[go: up one dir, main page]

RU2193879C1 - Фармацевтическая композиция для лечения острых нарушений - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения острых нарушений Download PDF

Info

Publication number
RU2193879C1
RU2193879C1 RU2001111025/14A RU2001111025A RU2193879C1 RU 2193879 C1 RU2193879 C1 RU 2193879C1 RU 2001111025/14 A RU2001111025/14 A RU 2001111025/14A RU 2001111025 A RU2001111025 A RU 2001111025A RU 2193879 C1 RU2193879 C1 RU 2193879C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition according
agent
bio
mucoadhesion
cellulose
Prior art date
Application number
RU2001111025/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001111025A (ru
Inventor
Андерс Петтерссон
Кристер НЮСТРЕМ
Original Assignee
Диабакт Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20412702&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2193879(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Диабакт Аб filed Critical Диабакт Аб
Application granted granted Critical
Publication of RU2193879C1 publication Critical patent/RU2193879C1/ru
Publication of RU2001111025A publication Critical patent/RU2001111025A/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/84—Valerianaceae (Valerian family), e.g. valerian
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения острых нарушений. Композиция включает в себя безводную смесь по меньшей мере одного фармацевтически активного агента в виде микрочастиц, прикрепленных к поверхности частиц носителя, которые значительно больше, чем частицы активного агента или агентов, и в основном являются растворимыми в воде в сочетании с агентом, усиливающим биоадгезию и/или мукоадгезию. Изобретение также относится к способу лечения острых нарушений. Фармацевтическая композиция обеспечивает быстрое высвобождение активного вещества через слизистую рта. 2 с. и 19 з.п.ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Данное изобретение относится к быстродействующей фармацевтической композиции для подъязычного введения фармацевтического агента, к способу приготовления такой композиции и к способу лечения острых нарушений с применением такой композиции.
Острые и/или тяжелые нарушения являются обычной причиной экстренного лечения и госпитализации. Одним из наиболее общих нарушений является острая или перемежающаяся боль. В случае раковых больных обычно боль устраняют нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NASIDs) и опиатами, как таковыми или в сочетании. Нуждающимся в опиоиде раковым больным, страдающим от боли, обычно назначают медленно высвобождаемые опиаты (медленно высвобождаемый морфин, или кетобемидон, или чрескожный фентанил). Характерной особенностью раковой боли являются периоды неадекватной аналгезии (перемежающаяся боль). Наиболее часто боли обусловлены увеличенной физической активностью пациентов. Однако лечение перемежающейся боли введением в течение продолжительного времени неравномерных доз длительно действующих аналгетиков вызывает неблагоприятные побочные эффекты, такие как избыточный седативный эффект, тошнота, запор.
Другими нарушениями и состояниями, которые требуют быстродействующего лечения, являются, например, отек легких, желудочно-пищеводный рефлюкс, бессоница и почечнокаменная болезнь.
Имеющиеся в настоящее время пероральные, ректальные или подъязычные композиции характеризуются относительно растянутым периодом начала действия или неопределенными абсорбционными свойствами, что не вполне подходит для устранения острых нарушений.
Состояния острой операционной/постоперационной или травматической/посттравматической боли, а также боли вследствие тяжелого заболевания (например, инфаркта миокарда, почечнокаменной болезни и так далее) обычно лечат опиоидными аналгетиками, которые вводят парентерально (внутривенным или внутримышечным введением), чтобы получить быстрое начало обезболивающего действия. В таких случаях начинающие быстро действовать пероральные альтернативные препараты представляют большой терапевтический интерес. Они также представляют большой интерес для лечения других острых нарушений, чтобы обеспечить быстродействующими терапевтическими композициями, которые можно вводить перорально вместо парентерального или ректального введения.
Однако большинство фармацевтически активных агентов, которые благоприятны для перорального введения, не подходят для глотания. Они, например, могут инактивироваться желудочно-кишечными жидкостями, характеризоваться медленным действием вследствие низкой растворимости в водной среде или высокой чувствительностью к действию ферментов желудочно-кишечного тракта и проявлять плохие абсорбционные свойства, чему служат примером пептидные гормоны. Поэтому более предпочтительно подготовить активное соединение для поглощения слизистыми мембранами полости рта. В этом случае наиболее предпочтительным способом введения оказывается подъязычный способ. При таком введении стандартная доза фармацевтической композиции помещается под язык, и активное соединение всасывается через окружающие мембраны слизистой. Однако при этом способе введения существует риск, что пациент проглотит лекарственное средство при заглатывании слюны.
Для лечения острой боли можно использовать фентанил, N-(1-фенетил-4-пиперидил)-пропиоанилид, или одну из его фармацевтически приемлемых солей. Это соединение является опиоидным агонистом и обладает многими фармакодинамическими эффектами опиатов, таких как морфин и меперидин. Однако по сравнению с этими опиатами фентанил оказывает меньшее снотворное действие, редко вызывает секрецию гистамина, а угнетение дыхания оказывается более кратковременным. Фентанил коммерчески доступен для внутривенного, внутрищечного (трансмукозная лепешка) или чрескожного введения.
После парентерального введения фентанила болеутоляющее действие оказывается более быстрым и менее пролонгированным, чем действие морфина и меперидина. После внутривенного введения обезболивающее действие начинается быстро. Пик аналгезии достигается в течение нескольких минут. После чрезщечного введения с помощью лепешки всасывание лепешки обычно завершается в течение 30 минут, и пик концентраций в плазме достигается примерно через 20 минут, как описано Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(8), p.611-616. Обезболивающее действие появляется в течение 5-15 минут, а пики достигаются приблизительно через 20-50 минут. Хоть это и является улучшением в пределах перорального введения для утилизации желудочно-кишечным трактом, более быстрое начало обезболивания будет значительно благоприятнее для пациента. Кроме того, существенное количество вводимого лепешкой фентанила проглатывается пациентом. Это не желательно и приводит к введению избыточных количеств лекарственного средства, что может привести к увеличению побочных эффектов.
Один аспект изобретения предусматривает лечение острых нарушений пероральным введением по меньшей мере одного фармацевтически активного агента таким образом, который приводил бы к фармакологически эффективным уровням в плазме указанного агента или агентов в течение короткого периода после введения.
Другим аспектом изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, подходящей для такой цели.
Следующий аспект изобретения заключается в обеспечении способа создания такой композиции.
Дополнительный аспект изобретения заключается в обеспечении способа производства лекарственного средства для подъязычного введения, содержащего физиологически эффективную дозу по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения, пригодного для лечения острых нарушений.
Описание чертежа
На чертеже показан результат исследования биологической доступности активного агента в композиции, согласно изобретению. Фигура является диаграммой, на которой изображено изменение концентрации агента в плазме в зависимости от времени после введения.
Согласно изобретению пероральное лечение острых нарушений включает в себя подъязычное введение предписанной смеси, содержащей фармакологически эффективное количество по меньшей мере одного фармацевтически активного агента. Названный агент или агенты вводят подъязычно в сочетании с соединением, усиливающим биологическую адгезию и/или мукоадгезию.
Согласно изобретению также предусматривается одноразовая фармацевтическая композиция для подъязычного введения, содержащая фармакологически эффективное количество по крайней мере одного фармацевтически активного агента.
Данная композиция снижает возможность поглощения неопределенного количества лекарственного средства с проглатываемой слюной и делает возможным введение небольших количеств вышеназванного агента или агентов. Поэтому существенно снижается риск побочных эффектов и в организме пациента, а также изменчивость терапевтического ответа среди больных. Таким образом, снижается риск аккумуляции лекарственного средства, делая фармацевтический препарат достаточно подходящим для повторного назначения пациентам, страдающим острыми нарушениями.
Количество активного агента или агентов, содержащихся в фармацевтической композиции согласно изобретению, очевидно зависит от ряда факторов, которые оцениваются лечащим врачом. Среди таких факторов можно упомянуть используемое определенное вещество и тип нарушения, которое лечат, медицинский статус пациента и остальные.
Когда используют фентанил для лечения острой или перемежающейся боли, композиция согласно изобретению должна содержать от 0,05 вплоть до 20 весовых процентов фентанила или одной из его фармацевтически приемлемых солей. Более предпочтительно, если композиции содержат от 0,05 до 5 весовых процентов фентанила и особенно от 0,1 до 1 весового процента. Содержание также можно выражать как количество фентанила в стандартной дозе композиции, такой как таблетка. В этом случае стандартная доза должна содержать от 0,05 до 20 мг и предпочтительно от 0,1 до 5 мг фентанила. Когда используется фентанил в виде соли, эти проценты и количества следует соответственно пересчитывать.
К тому же согласно изобретению подъязычная композиция содержит предписанную смесь одного или более веществ биоадгезивных и/или мукоадгезивных носителей, покрытых фармацевтически активным агентом или агентами в мелкозернистой форме.
Предпочтительно получать композиции согласно изобретению с использованием способа приготовления быстро растворяющихся композиций предписанных смесей, описанных в Европейском патенте ЕР 0324725. В данных композициях лекарственное средство в мелко диспергированном состоянии покрывает поверхность существенно более крупных частиц носителя. Такие композиции подвержены быстрой дезинтеграции в воде, таким образом рассеивая содержимое в них - микроскопические частицы лекарственного средства.
Однако до настоящего времени сообщалось только, что предыдущий уровень техники использования предписанной смеси для быстрого растворения лекарственного средства подходит для общепринятой пероральной лекарственной терапии, то есть для твердых лекарственных форм, которые следует проглатывать. При приеме таких препаратов растворение частиц лекарственного вещества происходит в желудке, то есть в среде, где имеется относительно большой объем жидкости, которая может растворить лекарственные частицы. Из всей предшествующей литературы по данной области исследование растворения предписанных смесей проводили в большом объеме воды, обычно 1 литре. Возможность использования предписанных смесей для подъязычного введения, когда объем жидкости, доступной в качестве растворителя, ограничен до нескольких миллилитров, не рассматривается как осуществимый подход. Поэтому оказалось неожиданным, что данная форма препарата в виде твердой лекарственной формы и способ введения дают позитивные и благоприятные результаты. В такой предписанной смеси активный агент или агенты имеют средний размер частиц меньше 10 мкм. Данный размер определяется на основании масс, получаемых непосредственно, например, путем сухой фильтрации, известной специалистам в данной области.
Согласно изобретению агент, усиливающий биоадгезию и/или мукоадгезию, дополнительно добавляется к частицам носителя. Агент, усиливающий биоадгезию и/или мукоадгезию, эффективно способствует прикреплению активного агента или агентов к слизистой рта и к тому же может набухать и увеличиваться в объеме при контакте с водой, что, таким образом, способствует дезинтеграции таблетки или частицы носителя при смачивании слюной. Тогда агент, усиливающий био/мукоадгезию, должен присутствовать на поверхности частиц носителя, но, возможно, он также может находиться внутри данных частиц, как описывается ниже.
Выражение "мукоадгезия" предназначается для указания на адгезию на мембранах слизистой, которые покрыты слизью, такие как мембраны в полости рта, тогда как выражение "биоадгезия" предназначается для указания на адгезию на биологических поверхностях более общих, включая мембраны слизистой, не покрытые слизью. Вообще данные выражения дублируются как определения и обычно могут использоваться как взаимозаменяющие, хотя выражение "биоадгезия" имеет более широкий смысл. В данном описании и формуле изобретения оба выражения соответствуют одной и той же цели в отношении объектов изобретения, что выражается использованием общего термина "био/мукоадгезия".
Приемлемые частицы носителя содержат от 0,1 вплоть до 25 весовых процентов соединения, усиливающего био/мукоадгезию, от всей композиции. На деле установлено, что содержание ниже 1 весового процента дает недостаточный био/мукоадгезвный эффект. Предпочтительный диапазон содержания агента, усиливающего био/мукоадгезию, составляет от 1 до 15 весовых процентов.
Предпочтительно агент, усиливающий био/мукоадгезию, является полимерным веществом, предпочтительно веществом со средней молекулярной массой свыше 5000 (средний вес). Уровень гидратации пограничного слоя агента, усиливающего адгезию слизистой, имеет значение для проявления био/мукоадгезивных сил. Поэтому, чем скорее набухает полимер, тем скорее происходит инициация био/мукоадгезии. Согласно изобретению гидратация биоадгезивных соединений также делает их пригодными в качестве усилителей абсорбции.
Предпочтительно размер частиц носителя составляет от 50 до 750 мкм и более предпочтительно от 100 до 600 мкм. Хотя можно использовать размер частиц вне указанной области, практические трудности выявляются на практике при приготовлении фармацевтических препаратов из частиц, имеющих такие размеры. Используемый носитель может содержать любое вещество, которое является фармацевтически приемлемым, имеет высокую растворимость в воде и которое может быть соединено в частицы, подходящие для включения в них агента, усиливающего био/мукоадгезию. Ряд таких веществ известен специалистам в данной области. В качестве соответствующих примеров можно упомянуть углеводы, такие как сахар, маннит и лактоза, или фармацевтически приемлемые неорганические соли, такие как хлорид натрия или фосфат кальция.
В соответствии с одним особо предпочтительным аспектом изобретения носитель также содержит вещество, способствующее фрагментации. Под веществом, способствующем фрагментации, подразумевают хрупкий материал, который быстро размельчается и распадается, когда фармацевтическая композиция, часть которой оно составляет, прессуется в таблетки. Если агент, усиливающий био/мукоадгезию, тоже включается в носитель, а также присоединяется к поверхности носителя, тогда другие поверхности агента, усиливающего био/мукоадгезию, могут гидратироваться. Данный эффект особенно выражен, когда агент, усиливающий био/мукоадгезию, также служит в качестве дезинтегратора. Установлено, что маннит и лактоза особенно подходят в качестве агента, способствующего фрагментации.
Добавление в композицию фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества также является предпочтительной особенностью изобретения. Повышенное увлажняющее действие поверхностно-активного вещества усиливает гидратацию частиц носителя, что приводит к более быстрой инициации био/мукоадгезии. Поверхностно-активное вещество должно быть в мелкодиспергированной форме и однородно смешанным с активным агентом или агентами. Количество поверхностно-активного вещества должно составлять от 0,5 до 5 весовых процентов от композиции и предпочтительно от 0,5 до 3 весовых процентов.
В качестве подходящих примеров поверхностно-активных веществ можно упомянуть лаурилсульфат натрия, полисорбаты, соли желчных кислот и их смеси.
Различные полимеры, известные в данной области, можно использовать в качестве агентов, усиливающих био/мукоадгезию. Помимо полимерной природы важна их способность набухать. С другой стороны, также важно то, что они по существу не растворимы в воде. Фактор их набухания по объему при контакте с водой или слюной предпочтительно должен составлять по меньшей мере 10, тогда как более предпочителен фактор, составляющий по меньшей мере 20. Примеры таких агентов, усиливающих био/мукоадгезию, включают производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), метилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaCMC); производные крахмала, такие как умеренно поперечносшитый крахмал; акриловые полимеры, такие как карбомер и его производные (поликарбофил, карбополR и так далее); оксид полиэтилена (РЕО); хитозан (поли-D-глюкозамин); естественные полимеры, такие как желатин, алгинат натрия, пектин; склероглюкан; ксантановая камедь; гуар-гум; поли-со-(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид); микрокристаллическую целлюлозу (авицелR); и кросскарамелозу. Также можно использовать сочетания двух или более био/мукоадгезивных полимеров. Как правило, любой физиологически приемлемый агент, характеризующийся био/мукоадгезивными свойствами, можно успешно использовать для включения в носитель. Био/мукоадгезивность можно определять in vitro, например, согласно G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989.
Некоторые подходящие коммерческие источники представленных био/мукоадгезивных полимеров включают в себя следующие:
КарбополR, акриловый сополимер - BF Goodrich Chemical Со., Cleveland, 08, USA;
HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NEC (натрозол) - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;
НРС (клуцелR) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NaCMC - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA;
PEO - Aldrich Chemicals, USA;
Алгинат натрия - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
Пектин - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA;
Ac-Di-SolR (модифицированная целлюлозная смола с высокой набухаемостью) - FMC Corp., USA;
Актигум - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, France;
Сатиаксан - Sanofi BioIndustries, Paris, France;
ГантрезR - ISP, Milan, Italy;
Хитозан - Sigma, St Louis, MS, USA.
В зависимости от типа и пропорции используемого агента, усиливающего био/мукоадгезию, могут изменяться скорость и интенсивность био/мукоадгезии. В соответствии с одним из предпочтительных аспектов изобретения предпочтительны вещества с высокой и быстрой способностью набухать.
Для того чтобы фармацевтическая композиция согласно изобретению функционировала должным образом при добавлении к ней агента, усиливающего био/мукоадгезию, данный агент следует помещать на поверхности частиц носителя. В таком случае агент, усиливающий био/мукоадгезию, может добавляться к смеси частиц носителя несколькими способами. В предпочтительном аспекте изобретения мелкозернистый агент, усиливающий био/мукоадгезию, смешивается вместе с крупнозернистым носителем в течение достаточного времени, чтобы получить предписанную смесь, где более мелкие частицы существуют как отдельные основные частицы, прикрепленные к поверхности частиц носителя. Таким образом, агент, усиливающий био/мукоадгезию, добавляется в смесь тем же способом, что и активное соединение, описанным в Европейском патенте 0324725.
Еще в одном аспекте согласно изобретению агент, усиливающий био/мукоадгезию, помимо его периферического расположения на поверхности частиц носителя, также может быть включен в частицы носителя различными способами. Например, мелкодиспергированный носитель может гранулироваться вместе с мелкодиспергированным био/мукоадгезивным агентом в жидкости, которая не растворяет био/мукоадгезивный агент или не вызывает его набухание. В таком случае сухие составные части сначала смешиваются, а полученная смесь затем смачивается не растворяющей/не вызывающей набухание жидкостью, такой как абсолютный спирт. Полученная масса дробится, например, путем пропускания ее через фильтр Затем она высушивается и мелко размалывается. Альтернативно влажная масса может высушиваться, а затем размалываться. Согласно изобретению другим способом производства частиц носителя является растворение носителя в растворителе, который не будет растворять агент, усиливающий био/мукоадгезию, или вызывать его набухание с последующим добавлением агента, усиливающего био/мукоадгезию, к раствору выпариванием растворителя и гранулированием остатка. Другие способы также понятны специалистам в данной области. Независимо от применяемого способа на конечной стадии получают фракцию гранул носителя приемлемого размера, содержащую агент, усиливающий био/мукоадгезию, например, пропусканием смесей частиц через фильтр или сито с соответствующим размером пор, например меш US от 35 до 170.
Предпочтительно агент, усиливающий био/мукоадгезию, имеет размер частиц между 1 и 100 мкм. Когда частицы данного агента смешивают с частицами носителя с образованием предписанной смеси, размер образующихся в результате частиц находится в пределах более нижней части интервала размеров и оказывается ниже 10 мкм. Когда агент, усиливающий био/мукоадгезию, включают в состав частиц носителя, размеры его частиц могут находится в пределах верхней части интервала размеров.
Изобретение, в частности, направлено на введение лекарственных средств, используемых для лечения состояний, таких как боль, бессоница, аллергические состояния и отек легких, когда желателен быстрый и временный эффект. В качестве не ограничивающих примеров таких лекарственных средств можно упомянуть морфин (аналгетик), фентанил (аналгетик), алфентанил (аналгетик), суфентанил (аналгетик), бупренорфин (аналгетик), пизотифен (аналгетик), суматриптан (аналгетик), индометацин (аналгетик), сулиндак (аналгетик), диклофенак (аналгетик), кеторолак (аналгетик), пироксикам (аналгетик), теноксикам (аналгетик), ибупруфен (аналгетик), напроксен (аналгетик), кетопрофен (аналгетик), бутазолидин (аналгетик), фенилбутазон (аналгетик), диазепам (бессоница), оксазепам (бессоница), зориклон (бессоница), золпидем (бессоница), пропиомазин (бессоница), валериана (бессоница), левомепромазин (бессоница), циклизин (аллергия), цетирицин (аллергия), терфенадин (аллергия), акривастин (аллергия), фексофенадин (аллергия) и фуросемид (диуретик).
Другие лекарственные средства, для которых благоприятна повышенная абсорбция и которые могут использоваться при состояниях, когда желательно быстрое начало действия, включают в себя различные пептиды и ферменты, такие как предсердные натрийуретические пептиды (ANP, ANF, аурикулин) (диуретик), мозговые натрийуретические пептиды (диуретики), ингибиторы агрегации тромбоцитов (антикоагулянты), стрептокиназа (антикоагулянт), гепарин (антикоагулянт), урокиназа (антикоагулянт), ингибиторы ренина (гипертензия), инсулин (антидиабетическое средство) и пептид, вызывающий сон (бессоница), но не ограничиваются перечисленным.
Кроме того, примеры лекарственных средств, когда исключено действие желудочной кислоты и когда поглощение активного лекарственного средства, содержащего слюну, может быть снижено био/мукоадгезивными свойствами данных композиций, включают производные бензимидазола, используемые как ингибиторы Н+, К+ и АТФ-азы (снижение желудочной кислоты), такие как омепразол, пантопразол, перпразол и лансопразол, но не ограничиваются ими. Другие ингибиторы Н+, К+ и АТФ-азы включают в себя алиллизотиоционат, трифторперазид, нолиниум бромид, RP 40749 и феноктимин.
Изобретение, в частности, подходит для введения фентанила и его фармацевтически приемлемых солей, таких как цитрат или малеат, которые не растворяются быстро в воде. Соответственно частицы фентанила или его солей имеют максимальный размер частиц приблизительно 24 мкм, но предпочтительно приблизительно не более 10 мкм. Фентанил способен прикрепляться к частицам носителя при сухом смешивании ингредиентов во время достаточно продолжительного периода времени. Этот период может меняться в соответствии с используемым смешивающим оборудованием. У специалистов в данной области не возникнут трудности при экспериментальном определении соответствующего времени смешивания для данного сочетания активного вещества, агента, усиливающего био/мукоадгезию, и носителя при использовании определенного смешивающего оборудования.
Другой предпочтительный аспект изобретения включает в себя дезинтегратор в составе композиции согласно изобретению. Такой агент, который будет ускорять рассеивание частиц носителя. Согласно изобретению примеры деинтеграторов включают в себя поперечносвязанный поливинилпирролидон, карбоксиметилкрахмал, естественный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозную смолу и их смеси.
Предпочтительное содержание дезинтегратора составляет от 1% до 10% композиции. Как видно, определения дезинтегратора и агента, усиливающего био/мукоадгезию, до некоторой степени совпадают, и может оказаться предпочтительным, чтобы обе функции осуществлялись одним и тем же веществом. Однако важно отметить, что эти два класса наполнителей не эквивалентны, и существуют эффективно функционирующие дезинтеграторы, которые не проявляют био/мукоадгезивных свойств, и наоборот.
Предписанные смеси, приготовленные в соответствии с данным изобретением, можно включать в различные виды фармацевтических препаратов, предназначенных для подъязычного введения. Независимо от формы, придаваемой препарату, важно, что препарат по существу является безводным, так как его характерная особенность - усиление био/мукоадгезии - является следствием его практически мгновенной гидратации при осуществлении контакта с водой или слюной. Преждевременная гидратация резко снижает усиливающие адгезию свойства и приводит к преждевременному растворению активного вещества.
Фармацевтическую композицию для предпочтительного подъязычного способа введения можно получать соединением вышеупомянутой предписанной смеси с обычными фармацевтическими добавками и наполнителями, используемыми для подъязычных препаратов. Соответствующие способы изготовления хорошо известны специалистам в данной области; см., например, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman H.A. et al.; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel 1989, p.354-356, и литературу, цитируемую там. Приемлемые добавки содержат дополнительные носители, консерванты, смазочные масла, агенты, обеспечивающие скольжение, дезинтеграторы, вкусовые вещества и красители.
Таким образом, изобретение обеспечивает лекарственную форму, несложную и дешевую для производства, которая обеспечивает возможность быстрого высвобождения активного вещества, усиливает быстрое поглощение активного агента или агентов через слизистую рта и усиливает поглощение иных плохо растворимых веществ, таких как пептиды. Применение низкой дозы активного агента предназначается для поддержания кратковременного действия, а также для предоставления возможности повторного применения пациентами при необходимости лечения повторяющихся острых нарушений.
Изобретение иллюстрируется более подробно упоминанием примеров, представляющих предпочтительные направления, однако ими не ограничивается.
Пример 1. Приготовление быстро разлагающейся таблетки с усиливающими био/мукоадгезию свойствами
Партию из 1000 таблеток получали из следующих смесей: 81,5 г маннита и 2,0 г Ac-Di-SolR (дезинтегратор и агент, усиливающий био/мукоадгезию) смешивали приблизительно с 170 мл абсолютного спирта. Высушенную смесь пропускали через металлическое сито с размером пор 1 мм меш, и полученную фракцию, имеющую размер частиц приблизительно от 250 до 450 микрон, смешивали с 500 мг микронизированного фентанила и с 1,0 г мелкозернистого лаурилсульфата натрия (поверхностно-активное вещество) в течение 50 часов. Полученную смесь примешивали к 5,0 г авицелаR, рН 101, и 10,0 г алгината натрия (агент, усиливающий био/мукоадгезию и дезинтегратор) в течение 60 минут. Полученную смесь прессовали в таблетки при давлении уплотнения 200 МПа, каждая таблетка имела вес 100 мг и содержала 0,5 мг фентанила.
Скорость растворения полученной таким образом таблетки исследовали согласно USP XXIII (способ перемешивания лопастью) при двух различных скоростях перемешивания, 25 и 100 оборотов в минуту.
Пример 2. Приготовление быстро разлагающейся таблетки с усиливающими био/мукоадгезию свойствами
Партию 1000 таблеток получали из следующей смеси: 91,0 г маннита (гранулы с размером частиц от 250 до 450 мкм) и 1,0 г лаурилсульфата натрия и 500 мг микронизированного фентанила смешивали в V-смесителе в течение 24 часов. После этого 5,0 г авицелаR, pН 101, и 2,0 г Ас-Di-SolR (оба использовались в качестве дезинтегратора и в качестве агента, усиливающего био/мукоадгезию) примешивали в течение дополнительных 2 часов. Наконец, 0,5 г стеарата магния примешивали в течение 2 минут. Полученную таблеточную массу прессовали в таблетки при давлении уплотнения 130 МПа.
Каждая таблетка содержала 0,5 мг фентанила.
Время дезинтеграции тестировали с использованием аппарата, описанного в Ph. Eur. (последний выпуск).
Обнаружено, что время дезинтеграции менее 15 секунд.
Для сравнения также получали общепринятые быстро растворяющиеся таблетки. Сухой маннит, имеющий размер частиц 250-450 микрон, насухо смешивали с микронизированным фентанилом без какого-либо дальнейшего добавления наполнителей. Время смешивания составляло 50 часов. Полученную смесь прессовали в таблетки при давлении уплотнения 200 МПа, каждая таблетка содержала 0,5 мг фентанила.
Результаты данного исследования показали, что предписанная смесь с био/мукоадгезивными свойствами согласно изобретению (пример 1) имеет скорость растворения, равную скорости общепринятой быстро растворяющейся таблеточной композиции. Целая таблетка растворялась в течение 2 минут. Кроме того, быстрая дезинтеграция, установленная для таблеток примера 2, оказалась такой же или даже лучшей, чем дезинтеграция обычной таблетки.
Пример 3. Оценка всасывания при подъязычном введении
Пациенту, страдающему от перемежающейся боли вследствие рака, вводили 400 мкг фентанила в виде подъязычной таблетки, приготовленной, как описано в примере 1. Концентрацию фентанила в плазме регистрировали в течение 240 минут после введения; результаты представлены на сопровождающей фигуре.
Видно, что всасывание фентанила было быстрым с достижением максимальной величины уже через 5 минут. Это показывает, что согласно изобретению подъязычный препарат обеспечивает быстрое поглощение активного агента, даже если очень небольшой объем жидкости доступен для растворения в данном способе введения.
Пример 4. Оценка био/мукоадгезивных свойств
Для оценки in vitro био/мукоадгезивных свойств композиции согласно данному изобретению использовали способ, позволяющий определять усиливающие био/мукоадгезию свойства непосредственно на конечных лекарственных формах (Sala, G. E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). Оценка базировалась на измерениях потока воды, требуемой для удаления активного вещества с мембраны кишечника кролика. Полоску слизистой кролика помещали горизонтально в подходящую камеру с контролируемой температурой при 37oС. Ткань сначала промывали предварительно установленными объемами воды с помощью перистальтического насоса. Предварительно спрессованные композиции согласно примеру 1 (5-15 мг) затем помещали на ткань и оставляли на 2 минуты, чтобы обеспечить надлежащее растворение. За этим следовала элюция водой, подаваемой перистальтическим насосом, в течение 10 минут. Вымываемый фентанил собирали и определяли его количество радиоиммуноанализом (RIA), чтобы установить процент удаленного фентанила. Последующие исследования проводили, используя увеличивающиеся скорости элюционного потока. Результаты представлены в таблице; проценты удаленного при высокой скорости потока перечислены для:
А Био/мукоадгезивной смеси согласно изобретению (пример 1);
В Био/мукоадгезивной смеси согласно изобретению (пример 2);
С Традиционной смеси для быстрого растворения, не содержащей агента, усиливающего био/мукоадгезию.
Пример 5. Приготовление быстро разлагающейся таблетки для введения фуросемида
Быстро разлагающиеся таблетки с био/мукоадгезивными свойствами для подъязычного введения были получены согласно примеру 1, каждая таблетка содержала 20 мг фуросемида. Таблетки обладали свойством быстро высвобождать фуросемид, который к тому же лучше всасывался через слизистую рта по сравнению с обычными пероральными композициями. Препарат может применяться для лечения отека легких.
Пример 6. Приготовление быстро разлагающихся таблеток для введения предсердного натрийуретического пептида (ANP)
Быстро разлагающиеся таблетки с био/мукоадгезивными свойствами, которые, кроме того, повышают всасывание больших молекул при подъязычном введении, были получены согласно примеру 1, каждая таблетка содержала 0,7 мг ANP. Таблеткам было свойственно быстрое высвобождение ANP и повышенное всасывание ANP через слизистую рта по сравнению с общепринятыми пероральными композициями. Препарат может быть использован для лечения отека легких.
Пример 7. Приготовление быстро разлагающихся таблеток для введения омепразола
Быстро разлагающиеся таблетки с био/мукоадгезивными свойствами для подъязычного введения были получены согласно примеру 1, каждая таблетка содержала 10 мг омепразола. Таблетки показали быстрое высвобождение омепразола и увеличенное всасывание омепразола через слизистую рта, а также сниженное заглатывание омепразола со слюной по сравнению с обычными пероральными препаратами. Препарат может применяться для лечения желудочно-пищеводного рефлюкса.
Пример 8. Приготовление быстро разлагающихся таблеток для введения диклофенака
Быстро разлагающиеся таблетки с био/мукоадгезивными свойствами для подъязычного введения были приготовлены согласно примеру 1, каждая таблетка содержала 50 мг диклофенака. Таблетки показали быстрое высвобождение диклофенака и увеличенное всасывание диклофенака через слизистую рта по сравнению с обычными пероральными препаратами. Препарат может применяться для лечения болезненных состояний, таких как нефролитиаз.
В предшествующем описании данное изобретение описывалось с ссылками на различные примеры и предпочтительные направления. Однако специалистам в данной области ясно, что сфера действия изобретения не ограничивается этими примерами и направлениями и что возможны дальнейшие модификации и изменения без отступления от сути изобретения. Таким образом, сфера действия изобретения ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.

Claims (21)

1. Фармацевтическая композиция для лечения острых нарушений путем подъязычного введения, содержащая существенно безводную смесь микрочастиц по меньшей мере одного фармацевтически активного агента, прикрепленного к поверхности частиц носителя, причем указанные частицы значительно больше, чем указанные микрочастицы, и являются водорастворимыми, и агента, усиливающего биоадгезию и/или мукоадгезию, в основном прикрепленного к поверхности частиц носителя.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что микрочастицы указанного активного агента или агентов имеют на основе массы средний диаметр менее 10 мкм.
3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что средний диаметр частиц носителя после фильтрации составляет менее 750 мкм, предпочтительно от 100 до 600 мкм.
4. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что частицы носителя содержат хрупкий материал, который легко фрагментируется при прессовании.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что частицы носителя содержат от 0,1 до 25 вес. % агента, усиливающего био/мукоадгезию, предпочтительно от 1 до 13 вес. % от всей композиции.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что агент, усиливающий био/мукоадгезию, выбран из группы, состоящей из акриловых полимеров, производных целлюлозы, естественных полимеров, имеющих био/мукоадгезионные свойства, и их смесей.
7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что агент, усиливающий био/мукоадгезию, выбран из группы, состоящей из производных целлюлозы и включающей в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и модифицированную целлюлозную смолу; кросскарамеллозу; модифицированный крахмал; акриловые полимеры, включая карбомер и его производные; полиэтиленоксид; хитозан; желатин; алгинат натрия; пектин; склероглюкан; ксантановую камедь; гуар-гум; полисо-(метил)виниловый эфир-малеиновый ангидрид; и их смеси.
8. Композиция по любому одному из пп. 1-7, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в мелкодисперсной форме, однородно смешанное с активным агентом или агентами.
9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 0,5 до 5 вес. % от композиции, предпочтительно от 0,5 до 3 вес. %.
10. Композиция по п. 8 или 9, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полисорбатов, солей желчных кислот и их смесей.
11. Композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что частицы носителя содержат водорастворимый, фармацевтически приемлемый углевод и/или неорганическую соль.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что частицы носителя содержат по меньшей мере одно из следующих веществ: маннит, лактозу, фосфат кальция и сахар.
13. Композиция по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что частицы носителя содержат по меньшей мере один фармацевтический дезинтегрирующий агент, способствующий распространению микрочастиц активного агента или агентов по сублингвальной слизистой.
14. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из поперечно-связанного поливинилпирролидона, карбоксиметилкрахмала, естественного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозной смолы и их смесей.
15. Композиция по п. 13 или 14, отличающаяся тем, что дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от 1 до 10 вес. % от композиции.
16. Композиция по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что фармацевтически активный агент представляет собой фентанил или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Композиция по любому из пп. 1-16 для лечения острых нарушений путем подъязычного введения.
18. Композиция по п. 16 для лечения острой и перемежающейся боли путем подъязычного введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли.
19. Способ лечения острых нарушений, при котором индивидууму, страдающему указанным нарушением, вводится подъязычно по меньшей мере одна стандартная доза существенно безводной фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного фармацевтически активного агента в виде микрочастиц, прикрепленных к поверхности частиц носителя, которые значительно больше, чем указанные микрочастицы, и в основном являются водорастворимыми, и агента, усиливающего биоадгезию и/или мукоадгезию.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что фармацевтически активный агент является фентанилом или его фармацевтически приемлемой солью.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что фентанил вводят в количестве от 0,05 до 20 мг, предпочтительно от 0,1 до 5 мг на стандартную дозу.
RU2001111025/14A 1998-09-24 1999-09-24 Фармацевтическая композиция для лечения острых нарушений RU2193879C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803240-2 1998-09-24
SE9803240A SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 A pharmaceutical composition having a rapid action

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2193879C1 true RU2193879C1 (ru) 2002-12-10
RU2001111025A RU2001111025A (ru) 2004-02-20

Family

ID=20412702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001111025/14A RU2193879C1 (ru) 1998-09-24 1999-09-24 Фармацевтическая композиция для лечения острых нарушений

Country Status (29)

Country Link
US (8) US6761910B1 (ru)
EP (5) EP2805716B1 (ru)
JP (1) JP3381220B2 (ru)
KR (1) KR100760536B1 (ru)
CN (1) CN1173694C (ru)
AT (1) ATE365540T1 (ru)
AU (1) AU764346B2 (ru)
BG (1) BG65502B1 (ru)
BR (1) BRPI9913945B8 (ru)
CA (3) CA2345121C (ru)
CY (5) CY1107711T1 (ru)
CZ (2) CZ306387B6 (ru)
DE (1) DE69936393T2 (ru)
DK (5) DK2236133T3 (ru)
EE (3) EE05555B1 (ru)
ES (5) ES2433930T3 (ru)
HU (2) HU230342B1 (ru)
IL (1) IL142135A0 (ru)
LU (1) LU92636I2 (ru)
MX (1) MXPA01003068A (ru)
NO (1) NO332226B1 (ru)
NZ (1) NZ510284A (ru)
PL (2) PL204264B1 (ru)
PT (5) PT2236133E (ru)
RU (1) RU2193879C1 (ru)
SE (1) SE9803240D0 (ru)
SK (1) SK283302B6 (ru)
TR (1) TR200100855T2 (ru)
WO (1) WO2000016750A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2335288C2 (ru) * 2003-06-02 2008-10-10 Сигма Фарма Лтда Фармацевтическая композиция на основе агониста бензодиазепина
RU2426529C2 (ru) * 2005-06-29 2011-08-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Орально распадающийся порошок, содержащий цилостазол и маннит
RU2428186C2 (ru) * 2007-03-02 2011-09-10 Теика Фармасьютикал Ко., Лтд. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, изделие, сохраняющее лекарственную композицию, и содержащий ее препарат для чрескожной абсорбции

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
AU2001281746C1 (en) 2000-07-31 2010-09-09 ISTITUTO GENTILI S.r.l. Fentanyl composition for nasal administration
DK1341528T3 (da) * 2000-12-07 2012-03-26 Nycomed Gmbh Hurtigtopløsende tablet omfattende en syrelabil aktiv bestanddel
US20020106407A1 (en) * 2000-12-11 2002-08-08 Dennis Coleman Method and apparatus for treating breakthrough pain
JP4850346B2 (ja) * 2001-03-15 2012-01-11 救急薬品工業株式会社 粘膜貼付剤
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
WO2003063840A2 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
KR20040098023A (ko) * 2002-03-26 2004-11-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 약물 미세입자
ES2199061B1 (es) * 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
SI1575569T1 (sl) 2002-12-13 2010-12-31 Durect Corp Oralni sistem dostave zdravila, ki obsega visokoviskozne tekoče nosilne materiale
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
KR20050096950A (ko) * 2003-01-31 2005-10-06 오렉쏘 에이비 신속-작용 약학 조성물
ITRM20030288A1 (it) * 2003-06-10 2004-12-11 Valerio Cioli Somministrazione sublinguale di antinfiammatori non steroidei (fans)
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
AU2004311879B2 (en) * 2003-12-31 2010-08-05 Phoenix Labs Unlimited Company Effervescent oral opiate dosage form
CN102078310B (zh) * 2003-12-31 2013-01-23 奇马实验室公司 大体线性的泡腾口服芬太尼剂型和施用方法
US7858121B2 (en) * 2003-12-31 2010-12-28 Cima Labs, Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl
EP1715853A4 (en) * 2004-02-17 2012-07-18 Transcept Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS FOR THE DISTRIBUTION OF HYPNOTICS IN THE FIELD OF MUNICHCHLEIMHÄUTE AND USE METHOD THEREOF
US8163114B2 (en) * 2004-04-07 2012-04-24 New Jersey Institute Of Technology Netshape manufacturing processes and compositions
PL2422789T3 (pl) * 2004-05-19 2018-09-28 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Wstrzykiwalna kompozycja zawierająca deoksycholan sodu
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
US20060127468A1 (en) 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
GB0423800D0 (en) * 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
JP5112882B2 (ja) * 2005-01-14 2013-01-09 シーマ・ラブス、インコーポレイテッド 曲げてから剥がす錠剤パッケージ
US20060278558A1 (en) * 2005-01-14 2006-12-14 Michelle Nivala Non-tearable child resistant blister package
KR20070111497A (ko) * 2005-02-10 2007-11-21 오렉쏘 에이비 약의 경점막 투여에 유용한 새로운 약학 조성물
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
MX2007011977A (es) * 2005-03-28 2007-12-07 Orexo Ab Composiciones farmaceuticas novedosas utiles en el tratamiento del dolor.
EP1863454A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Orexo AB New pharmaceutical compositions useful in the treatment of migraine
CN101141949B (zh) * 2005-03-28 2010-12-08 奥瑞克索股份公司 用于治疗帕金森病的药物组合物
ZA200710205B (en) * 2005-05-25 2009-03-25 Transcept Pharmaceuticals Inc Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070123562A1 (en) * 2005-05-25 2007-05-31 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the-night insomnia
US20070104763A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Navinta Llc Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
MX374396B (es) * 2006-01-25 2025-03-06 Insys Therapeutics Inc Rocio de fentanilo sublingual.
MX2008012794A (es) * 2006-04-03 2008-10-15 Teva Pharma Microparticulas de farmacos.
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
KR101474871B1 (ko) * 2006-05-23 2014-12-19 오라헬쓰 코포레이션 아카시아 껌 접착제를 갖는 2층 구강 접착 정제
ITMI20061117A1 (it) * 2006-06-09 2007-12-10 Michele Bonanomi Una composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di vaccini metodo per la sua preparazione e sui usi
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
TW200824693A (en) 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
DK2101740T3 (da) 2006-12-04 2013-11-18 Orexo Ab Nye ikke-misbrugs-farmaceutiske sammensætninger omfattende opioider
WO2008070795A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
EP2556830A1 (en) 2006-12-19 2013-02-13 University Of Virginia Patent Foundation Combined effects of topiramate, ondansetron and naltrexone on alcohol consumption
DE102007010109A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-04 Henkel Ag & Co. Kgaa Wirkstoffträgersysteme
EP2067471B1 (en) 2007-12-06 2018-02-14 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
WO2009076236A2 (en) * 2007-12-06 2009-06-18 Pain Therapeutics, Inc. Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same
WO2009098169A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Alpex Pharma Sa Orally disintegrating tablets with speckled appearance
US20090263476A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
SE533540C2 (sv) * 2008-12-19 2010-10-19 Neoinvent Medical Engineering Ab Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
JP5702526B2 (ja) 2009-04-30 2015-04-15 Ｅｓファイバービジョンズ株式会社 抗ウイルス性を有する硫酸化セルロースを担持させた繊維集合体
US8901113B2 (en) 2009-09-30 2014-12-02 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
EP2493457B1 (en) 2009-10-30 2017-08-09 IX Biopharma Ltd Fast dissolving solid dosage form
US12186426B2 (en) 2009-10-30 2025-01-07 Ix Biopharma Ltd. Solid dosage form
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2519229A2 (en) 2009-12-29 2012-11-07 Novartis AG New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2012003462A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Johnson Bankole A Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
ITMI20101426A1 (it) * 2010-07-29 2012-01-30 Altergon Sa Composizione contenente condroitin solfato
FR2967066B1 (fr) * 2010-11-04 2013-06-14 Ethypharm Sa Utilisation par voie sublinguale de microgranules non comprimes
US8722636B2 (en) * 2011-01-31 2014-05-13 New Market Pharmaceuticals, LLC Animal treatments
US20120237492A1 (en) 2011-02-18 2012-09-20 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of submental fat
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
CN103648523A (zh) 2011-05-09 2014-03-19 弗吉尼亚大学专利基金会 用于治疗癌症的组合物和方法
WO2013036721A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 University Of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
PT2706986E (pt) 2011-09-19 2015-07-07 Orexo Ab Nova composição farmacêutica resistente ao abuso para o tratamento da dependência de opiáceos
RS57951B1 (sr) 2012-05-02 2019-01-31 Orexo Ab Nova kompozicija alfentanila za tretman akutnog bola
CN104968333B (zh) 2012-11-30 2018-07-10 阿库拉制药公司 活性药物成分的自调节释放
CA2905131A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
CA2930410A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Impax Laboratories, Inc. Rapidly disintegrating formulations and methods of use
CA2954370A1 (en) 2014-07-08 2016-01-14 Insys Pharma, Inc. Sublingual naloxone spray
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US10617686B2 (en) 2014-07-08 2020-04-14 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
WO2016106329A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
US20170119660A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Solubest Ltd Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery
WO2017177037A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
JP7258561B2 (ja) 2016-07-06 2023-04-17 オリエント ファーマ シーオー．，エルティーディー． 薬物組成物、バリヤー層及び薬物層を有している経口投与形態
CN107157994A (zh) * 2017-06-09 2017-09-15 董鹏 一种托拉塞米的舌下口服制剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0324725A1 (en) * 1988-01-13 1989-07-19 Kabi Pharmacia AB A pharmaceutical composition
RU2007729C1 (ru) * 1991-05-05 1994-02-15 Донецкий государственный медицинский институт им.М.Горького Способ дифференциальной диагностики острой почечной недостаточности и функциональной олигурии
RU2039043C1 (ru) * 1989-12-21 1995-07-09 Актиеболагет Астра Производное n-замещенного 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемая соль и способ его получения
RU2086545C1 (ru) * 1991-08-26 1997-08-10 Бристоль-Майерз Сквибб Компани Производные дибенз(b, f) (1,4)оксазепин-11-она и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция и способ уменьшения мультилекарственной резистентности раковых клеток к цитотоксическому лекарству

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4206209A (en) * 1978-11-02 1980-06-03 Kracauer Paul Sublingual aspirin tablet
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
GB8522453D0 (en) * 1985-09-11 1985-10-16 Lilly Industries Ltd Chewable capsules
DE3715682A1 (de) * 1987-05-11 1988-11-24 Stefan Dr Lueth Vorrichtung zum herstellen eines zweikomponentengemisches
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US4866046A (en) * 1988-05-31 1989-09-12 Top Laboratories, Inc. Low-dosage sublingual aspirin
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
SE8803935L (sv) * 1988-10-31 1990-05-01 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5112616A (en) * 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
ATE107176T1 (de) * 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
US5370862A (en) * 1990-06-13 1994-12-06 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina
FR2694194B1 (fr) 1992-07-31 1994-11-04 Health Business Dev Gel hydratant, médicament et composition cosmétique le contenant, procédé de préparation dudit gel.
JPH0665103A (ja) 1992-08-13 1994-03-08 ▲寛▼治 ▲高▼田 向精神薬のための速吸収性舌下投与製剤
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
JP3233638B2 (ja) 1993-07-09 2001-11-26 アール．ピー． シェーラー コーポレイション 凍結乾燥された薬投与形状物の製造方法
GB9401894D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5948389A (en) * 1995-06-07 1999-09-07 El Khoury & Stein, Ltd. Method of enhancing the analgesic efficacy of locally and topically administered opioids and other local anesthetics
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
US5762961A (en) * 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US5747494A (en) * 1996-06-28 1998-05-05 U C B S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of depressive disorders
DE19652268C2 (de) 1996-12-16 2000-06-29 Lohmann Therapie Syst Lts Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle
DE19652188C2 (de) 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19758564A1 (de) * 1997-11-11 1999-08-26 Gruenenthal Gmbh Formulierung einer Kombination aus Morphin und einem alpha¶2¶-adrenergem Agonisten und deren Verwendung
KR100289471B1 (ko) * 1998-01-19 2001-09-17 김충섭 휀타닐계마취제의이식형서방성제제
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6264974B1 (en) * 1998-07-07 2001-07-24 Salvagnini Italia Spa Buccal and sublingual administration of physostigmine
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
AU7937500A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
AU5066101A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
CN1290525A (zh) 2000-10-10 2001-04-11 北京万全阳光医药科技有限公司 冷冻干燥的扎来普隆速溶口服组合物
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
PL371407A1 (en) 2002-01-10 2005-06-13 Biovail Laboratories Inc. Sedative non-benzodiazepine formulations
CN1418631A (zh) 2002-12-19 2003-05-21 王登之 治疗失眠的佐匹克隆口腔崩解片及其制备方法
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0324725A1 (en) * 1988-01-13 1989-07-19 Kabi Pharmacia AB A pharmaceutical composition
RU2039043C1 (ru) * 1989-12-21 1995-07-09 Актиеболагет Астра Производное n-замещенного 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемая соль и способ его получения
RU2007729C1 (ru) * 1991-05-05 1994-02-15 Донецкий государственный медицинский институт им.М.Горького Способ дифференциальной диагностики острой почечной недостаточности и функциональной олигурии
RU2086545C1 (ru) * 1991-08-26 1997-08-10 Бристоль-Майерз Сквибб Компани Производные дибенз(b, f) (1,4)оксазепин-11-она и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция и способ уменьшения мультилекарственной резистентности раковых клеток к цитотоксическому лекарству

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2335288C2 (ru) * 2003-06-02 2008-10-10 Сигма Фарма Лтда Фармацевтическая композиция на основе агониста бензодиазепина
RU2426529C2 (ru) * 2005-06-29 2011-08-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Орально распадающийся порошок, содержащий цилостазол и маннит
RU2428186C2 (ru) * 2007-03-02 2011-09-10 Теика Фармасьютикал Ко., Лтд. Лекарственная композиция для чрескожной абсорбции, изделие, сохраняющее лекарственную композицию, и содержащий ее препарат для чрескожной абсорбции

Also Published As

Publication number Publication date
EP2236133A1 (en) 2010-10-06
MXPA01003068A (es) 2004-09-13
BR9913945B1 (pt) 2017-10-24
ATE365540T1 (de) 2007-07-15
NZ510284A (en) 2003-05-30
EP2236132A1 (en) 2010-10-06
DK2236132T3 (da) 2014-08-04
EP2236132B1 (en) 2014-07-23
US7910132B2 (en) 2011-03-22
ES2507579T3 (es) 2014-10-15
PL201644B1 (pl) 2009-04-30
SK4022001A3 (en) 2001-11-06
CZ302975B6 (cs) 2012-02-01
CY1115688T1 (el) 2017-01-25
CY1114620T1 (el) 2016-10-05
BG65502B1 (bg) 2008-10-31
EP1652518A1 (en) 2006-05-03
SK283302B6 (sk) 2003-05-02
DE69936393T2 (de) 2008-03-13
US20070031502A1 (en) 2007-02-08
KR20010075315A (ko) 2001-08-09
AU6492799A (en) 2000-04-10
US20120315330A1 (en) 2012-12-13
ES2433930T3 (es) 2013-12-13
PT2236133E (pt) 2014-07-16
CN1173694C (zh) 2004-11-03
HUP0103856A3 (en) 2003-11-28
HK1148457A1 (en) 2011-09-09
EE05555B1 (et) 2012-08-15
TR200100855T2 (tr) 2001-10-22
CY1115685T1 (el) 2017-01-25
DK2236133T3 (da) 2014-07-14
CY1107711T1 (el) 2013-04-18
HUP0103856A2 (hu) 2002-02-28
CA2629988A1 (en) 2000-03-30
CA2345121A1 (en) 2000-03-30
PT1115383E (pt) 2007-07-13
EP2805716A1 (en) 2014-11-26
HU230342B1 (hu) 2016-02-29
EP1115383A1 (en) 2001-07-18
EE05023B1 (et) 2008-06-16
US20130195976A1 (en) 2013-08-01
CA2820588A1 (en) 2000-03-30
CA2629988C (en) 2014-01-07
HU0800435D0 (en) 2008-09-29
EP1652518B1 (en) 2013-08-07
JP2002526439A (ja) 2002-08-20
US6761910B1 (en) 2004-07-13
NO332226B1 (no) 2012-07-30
ES2289829T3 (es) 2008-02-01
KR100760536B1 (ko) 2007-10-04
NO20011473D0 (no) 2001-03-22
BR9913945A (pt) 2001-06-12
CA2345121C (en) 2008-06-10
PL347126A1 (en) 2002-03-25
CZ2008315A3 (cs) 2016-12-28
PL204264B1 (pl) 2009-12-31
BG105379A (en) 2001-12-29
ES2498095T3 (es) 2014-09-24
DK1115383T3 (da) 2007-07-30
EE200800028A (et) 2008-08-15
EE200700030A (et) 2007-08-15
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24
CZ306387B6 (cs) 2016-12-28
PT2805716T (pt) 2017-12-21
HK1148458A1 (en) 2011-09-09
US20080286368A1 (en) 2008-11-20
RU2001111025A (ru) 2004-02-20
HK1091722A1 (en) 2007-01-26
EP2805716B1 (en) 2017-09-13
CN1326340A (zh) 2001-12-12
US20040213855A1 (en) 2004-10-28
US8454996B2 (en) 2013-06-04
EE04927B1 (et) 2007-12-17
PT2236132E (pt) 2014-07-31
BRPI9913945B8 (pt) 2022-01-25
EE200100182A (et) 2002-08-15
IL142135A0 (en) 2002-03-10
PT1652518E (pt) 2013-10-01
US20120315331A1 (en) 2012-12-13
EP1115383B1 (en) 2007-06-27
HU230468B1 (hu) 2016-07-28
JP3381220B2 (ja) 2003-02-24
CZ20011029A3 (cs) 2001-08-15
CY1119644T1 (el) 2018-04-04
DK2805716T3 (en) 2017-10-16
DE69936393D1 (de) 2007-08-09
EP2236133B1 (en) 2014-07-02
ES2644770T3 (es) 2017-11-30
US20140030336A1 (en) 2014-01-30
LU92636I2 (fr) 2015-03-20
WO2000016750A1 (en) 2000-03-30
AU764346B2 (en) 2003-08-14
HK1203144A1 (en) 2015-10-23
DK1652518T3 (da) 2013-10-28
NO20011473L (no) 2001-05-23
CA2820588C (en) 2015-11-17
US8512747B2 (en) 2013-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2193879C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения острых нарушений
RU2232580C2 (ru) Композиция фентанила для лечения острой боли
HK1091722B (en) Pharmaceutical composition for sublingual administration
HK1203144B (en) A pharmaceutical composition comprising buprenorphine having a rapid action
HK1148457B (en) Pharmaceutical composition for the treatment of insomnia by sublingual administration
HK1148458B (en) Pharmaceutical composition comprising fentanyl for the treatment of acute or breakthrough pain by sublingual administration