RU2198167C2 - Кристаллические модификации 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция - Google Patents
Кристаллические модификации 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2198167C2 RU2198167C2 RU99104300/04A RU99104300A RU2198167C2 RU 2198167 C2 RU2198167 C2 RU 2198167C2 RU 99104300/04 A RU99104300/04 A RU 99104300/04A RU 99104300 A RU99104300 A RU 99104300A RU 2198167 C2 RU2198167 C2 RU 2198167C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weak
- modification
- average
- difluorobenzyl
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 109
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 109
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000001028 reflection method Methods 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN1N=NC(C#N)=C1 PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPJHWTKDQYKYHL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxylic acid Chemical compound N1=NC(C(=O)O)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F OPJHWTKDQYKYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN=[N+]=[N-] JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005147 X-ray Weissenberg Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- XVEURJOWGBWEPY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carboxylate Chemical compound N1=NC(C(=O)OC)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F XVEURJOWGBWEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые модификации А или А' соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, охарактеризованные линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (величины d) по данным порошкового рентгеноструктурного анализа, и фармацевтическая композиция. Кристаллическая модифицикация А является термодинамически стабильной формой при комнатной температуре и при более высоких температурах, модификация А' имеет такую же кристаллическую структуру, что и модификация А, но имеет дефекты в кристаллической решетке. Соединения обладают антиконвульсивной активностью. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.
Description
Предпосылки создания изобретения
Соединение 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид формулы
описано в заявке на европейский патент, публикация 0199262 А2 (ЕР 199262), например, в примере 4. Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами; так, например, его можно использовать в качестве противоэпилептического агента. Соединение 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид получают согласно ЕР 199262, используя в качестве исходного продукта 2,6-дифторбензилазид, через стадию синтеза 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным описанному в примере 2.
Соединение 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид формулы
описано в заявке на европейский патент, публикация 0199262 А2 (ЕР 199262), например, в примере 4. Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами; так, например, его можно использовать в качестве противоэпилептического агента. Соединение 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид получают согласно ЕР 199262, используя в качестве исходного продукта 2,6-дифторбензилазид, через стадию синтеза 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным описанному в примере 2.
В ЕР 199262 не приведено информации о возможных получаемых кристаллических модификациях. Если применяют способ согласно примеру 4 в сочетании с примером 2, то полученный неочищенный продукт 1(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид окончательно кристаллизуют из этанола. Однако в ЕР 199262 нет сведений о том, что следует использовать именно такой способ перекристаллизации, или сведений о конкретных условиях, которые могут применяться. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что выбором определенных условий синтеза, например, выбором соответствующего растворителя для перекристаллизации или продолжительности перекристаллизации, могут быть получены различные кристаллические модификации (полиморфизм), которые охарактеризованы ниже.
Описание изобретения
1(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид может быть получен в виде новых кристаллических модификаций А, А', В и С. Эти кристаллические модификации различаются между собой своей термодинамической стабильностью, своими физическими параметрами, такими, как диаграмма поглощения в инфракрасном (ИК-) спектре и спектре комбинационного рассеяния, строением, изученным с помощью рентгеновских лучей, и способами их получения.
1(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид может быть получен в виде новых кристаллических модификаций А, А', В и С. Эти кристаллические модификации различаются между собой своей термодинамической стабильностью, своими физическими параметрами, такими, как диаграмма поглощения в инфракрасном (ИК-) спектре и спектре комбинационного рассеяния, строением, изученным с помощью рентгеновских лучей, и способами их получения.
Изобретение относится к новым кристаллическим модификациям А и А', к способу их получения и к их применению в фармацевтических композициях, включающих такую кристаллическую модификацию.
Модификация А' по сравнению с А отличается наличием дефектов в кристаллической решетке. Они могут быть обнаружены, например, с помощью рентгенографического анализа, например, по наличию меньших расстояний между линиями по сравнению с другими преобладающими идентичными линиями или полосами.
Новая кристаллическая модификация А 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида плавится при 242oС (239-245oС).
В ИК-спектре с преобразованием Фурье (ИК-ПФ-спектр) (метод трансмиссии на таблетках КВг) модификации А или А' отличаются от модификаций В и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерными являются полосы при волновых числах 3412 см-1 и 3092 см-1 (см. фиг. 1), которые не присутствуют в ИК-ПФ-спектре модификаций В и С. Среди прочего в диапазоне 4000-600 см-1 для модификации А обнаружены следующие полосы: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 и 640 см-1. Для регистрации каждого из ИК-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура IFS 85 (фирма Bruker).
В спектре комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (КР-ПФ-спектр) (метод отражения на 180o на порошке) модификации А или А' отличаются от модификаций В и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной является полоса при 1080 см-1 (см. фиг.2), которая не присутствует в спектре комбинационного рассеяния модификаций В и С. Среди прочего в диапазоне 3400-300 см-1 для модификации А обнаружены следующие полосы: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 и 368 см-1. Для регистрации каждого из КР-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура RFS 100 (фирма Bruker).
Новая модификация А имеет порошковую рентгенограмму, в которой присутствуют характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (величины d) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
(см. таблицу 1). Измерение можно проводить, например, путем пропускания геометрического изображения через камеру типа FR 552 Guiner фирмы Enraf-Nonius, Delft (Нидерланды) с использованием медного источника Kα1-излучения (длина волны λ=
). Рентгенограммы, зафиксированные на рентгеновскую пленку, анализировали с использованием строчного сканера типа LS-18 фирмы Johansson, 
(Швеция) и обрабатывали с использованием программного обеспечения Scanpi (P.E.Werner, University of Stockholm).
Для новой модификации А характерной является термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Она имеет эндотермический пик в диапазоне от 230oС до 260oС. Температура пика равна 239-245oС, а эндотермический сигнал составляет 209±10 Дж/г. Измерения проводили с использованием прибора типа Perkin Elmer DSC 7 в закрытом сосуде при скорости нагрева 20 К/мин. Обычная масса образца составляла приблизительно 4 мг. В качестве характерной отличительной особенности по сравнению с модификациями В и С термограмма модификации А не имеет других тепловых сигналов.
Кристаллы модификации А' имеют такую же кристаллическую структуру, что и модификация А. По результатам анализа порошковой рентгенограммы они отличаются от модификации А тем, что имеют немного меньшие расстояния между специфическими парами линий. Это пары линий со следующими межплоскостными расстояниями: 
и 
, 
и 
, 
и 
.
В ИК-ПФ-спектре (метод трансмиссии на таблетках КВг) модификация В отличается от модификации А или А' и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной является полоса при 1678 см-1 (см. фиг.1), которая не обнаружена в соответствующих спектрах модификаций А и С. Среди прочего, в диапазоне 4000-600 см-1 для модификации В обнаружены следующие полосы: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322. 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 и 645 см-1. Для регистрации каждого из ИК-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура типа IFS 85 (фирма Bruker).
В КР-ПФ-спектре (метод отражения на 180o на порошке) модификация В отличается от модификаций А или А' и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной являются полосы при 3166 см-1 и 1086 см-1 (см. фиг.2), которые не присутствуют в спектре комбинационного рассеяния модификаций А и С. Среди прочего в диапазоне 3400-300 см-1 для модификации В обнаружены следующие полосы: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 и 365 см-1. Для регистрации каждого из КР-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура RFS 100 (фирма Bruker).
Модификация В имеет порошковую рентгенограмму, в которой присутствуют характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (величины d) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
(см. таблицу 1).
На термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, модификация B в дополнение к эндотермическому сигналу в диапазоне от 230oС до 260oС (температура пика равна 239-245oС) имеет слабый тепловой сигнал при 205oС (180-220oС), что является характерной отличительной особенностью по сравнению с модификациями А или А' и С.
В ИК-ПФ-спектре (метод трансмиссии на таблетках КВг) модификация С отличается от модификаций А или А' и B в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной является полоса при 3137 см-1 (см. фиг.1), которые не обнаружены в соответствующих спектрах модификаций А и В. Среди прочего в диапазоне 4000-600 см-1 для модификации С обнаружены следующие полосы: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 и 653 см-1. Для регистрации каждого из ИК-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура IFS 85 (фирма Bruker).
В КР-ПФ-спектре (метод отражения на 180o на порошке) модификация С отличается от модификаций А или А' и B в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерными являются полосы при 3137 см-1 и 1602 см-1 (см. фиг.2), которые не присутствуют в спектре комбинационного рассеяния модификаций А и В. Среди прочего в диапазоне 3400-300 см-1 для модификации С обнаружены следующие полосы: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 и 370 см-1. Для регистрации каждого из КР-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура RFS 100 (фирма Bruker).
Модификация С имеет порошковую рентгенограмму, в которой присутствуют характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (величины d) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
(см. таблицу 1).
На термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, модификация С в дополнение к эндотермическому сигналу в диапазоне от 230oС до 260oС (температура пика равна 239-245oС) имеет очень широкий, слабый экзотермический сигнал в области 180oС по сравнению с модификациями А или А' и В.
Рентгеноструктурный анализ отдельного кристалла
Качество кристалла и элементарной ячейки модификаций А, В и С анализировали с помощью фотографий по методу Вейссенберга и прецессии. Интенсивности измеряли на четырехосевом дифрактометре типа Nonius CAD-4. Структуры определяли с помощью программного обеспечения SHELXS-97 и уточняли с помощью SHELXL-97.
Качество кристалла и элементарной ячейки модификаций А, В и С анализировали с помощью фотографий по методу Вейссенберга и прецессии. Интенсивности измеряли на четырехосевом дифрактометре типа Nonius CAD-4. Структуры определяли с помощью программного обеспечения SHELXS-97 и уточняли с помощью SHELXL-97.
Модификация А
Пространственная группа: Рnа21-орторомбическая
Размеры элементарной ячейки:
Z=12
Dx=1,543 гсм-3
V по формуле
9011 уникальных отражений; из них 2479 достоверны с I>2σ (I). Уточняли 557 параметров. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R1: 3,65% (wR2 для всех 9011 отражений: 11,34%).
Пространственная группа: Рnа21-орторомбическая
Размеры элементарной ячейки:
Z=12
Dx=1,543 гсм-3
V по формуле
9011 уникальных отражений; из них 2479 достоверны с I>2σ (I). Уточняли 557 параметров. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R1: 3,65% (wR2 для всех 9011 отражений: 11,34%).
Модификация В
Пространственная группа: Р-1-триклиническая
Размеры элементарной ячейки:
β = 92,17(3)°
γ = 102,11(3)°
Z=4
Dx=1,539 гсм-3
V по формуле
4934 уникальных отражений; из них 834 достоверны с I>2σ (I). Уточняли 232 параметра. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-
картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R1: 4,20% (wR2 для всех 4934 отражений: 7,93%).
Пространственная группа: Р-1-триклиническая
Размеры элементарной ячейки:
β = 92,17(3)°
γ = 102,11(3)°
Z=4
Dx=1,539 гсм-3
V по формуле
4934 уникальных отражений; из них 834 достоверны с I>2σ (I). Уточняли 232 параметра. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-
картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R1: 4,20% (wR2 для всех 4934 отражений: 7,93%).
Модификация С
Пространственная группа: Р21/С-моноклиническая
Размеры элементарной ячейки:
β = 91,59(1)°
Z=4
Dx=1,501 гсм-3
V по формуле:
3073 уникальных отражений; из них 1071 достоверны с I>2σ (I). Уточняли 187 параметров. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R1: 5,02% (wR2 для всех 3073 отражений: 14,55%).
Пространственная группа: Р21/С-моноклиническая
Размеры элементарной ячейки:
β = 91,59(1)°
Z=4
Dx=1,501 гсм-3
V по формуле:
3073 уникальных отражений; из них 1071 достоверны с I>2σ (I). Уточняли 187 параметров. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R1: 5,02% (wR2 для всех 3073 отражений: 14,55%).
Модификации А, А', В и С обладают ценными фармакологическими свойствами; в частности их можно применять для лечения эпилепсии.
Модификация А или А' обладают значительными преимуществами по сравнению с модификацией В и по сравнению с модификацией С. Так, например, обширные термодинамические исследования, такие как термомикроскопия, порошковая дифрактометрия в рентгеновских лучах, ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия), тесты на растворимость и другие эксперименты, показали, что модификация А или А' неожиданно обладает существенно лучшей термодинамической стабильностью, чем модификации В и С. Модификация С, которая может быть получена только в определенных условиях, является наименее стабильной из трех модификаций. Кристаллы модификации С превращаются в модификацию В уже при комнатной температуре в течение нескольких недель. В зависимости от экспериментальных условий модификация С превращается либо в модификацию А или А', либо в модификацию В.
Для лекарства особенно важно, чтобы его фармацевтическая форма обеспечивала высокую и воспроизводимую стабильность в течение длительного периода времени. Этим предпосылкам удовлетворяет использование соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в кристаллической модификации А или А' благодаря его высокой термодинамической стабильности. В частности, это проявляется при его включении в твердую фармацевтическую дозируемую форму.
Постоянная стабильность также позволяет обеспечить воспроизводимую биологическую доступность действующего вещества. Если действующее вещество подвергается процессу превращения, то это легко приводит также к флуктуации биологической доступности, что является нежелательным. Следовательно, основной интерес для фармацевтических разработок представляют такие фармацевтически активные ингредиенты или их полиморфные формы, которые обладают высокой стабильностью и не имеют вышеуказанных недостатков. Кристаллическая модификация А или А' удовлетворяет этим предпосылкам.
Кроме того, модификация А или А' имеет, например, меньшую скорость растворения в воде или желудочном соке (так называемый "эффект медленного высвобождения"). Этот эффект может быть использован в основном для продолжительной терапии, когда требуется медленное или замедленное высвобождение.
Изобретение относится к модификации А 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся следующими характеристиками поглощения в инфракрасном спектре (метод трансмиссии на таблетках КВг): полосы при 3092 см-1 и 3412 см-1.
Изобретение относится к модификации А 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (величины d) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
, что определяли с помощью порошкового ренгеноструктурного анализа.
Изобретение относится к модификации А 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (величины d), приведенным в таблице 1.
Изобретение относится к модификации А 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся наличием эндотермического пика в диапазоне от 230oС до 260oС, причем температура пика равна 239-245oС и эндотермический сигнал составляет 209 Дж/г±10 Дж/г.
Кроме того, изобретение относится к кристаллической модификации А', которая по сравнению с модификацией А имеет дефекты в кристаллической решетке.
Изобретение относится к модификации А', которая по сравнению с модификацией А имеет меньшие расстояния между парами линий со следующими межплоскостными расстояниями: 
и 
, 
и 
и 
и 
.
Изобретение относится к практически чистой форме модификации А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида. Понятие "практически чистая форма" означает чистоту >95%, в частности >98%, предпочтительно >99% по отношению к модификации А или А'.
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим модификацию А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида. В частности изобретение относится к соответствующим фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения эпилепсии и ее подсимптомов. Изобретение относится к применению модификации А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида для изготовления фармацевтических композиций, в частности предназначенных для лечения эпилепсии и ее подсимптомов.
Новая модификация А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида может применяться, например, в форме фармацевтических композиций, включающих терапевтически эффективное количество действующего вещества при необходимости вместе с неорганическими или органическими твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями, которые пригодны для энтерального, например орального или парентерального введения. Кроме того, новая модификация А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида может применяться в форме композиций, которые могут вводиться парентерально или в виде растворов для инфузии. Фармацевтические композиции могут быть стерильными и/или могут содержать эксципиенты, например консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Фармацевтические композиции по изобретению включают приблизительно от 0,1% до 100%, в частности приблизительно от 1% до приблизительно 50% лиофилизатов из расчета на приблизительно 100% действующего вещества.
Изобретение также относится к применению модификации А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в качестве лекарства, предпочтительно в форме фармацевтических композиций. Доза может зависеть от различных факторов, таких как способ введения, виды, возраст и/или индивидуальное состояние. Дозы, которые требуется вводить ежедневно, составляют в случае орального введения от приблизительно 0,25 до 10 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 20 мг до приблизительно 500 мг для теплокровных видов животных с весом тела приблизительно 70 кг.
Получение модификаций А или А' осуществляют, например, по методикам, описанным в приведенных ниже примерах осуществления.
Получение 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1.2.3-триазол-4-карбоксамида
Пример 1
Суспензию, содержащую метил-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (приблизительно 62 мас.ч.), метанол (475,2 мас.ч.) и безводный аммиак (29,4 мас.ч.), перемешивают в течение 24 ч при 50-55oС в закрытом сосуде. Суспензию охлаждают приблизительно до 20oС и перемешивают еще в течение приблизительно 2 ч. Продукт выделяют фильтрацией, промывают метанолом (240 мас. ч.) и сушат при 40-60oС в вакууме. Выход: 57,2 мас.ч. =98%. Модификация А.
Пример 1
Суспензию, содержащую метил-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (приблизительно 62 мас.ч.), метанол (475,2 мас.ч.) и безводный аммиак (29,4 мас.ч.), перемешивают в течение 24 ч при 50-55oС в закрытом сосуде. Суспензию охлаждают приблизительно до 20oС и перемешивают еще в течение приблизительно 2 ч. Продукт выделяют фильтрацией, промывают метанолом (240 мас. ч.) и сушат при 40-60oС в вакууме. Выход: 57,2 мас.ч. =98%. Модификация А.
Исходные соединения могут быть получены, например, следующим путем.
Смесь, содержащую 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (167,1 мас. ч.), метанол (552 мас.ч.) и 96%-ную серную кислоту (35,7 мас.ч.), перемешивают в течение приблизительно 5 ч при 60-66o. Суспензию охлаждают приблизительно до 20oС и перемешивают еще в течение приблизительно 2 ч. Продукт выделяют фильтрацией и промывают метанолом (198 мас.ч.). После сушки в вакууме при 40-60oС получают продукт с выходом приблизительно 160 мас.ч.
Пример 2
К смеси, содержащей 4-циан-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол (2,20 г) и воду (44 мл), добавляют при перемешивании и при наружной температуре 95-100oС 1н. раствор гидроксида натрия (0,11 мл). Через 90 мин суспензию охлаждают до 10oС и продукт выделяют фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме приблизительно при 60oС. Таким путем получают 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид с выходом 99,2 мас.%. Модификация А.
К смеси, содержащей 4-циан-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол (2,20 г) и воду (44 мл), добавляют при перемешивании и при наружной температуре 95-100oС 1н. раствор гидроксида натрия (0,11 мл). Через 90 мин суспензию охлаждают до 10oС и продукт выделяют фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме приблизительно при 60oС. Таким путем получают 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид с выходом 99,2 мас.%. Модификация А.
Исходный продукт может быть получен, например, следующим образом.
4-циан-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол
Смесь, содержащую 2,6-дифторбензилазид (34,2 г), 2-хлоракрилнитрил (17,73 г) и воду (125 мл), перемешивают при приблизительно 80oС в течение 24 ч. Путем повышения наружной температуры приблизительно до 130oС отгоняют избыток 2-хлоракрилнитрила. Полутвердую смесь охлаждают приблизительно до 40oС, к суспензии добавляют циклогексан (50 мл), смесь охлаждают приблизительно до 20oС и перемешивают в течение приблизительно 2 ч. Продукт выделяют фильтрацией и промывают циклогексаном (75 мл) и затем водой (50 мл). Влажный продукт смешивают с водой (100 мл), суспензию фильтруют и продукт промывают водой (50 мл) и сушат в вакууме приблизительно при 60oС. Выход: 38,04 г = 86%.
Смесь, содержащую 2,6-дифторбензилазид (34,2 г), 2-хлоракрилнитрил (17,73 г) и воду (125 мл), перемешивают при приблизительно 80oС в течение 24 ч. Путем повышения наружной температуры приблизительно до 130oС отгоняют избыток 2-хлоракрилнитрила. Полутвердую смесь охлаждают приблизительно до 40oС, к суспензии добавляют циклогексан (50 мл), смесь охлаждают приблизительно до 20oС и перемешивают в течение приблизительно 2 ч. Продукт выделяют фильтрацией и промывают циклогексаном (75 мл) и затем водой (50 мл). Влажный продукт смешивают с водой (100 мл), суспензию фильтруют и продукт промывают водой (50 мл) и сушат в вакууме приблизительно при 60oС. Выход: 38,04 г = 86%.
Примеры перекристаллизации 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3 триазол-4-карбоксамида
Пример 3
1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (75 г) растворяют при перемешивании при 50-55oС в муравьиной кислоте (360 мл). Раствор сливают в течение 1 ч при перемешивании и приблизительно при 20oС на метанол (375 мл), в результате чего образуется суспензия. После перемешивания в течение 2 ч приблизительно при 20oС продукт выделяют фильтрацией, промывают метанолом (750 мл) и сушат в вакууме приблизительно при 60oС. Выход: 69,6 г = 92,8%. Модификация А.
Пример 3
1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (75 г) растворяют при перемешивании при 50-55oС в муравьиной кислоте (360 мл). Раствор сливают в течение 1 ч при перемешивании и приблизительно при 20oС на метанол (375 мл), в результате чего образуется суспензия. После перемешивания в течение 2 ч приблизительно при 20oС продукт выделяют фильтрацией, промывают метанолом (750 мл) и сушат в вакууме приблизительно при 60oС. Выход: 69,6 г = 92,8%. Модификация А.
Пример 4
1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (22,86 кг) растворяют при перемешивании при 58-63oС в муравьиной кислоте (111,6 кг). Раствор сливают в течение приблизительно 2 ч при перемешивании и при 20-25oС на метанол (131,9 л), после чего осуществляют промывку муравьиной кислотой (7,7 кг). Образуется суспензия. После перемешивания в течение по крайней мере 3 ч приблизительно при 20oС продукт выделяют фильтрацией и промывают метанолом (187,5 л). Путем сушки в вакууме приблизительно при 60oС получают продукт в виде модификации А с выходом 93-94%.
1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (22,86 кг) растворяют при перемешивании при 58-63oС в муравьиной кислоте (111,6 кг). Раствор сливают в течение приблизительно 2 ч при перемешивании и при 20-25oС на метанол (131,9 л), после чего осуществляют промывку муравьиной кислотой (7,7 кг). Образуется суспензия. После перемешивания в течение по крайней мере 3 ч приблизительно при 20oС продукт выделяют фильтрацией и промывают метанолом (187,5 л). Путем сушки в вакууме приблизительно при 60oС получают продукт в виде модификации А с выходом 93-94%.
Пример 5
1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (чистое действующее вещество; 4,0 г) растворяют при перемешивании и приблизительно при 80oС в 96%-ном этаноле (500 мл, без денатурирующего агента). Раствор фильтруют в отсосной склянке (1 л) приблизительно при 20oС (стеклянный вакуум-фильтр, размер пор 10-20 мкм), в результате чего образуется суспензия. После перемешивания в течение 5 мин приблизительно при 20oС и в течение 15 мин приблизительно при 0oС продукт выделяют фильтрацией (при температуре от приблизительно 0oС до приблизительно 20oС). Увлажненный растворителем продукт (9,6 г) исследуют без последующего высушивания. Модификация А'.
1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (чистое действующее вещество; 4,0 г) растворяют при перемешивании и приблизительно при 80oС в 96%-ном этаноле (500 мл, без денатурирующего агента). Раствор фильтруют в отсосной склянке (1 л) приблизительно при 20oС (стеклянный вакуум-фильтр, размер пор 10-20 мкм), в результате чего образуется суспензия. После перемешивания в течение 5 мин приблизительно при 20oС и в течение 15 мин приблизительно при 0oС продукт выделяют фильтрацией (при температуре от приблизительно 0oС до приблизительно 20oС). Увлажненный растворителем продукт (9,6 г) исследуют без последующего высушивания. Модификация А'.
Пример композиции 1
Таблетки с пленочным покрытием, каждая из которых содержит, например, 100, 200 или 400 мг модификации А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, имеют состав на дозируемую форму, приведенный в табл.2.
Таблетки с пленочным покрытием, каждая из которых содержит, например, 100, 200 или 400 мг модификации А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, имеют состав на дозируемую форму, приведенный в табл.2.
Действующее вещество гранулируют с деминерализованной водой. К вышеуказанной смеси добавляют размолотую лактозу, кукурузный крахмал, Avicel PH 102, целлюлозу-НР-М-603 и лаурилсульфат натрия и гранулируют с деминерализованной водой.
Влажный продукт сушат и размалывают. После добавления остальных ингредиентов гомогенную смесь прессуют, получая таблетки с указанным содержанием действующего вещества.
Ядра таблеток покрывают пленочным покрытием, которое изготавливают из соответствующих ингредиентов, растворяя или суспендируя последние в воде или в небольших количествах этанола с 5% изопропанола.
Описание чертежей
На фиг.1 приведены ИК-ПФ-спектры на таблетках КВг модификаций А, В и С.
На фиг.1 приведены ИК-ПФ-спектры на таблетках КВг модификаций А, В и С.
На фиг.2 приведены КР-ПФ-спектры на порошке модификаций А, В и С.
На обоих чертежах модификация А обозначена символом *, модификация В обозначена символом **, а модификация С обозначена символом ***.
Claims (9)
1. Модификация А соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида формулы
отличающаяся характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (величины d)
по данным порошкового ренгеноструктурного анализа.
отличающаяся характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (величины d)
2. Модификация по п.1, отличающаяся тем, что ее порошковая ренгенограмма имеет следующие характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (величины d) 
(слабая), 
(средняя), 
(слабая), 
(слабая), 
(слабая), 
(средняя), 
(слабая), 
(очень сильная), 
(сильная), 
(очень слабая), 
(средняя), 
(очень слабая), 
(слабая), 
(средняя), 
(слабая), 
(очень слабая), 
(очень слабая), 
(слабая), 
(слабая), 
(средняя), 
(средняя), 
(очень слабая), 
(сильная), 
(средняя), 
(средняя), 
(слабая), 
(средняя), 
(очень слабая), 
(очень слабая), 
(средняя), 
(слабая), 
(очень слабая), 
(слабая), 
(очень слабая), 
(слабая), 
(слабая), 
(очень слабая).
3. Модификация по п.1 или 2, отличающаяся наличием следующих поглощений в инфракрасном спектре с преобразованием Фурье (ИК-ПФ-спектре) (метод трансмиссии на таблетках КВr): при 3092 см-1 и 3412 см-1.
4. Модификация по п. 3, отличающаяся наличием следующих поглощений в ИК-ПФ-спектре (метод трансмиссии на таблетках КВr): при 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397. 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053. 1036. 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 и 640 см-1.
5. Модификация по любому из пп.1-4, отличающаяся наличием следующих поглощений в спектре комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (КР-ПФ-спектре) (метод отражения на 180o на порошке): при 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 и 368 см-1.
6. Модификация А по любому из пп.1-5, отличающаяся наличием эндотермического пика в диапазоне 230-260oС, причем температура пика равна 239-245oС, а эндотермический сигнал составляет 209±10 Дж/г.
7. Модификация А' соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающаяся тем, что она идентична модификации А по любому из пп.1-6, но имеет дефекты в кристаллической решетке.
8. Модификация А' по п.7, отличающаяся тем, что по сравнению с модификацией А имеет меньшие расстояния между парами линий со следующими межплоскостными расстояниями: 
и 
и 
и 
9. Модификация А или А' по любому из пп.1-8 в практически чистой форме.
9. Модификация А или А' по любому из пп.1-8 в практически чистой форме.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая противоэпилептическим действием, содержащая модификацию А или А' соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида по любому из пп.1-9 и фармацевтически пригодные эксципиенты и добавки.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1404/97 | 1997-06-10 | ||
| CH140497 | 1997-06-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99104300A RU99104300A (ru) | 2000-12-27 |
| RU2198167C2 true RU2198167C2 (ru) | 2003-02-10 |
Family
ID=4209650
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99104299/04A RU2194041C2 (ru) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Кристаллические модификации в и с 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция |
| RU99104300/04A RU2198167C2 (ru) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Кристаллические модификации 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99104299/04A RU2194041C2 (ru) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Кристаллические модификации в и с 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6740669B1 (ru) |
| EP (2) | EP0994863B1 (ru) |
| JP (2) | JP3672574B2 (ru) |
| KR (2) | KR100425656B1 (ru) |
| CN (3) | CN1159300C (ru) |
| AR (4) | AR012945A1 (ru) |
| AT (2) | ATE237599T1 (ru) |
| AU (2) | AU725517B2 (ru) |
| BR (2) | BR9804947A (ru) |
| CA (3) | CA2614926C (ru) |
| CO (2) | CO4940448A1 (ru) |
| CY (1) | CY2007014I1 (ru) |
| CZ (2) | CZ292260B6 (ru) |
| DE (3) | DE122007000051I2 (ru) |
| DK (2) | DK0994864T3 (ru) |
| ES (2) | ES2192779T3 (ru) |
| FR (1) | FR07C0037I2 (ru) |
| HU (2) | HU226107B1 (ru) |
| ID (2) | ID21014A (ru) |
| IL (2) | IL125732A (ru) |
| LU (1) | LU91345I2 (ru) |
| MY (2) | MY125854A (ru) |
| NL (1) | NL300284I2 (ru) |
| NO (2) | NO329314B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ331370A (ru) |
| PE (2) | PE80999A1 (ru) |
| PL (2) | PL192114B1 (ru) |
| PT (1) | PT994864E (ru) |
| RU (2) | RU2194041C2 (ru) |
| SI (2) | SI0994864T1 (ru) |
| SK (2) | SK283734B6 (ru) |
| TR (2) | TR199801630T1 (ru) |
| TW (2) | TW403740B (ru) |
| UY (1) | UY25844A1 (ru) |
| WO (2) | WO1998056772A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA984966B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2594155C2 (ru) * | 2009-09-04 | 2016-08-10 | Тэктикал Терапеутикс, Инк | Новые композиции и способы получения 5-амино- или замещенных амино-1,2,3-триазолов и триазол-оротатных композиций |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW403740B (en) * | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
| AU2003249658A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase v inhibitor polymorphs |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7875284B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-01-25 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US20090069390A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rufinamide |
| CA2736703A1 (en) | 2008-10-13 | 2010-04-22 | Cipla Limited | Process for the preparation of rufinamide |
| CN101768124B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-01-04 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
| IT1395736B1 (it) | 2009-08-04 | 2012-10-19 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di rufinamide |
| EP2465853A1 (en) * | 2010-12-14 | 2012-06-20 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Polymorph of rufinamide and process for obtaining it |
| JP2013525413A (ja) * | 2010-04-30 | 2013-06-20 | ラボラトリオス レスヴィ，エス．エル． | ルフィナマイド中間体の改良された製造方法 |
| ITMI20110718A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di rufinamide |
| US10206874B2 (en) | 2012-07-20 | 2019-02-19 | Hetero Research Foundation | Rufinamide solid dispersion |
| WO2021099481A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Medichem, S.A. | Solid composition containing rufinamide |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0199262A2 (de) * | 1985-04-18 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Fluorierte Benzyltriazolverbindungen |
| US4789680A (en) * | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992378A (en) | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | Fluoralkyl quinoxadinediones |
| US4156734A (en) * | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
| GB1511195A (en) | 1976-10-18 | 1978-05-17 | Ici America Inc | Triazole derivatives |
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4346097A (en) * | 1980-09-30 | 1982-08-24 | Warner-Lambert Company | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives |
| FI834666A7 (fi) | 1982-12-23 | 1984-06-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar. |
| US4511572A (en) * | 1983-03-18 | 1985-04-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | Triazoline anticonvulsant drugs |
| CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| JPH02214504A (ja) | 1989-02-15 | 1990-08-27 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性キノキサリン化合物の晶析法 |
| EP0484437A4 (en) | 1989-07-27 | 1994-06-01 | Searle & Co | Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension |
| IL96507A0 (en) | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
| HU221425B (en) | 1990-11-06 | 2002-10-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Condensed pyrazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds |
| JP2753911B2 (ja) | 1991-12-06 | 1998-05-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 |
| DE4217952A1 (de) | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
| US5248699A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
| US5631373A (en) | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
| GB9418443D0 (en) | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9419318D0 (en) | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| EP0812320B1 (en) | 1995-02-22 | 2000-07-12 | Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. | Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use |
| PL189232B1 (pl) * | 1996-07-11 | 2005-07-29 | Novartis Ag | Sposób wytwarzania 1-podstawionych 4-cyjano-1,2,3-triazoli |
| TW403740B (en) * | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
-
1998
- 1998-06-04 TW TW087108859A patent/TW403740B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-04 TW TW087108858A patent/TW526195B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 AU AU84372/98A patent/AU725517B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 EP EP98934929A patent/EP0994863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DE DE122007000051C patent/DE122007000051I2/de active Active
- 1998-06-08 JP JP53628898A patent/JP3672574B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DK DK98934930T patent/DK0994864T3/da active
- 1998-06-08 CZ CZ19982534A patent/CZ292260B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 PT PT98934930T patent/PT994864E/pt unknown
- 1998-06-08 JP JP53628998A patent/JP3672575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 RU RU99104299/04A patent/RU2194041C2/ru active
- 1998-06-08 CZ CZ19982533A patent/CZ292481B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 CA CA2614926A patent/CA2614926C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708150A patent/KR100425656B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 PE PE1998000479A patent/PE80999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 SK SK1094-98A patent/SK283734B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 SK SK1093-98A patent/SK283685B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 PE PE1998000478A patent/PE79799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 AU AU84371/98A patent/AU725528B2/en not_active Expired
- 1998-06-08 ES ES98934929T patent/ES2192779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 DE DE69813560T patent/DE69813560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AT AT98934930T patent/ATE237599T1/de active
- 1998-06-08 ID IDW980066D patent/ID21014A/id unknown
- 1998-06-08 AT AT98934929T patent/ATE232852T1/de active
- 1998-06-08 TR TR1998/01630T patent/TR199801630T1/xx unknown
- 1998-06-08 ID IDW980065D patent/ID27660A/id unknown
- 1998-06-08 CA CA002256013A patent/CA2256013C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 HU HU0000798A patent/HU226107B1/hu unknown
- 1998-06-08 CN CNB988056755A patent/CN1159300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 KR KR10-1998-0708149A patent/KR100409168B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 IL IL12573298A patent/IL125732A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 CN CNB2004100473675A patent/CN1298708C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 BR BR9804947A patent/BR9804947A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 PL PL330798A patent/PL192114B1/pl unknown
- 1998-06-08 NZ NZ331370A patent/NZ331370A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 NZ NZ331371A patent/NZ331371A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003427 patent/WO1998056772A1/en not_active Ceased
- 1998-06-08 EP EP98934930A patent/EP0994864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 SI SI9830450T patent/SI0994864T1/xx unknown
- 1998-06-08 PL PL330764A patent/PL191943B1/pl unknown
- 1998-06-08 ES ES98934930T patent/ES2197485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 RU RU99104300/04A patent/RU2198167C2/ru active
- 1998-06-08 DK DK98934929T patent/DK0994863T3/da active
- 1998-06-08 DE DE69811500T patent/DE69811500T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 IL IL12573398A patent/IL125733A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-08 SI SI9830405T patent/SI0994863T1/xx unknown
- 1998-06-08 CA CA002256015A patent/CA2256015C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 TR TR1998/01631T patent/TR199801631T1/xx unknown
- 1998-06-08 HU HU0002113A patent/HU225153B1/hu unknown
- 1998-06-08 US US09/125,329 patent/US6740669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CN CN988000113A patent/CN1132820C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 BR BR9804946A patent/BR9804946A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003428 patent/WO1998056773A1/en not_active Ceased
- 1998-06-09 AR ARP980102707A patent/AR012945A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 MY MYPI98002572A patent/MY125854A/en unknown
- 1998-06-09 AR ARP980102708A patent/AR012946A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 ZA ZA984966A patent/ZA984966B/xx unknown
- 1998-06-09 CO CO98032885A patent/CO4940448A1/es unknown
- 1998-06-09 CO CO98032879A patent/CO4940452A1/es unknown
- 1998-06-09 ZA ZA984967A patent/ZA984967B/xx unknown
- 1998-06-09 MY MYPI98002570A patent/MY120156A/en unknown
- 1998-08-11 NO NO19983666A patent/NO329314B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 NO NO19983667A patent/NO329315B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-10 UY UY25844A patent/UY25844A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-31 US US09/871,366 patent/US6455556B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-14 US US10/294,408 patent/US20030125568A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-26 US US10/787,528 patent/US20040167186A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-11 US US11/329,945 patent/US7750028B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-17 AR ARP070102132A patent/AR061005A2/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-17 AR ARP070102131A patent/AR061004A2/es unknown
- 2007-07-03 NL NL300284C patent/NL300284I2/nl unknown
- 2007-07-04 LU LU91345C patent/LU91345I2/fr unknown
- 2007-07-06 FR FR07C0037C patent/FR07C0037I2/fr active Active
- 2007-07-13 CY CY200700014C patent/CY2007014I1/el unknown
-
2010
- 2010-04-26 US US12/767,003 patent/US8076362B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4789680A (en) * | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
| EP0199262A2 (de) * | 1985-04-18 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Fluorierte Benzyltriazolverbindungen |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HU T/32811 A, 28.09.1984. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2594155C2 (ru) * | 2009-09-04 | 2016-08-10 | Тэктикал Терапеутикс, Инк | Новые композиции и способы получения 5-амино- или замещенных амино-1,2,3-триазолов и триазол-оротатных композиций |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8076362B2 (en) | Crystal modification A of 1-(2,6-difluorobenzyI)-1 H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and dosage forms and formulations thereof | |
| MXPA98006951A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| HK1020051A (en) | Crystal modification of a pharmaceutical agent | |
| HK1028241B (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| MXPA98006950A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RZ4A | Other changes in the information about an invention |