпорэйшн, Кенилуорт, штат Нью-Джерси, смотри также патент США 4,282,233). Полученную таким образом смесь нагревали при кипении в течение 3 часов и прибавляли 150 л воды. Образовавшуюся смесь перегоняли при атмосферном давлении до тех пор, пока температура не достигла 108oС. Смесь охлаждали до 68oС и прибавляли 150 л метилизобутилкетона (МИБК), затем смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ. Органический слой отделяли и промывали водой при 80oС до рН 9 отделяемого водного слоя. От органического слоя отгоняли при атмосферном давлении 50 л МИБК, оставшийся органический слой охлаждали в течение 1 часа до примерно 0oС. Образовавшийся кристаллический продукт отделяли путем центрифугирования, промывали при комнатной температуре МИБК (2х12 л) и сушили в центрифуге при высокой скорости. Полученный таким образом продукт сушили при 60oС в течение 6 часов, получая 29.05 кг полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде бесцветного кристаллического вещества, т. пл. 156.8-157.7oС. Структура названного в заглавии соединения была подтверждена сравнением его ИК-спектра и ЯМР-спектра со спектрами стандартного образца.
Получение полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина
К раствору 60.0 кг гидроксида калия в чешуйках в 200 л промышленного этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом, прибавляли 50.0 кг лоратадина (от фирмы Шеринг Корпорэйшн, Кенилуорт, штат Нью-Джерси, смотри также патент США 4,282,233). Полученную таким образом смесь нагревали при кипении в течение 3 часов и прибавляли 150 л воды. Образовавшуюся смесь перегоняли при атмосферном давлении до тех пор, пока температура не достигла 108oС. Смесь охлаждали до 68oС и прибавляли 150 л метилизобутилкетона (МИБК), затем смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ. Органический слой отделяли и промывали водой при 80oС до рН 9 отделяемого водного слоя. От органического слоя отгоняли при атмосферном давлении 50 л МИБК, оставшийся органический слой охлаждали в течение 1 часа до примерно 0oС. Образовавшийся кристаллический продукт отделяли путем центрифугирования, промывали при комнатной температуре МИБК (2х12 л) и сушили в центрифуге при высокой скорости. Полученный таким образом продукт сушили при 60oС в течение 6 часов, получая 29.05 кг полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде бесцветного кристаллического вещества, т. пл. 156.8-157.7oС. Структура названного в заглавии соединения была подтверждена сравнением его ИК-спектра и ЯМР-спектра со спектрами стандартного образца.
Пример 2
Получение полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина
Лоратадин (45 кг, 117 моль) примерно в 180 л этанола, содержащего избыток гидроксида калия (примерно 40.5 кг), нагревали при кипении в течение примерно 5 часов до завершения гидролиза карбаматной группы (см. также пример VI в патенте США 4,659,716). Теплую реакционную смесь разбавляли примерно 135 л воды и перегоняли при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигла 105-110oС. Затем реакционную смесь охлаждали до 50-70oС, разбавляли примерно 135 л метилизобутилкетона (МИБК), полученную таким образом смесь снова нагревали до 80-90oС для того, чтобы полностью растворить твердое вещество. Водный слой отделяли, слой, содержащий МИБК, дополнительно промывали водой до рН 6-9 в промывном водном слое.
Получение полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина
Лоратадин (45 кг, 117 моль) примерно в 180 л этанола, содержащего избыток гидроксида калия (примерно 40.5 кг), нагревали при кипении в течение примерно 5 часов до завершения гидролиза карбаматной группы (см. также пример VI в патенте США 4,659,716). Теплую реакционную смесь разбавляли примерно 135 л воды и перегоняли при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигла 105-110oС. Затем реакционную смесь охлаждали до 50-70oС, разбавляли примерно 135 л метилизобутилкетона (МИБК), полученную таким образом смесь снова нагревали до 80-90oС для того, чтобы полностью растворить твердое вещество. Водный слой отделяли, слой, содержащий МИБК, дополнительно промывали водой до рН 6-9 в промывном водном слое.
Затем слой, содержащий МИБК, концентрировали при атмосферном давлении и медленно охлаждали до-5-0oС в то время, как дезкарбонилэтоксилоратадин медленно кристаллизовался. Сырой дезкарбонилэтоксилоратадин отделяли фильтрованием, промывали МИБК и сушили примерно при 60oС, получая около 33.5 кг (92% теории) неочищенного дезкарбонилэтоксилоратадина, который может быть использован на следующей стадии в виде влажного осадка.
Сырой дезкарбонилэтоксилоратадин (33.6 кг, 108 моль) растворяли примерно в 135 л нагретого до 85-95oС МИБК, от полученной смеси отгоняли при атмосферном давлении примерно 50 л МИБК. Полученный таким образом раствор затем медленно охлаждали до 15-22oС, выдерживали в течение примерно 1 часа, образовавшийся кристаллический осадок дезкарбонилэтоксилоратадина отделяли фильтрованием, промывали МИБК и сушили примерно при 80oС, получая 31 кг (выход 92%) полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде бесцветного кристаллического вещества. Это бесцветное кристаллическое вещество содержало 100% формы 1 и не содержало определяемых по методу ФПИК-спектрометрии количеств формы 2.
Кристаллическую полиморфную форму 1 мелко измельчали с применением гидравлической мельницы и паковали в двойные полиэтиленовые пакеты в картонный барабан, закрытый металлическим обручем.
Пример 3
Альтернативные способы получения полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина
А. В колбу Эрленмейера на 50 мл прибавляли 3.3 г дезкарбонилэтоксилоратадина (полученного в соответствии с примером VI патента США 4,659,716) и метанол (3.5 мл). Полученную таким образом смесь нагревали до полного растворения осадка. Образовавшемуся прозрачному раствору давали медленно охладиться до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 4 часов. Полученный кристаллический продукт отделяли фильтрованием, промывали гексаном (10 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40oС в атмосфере азота в течение 24 часов, получая 2.77 г полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде бесцветного кристаллического вещества (DSC 157.30).
Альтернативные способы получения полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина
А. В колбу Эрленмейера на 50 мл прибавляли 3.3 г дезкарбонилэтоксилоратадина (полученного в соответствии с примером VI патента США 4,659,716) и метанол (3.5 мл). Полученную таким образом смесь нагревали до полного растворения осадка. Образовавшемуся прозрачному раствору давали медленно охладиться до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 4 часов. Полученный кристаллический продукт отделяли фильтрованием, промывали гексаном (10 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40oС в атмосфере азота в течение 24 часов, получая 2.77 г полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде бесцветного кристаллического вещества (DSC 157.30).
Б. В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную мешалкой с мотором, термопарой и источником газообразного азота, прибавляли 10 г дезкарбонилэтоксилоратадина (полученного, как описано в примере IV патента США 4,659,716) и 60 мл МИБК. Полученную таким образом смесь нагревали до 105oС и выдерживали при этой температуре до полного растворения осадка. Полученный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры, давая возможность кристаллическому продукту выпасть из раствора. Образовавшуюся при этом смесь охлаждали до 5oС и поддерживали эту температуру в течение 1 часа. Твердое вещество отделяли путем фильтрования с помощью вакуума и промывали 2 объемами МИБК (охлажденного до 5oС). Твердое вещество сушили в сушильном шкафу при 50oС до тех пор, пока потеря при высушивании не составила 0.4% или менее. Получали 8.30 г полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина (100% по методу ФПИК-спектрометрии) в виде бесцветного кристаллического вещества.
Пример 4
Получение полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина
Раствор 366 г дезкарбонилэтоксилоратадина (полученный, как описано в примере VI патента США 4,659,716) в 3 л этилацетата нагревали при кипении; прибавляли 15 г угля марки Дарко для обесцвечивания и 25 г вспомогательного фильтрующего средства суперсел, полученную таким образом смесь дополнительно нагревали при кипении в течение 10 минут. Горячую смесь фильтровали через фильтрующий слой суперсел. Фильтрат концентрировали при повышенной температуре до объема 650 мл. Полученный таким образом концентрированный фильтрат быстро охлаждали до 0oС. Выделившийся осадок отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили в сушильном шкафу с воздушной тягой при 55-60oС, получая 333.2 г полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде бесцветного кристаллического вещества с т. пл. 154.0-155.5oС, содержащего 100% формы 2 по анализу методом ФПИК-спектрометрии.
Получение полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина
Раствор 366 г дезкарбонилэтоксилоратадина (полученный, как описано в примере VI патента США 4,659,716) в 3 л этилацетата нагревали при кипении; прибавляли 15 г угля марки Дарко для обесцвечивания и 25 г вспомогательного фильтрующего средства суперсел, полученную таким образом смесь дополнительно нагревали при кипении в течение 10 минут. Горячую смесь фильтровали через фильтрующий слой суперсел. Фильтрат концентрировали при повышенной температуре до объема 650 мл. Полученный таким образом концентрированный фильтрат быстро охлаждали до 0oС. Выделившийся осадок отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили в сушильном шкафу с воздушной тягой при 55-60oС, получая 333.2 г полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде бесцветного кристаллического вещества с т. пл. 154.0-155.5oС, содержащего 100% формы 2 по анализу методом ФПИК-спектрометрии.
Пример 5
Альтернативный способ получения полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина
В первую трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл ("первая колба"), снабженную мешалкой с мотором, термопарой и источником газообразного азота, прибавляли 10 г дезкарбонилэтоксилоратадина (полученного, как описано в примере VI патента США 4,659,716) и 150 мл простого ди-н-бутилового эфира. Полученную таким образом смесь нагревали до 100oС и выдерживали при этой температуре до полного растворения твердого вещества и образования прозрачного раствора. Во вторую трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл ("вторая колба"), снабженную так же, как первая колба, прибавляли 50 мл простого ди-н-бутилового эфира. Вторую колбу охлаждали до -50oС. Сифонную трубку соединяли с обеими колбами, и ее концы располагали ниже поверхности раствора в обеих колбах. В первой колбе создавали давление азота, достаточное для того, чтобы раствор из первой колбы переместить полностью во вторую колбу. Во второй колбе поддерживали температуру ниже -20oС, полученный таким образом мутный раствор во второй колбе перемешивали в течение 5 минут. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием с помощью вакуума. Твердое вещество сушили в сушильном шкафу в атмосфере азота при комнатной температуре. Не допускали нагрева, чтобы предотвратить изменение окраски продукта. Получали 7 г полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде кристаллического вещества, которое содержало 92% (±5%) формы 2 по анализу методом ФПИК-спектрометрии.
Альтернативный способ получения полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина
В первую трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл ("первая колба"), снабженную мешалкой с мотором, термопарой и источником газообразного азота, прибавляли 10 г дезкарбонилэтоксилоратадина (полученного, как описано в примере VI патента США 4,659,716) и 150 мл простого ди-н-бутилового эфира. Полученную таким образом смесь нагревали до 100oС и выдерживали при этой температуре до полного растворения твердого вещества и образования прозрачного раствора. Во вторую трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл ("вторая колба"), снабженную так же, как первая колба, прибавляли 50 мл простого ди-н-бутилового эфира. Вторую колбу охлаждали до -50oС. Сифонную трубку соединяли с обеими колбами, и ее концы располагали ниже поверхности раствора в обеих колбах. В первой колбе создавали давление азота, достаточное для того, чтобы раствор из первой колбы переместить полностью во вторую колбу. Во второй колбе поддерживали температуру ниже -20oС, полученный таким образом мутный раствор во второй колбе перемешивали в течение 5 минут. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием с помощью вакуума. Твердое вещество сушили в сушильном шкафу в атмосфере азота при комнатной температуре. Не допускали нагрева, чтобы предотвратить изменение окраски продукта. Получали 7 г полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина в виде кристаллического вещества, которое содержало 92% (±5%) формы 2 по анализу методом ФПИК-спектрометрии.
Исследование стабильности кристаллической полиморфной формы 1
Образцы кристаллической полиморфной формы 1, полученной по данному изобретению, были подвергнуты исследованию стабильности при различных температурах (25, 30 и 40oС) и относительной влажности 60, 60 и 75%, соответственно. Для формы 1 и всех родственных соединений проводили анализы, включающие анализ физического состояния, рентгеноструктурный анализ, ФПИК-спектроскопию (идентичность), ФПИК-спектроскопию (полиморфное состояние) и определение рН. Никаких значительных отклонений (<1%) по сравнению с исходным образцом формы 1 и родственных соединений не обнаружено.
Образцы кристаллической полиморфной формы 1, полученной по данному изобретению, были подвергнуты исследованию стабильности при различных температурах (25, 30 и 40oС) и относительной влажности 60, 60 и 75%, соответственно. Для формы 1 и всех родственных соединений проводили анализы, включающие анализ физического состояния, рентгеноструктурный анализ, ФПИК-спектроскопию (идентичность), ФПИК-спектроскопию (полиморфное состояние) и определение рН. Никаких значительных отклонений (<1%) по сравнению с исходным образцом формы 1 и родственных соединений не обнаружено.
Claims (6)
1. Кристаллическая полиморфная форма 1 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободная от полиморфной формы 2 и охарактеризованная с помощью рентгеноструктурного анализа по порошковому методу следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)] примерно при:
Параметр d - ОИ
9.04 - W
7.24 - М
7.11 - VWD
6.69 - М
6.42 - W
6.02 - W
5.84 - VW
5.67 - W
5.02 - W
4.73 - М
4.54 - W
4.48 - W
4.40 - М
4.29 - WD
4.25 - W
4.18 - VS
3.72 - W
3.68 - W
3.63 - W
3.58 - W
3.52 - М
3.45 - W
3.37 - S
3.23 - W
3.19 - М
3.14 - VWD
3.10 - VWD
3.04 - М
2.99 - VWD
2.93 - VWD
2.87 - VWD
2.84 - W
2.79 - VWD
2.73 - VWD
2.70 - VWD
2.65 - W
2.57 - VWD
2.56 - VWD
2.55 - VWD
2.51 - VWD
2.48 - VWD
2.47 - VWD
2.44 - VWD
2.42 - WD
2.37 - VWD
2.34 - WD
2.32 - WD
2.29 - VWD
2.27 - W
2. Кристаллическая полиморфная форма 1 дезкарбоксилоратадина по п. 1, дополнительно охарактеризованная с помощью инфракрасного спектра, полученного для пленки упомянутой полиморфной формы 1 в минеральном масле и содержащего следующие характеристические максимумы в обратных сантиметрах приблизительно при: частота, см-1: 3303; 1290; 803; 780.
Параметр d - ОИ
9.04 - W
7.24 - М
7.11 - VWD
6.69 - М
6.42 - W
6.02 - W
5.84 - VW
5.67 - W
5.02 - W
4.73 - М
4.54 - W
4.48 - W
4.40 - М
4.29 - WD
4.25 - W
4.18 - VS
3.72 - W
3.68 - W
3.63 - W
3.58 - W
3.52 - М
3.45 - W
3.37 - S
3.23 - W
3.19 - М
3.14 - VWD
3.10 - VWD
3.04 - М
2.99 - VWD
2.93 - VWD
2.87 - VWD
2.84 - W
2.79 - VWD
2.73 - VWD
2.70 - VWD
2.65 - W
2.57 - VWD
2.56 - VWD
2.55 - VWD
2.51 - VWD
2.48 - VWD
2.47 - VWD
2.44 - VWD
2.42 - WD
2.37 - VWD
2.34 - WD
2.32 - WD
2.29 - VWD
2.27 - W
2. Кристаллическая полиморфная форма 1 дезкарбоксилоратадина по п. 1, дополнительно охарактеризованная с помощью инфракрасного спектра, полученного для пленки упомянутой полиморфной формы 1 в минеральном масле и содержащего следующие характеристические максимумы в обратных сантиметрах приблизительно при: частота, см-1: 3303; 1290; 803; 780.
3. Кристаллическая полиморфная форма 1 дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 1, дополнительно охарактеризованная инфракрасным спектром полиморфной формы 1, полученным для пленки упомянутой полиморфной формы в минеральном масле и содержащим характеристические максимумы, выраженные в обратных сантиметрах, примерно при: частота, см-1: 3303; 3052; 3012; 1636; 1586; 1566; 1357; 1331; 1290; 1273; 1249; 1231; 1219; 1201; 1190; 1177; 1142; 1119; 1100; 1086; 1057; 1029; 1008; 987; 946; 934; 906; 882; 873; 847; 816; 803; 780; 767; 726; 703; 681; 642; 572; 549; 530; 520; 498; 490; 449.
4. Кристаллическая полиморфная форма 2 дезкарбонилэтоксилоратадина, в значительной мере свободная от полиморфной формы 1 и охарактеризованная с помощью рентгеноструктурного анализа следующей кристаллической решеткой, имеющей характеристические максимумы, выраженные в терминах параметр кристаллической решетки "d" и относительная интенсивность (ОИ) [S - сильная, М - средняя, W - слабая, V - очень и D - размытая (диффузная)] примерно при:
Параметр d - ОИ
8.34 - W
7.21 - W
6.87 - М
6.75 - М
6.20 - М
6.04 - М
5.91 - VW
4.90 - М
4.71 - М
4.64 - М
4.50 - WD
4.39 - VS
4.34 - S
4.19 - VWD
4.08 - W
3.95 - S
3.84 - М
3.66 - S
3.52 - W
3.46 - W
3.45 - WD
3.39 - W
3.25 - S
3.18 - W
3.11 - W
3.07 - М
2.95 - W
2.88 - WD
2.81 - WD
2.79 - WD
2.72 - VW
2.59 - VW
2.51 - WD
2.45 - VWD
2.40 - VWD
2.38 - VWD
2.32 - VWD
2.30 - VWD
5. Кристаллическая полиморфная форма 2 дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 4, охарактеризованная дополнительно инфракрасным спектром, полученным для пленки упомянутой полиморфной формы 2 в минеральном масле и имеющим следующие характеристические максимумы, выраженные в обратных сантиметрах, примерно при: частота, см-1: 3326; 1153; 1133; 795; 771; 655.
Параметр d - ОИ
8.34 - W
7.21 - W
6.87 - М
6.75 - М
6.20 - М
6.04 - М
5.91 - VW
4.90 - М
4.71 - М
4.64 - М
4.50 - WD
4.39 - VS
4.34 - S
4.19 - VWD
4.08 - W
3.95 - S
3.84 - М
3.66 - S
3.52 - W
3.46 - W
3.45 - WD
3.39 - W
3.25 - S
3.18 - W
3.11 - W
3.07 - М
2.95 - W
2.88 - WD
2.81 - WD
2.79 - WD
2.72 - VW
2.59 - VW
2.51 - WD
2.45 - VWD
2.40 - VWD
2.38 - VWD
2.32 - VWD
2.30 - VWD
5. Кристаллическая полиморфная форма 2 дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 4, охарактеризованная дополнительно инфракрасным спектром, полученным для пленки упомянутой полиморфной формы 2 в минеральном масле и имеющим следующие характеристические максимумы, выраженные в обратных сантиметрах, примерно при: частота, см-1: 3326; 1153; 1133; 795; 771; 655.
6. Кристаллическая полиморфная форма 2 дезкарбоксилоратадина по п. 4, охарактеризованная дополнительно инфракрасным спектром, полученным для пленки упомянутой полиморфной формы 2 в минеральном масле и имеющим следующие характеристические максимумы, выраженные в обратных сантиметрах, примерно при: частота, см-1: 3326; 3304; 3052; 3015; 1635; 1586; 1569; 1558; 1479; 1456; 1437; 1420; 1398; 1383; 1328; 1301; 1282; 1265; 1250; 1199; 1174; 1153; 1133; 1118; 1089; 1010; 977; 951; 915; 887; 868; 846; 816; 795; 781; 771; 730; 707; 688; 655; 623; 570; 550; 528; 515; 493; 476; 447.
7. Фармацевтическая композиция, включающая антиаллергическое количество кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 1 или кристаллической полиморфной формы 2 и дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 4 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Способ лечения аллергических реакций у млекопитающих, отличающийся тем, что упомянутому млекопитающему вводят антиаллергически эффективное количество кристаллической полиморфной формы 1 дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 1 или кристаллической полиморфной формы 2 дезкарбонилэтоксилоратадина по п. 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88676697A | 1997-07-02 | 1997-07-02 | |
| US08/886,766 | 1997-07-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000102669A RU2000102669A (ru) | 2001-10-27 |
| RU2197485C2 true RU2197485C2 (ru) | 2003-01-27 |
Family
ID=25389724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000102669/04A RU2197485C2 (ru) | 1997-07-02 | 1998-07-01 | Полиморфные формы 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5h-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пир идина |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0993455B1 (ru) |
| JP (2) | JP2002507991A (ru) |
| KR (1) | KR20010014316A (ru) |
| CN (1) | CN1261886A (ru) |
| AR (1) | AR013161A1 (ru) |
| AT (1) | ATE239010T1 (ru) |
| AU (1) | AU734487B2 (ru) |
| BR (1) | BR9811658A (ru) |
| CA (1) | CA2294352C (ru) |
| CO (1) | CO4940423A1 (ru) |
| DE (1) | DE69814076T2 (ru) |
| ES (1) | ES2197480T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0004308A3 (ru) |
| IL (1) | IL133387A (ru) |
| MY (1) | MY132943A (ru) |
| NO (1) | NO996547L (ru) |
| NZ (1) | NZ501417A (ru) |
| PE (1) | PE86399A1 (ru) |
| PL (1) | PL337712A1 (ru) |
| RU (1) | RU2197485C2 (ru) |
| SK (1) | SK185299A3 (ru) |
| TR (1) | TR199903308T2 (ru) |
| UA (1) | UA62976C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999001450A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA985783B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| WO2003086275A2 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-23 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Preperation of desloratatine |
| HRP20050110A2 (en) * | 2002-08-05 | 2006-02-28 | Sandoz Ag | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate |
| US20060135547A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-22 | Toth Zoltan G | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
| US20040229896A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-11-18 | Toth Zoltan G. | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine |
| EA011894B1 (ru) * | 2004-07-07 | 2009-06-30 | Эгиш Дьёдьсердьяр Нирт. | Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода |
| CA2641668A1 (en) * | 2005-11-17 | 2008-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Desloratadine crystalline forms mixtures having a low level of residual solvents |
| HU230417B1 (hu) * | 2006-10-26 | 2016-05-30 | Egis Gyógyszergyár Zrt | Eljárás desloratadine szén-dioxiddal képezett adduktjának előállítására |
| US20100303908A1 (en) * | 2007-05-11 | 2010-12-02 | Balamurugan Jeganathan | Pharmaceutical composition comprising desloratadine |
| ATE525064T1 (de) | 2009-07-01 | 2011-10-15 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin |
| WO2011141483A2 (en) | 2010-05-10 | 2011-11-17 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Stable pharmaceutical formulations containing an antihistaminic |
| EP2727592A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-07 | Kücükgüzel, Sükriye Güniz | A combination of desloratadine and paracetamol |
| CN103755682A (zh) * | 2013-12-30 | 2014-04-30 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定新晶型及制备方法 |
| CN108358892A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-08-03 | 常州方圆制药有限公司 | 一种地氯雷他定粗品的提纯方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659716A (en) * | 1984-02-15 | 1987-04-21 | Schering Corporation | Antihistaminic 8-(halo)-substituted 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridines |
| RU92016540A (ru) * | 1990-06-22 | 1995-03-27 | Шеринг Корпорейшн | Производные бис-бензо- или бензопиридоциклогептапиперидина, пиперидилидена и пиперазина, фармацевтическая композиция, способ лечения, применение соединения и способ получения соединения |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0208855B1 (en) * | 1985-05-13 | 1991-03-06 | Schering Corporation | process for preparing piperidylidene dihydrodibenzo(a,d)cycloheptenes and aza derivatives thereof, compounds obtained by such process and the use of such compounds for preparing useful pharmaceutical compositions |
| IE68935B1 (en) * | 1990-06-22 | 1996-07-24 | Schering Corp | Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene piperidylidene and piperazine compounds compositions and methods of use |
-
1998
- 1998-01-07 UA UA2000010519A patent/UA62976C2/uk unknown
- 1998-07-01 WO PCT/US1998/013433 patent/WO1999001450A1/en not_active Ceased
- 1998-07-01 KR KR1019997012456A patent/KR20010014316A/ko not_active Ceased
- 1998-07-01 PL PL98337712A patent/PL337712A1/xx unknown
- 1998-07-01 ZA ZA985783A patent/ZA985783B/xx unknown
- 1998-07-01 AT AT98932930T patent/ATE239010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 BR BR9811658-4A patent/BR9811658A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 CO CO98037139A patent/CO4940423A1/es unknown
- 1998-07-01 IL IL13338798A patent/IL133387A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 DE DE69814076T patent/DE69814076T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 JP JP50726599A patent/JP2002507991A/ja active Pending
- 1998-07-01 CA CA002294352A patent/CA2294352C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 TR TR1999/03308T patent/TR199903308T2/xx unknown
- 1998-07-01 SK SK1852-99A patent/SK185299A3/sk unknown
- 1998-07-01 EP EP98932930A patent/EP0993455B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 NZ NZ501417A patent/NZ501417A/xx unknown
- 1998-07-01 AU AU82710/98A patent/AU734487B2/en not_active Ceased
- 1998-07-01 CN CN98806712A patent/CN1261886A/zh active Pending
- 1998-07-01 RU RU2000102669/04A patent/RU2197485C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 HU HU0004308A patent/HUP0004308A3/hu unknown
- 1998-07-01 ES ES98932930T patent/ES2197480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 AR ARP980103203A patent/AR013161A1/es unknown
- 1998-07-02 PE PE1998000594A patent/PE86399A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-02 MY MYPI98003024A patent/MY132943A/en unknown
-
1999
- 1999-12-29 NO NO996547A patent/NO996547L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-07-27 JP JP2009174701A patent/JP2009242436A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659716A (en) * | 1984-02-15 | 1987-04-21 | Schering Corporation | Antihistaminic 8-(halo)-substituted 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridines |
| RU92016540A (ru) * | 1990-06-22 | 1995-03-27 | Шеринг Корпорейшн | Производные бис-бензо- или бензопиридоциклогептапиперидина, пиперидилидена и пиперазина, фармацевтическая композиция, способ лечения, применение соединения и способ получения соединения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK185299A3 (en) | 2000-07-11 |
| CN1261886A (zh) | 2000-08-02 |
| DE69814076D1 (de) | 2003-06-05 |
| CO4940423A1 (es) | 2000-07-24 |
| WO1999001450A1 (en) | 1999-01-14 |
| NZ501417A (en) | 2000-10-27 |
| HUP0004308A3 (en) | 2004-07-28 |
| PL337712A1 (en) | 2000-08-28 |
| PE86399A1 (es) | 1999-10-23 |
| ATE239010T1 (de) | 2003-05-15 |
| EP0993455B1 (en) | 2003-05-02 |
| NO996547D0 (no) | 1999-12-29 |
| IL133387A (en) | 2004-02-08 |
| UA62976C2 (en) | 2004-01-15 |
| IL133387A0 (en) | 2001-04-30 |
| CA2294352C (en) | 2008-05-06 |
| NO996547L (no) | 2000-03-01 |
| JP2009242436A (ja) | 2009-10-22 |
| CA2294352A1 (en) | 1999-01-14 |
| ES2197480T3 (es) | 2004-01-01 |
| KR20010014316A (ko) | 2001-02-26 |
| DE69814076T2 (de) | 2004-02-26 |
| HUP0004308A2 (hu) | 2001-10-28 |
| TR199903308T2 (xx) | 2000-11-21 |
| JP2002507991A (ja) | 2002-03-12 |
| ZA985783B (en) | 1999-01-19 |
| HK1024687A1 (en) | 2000-10-20 |
| MY132943A (en) | 2007-10-31 |
| EP0993455A1 (en) | 2000-04-19 |
| BR9811658A (pt) | 2000-09-05 |
| AR013161A1 (es) | 2000-12-13 |
| AU734487B2 (en) | 2001-06-14 |
| AU8271098A (en) | 1999-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2197485C2 (ru) | Полиморфные формы 8-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5h-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пир идина | |
| RU2081116C1 (ru) | Моногидрат 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-он хлоргидрата и способ его получения | |
| KR100626109B1 (ko) | 항진균성 결정성 다형체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US6506767B1 (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine | |
| RU2186778C2 (ru) | Натриевая соль омепразола формы б, способ ее получения (варианты) и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы б | |
| US6730326B2 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP1000027B1 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3- 2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| JPWO1991001306A1 (ja) | オキシインドール誘導体 | |
| JP5142448B2 (ja) | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 | |
| KR19990023433A (ko) | 결정 형태의 ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 | |
| US6713481B1 (en) | Crystalline antifungal polymorph | |
| RU2198167C2 (ru) | Кристаллические модификации 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция | |
| US20080261959A1 (en) | Novel crystalline forms of (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1-y)-N-pentanoyl-N[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bi-phenyl-4-ylmethyl]-amine | |
| JP3158638B2 (ja) | 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途 | |
| KR19980064288A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 iii 형) | |
| WO2004012738A1 (en) | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
| KR19980064287A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형) | |
| HK1024687B (en) | Polymorphs of 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene) -5h-benzo[5,6] cyclohepta[1,2-b]pyridine | |
| MXPA00000133A (en) | POLYMORPHS OF 8-CHLORO-6, 11-DIHYDRO-11- (4-PIPERIDYLIDENE) -5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1, 2-b]PYRIDINE | |
| JP2006524214A (ja) | ４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンハイドロジェンメシラートおよびその多形型体 | |
| CA2615842A1 (en) | Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine | |
| RU2288917C2 (ru) | Полиморф 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-альфа, альфа-диметилбензолуксусной кислоты, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и его применение | |
| CZ460399A3 (cs) | Polymorfy 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(4- piperidy!iden)-5Hbenzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040702 |