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JP3158638B2 - 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途

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JP3158638B2
JP3158638B2 JP11553492A JP11553492A JP3158638B2 JP 3158638 B2 JP3158638 B2 JP 3158638B2 JP 11553492 A JP11553492 A JP 11553492A JP 11553492 A JP11553492 A JP 11553492A JP 3158638 B2 JP3158638 B2 JP 3158638B2
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amino
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methylphenol
piperazino
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文彦 赤星
晴子 薬丸
智一 後藤
杉浦　　正典
栄樹 桑原
雅彦 梶井
喜子 田中
隆雄 近藤
力 深谷
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Mitsubishi Pharma Corp
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
新規アミノフェノール誘導体〔以下、アミノフェノール
誘導体（Ｉ）ということもある〕又はその薬理学的に許
容される塩及びこれらを有効成分とする医薬組成物に関
する。
【０００２】
【従来の技術】新しいメディエーターとして、白血球を
はじめとする種々の細胞・組織で産生される活性酸素種
が注目を浴びている。活性酸素種にはスーパーオキシド
アニオン（Ｏ2 - ）、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）、ヒドロキ
シラジカル（ＨＯ・）、一重項酸素（1Ｏ2）があり、脂
肪酸と反応してできるペルオキシラジカル（ＬＯＯ
・）、アルコキシラジカル（ＬＯ・）、脂質ペルオキシ
ド（ＬＯＯＨ）等も広義には含まれる。
【０００３】この活性酸素種は自己防衛的因子であると
同時に、組織障害性因子でもある。活性酸素種の過剰産
生による組織障害が、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環
器系疾患、消化器系疾患などに深く関与していることが
明らかにされつつある。
【０００４】従って、活性酸素種の生成抑制、捕捉作用
を有する化合物は医薬品としての有用性が期待される。
【０００５】これまで種々の活性酸素種の生成抑制、捕
捉作用を有する医薬品が開発されてきているが、未だ満
足できるものは得られていないのが実情である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた活性酸
素種の生成抑制、捕捉作用（抗酸化作用）を有し、特に
抗炎症・抗アレルギー剤等の医薬品として有用な新規ア
ミノフェノール誘導体又はその薬理学的に許容される塩
を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた活
性酸素種の生成抑制、捕捉作用（抗酸化作用）を有する
化合物を創製すべく種々研究を重ねてきた。その結果、
幾つかの新規化合物が優れた活性酸素種の生成抑制、捕
捉作用（抗酸化作用）を有することを見出した。しかも
当該化合物は上記作用に加えて、抗炎症・抗アレルギー
作用を有することがわかった。そして、さらに検討を進
め抗炎症・抗アレルギー剤等の医薬として有望な新規化
合物を創製することに成功し本発明を完成した。
【０００８】即ち本発明は、一般式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基又
はフェノール性水酸基の保護基を、Ｙ3は水素原子又は
低級アルキル基を、Ｚは水素原子、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子又はトリフルオロメチル基を、Ａ5は水素原
子又は低級アルキル基を、ｔは１〜５の整数を、ｌ及び
ｍはそれぞれ２〜４の整数を、Ｅ及びＷは同一又は異な
って、窒素原子又はＣＨを、Ｆは直接結合又は酸素原子
を、Ｐ及びＱは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、Ｒ8は
水素原子、水酸基又は水酸基の保護基を示す）で表され
るアミノフェノール誘導体又はその薬理学的に許容され
る塩に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】本明細書において、低級アルキル
基としては直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、炭素数
１〜１０のもの、好ましくは炭素数１〜８のもの、具体
的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、オクチル基等が例示される。
【００１２】フェノール性水酸基の保護基としてはアセ
チル、ベンジル、メトキシメチル等が例示される。
【００１３】水酸基の保護基としては低級アルキル、ア
セチル、メトキシメチル等が例示される。
【００１４】ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジ
ル基、４−ピリジル基のいずれでもよい。
【００１５】ＰおよびＱがそれぞれハロゲン原子、低級
アルキル基あるいは低級アルコキシ基の場合、その結合
位置は問われないが、好ましくはパラ位である。
【００１６】ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等が例示される。低級アルコキシ基としては
直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、好ましくは炭素数
１〜４のもの、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-
ブトキシ、tert- ブトキシ等が例示される。
【００１７】炭素数２〜５のアルキレン基としては直鎖
又は分枝鎖状のいずれでもよく、具体的にはエチレン、
トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、１−メチルエチレン、１−メチルテトラメチレ
ン、２−メチルテトラメチレン等が挙げられる。
【００１８】一般式（Ｉ）におけるＯＸに対して
【００１９】
【化４】
【００２０】又はＹ3の結合位置はいずれの位置に置換
していてもよいが、特にＯＸに対して
【００２１】
【化５】
【００２２】はオルト位、Ｙ3はパラ位に結合している
ものが好ましい。
【００２３】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）が
分子内に不斉炭素を有する場合、当該不斉炭素に基づく
光学活性体、それらの混合物の全てを本発明は包含す
る。
【００２４】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）の
薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩等の如き無機酸付加塩、酢酸塩、シュ
ウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の如き有機酸付加塩等
が挙げられる。
【００２５】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）
は、以下の方法で製造することができる。
【００２６】
【化６】
【００２７】（上記式中、Ｍは反応活性基、例えばハロ
ゲン等であり、他の各記号は前記と同意義である）化合
物をアミド化（例えば、酸無水物とアミンを無水条件
下、０℃〜室温で１〜５時間反応させる）した後、還元
剤にて還元することによって化合物を製造することが
できる。化合物と塩基（例えばブチルリチウム）およ
び化合物Ｚと反応させることによって化合物（Ｉ）を製
造することができる。本反応は、通常化合物を塩基
と、無水条件下、氷冷下にて１０分〜３時間程度反応さ
せた後、化合物Ｚと室温にて１時間から１日反応させる
ことによって行われる。
【００２８】化合物（Ｉ）中、ｔが３の化合物は、例え
ばMichael 反応による付加、還元反応を用いて製造でき
る。本Michael 反応はエタノール等の溶媒を用いて、１
〜５時間還流を行う。続くカルボニル基の還元反応、ア
ルキル化は前述した通りである。
【００２９】かくして製造される新規アミノフェノール
誘導体（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽
出、クロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用い
ることにより任意の純度のものとして採取できる。
【００３０】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）を
製造するために有用な原料化合物は各種の方法により
製造することができる。例えば、
【００３１】
【化７】
【００３２】（上記式中、各記号は前記と同意義であ
る）即ち、ニトロ基を還元してアミノ化合物とする。
【００３３】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）及
びその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えばマ
ウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト等）に対し
て、極めて低毒性であり、且つ優れた活性酸素種の生成
抑制、捕捉作用（抗酸化作用）、さらには抗炎症・抗ア
レルギー作用を有する。従って、当該化合物は活性酸素
種の過剰産生による疾患、例えば自己免疫疾患、炎症性
疾患、循環器系疾患、消化器系疾患等の処置に有用であ
り、また抗炎症・抗アレルギー剤として有用である。
【００３４】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）及
びその薬理学的に許容される塩を上記の医薬品として用
いる場合、適宜の薬理的に許容される添加剤（例えば担
体、賦形剤、希釈剤等）等製薬上必要な成分と混合し、
粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、軟膏、クリー
ム等の態様で医薬組成物とし、経口的又は非経口的に投
与することができる。上記製剤中にはアミノフェノール
誘導体（Ｉ）及びその塩はその有効量が配合される。投
与量は投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令等に
よっても異なるが、例えば成人に経口投与する場合は、
0.０５〜２０mg／kg体重／日、特に0.１〜４mg／kg体重
／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。
【００３５】
【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００３６】実施例１２−アクリロイルアミノ−４−メチルフェノール（１）
の合成 ２−アミノ−４−メチルフェノール（５ｇ、４０．６mm
ol）、ピリジン（５ml、６２mmol）の塩化メチレン（７
０ml）溶液に、氷冷下塩化アクリロイル（４ml、５０mm
ol）の塩化メチレン（３０ml）溶液を滴下し、反応混合
物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室
温で３０分間撹拌後、塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた褐
色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラム法で精製
し、微黄色柱状晶（1.５５ｇ、収率２２％）を得た。
【００３７】２−〔３−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）プロピオニル〕アミノ−４−メチルフェノール
（２）の合成 化合物（１）（１．５２ｇ、８．５８mmol）及び１−ベ
ンズヒドリルピペラジン（４．３３ｇ、１７．２mmol）
をエタノール（１４ml）に溶解し、３時間加熱還流し
た。反応混合物より溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチ
ル抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラム法で精製することに
より無色ガラス状物質（２）（3.４７ｇ、収率９４％）
を得た。
【００３８】化合物１：２−〔３−（４−ベンズヒドリ
ルピペラジノ）プロピル〕アミノ−４−メチルフェノー
ルの合成 テトラヒドロフラン（２５ml）中に、水素化リチウムア
ルミニウム（６０６mg、１６．０mmol）を氷冷下、数回
に分け加え、化合物（２）（３．４３ｇ、７．９８mmo
l）のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液を滴下した。
反応混合物を３時間加熱還流した後、氷冷下、水（０．
５ml）、１０％水酸化ナトリウム（０．５ml）、水
（１．０ml）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混
合物より無機物を濾去し、濾液を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、黄橙色ガラス状物質をシリカゲル
カラムクロマトグラム法で精製することにより、黄橙色
固体（２．３５ｇ、収率７１％）を得た。これを酢酸エ
チルで再結晶して無色針状晶（化合物１）（９８７mg、
収率３０％）を得た。融点１７８〜１７９℃
【００３９】ＩＲ（KBr)： 3400, 3040, 2950, 2830, 1
600 ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 1.55 - 1.8 (m, 2H), 2.1
2 (s, 3H), 2.2 - 2.6 (m, 10H), 2.9 - 3.15 (m, 2H),
4.22 (s, 1H), 4.73 (br, 1H), 6.17 (dd, 1H,J=1.5,
8Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.52 (d, 1H, J=8Hz),
7.1 - 7.5 (m, 10H), 8.85 (bs, 1H)
【００４０】実施例２ 化合物２：２−〔３−〔４−（４−クロロベンズヒドリ
ル）ピペラジノ〕プロピル〕アミノ−４−メチルフェノ
ールの合成 化合物１の合成において、１−ベンズヒドリルピペラジ
ンのかわりに１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラ
ジンを用い、同様の操作により、標題化合物を得た。融
点１６８〜１７０℃ＩＲ（KBr): 3380, 3020, 2920, 28
00, 1595, 1520, 1482, 1449, 1211, 1162,1137, 1083,
998, 786, 756, 718ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6） :δ 1.58 - 1.78 (m, 2H), 2.
13 (s, 3H), 2.20 - 2.55 (m, 10H), 2.96 - 3.14 (m,
2H), 4.27 (s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 6.19 (d, 1H, J=
7.8Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.53 (d, 1H, J=7.7H
z), 7.13 - 7.46 (m, 9H), 8.90 (bs, 1H)
【００４１】実施例３ 化合物３：２−〔Ｎ−〔３−（４−ベンズヒドリルピペ
ラジノ）プロピル〕−Ｎ−メチル〕アミノ−４−メチル
フェノールの合成 化合物１（５９７mg、1.４４mmol）をテトラヒドロフラ
ン−メタノール（２：１，６ml）に溶解し、３７％ホル
マリン水溶液（１ml、１３.３mmol）を加え、撹拌しな
がら水素化シアノホウ素ナトリウム（２８６mg、４．３
２mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し
た後、飽和食塩水中に注ぎクロロホルム抽出した。飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し黄色固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラム法で精製することにより得た無色固体（５９５m
g、1.３９mmol）を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て無色針状晶（５２０mg、収率８４％）を得た。融点１
１４〜１１５℃
【００４２】ＩＲ（KBr) : 3375, 3010, 2940, 2800, 1
595, 1580 ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3) : δ 1.65 - 1.85 (m, 2H), 2.24
(s, 3H), 2.2 - 2.9 (m, 10H), 2.6 (s, 3H), 2.78
(t, 2H, J=6Hz), 4.24 (s, 1H), 6.7 - 6.85 (m, 3H),
7.1 - 7.5 (m, 10H)
【００４３】実施例４１−（４−クロロベンズヒドリル）ホモピペラジン
（１）の合成 塩化４−クロロベンズヒドリル（５．３２ｇ、２２．４
mmol）、イソプロパノール（８０ml）及びヨウ化ナトリ
ウム（３．４１ｇ、２２．８mmol）からなる反応液を室
温で３０分間撹拌した。そこにホモピペラジン（１1.２
ｇ、１１２mmol）を加えた後、９５℃で１８時間撹拌し
た。溶媒を留去し、濃縮物は飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶
媒を留去した。得られた粗生成物はそのまま次の反応に
進めた。
【００４４】化合物４：２−〔３−〔４−（４−クロロ
ベンズヒドリル）ホモピペラジノ〕プロピル〕アミノ−
４−メチルフェノールの合成 化合物１の合成において、１−ベンズヒドリルピペラジ
ンのかわりに、（１）を用い、同様の操作により、白色
アモルファス状の化合物４を得た。
【００４５】ＩＲ（KBr) : 3380, 3020, 3910, 2810, 1
600, 1521, 1484, 1453, 1243, 1214,1162, 1085, 101
3, 798, 758, 700ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 1.67 (quint, 4H, J=6.2H
z), 2.12 (s, 3H), 2.36- 2.77 (m, 10H), 3.00 - 3.17
(m, 2H), 4.69 (bs, 2H), 6.18 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.
29 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.51 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.13 -
7.53 (m, 9H),8.90 (bs, 1H)
【００４６】実施例５ 化合物５：２−〔３−（４−ヒドロキシジフェニルメチ
ル−１−ピペリジニル）プロピル〕アミノ−４−メチル
フェノールの合成 化合物１の合成において、１−ベンズヒドリルピペラジ
ンのかわりに、α, α−ジフェニル−１−ピペリジンメ
タノールを用い、同様の操作により、黄色アモルファス
状の化合物５を得た。
【００４７】ＩＲ（KBr) : 3310, 3000, 2900, 1595, 1
517, 1441, 1245, 1212, 1153, 1060,961, 790, 742, 6
96 ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 1.24 (d, 2H, J=11.5Hz),
1.4 - 1.6 (m, 2H), 1.67 (quint, 2H, J=6.6Hz), 1.8
5 (t, 2H, J=10.7Hz), 2.13 (s, 3H), 2.30 (t,2H, J=
6.4Hz), 2.36 - 2.57 (m, 1H), 2.87 (d, 2H, J=10.5H
z), 2.94 - 3.13 (m, 2H), 4.55 (bs, 1H), 5.20 (s, 1
H), 6.18 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.28 (d, 1H,J=1.6Hz),
6.52 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.11 (t, 2H, J=7.2Hz), 7.25
(t, 4H, J=7.2Hz), 7.51 (d, 4H, J=7.4Hz), 8.89 (b
s, 1H)
【００４８】実施例６ 化合物６：２−〔３−（４−ベンズヒドリロキシ−１−
ピペリジニル）プロピル〕アミノ−４−メチルフェノー
ルの合成 化合物１の合成において、１−ベンズヒドリルピペラジ
ンのかわりに４−ベンズヒドリロキシピペリジン（４−
ヒドロキシピペリジンとベンズヒドロールの脱水反応よ
り合成）を用い、同様の操作により、化合物６を得た。
融点１１４〜１１５℃
【００４９】ＩＲ(KBr) ：3660 - 3120, 1596, 1522, 1
453, 1452, 1237, 1215, 1090, 1070,800, 784, 756, 7
40, 700ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 1.51 - 1.77 (m, 4H), 1.
80 - 2.08 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J=6.
3Hz), 2.62 - 2.82 (m, 2H), 3.04 (t, 2H, J=6.0Hz),
3.24 - 3.46 (m, 1H), 4.94 (bs, 1H), 5.62 (s, 1H),
6.17 (dd, 1H, J=1.2, 8.2Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.5H
z), 6.50 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.16 - 7.44 (m, 10H),
8.89 (s, 1H)
【００５０】実施例７ 化合物７：６−tert−ブチル−２−〔３−〔４−（４−
クロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕アミノ
−４−メチルフェノールの合成 化合物１の合成において、２−アクリロイルアミノ−４
−メチルフェノールのかわりに２−アクリロイルアミノ
−６−tert−ブチル−４−メチルフェノール（２−tert
−ブチル−４−メチルフェノールをニトロ化、還元して
得られた２−アミノ−６−tert−ブチル−４−メチルフ
ェノールとアクリロイルクロリドより合成) 、１−ベン
ズヒドリルピペラジンのかわりに１−（４−クロロベン
ズヒドリル）ピペラジンを用い、同様の操作より、化合
物７を得た。
【００５１】ＩＲ(KBr) ：3400, 2995, 2800, 1485, 14
50, 1090, 1010, 760 ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 1.32 (s, 9H), 1.70 (qui
nt, 2H, J=6.4Hz), 2.14(s, 3H), 2.2 - 2.5 (m, 10H),
2.98 (t, 2H, J=6.4Hz), 4.28 (s, 1H), 6.26(s, 1H),
6.30 (s, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 9H), 8.30 (s, 1H)
【００５２】実施例８ 化合物８：２−〔Ｎ−〔３−〔４−（４−クロロベンズ
ヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕−Ｎ−イソプロピ
ル〕アミノ−４−メチルフェノールの合成 化合物３の合成において、化合物１のかわりに化合物
２、ホルマリン水溶液のかわりにアセトンを用い、同様
の操作より、オイル状の化合物８を得た。
【００５３】ＩＲ(neat)：3260, 3020, 2960, 2790, 15
98, 1500, 1485, 1452, 1268, 1238,1153, 1088, 813,
757, 719, 698ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 0.75 (d, 6H, J=6.4Hz),
1.20 - 1.42 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05 - 2.46 (m,
10H), 2.89 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.19 (sept, 1H), 4.2
5 (s, 1H), 6.60 - 6.75 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.10
- 7.47 (m, 9H),8.09 (bs, 1H)
【００５４】実施例９ 化合物９：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔Ｎ−〔３−
〔４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロ
ピル〕−Ｎ−イソプロピル〕アミノ−４−メチルフェノ
ールの合成 化合物９の合成において、化合物２のかわりに化合物７
を用い、同様の操作より、緑色アモルファス状の化合物
９を得た。
【００５５】ＩＲ（KBr) : 3200, 2930, 2790, 1485,
1450, 1235, 1150, 1085, 1010, 755,695ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 0.5ml + CDCl3 0.05 ml)：δ
0.98 (d, 6H, J=6.4Hz),1.20 - 1.35 (m, 2H), 1.31
(s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 2.40 (m, 10H), 2.90
(t, 2H, J=6.8Hz), 3.0 (sept, 1H, J=6.4Hz), 4.25
(s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.12 - 7.42
(m, 9H), 8.15 (bs, 1H)
【００５６】実施例１０ 化合物１０：２−〔Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシジフェ
ニルメチル−１−ピペリジニル）プロピル〕−Ｎ−イソ
プロピル〕アミノ−４−メチルフェノールの合成 化合物８の合成において、化合物２のかわりに化合物５
を用い、同様の操作より、オイル状の化合物１０を得
た。
【００５７】ＩＲ（KBr) : 3250, 3000, 2900, 2780,
1591, 1493, 1441, 1375, 1252, 1160, 1059, 961, 80
7, 721, 695ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 0.96 (d, 6H, J=6.4Hz),
1.15 - 1.52 (m, 6H), 1.83 (bs, 2H), 2.15 (s, 3H),
2.10 - 2.55 (m, 3H), 2.70 - 2.85 (m, 2H), 2.89 (t,
2H, J=6.7Hz), 3.18 (sept, 1H, J=6.5Hz), 5.21 (s,
1H), 6.64 (d, 1H, J=9.4Hz), 6.70 (d, 1H, J=9.8Hz),
6.84 (s, 1H), 7.09 (t, 2H, J=7.2Hz),7.23 (t, 4H,
J=7.1Hz), 7.47 (d, 4H, J=7.4Hz), 8.05 (bs, 1H)
【００５８】実施例１１ 化合物１１：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３−〔４−
（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕
アミノフェノールの合成 化合物１の合成において、２−アミノ−４−メチルフェ
ノールのかわりに２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェノール、１−ベンズヒドリルピペラジンのかわりに１
−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジンを用い、同
様の操作より、融点１４７℃の化合物１１を得た。
【００５９】ＩＲ（KBr) : 3350, 2900, 2790, 1595,
1520, 1480ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 1.20 (s, 9H), 1.6 - 1.7
5 (m, 2H), 2.15 - 2.5(m, 10H), 3.0 - 3.2 (m, 2H),
4.28 (s, 1H), 4.73 (bs, 1H), 6.37 (dd, 1H,J=8.0,
2.1Hz), 6.46 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.55 (d, 1H, J=8.0H
z), 7.15 - 7.5(m, 9H), 8.94 (bs, 1H)
【００６０】実施例１２ 化合物１２：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔Ｎ−〔３−
〔４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロ
ピル〕−Ｎ−イソプロピル〕アミノフェノールの合成 化合物８の合成において、化合物２のかわりに化合物１
１を用い、同様の操作より、オイル状の化合物１２を得
た。
【００６１】ＩＲ（CHCl3）: 3350, 2920, 2780, 149
5, 1480 ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 0.95 (d, 6H, J= 6.5Hz),
1.17 (s, 9H), 1.25 -1.4 (m, 2H), 2.1 - 2.4 (m, 10
H), 2.92 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.19 (hept, 1H,J=6.5H
z), 4.24 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.89 (dd,
1H, J=2.3Hz), 7.01 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.10 - 7.45
(m, 9H)
【００６２】実施例１３ 化合物１３：２−〔３−〔４−〔（４−クロロフェニ
ル）ヒドロキシフェニルメチル〕−１−ピペリジニル〕
プロピル〕アミノ−４−メチルフェノールの合成 化合物５の合成において、α，α−ジフェニル−１−ピ
ペリジンメタノールのかわりにα−４−クロロフェニル
−α−フェニル−１−ピペリジンメタノールを用い、同
様の操作より、化合物１３を得た。
【００６３】ＩＲ（KBr) : 3350, 3010, 2920, 1598, 1
521, 1487, 1444, 1253, 1212, 1151,1091, 1012, 968,
791, 757, 697 ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 1.24 (t, 2H), 1.40 - 1.
65 (m, 2H), 1.68 (quint, 2H, J=6.8Hz), 1.87 (t, 2
H), 2.13 (s, 3H), 2.32 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.35- 2.5
5 (m, 1H), 2.89 (d, 2H, J=11.1Hz), 3.03 (t, 2H),
4.55 (bs, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.18 (d, 1H, J=7.7H
z), 6.26 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=7.7Hz),7.13 (t, 1
H, J=7.1Hz), 7.21 - 7.34 (m, 4H), 7.47 - 7.57 (m,
4H), 8.84 (bs, 1H)
【００６４】実施例１４ 化合物１４：２−〔Ｎ−〔３−〔４−〔（４−クロロフ
ェニル）ヒドロキシフェニルメチル〕−１−ピペリジニ
ル〕プロピル〕−Ｎ−イソプロピル〕アミノ−４−メチ
ルフェノールの合成 化合物８の合成において、化合物２のかわりに化合物１
３を用い、同様の操作より、化合物１４を得た。
【００６５】ＩＲ (Neat) ： 3300, 3020, 2930, 2800,
1597, 1498, 1483, 1468, 1443, 1380, 1253, 1163, 1
088, 1067, 1012, 970, 907, 814, 757, 732ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3）：δ 1.03 (d, 6H, J=6.5Hz), 1.
29 - 1.58 (m, 6H), 1.80 - 1.98 (m, 2H), 2.22 (s, 3
H), 2.20 - 2.45 (m, 3H), 2.80 - 3.00 (m, 4H), 3.08
(sept, 1H, J=6.5Hz), 6.78 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.85
(d, 1H, J=8.3Hz), 6.90 (s, 1H), 7.15 - 7.54 (m, 9
H)
【００６６】実施例１５ 化合物１５：２−〔３−〔４−（４−クロロベンズヒド
リロキシ）−１−ピペリジニル〕プロピル〕アミノ−４
−メチルフェノールの合成 化合物６の合成において、４−ベンズヒドリロキシピペ
リジンのかわりに４−（４−クロロベンズヒドリロキ
シ）ピペリジンを用い、同様の操作より、融点１０４〜
１０６℃の化合物１５を得た。
【００６７】ＩＲ(KBr) ： 3660 - 3250, 1600, 1523,
1488, 1452, 1248, 1240, 1216, 1180, 1164, 1136, 10
84, 1015, 850, 837, 797, 758, 746, 700ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 1.48 - 1.77 (m, 4H), 1.
77 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 2.13 (s, 3
H), 2.34 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.62 - 2.84 (m, 2H), 3.
04 (t, 2H, J=6.1Hz), 3.17 - 3.50 (m, 1H), 4.91 (b
s, 1H), 5.64 (s,1H), 6.17 (d, 1H, J=7.9Hz), 6.26
(s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.14 -7.44 (m, 9
H), 8.88 (bs, 1H)
【００６８】実施例１６ 化合物１６：２−〔３−〔４−（４，４’−ジクロロベ
ンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕アミノ−４−メ
チルフェノールの合成 化合物１の合成において、１−ベンズヒドリルピペラジ
ンのかわりに１−（４，４’−ジクロロベンズヒドリ
ル）ピペラジンを用い、同様の操作より、化合物１６を
得た。
【００６９】ＩＲ (KBr)： 3400, 2900, 2800, 1600, 1
520, 1480 ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 1.65 (t, 2H, J=6.0Hz),
2.01 (s, 3H), 2.15 - 2.5 (m, 10H), 3.01 (t, 2H, J=
6.0Hz), 4.31 (s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 6.16 (approx,
d, 1H, J=7.7Hz), 6.24 (approx, s, 1H), 6.49 (d, 1
H, J=7.7Hz), 7.33 (d, 4H, J=8.7Hz), 7.40 (d, 4H, J
=8.7Hz), 8.88 (bs, 1H)
【００７０】実施例１７ 化合物１７：２−〔Ｎ−〔３−〔４−（４，４’−ジク
ロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕−Ｎ−イ
ソプロピル〕アミノ−４−メチルフェノールの合成 化合物８の合成において、化合物２のかわりに化合物１
６を用い、同様の操作より、オイル状の化合物１７を得
た。
【００７１】ＩＲ (CHCl3）: 2900, 2800, 1490, 1480,
1280ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 0.94 (d, 6H, J=6.4Hz),
1.29 (t, 2H, J=6.7Hz),2.13 (s, 3H), 2.0 - 2.5 (m,
10H), 2.88 (t, 2H, J=6.7Hz), 3.17 (hept, 1H, J=6.4
Hz), 4.28 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.69 (d,
1H, J=8.1Hz),6.83 (s, 1H), 7.30 (d, 4H, J=8.8Hz),
7.37 (d, 4H, J=8.8Hz)
【００７２】実施例１８ 化合物１８：２−〔Ｎ−〔３−（４−ベンズヒドリルピ
ペラジノ）プロピル〕−Ｎ−イソプロピル〕アミノ−４
−メチルフェノールの合成 化合物８の合成において、化合物２のかわりに化合物１
を用い、同様の操作より、オイル状の化合物１８を得
た。
【００７３】ＩＲ (CHCl3）: 3000, 2960, 2900, 1500
ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 0.96 (d, 6H, J=6.5Hz),
1.25 - 1.40 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.1 - 2.45 (m,
10H), 2.90 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.19 (hept, 1H,J=6.5H
z), 4.20 (s, 1H), 6.65 - 6.75 (m, 2H), 6.85 (s, 1
H), 7.05 - 7.45(m, 10H)
【００７４】実施例１９ 化合物１９：２−〔３−〔４−（４，４’−ジフルオロ
ベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕アミノ−４−
メチルフェノールの合成 化合物１の合成において、１−ベンズヒドリルピペラジ
ンのかわりに１−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリ
ル）ピペラジンを用い、同様の操作より、融点１３９〜
１４０℃の化合物１９を得た。
【００７５】ＩＲ (KBr) : 3600 - 2400, 1600, 1500,
1210, 1000, 820 ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 1.55 - 1.75 (m, 2H), 2.
13 (s, 3H), 2.15 - 2.50 (m, 10H), 3.05 (m, 2H), 4.
32 (s, 1H), 6.17 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.25 (s,1H), 6.
51 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.08 (dd, 4H, J=8.8, 8.8Hz),
7.42 (dd, 4H, J=8.8, 5.6Hz), 8.90 (bs, 1H)
【００７６】実施例２０ 化合物２０：２−〔Ｎ−〔３−〔４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕−Ｎ−
イソプロピル〕アミノ−４−メチルフェノール の合成 化合物８の合成において、化合物２のかわりに化合物１
９を用い、同様の操作より、オイル状の化合物２０を得
た。
【００７７】ＩＲ (Neat) : 1730, 1595, 1495, 1220,
1150, 820, 750ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6）：δ 0.98 (d, 6H, J=6.4Hz),
1.25 - 1.35 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 - 2.50 (m,
10H), 2.91 (t, 2H, J=6.7Hz), 3.20 (six, 1H,J=6.4H
z), 4.29 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.72 (d,
1H, J=8.0Hz), 6.85 (s, 1H), 7.08 (dd, 4H, J=8.8,
8.8Hz), 7.42 (dd, 4H, J=5.6, 8.8Hz)
【００７８】実験例１ ラット脳組織の過酸化脂質生成
に対する抑制効果 (1) 脳組織ホモジネートの作製 ラットを二酸化炭素で屠殺し心臓採血後直ちに脳を摘出
し、脳重量を測定した。そして、ホモゲナイザーを用い
て、ＰＢＳ（ｐＨ７．３）で５％(W/V) 組織ホモジネー
トを調製した。なお、ホモゲナイズは、１５秒間（目盛
り１０）で２回、冷却しながら行った。
【００７９】(2) 脳組織ホモジネートの過酸化脂質生
成に対する抑制作用 被検薬剤（濃度１０、１、0.１、0.０１、0.００１μｇ
／ml）５０μｌをポリプロピレンチューブに入れ、脳組
織ホモジネート１mlを加え、３７℃恒温槽中で１２０分
間インキュベートした。その後、１％リン酸0.３ml、１
０％リンタングステン酸0.２ml、0.６７％ＴＢＡ(tioba
rbituric acid)試薬１mlを加え（随時撹拌）、直ちに沸
騰水浴中で２０分間ＴＢＡ反応を行った。５分間氷水中
で放熱させ、ｎ−ブタノールを４ml加え、１０分間振盪
抽出後、３０００ｒｐｍ、１０分、室温（低温にすると
吸光度が変動する。）で遠心分離し、ブタノール層（上
層）の吸光度を波長５３５ｎｍで測定した。３７℃でイ
ンキュベートしたコントロール（ジメチルスルホキシド
のみ添加）と２℃に冷却していたコントロール（ジメチ
ルスルホキシドのみ添加）の吸光度差を１００％過酸化
脂質生成量とし、薬剤の抑制率は以下の式から求めた。
【００８０】
【数１】
【００８１】 Ａ＝３７℃コントロールと２℃コントロールの吸光度差 Ｂ＝薬剤サンプルと２℃コントロールの吸光度差 各濃度で抑制率を用いて最小二乗法により、ＩＣ50値
（μｇ／ml）を求めた。
【００８２】
【表１】
【００８３】実験例２ ＴＰＡ誘発性マウス耳浮腫試験
に対する効果 体重２０ｇ前後の雄性ＩＣＲマウスをエーテル麻酔し、
背面固定した。アセトン：ピリジン：水（９７：２：
１）混液に溶解したＴＰＡ（12-O-Tetradecanoylphorbo
l-13-Acetate:Phorbol 12-Myristate13-Acetate 、１μ
ｇ／２０μｌ）溶液をドライヤーで乾燥させながら左耳
に塗布し、５時間後、頚椎脱臼により屠殺した。両耳を
円形たがね（ポンチ）で打ち抜いて耳重量を測定し、両
耳の重量差を浮腫度の指標としコントロールとの比較に
より抑制％を求めた。なお、各薬剤（１００μｇ／２０
ml）はＴＰＡ溶液に溶解させた。
【００８４】
【表２】
【００８５】製剤例１：錠剤 (1) 本発明化合物（Ｉ） １０ mg (2) 直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６mg メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ (3) 結晶セルロース ２4.０mg (4) カルボキシルメチルセルロース・カルシウム 4.０mg (5) ステアリン酸マグネシウム 0.４mg (1) 、(3) 及び(4) はいずれも予め１００メッシュの篩
に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) をそれぞれ乾燥し
て一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合機
を用いて混合する。全質均等にした混合末に(5) を添加
して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠（杵：6.
３mmφ、6.０mmＲ）して、１錠８５mgの錠剤とした。こ
の錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルムコ
ーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート）や食用性着色剤でコーティングして
もよい。
【００８６】製剤例２：カプセル剤 (1) 本発明化合物（Ｉ） ５０ｇ (2) 乳糖 ９３５ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。
【００８７】製剤例３：注射剤 (1) 本発明化合物（Ｉ）・塩酸塩 ５mg (2) ショ糖 １００mg (3) 生理食塩水 １０ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。
【００８８】製剤例４：軟膏 (1) 本発明化合物（Ｉ） １ｇ (2) プラスチベース ９９ｇ (1) を無水エタノール１０ｇに溶解し、これを約６０℃
に加温した(2) に添加し、攪拌溶解する。均一になった
後、エタノールを減圧留去し、室温まで冷却して軟膏剤
を製造した。
【００８９】
【発明の効果】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）
は、ヒトを含む哺乳動物（ヒト、ウマ、イヌ、マウス、
ラット等）に対して、優れた活性酸素種の生成抑制、捕
捉作用（抗酸化作用）、抗炎症・抗アレルギー作用等を
有するので、抗炎症・抗アレルギー剤等の医薬品等とし
て極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 295/12 295/12 Ａ (72)発明者 後藤 智一 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 杉浦 正典 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 桑原 栄樹 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 梶井 雅彦 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 田中 喜子 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 近藤 隆雄 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 深谷 力 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社ミドリ十字中央研究所内 (56)参考文献 特開 昭56−32474（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/14 A61K 31/445 A61K 31/695 A61P 29/00 A61P 37/08 C07D 211/22 C07D 295/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基又はフェノール
    性水酸基の保護基を、Ｙ3は水素原子又は低級アルキル
    基を、Ｚは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子又
    はトリフルオロメチル基を、Ａ5は水素原子又は低級ア
    ルキル基を、ｔは１〜５の整数を、ｌ及びｍはそれぞれ
    ２〜４の整数を、Ｅ及びＷは同一又は異なって、窒素原
    子又はＣＨを、Ｆは直接結合又は酸素原子を、Ｐ及びＱ
    は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
    ルキル基又は低級アルコキシ基を、Ｒ8は水素原子又は
    水酸基を示す）で表されるアミノフェノール誘導体又は
    その薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 ＯＸに対して 【化２】 がオルト位、Ｙ3がパラ位に結合している請求項１記載
    のアミノフェノール誘導体又はその薬理学的に許容され
    る塩。
  3. 【請求項３】 Ｅが窒素原子およびＦが直接結合である
    請求項１または２記載のアミノフェノール誘導体又はそ
    の薬理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 アミノフェノール誘導体が、２−〔３−
    （４−ベンズヒドリルピペラジノ）プロピル〕アミノ−
    ４−メチルフェノール、２−〔３−〔４−（４−クロロ
    ベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕アミノ−４−
    メチルフェノール、２−〔Ｎ−〔３−（４−ベンズヒド
    リルピペラジノ）プロピル〕−Ｎ−メチル〕アミノ−４
    −メチルフェノール、２−〔３−〔４−（４−クロロベ
    ンズヒドリル）ホモピペラジノ〕プロピル〕アミノ−４
    −メチルフェノール、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３
    −〔４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プ
    ロピル〕アミノ−４−メチルフェノール、２−〔Ｎ−
    〔３−〔４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジ
    ノ〕プロピル〕−Ｎ−イソプロピル〕アミノ−４−メチ
    ルフェノール、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔Ｎ−〔３
    −〔４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プ
    ロピル〕−Ｎ−イソプロピル〕アミノ−４−メチルフェ
    ノール、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３−〔４−（４
    −クロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕アミ
    ノフェノール、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔Ｎ−〔３
    −〔４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プ
    ロピル〕−Ｎ−イソプロピル〕アミノフェノール、２−
    〔３−〔４−（４，４’−ジクロロベンズヒドリル）ピ
    ペラジノ〕プロピル〕アミノ−４−メチルフェノール、
    ２−〔Ｎ−〔３−〔４−（４，４’−ジクロロベンズヒ
    ドリル）ピペラジノ〕プロピル〕−Ｎ−イソプロピル〕
    アミノ−４−メチルフェノール、２−〔Ｎ−〔３−（４
    −ベンズヒドリルピペラジノ）プロピル〕−Ｎ−イソプ
    ロピル〕アミノ−４−メチルフェノール、２−〔３−
    〔４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラ
    ジノ〕プロピル〕アミノ−４−メチルフェノールおよび
    ２−〔Ｎ−〔３−〔４−（４，４’−ジフルオロベンズ
    ヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕−Ｎ−イソプロピ
    ル〕アミノ−４−メチルフェノールからなる群より選ば
    れる化合物である請求項１記載のアミノフェノール誘導
    体又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 請求項１記載のアミノフェノール誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする活
    性酸素種の生成抑制・捕捉剤。
  6. 【請求項６】 請求項１記載のアミノフェノール誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗
    炎症剤。
  7. 【請求項７】 請求項１記載のアミノフェノール誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗
    アレルギー剤。
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