[go: up one dir, main page]

RU2335288C2 - Фармацевтическая композиция на основе агониста бензодиазепина - Google Patents

Фармацевтическая композиция на основе агониста бензодиазепина Download PDF

Info

Publication number
RU2335288C2
RU2335288C2 RU2005136684/15A RU2005136684A RU2335288C2 RU 2335288 C2 RU2335288 C2 RU 2335288C2 RU 2005136684/15 A RU2005136684/15 A RU 2005136684/15A RU 2005136684 A RU2005136684 A RU 2005136684A RU 2335288 C2 RU2335288 C2 RU 2335288C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
lactose
cellulose
mixture
sorbitol
Prior art date
Application number
RU2005136684/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005136684A (ru
Inventor
Гвидо ВАНДОНИ (IT)
Гвидо ВАНДОНИ
Карло ОЛИАНИ (BR)
Карло Олиани
Адриано СОЕЛХО (BR)
Адриано СОЕЛХО
Хени ЗАНИБОНИ (BR)
Хени ЗАНИБОНИ
Original Assignee
Сигма Фарма Лтда
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сигма Фарма Лтда filed Critical Сигма Фарма Лтда
Publication of RU2005136684A publication Critical patent/RU2005136684A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2335288C2 publication Critical patent/RU2335288C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретением предлагаются фармацевтические композиции, предназначенные для подъязычного приема, в качестве активного ингредиента которых используется агонист центрального рецептора бензодиазепиников, выбранный из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, в смеси с фармацевтическим наполнителем, на который приходится по меньшей мере 70% общей массы готового состава и который содержит лактозу в количестве от 40 до 45 мас.%, сорбит в количестве от 15 до 27 мас.% и целлюлозу в количестве от 12 до 16 мас.%. Компоненты наполнителя лактоза : целлюлоза : сорбит находятся в соотношении приблизительно 3:1,4-2,7:1. Сублингвальная таблетка по изобретению обеспечивает быстрое действие бензодиазепинов, подобное действию аналогичных препаратов для инъекций, и более высокое действие, нежели после перорального приема. 6 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Область техники, к которой относится предлагаемое изобретение
Предлагаемое изобретение относится к фармацевтической композиции для подъязычного приема, содержащей в качестве активного ингредиента агонист центрального рецептора бензодиазепиников, выбранный из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат.
Предпосылки создания предлагаемого изобретения
Общеизвестно, что диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам и мидазолам-малеат являются агонистами центрального рецептора бензодиазепиников, используемых в качестве снотворных средств, в качестве антифобических седативных средств для профилактики приступов паники, при подготовке предхирургических действий, при катетеризации, при малых хирургических вмешательствах и при введении в организм посредством инъекции также в качестве предварительного анестезирующего средства.
Ввиду использования вышеперечисленных бензодиазепиников в качестве снотворных средств в случаях расстройств сна при частом пробуждении или при возбужденном состоянии в ночное время или в качестве антифобического седативного средства в случаях необходимости в успокоении в целях достижения мышечного расслабления, их быстродействие, приводящее к надлежащей реакции через короткое время после их приема, является существенной характеристикой.
Благодаря таким характеристикам некоторые бензодиазепиники используются, например, в качестве предварительного анестезирующего средства при введении в организм посредством инъекции; однако некоторые из них не допускают введения посредством инъекции. Поэтому можно обоснованно утверждать, что препарат, который обеспечивал бы ускорение успокоительного, антифобического и снотворного действия диазепама, лоразепама, бромазепама, триазолама, альпразолама, флунитразепама, нитразепама и мидазолам-малеата при введении в организм не посредством инъекций, был бы оценен по достоинству.
Фармацевтическая композиция для подъязычного приема, содержащая такие бензодиазепиники, как диазепам, лоразепам, темазепам, оксазепам и хлордиазепоксид, раскрывается в патенте США №4.229.447. В указанной публикации описывается подъязычная таблетка массой 36 мг, содержащая лоразепам в количестве 1 мг (2,77%) и следующие наполнители: микрокристаллическая целлюлоза в количестве 10,8 мг (30%), крахмал в количестве 3,0 мг (8,33%), стеарат магния в количестве 0,1 мг (0,28%) и лактоза в количестве 21,1 мг (58,61%). В вышеуказанном патенте описываются сравнительные данные экспериментального исследования биологической доступности подъязычных таблеток лоразепама (2 мг), с одной стороны, и пероральных растворимых таблеток лоразепама (2 мг) и препарата лоразепама (2 мг) для внутримышечных инъекций, с другой стороны. Результаты проведенных экспериментальных исследований свидетельствуют, что всасывание лоразепама из подъязычной таблетки выше в течение первых 60 минут и что пик плазматической концентрации после приема подъязычной таблетки составляет приблизительно 25 нг/мл, а после приема пероральной таблетки - 17 нг/мл. Однако в вышеуказанном документе не указывается состав композиции фармацевтической формы для перорального приема.
Краткое описание предлагаемого изобретения
Авторами предлагаемого изобретения было с очевидностью установлено, что в случаях, когда агонисты центрального рецептора бензодиазепиников, выбранные из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, апьпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, принимаются сублингвально (под язык) в составе фармацевтических композиций, содержащих в качестве существенного носителя в количестве по меньшей мере 70% разбавитель, представляющий собой трехкомпонентную смесь лактоза/сорбит/целлюлоза, причем указанные компоненты используются в качестве существенных наполнителей в конкретных процентных соотношениях, наблюдается чрезвычайно быстрое всасывание лекарственного вещества, результатом чего является высокое быстродействие этого лекарственного вещества, подобное быстродействию, которое имеет место при введении этого лекарственного вещества в составе препарата для инъекций, и более высокое, нежели быстродействие подъязычных таблеток, раскрываемых в патенте США №4.229.447.
Используемый в описании предлагаемого изобретения термин «существенный носитель» относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь активного ингредиента, представленного агонистами центрального рецептора бензодиазепиников, выбранными из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, с наполнителями, необходимыми для получения состава, представленного в форме подъязычной таблетки для перорального приема, специально включающими существенные наполнители. Используемый в описании предлагаемого изобретения термин «существенный наполнитель» относится к смеси наполнителей или к трехкомпонентной смеси лактоза/целлюлоза/сорбит в конкретных процентных соотношениях, а именно: лактоза в диапазоне от 40 мас.% до 45 мас.%, целлюлоза в диапазоне от 12 мас.% до 16 мас.% и сорбит в диапазоне от 5 мас.% до 27 мас.%, с соблюдением пропорции 3:1,4-2,7:1. Используемый в описании предлагаемого изобретения термин «трехкомпонентная смесь» относится к смеси трех наполнителей: лактоза/целлюлоза/сорбит. Далее в описании предлагаемого изобретения термины существенный носитель, существенные наполнители и трехкомпонентная смесь будут использоваться в значениях, раскрытых выше.
Подробное описание предлагаемого изобретения
Таким образом, предлагаемым изобретением предусматривается создание фармацевтической композиции для подъязычного приема, содержащей в качестве активного ингредиента агонист центрального рецептора, выбранный из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, в смеси с существенным наполнителем, по меньшей мере на 70 мас.%, а в предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения - на 75-85 мас.% (от общей массы готового состава) состоящим из трехкомпонентной смеси лактоза/сорбит/целлюлоза, содержащей указанные компоненты в конкретных количественных соотношениях, например: лактозу в диапазоне от 40 мас.% до 45 мас.%, сорбит в диапазоне от 15 мас.% до 27 мас.% и целлюлозу в диапазоне от 12 мас.% до 16 мас.%.
Такая фармацевтическая композиция, осуществленная в виде таблетки для подъязычного приема, предназначается для ускоренного успокаивающего, антифобического или снотворного действия на пациентов, которые в этом нуждаются.
Трехкомпонентная смесь, составленная из существенных наполнителей лактоза/целлюлоза/сорбит, взятых в конкретных количественных соотношениях, представляет собой состав, содержащий вышеуказанные существенные наполнители с соблюдением пропорции 3,0:1,4-2,7:1. Известно, что вышеуказанные существенные наполнители могут добавляться в фармацевтические составы вместе с другими наполнителями в качестве разбавителей, смазывающих веществ, агрегирующих агентов, подслащивающих средств, корригентов (веществ, изменяющих вкус и/или запах лекарственного препарата) или же дезагрегирующих агентов, используемых при производстве высококачественных растворимых таблеток для перорального приема и таблеток для подъязычного приема.
Представляются предпочтительными следующие единичные дозы вышеперечисленных агонистов центрального рецептора: 2 мг, 5 мг, или 10 мг для диазепама; 1 мг, или 2,5 мг для лоразепама; 1,5 мг, 3 мг, или 6 мг для бромазепама; 0,125 мг, или 0,25 мг для триазолама; 0,25 мг, 0,50 мг, или 1 мг для альпрозолама; 1 мг, или 2 мг для флунитразепама; 5 мг для нитразепама; и 5 мг, или 15 мг для мидозолам-малеата. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения в фармацевтической композиции для подъязычного приема содержание агониста находится в диапазоне от 0,125% до 10% по отношению к массе готовой фармацевтической композиции.
Такие смазывающие вещества, как стеарат магния и/или полиэтилен-гликоль-6000, используются в количестве от 0,5 мас.% до 5 мас.%. Такие агрегирующие агенты, как метил-целлюлоза и натриевая соль карбоксиметил-целлюлозы, с обеспечением преимущества используются в различных процентных соотношениях - от 0 до 10 мас.%. Такие дезагрегирующие агенты, как кросповидон или поливинил-пирролидон, используются в количествах, не превышающих 6%.
Ввиду того что фармацевтическая композиция по предлагаемому изобретению предназначена для подъязычного приема, наличие в ее составе подслащивающих средств и/или корригентов является существенным требованием, и вещества этих классов должны выбираться с учетом сродства с органолептическими характеристиками соответствующего активного ингредиента. Поэтому в качестве подслащивающих средств используются такие синтетические подсластители, как натрийсахарин или аспартам, в количестве от 0,1% до 2%. Вводимые в фармацевтическую композицию по предлагаемому изобретению корригенты также могут выбираться среди вкусовых и/или ароматических добавок, представляющих собой синтетические или натуральные масла, в последнем случае - экстракты растений, листьев, цветов, плодов и их смеси, это могут быть, например, такие масла, как коричное масло, продукт с мятоподобным ароматом, известный под названием "menta piperita" (в буквальном переводе с испанского или португальского - «мята перечная»), анисовое масло, масло из кедровой хвои, масло из кислого миндаля, масло из плодов цитрусовых культур, особенно из апельсинов и лимонов, масло из ромашки обыкновенной и масло из грейпфрутов. С успехом могут использоваться также корригенты, полученные из ванили или эвкалипта, а также фруктово-ягодные эссенции, особенно яблочная, грушевая, персиковая, малиновая, вишневая, абрикосовая и виноградная. В общем случае корригенты вводятся в состав фармацевтической композиции по предлагаемому изобретению в количестве от 0,05% до 4% от общей массы фармацевтической композиции. Предпочтительным представляется использование таких корригентов, которые обеспечивают мятный или фруктовый аромат, в частности, аромат винограда, вишни, или цитрусовых, особенно апельсина или лимона, или тропических фруктов, или же смеси таких ароматов.
Согласно другим вариантам осуществления предлагаемым изобретением предусматривается создание фармацевтических композиций в виде подъязычных таблеток при следующих количественных соотношениях компонентов: активный ингредиент, выбранный из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, в количестве от 0,125% до 10%; существенные натолнители в количестве от 75% до 85% от общей массы фармацевтической композиции, предпочтительно взятые в пропорции 3:1,4-2,7:1; смазывающее вещество в количестве от 0,5% до 5%; агрегирующий агент, выбранный из растворимых производных целлюлозы, таких как карбоксиметил-целлюлоза, в количестве от 0 до 10%; синтетическое подслащивающее средство в количестве от 1% до 2,5%; а также один или более корригентов.
Таким образом, масса подъязычных таблеток по предлагаемому изобретению находится в диапазоне от 80 мг до 250 мг, и таблетка содержит в качестве активного ингредиента диазепам (в количестве от 2,5 мг до 10 мг), или лоразепам (в количестве от 1 мг до 2,5 мг), или бромазепам (в количестве от 1,5 мг до 6 мг), или триазолам (в количестве от 1,125 мг до 0,25 мг), или альпрозолам (в количестве от 0,25 мг до 1 мг), или флунитразепам (в количестве от 1 мг до 2 мг), или нитразепам (в количестве 5 мг), или мидазолам-стеарат (в количестве от 5 мг до 15 мг). В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения подъязычные таблетки содержат в своем составе существенные наполнители, количественное содержание которых находится в диапазоне от 75% до 85% от общей массы композиции и которые взяты в пропорции 3:1,4-2,7:1; смазывающее вещество, в качестве которого используется стеарат магния и который взят в количестве 0,5%; агрегирующий агент, в качестве которого взята натриевая соль карбоксиметил-целлюлозы; дезагрегирующий агент, в качестве которого взят кросповидон; искусственное подслащивающее вещество, в качестве которого взят натрий-сахарин; а также по меньшей мере один корригент - все в процентных соотношениях, которые указывались выше.
В предпочтительных вариантах осуществления подъязычные таблетки по предлагаемому изобретению производятся с содержанием активного ингредиента в диапазоне от 0,125% до 10% с обеспечением указывавшихся выше единичных доз, при этом от 75% до 85% от общей массы фармацевтической композиции приходится на трехкомпонентную смесь существенных наполнителей, взятых с соблюдением пропорции 3:1,4-2,7:1, при этом остальное приходится на смесь следующих разбавителей: кукурузный крахмал в количестве от 6% до 15%; взятый в качестве смазывающего вещества стеарат магния в количестве от 0,5% до 1%; взятый в качестве подслащивающего вещества натрий-сахарин в количестве от 0,1% до 1%; лимонный или апельсиновый корригент или их смесь в количестве от 0,05% до 2,5%; взятый в качестве дезагрегирующего агента кросповидон в количестве от 0 до 5%; красители в количестве от 0 до 0,005%, в качестве каковых могут использоваться бета-каротин, кармин, желтый или красный железооксидный краситель. В предпочтительных вариантах осуществления подъязычные таблетки по предлагаемому изобретению имеют массу от 80 мг до 200 мг и содержат вышеуказанное количество диазепама, лоразепама, бромазепама, триазолама, альпразолама, флунитразепама, нитразепама, или мидазолам-малеата и указывавшиеся ранее количества существенных наполнителей и других наполнителей.
Таблетки для подъязычного прима по предлагаемому изобретению могут производиться классическими способами, известными в фармацевтической отрасли, например посредством прямого прессования, влажного гранулирования или же с использованием технологий, при применении которых при введении активного ингредиента в виде микрогранул, микросфер, или микроэмульсий обеспечивается лучшее всасывание этого активного ингредиента.
В отношении биологической доступности единичной дозы фармацевтических композиций, в которых в качестве активного ингредиента использован один из трех агонистов [центрального рецептора]: диазепам (10 мг), лоразепам (2,5 мг), или бромазепам (6 мг), в составе, описанном ниже в Примерах I-III, проводились сравнительные экспериментальные исследования, в которых для сравнения были взяты единичные дозы фармацевтических композиций в форме обычных таблеток для перорального приема (растворимые во рту), содержащих те же активные ингредиенты в тех же дозах. Было выполнено три экспериментальных исследования, для каждого из которых привлекалось восемь здоровых добровольцев мужского пола, которые были предварительно проинформированы о природе и характере экспериментальных исследований. Каждое экспериментальное исследование состояло из двух периодов терапии и проводилось по перекрестной и рандомизированной схеме. Каждый из индивидуумов получал предварительно заданную дозу активного ингредиента в форме пероральной таблетки и в форме подъязычной таблетки с периодом дезинтоксикации по меньшей мере семь дней между первым и последующим приемом согласно предварительно утвержденному рандомизированному списку. Подъязычные таблетки помещались под язык и выдерживались там до полного растворения в соответствии с венозным сплетением, а обычные пероральные таблетки проглатывались целиком и запивались минеральной водой в объеме 150 мл. У подопытных добровольцев отбирались пробы крови (5 мл) в моменты 0 минут, 20 минут, 40 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 3,5 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов и 24 часа после начала терапии. Релевантные значения среднего плазменного показателя (нг/мл) после приема вышеуказанных доз приведены в помещенной ниже Таблице I.
Таблица I
Время после приема Диазепам Лоразепам Бромазепам
  Подъязычная таблетка Пероральная таблетка Подъязычная таблетка Пероральная таблетка Подъязычная таблетка Пероральная таблетка
0 минут 0 0 0 0 0 0
20 минут 193,9±31,9 51,9±7,6 44,5±5,9 30,8±9,4 80,8±11,3 69,0±10,1
40 минут 308,5±36,9 106,0±13,3 56,5±8,5 41,5±10,44 108,8±22,1 91,7±5,6
1 час 274,0±31,4 275,9±45,6 47,9±8,5 46,1±7,9 109,6±15,2 116,8±14,9
1,5 часа 210,4±21,4 279,8±36,0 41,4±8,8 47,8±8,5 94,4±10,4 108,1±15,3
2 часа 177,9±13,5 235,0±26,1 37,2±7,7 47,3±9,1 84,0±5,7 91,6±9,7
2,5 часа 162,5±14,7 203,1±21,7 32,2±4,4 39,0±10,2 74,2±5,7 77,2±5,9
3 часа 156,6±12,1 183,1±19,4 28,3±4,2 33,4±10,3 67,9±6,1 70,2±6,8
3,5 часа 145,8±10,6 165,9±17,9 не определено не определено не определено не определено
4 часа 132,2±11,7 154,6±17,0 25,6±5,0 28,2±8,4 63,4±5,5 63,1±6,9
6 часов 122,7±9,0 133,8±14,4 22,8±4,61 22,6±5,7 57,1±5,0 53,4±4,8
8 часов 111,1±5,54 119,3±13,1 9,6±3,7 19,6±4,8 49,4±7,0 49,1±4,4
10 часов 102,8±5,3 109,5±13,8 17,6±2,6 16,6±3,5 44,8±6,2 42,7±3,1
12 часов 94,8±8,9 103,4±15,2 14,5±2,3 13,5±2,3 38,8±5,6 37,9±3,0
24 часа 83,3±11,1 94,4±14,0 10,3±1,1 10,3±1,1 33,5±6,1 30,2±3,8
Как можно видеть из вышеприведенной Таблицы I, значения плазматических показателей для всех трех видов активного ингредиента могут перекрываться, кроме диазепама в течение первого часа после приема, когда гематологические показатели после подъязычного приема определенно более высоки, нежели после перорального приема.
Несколько фармакокинетических параметров (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение) для подъязычного приема вышеуказанных трех бензодиазепиников, в частности AUC0-t, то есть площадь под кривой между значениями времени 0 и t (AUC - аббревиатура от area under curve - площадь под кривой) (в данном случае t=24 часа), ее логарифм, AUC0-inf (в нг/мл/час), что представляет собой площадь под кривой, рассчитанную по следующей формуле:
AUC0-inf=AUC0-t+Ct/в,
где Сt - это плазматическая концентрация (в нг/мл), рассчитанная для момента времени t (в данном случае 24 часа), а в - это наклон кривой фазы элиминации, ее логарифм, Сmax (в нг/мл), что представляет собой пиковое значение максимальной концентрации, его логарифм, а также Тmax, то есть время (в часах), когда производилось сравнение пиков максимальной плазматической концентрации,- приводятся в помещаемой ниже Таблице II.
Таблица II
Параметр (см. Примечание) Диазепам Лоразепам Бромазепам
  Подъязычная таблетка Пероральная таблетка Подъязычная таблетка Пероральная таблетка Подъязычная таблетка Пероральная таблетка
А 2733,28±143,99 2906,95±287,27 451,96±53,01 453,68±74,13 1156,11±102,10 1125,03±60,22
В 4967,69±743,32 5390,68±1130,93 621,03±70,06 655,62±142,92 1903,00±325,99 1761,83±223,39
1-А 3,44±0,02 3,46±0,04 6,11±0,13 2,65±0,08 3,06±0,04 3,05±0,02
1-В 3,69±0,07 3,72±0,09 6,43±0,12 2,81±0,10 3,27±0,09 3,24±0,06
С 321,75±13,35 307,64±30,17 56,88±8,41 54,44±4,98 120,50±12,06 124,73±9,81
1-С 2,51±0,02 2,49±0,04 4,03±0,16 1,73±0,04 2,08±0,04 2,10±0,03
Тmax 0,75±0,15 1,25±0,27 0,71±012 1,52±0,49 0,75±0,15 1,25±0,38
Примечание:
A=AUC0-t, B=AUC0-inf, 1-A=log AUC0-t, 1-B=log AUC0-inf, C=Cmax, 1-C=log Cmax.
Данные, приведенные выше в Таблице II, относятся к фармакокинетическим характеристикам AUC0-t, AUC0-inf и их логарифмам, параметры Сmax и log Сmax не являются статистически значимыми, в то время как результаты, полученные для Тmax, являются статистически значимыми (Р<0,01).
Данные, приведенные выше в Таблице II, свидетельствуют, что фармакокинетические характеристики AUC0-t, AUC0-inf и Сmax для диазепама, лоразепама и бромазепама сравнимы, а значение параметра Тmax после подъязычного приема показывает уменьшение приблизительно на 30 минут, что свидетельствует о том, что эти активные ингредиенты при подъязычном приеме фармацевтической композиции проявляют более высокое быстродействие, нежели при обычном пероральном приеме.
Одно из проиллюстрированных выше экспериментальных исследований было выполнено для трех путей приема лекарственного вещества, включая сравнение таблетки для подъязычного приема по Примеру II, обозначенной в помещаемой ниже Таблице III как «Новый состав», содержащей лоразепам в количестве 2,5 мг и те же «существенные наполнители» и в той же пропорции, что и в патенте США №4.229.442. В помещаемой ниже Таблице III приведены результаты, полученные при использовании тех же процедур с тем же количеством добровольцев (восемь), что и в экспериментальных исследованиях, описывавшихся выше.
Таблица III
Содержание лоразепама в крови (мг/мл)
Время после приема Новый состав Известный состав
0 0 0
20 минут 44,5±5,9 35,5±7,5
40 минут 56,5±8,5 43,1±8,0
1 час 47,9±8,5 41,0±6,3
1,5 часа 41,5±8,8 33,8±6,8
2 часа 37,2±7,7 28,6±6,7
2,5 часа 32,2±4,4 28,4±5,8
3 часа 28,3±4,2 25,0±5,9
4 часа 25,6±5,0 22,7±5,7
6 часов 22,8±4,6 20,1±5,2
8 часов 19,6±3,7 17,3±5,0
10 часов 17,6±2,6 12,8±2,5
12 часов 14,5±2,3 10,2±2,6
24 часа 10,3±1,1 8,2±3,6
Таблица IV
  Лоразепам
Параметр (см. Примечание) Новый состав Известный состав
А 451,96±53,01 362,62±62,61
В 621,03±70,06 514,36±95,92
1А 6,11±0,13 5,88±0,17
1В 6,43±0,12 6,23±0,20
С 56,88±8,41 44,04±7,35
1C 4,03±0,16 3,77±0,16
Тmax 0,71±0,12 0,75±0,16
Примечание: A=AUC0-t, B=AUC0-inf, 1A=log AUC0-t, 1B=log AUC0-inf, C=Cmax, 1C=log Cmax.
Данные, приведенные выше в Таблице IV, относящиеся к фармакокинетическим характеристикам AUC0-t, AUC0-inf и их логарифмам, Сmax, и log Cmax показывают значительную разницу (Р<0,01) между двумя составами, как это можно видеть для значений AUC0-t и Сmax, что указывает на более высокую биологическую доступность состава, описываемого ниже в Примере II. Приводимые ниже Примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение, но не накладывают на него каких-либо ограничений.
Пример I
Подъязычные таблетки, содержащие 10 мг диазепама
Диазепам в количестве 1 кг и кукурузный крахмал в количестве 1,2 кг перемешивались в течение 15 минут до получения полностью однородной смеси (смесь 1). Эта смесь пропускалась через сито №35 (по американскому стандарту ASTM сито №35 имеет диаметр ячейки 0,50 мм). К полученной смеси добавлялись следующие компоненты: порошкообразный апельсиновый корригент в количестве 0,2 кг, натрий-сахарин в количестве 0,05 кг, лактоза в количестве 4,38 кг, микрокристаллическая целлюлоза в количестве 1,47 кг и микрогранулированный сорбит в количестве 1,65 кг, при этом вышеуказанные компоненты пропускались через сито №35, диаметр ячейки которого равен приблизительно 500 мкм. Полученная смесь в течение приблизительно 15 минут подвергалась гомогенизации путем перемешивания в миксере V-типа, по завершении которой добавлялся стеарат магния в количестве 0,05 кг, после чего перемешивание продолжалось еще в течение 5 минут. Полученная смесь подвергалась таблетированию прессованием посредством таблетирующей машины, снабженной штампами диаметром 6 мм с обеими плоскими поверхностями, или же с обеими вогнутыми поверхностями, или же с верхней вогнутой, а нижней плоской поверхностью. При этом получается 100000 подъязычных таблеток, все эти таблетки одинаковы, масса каждой таблетки составляет 100 мг, каждая таблетка имеет следующий состав, мг:
диазепам 10,00
кукурузный крахмал 12,00
стеарат магния 0,5
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
порошкообразная целлюлоза 14,70
микрогранулированный сорбит 16,50
Пример II
Подъязычные таблетки, содержащие 2,5 мг лоразепама
Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых имеет следующий состав, мг:
лоразепам 2,50
кукурузный крахмал 12,00
стеарат магния 0,50
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
микрокристаллическая целлюлоза 14,70
микрогранулированный сорбит 24,00
Пример III
Подъязычные таблетки, содержащие 6 мг бромазепама
Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых имеет следующий состав, мг:
бромазепам 6,00
кукурузный крахмал 12,00
стеарат магния 0,50
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
порошкообразная целлюлоза 14,70
микрогранулированный сорбит 20,50
Пример IV
Подъязычные таблетки, содержащие 10 мг диазепама
Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых содержит 10 мг диазепама, при этом 75% массы таблетки приходится на существенные наполнители лактоза/целлюлоза/сорбит в пропорции 2,97:2,65:1, что соответствует процентному соотношению 43,80%/16,50%/14,70%, при этом каждая таблетка имеет следующий состав, мг:
диазепам 10,00
кукурузный крахмал 8,00
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
микрогранулированный сорбит 16,50
порошкообразная целлюлоза 14,70
стеарат магния 0,50
кросповидон 4,00
Пример V
Подъязычные таблетки, содержащие 5 мг диазепама
Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых содержит 5 мг диазепама, при этом 80% массы таблетки приходится на существенные наполнители лактоза/целлюлоза/сорбит в пропорции 2,97:2,03:1. что соответствует процентному соотношению 43,80%/21,50%/14,70%, при этом каждая таблетка имеет следующий состав, мг:
диазепам 5,00
желтый железооксидный краситель* 0,04
кукурузный крахмал 8,00
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
микрогранулированный сорбит 21,50
порошкообразная целлюлоза 14,70
стеарат магния 0,50
кросповидон 4,00
*Соответствует требованиям Фармакопеи США.
Пример VI
Подъязычные таблетки, содержащие 1,5 мг бромазепама
Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых содержит 1,5 мг бромазепама, при этом 83,5% массы таблетки приходится на существенные наполнители лактоза/целлюлоза/сорбит в пропорции 2,97:1,75:1, что соответствует процентному соотношению 43,80%/25%/14,70%, при этом каждая таблетка имеет следующий состав, мг:
бромазепам 1,50
красный железооксидный краситель* 0,02
кукурузный крахмал 8,00
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
микрогранулированный сорбит 25,00
порошкообразная целлюлоза 14,70
стеарат магния 0,50
кросповидон 4,00
*Соответствует требованиям Фармакопеи США.
Пример VII
Подъязычные таблетки, содержащие 3 мг бромазепама
Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых содержит 3 мг бромазепама, при этом 82% массы таблетки приходится на существенные наполнители лактоза/целлюлоза/сорбит в пропорции 2,97:1,86:1, что соответствует процентному соотношению 43,8%/23,55%/14,70%, при этом каждая таблетка имеет следующий состав, мг:
бромазепам 3,00
Желтый железооксидный краситель* 0,04
кукурузный крахмал 8,00
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
Лактоза 43,80
микрогранулированный сорбит 23,50
порошкообразная целлюлоза 14,70
стеарат магния 0,50
Кросповидон 4,00
*Соответствует требованиям Фармакопеи США.
Пример VIII
Подъязычные таблетки, содержащие 6 мг бромазепама
Способом, описанным выше в Примере I, получались подъязычные таблетки массой 100 мг, каждая из которых содержит 6 мг бромазепама, при этом 79% массы таблетки приходится на существенные наполнители лактоза/целлюлоза/сорбит в пропорции 2,97:2,14:1, что соответствует процентному соотношению 43,80%/20,5%/4,70%, при этом каждая таблетка имеет следующий состав, мг:
бромазепам 6,00
кукурузный крахмал 8,00
порошкообразный апельсиновый корригент 2,00
натрий-сахарин 0,50
лактоза 43,80
микрогранулированный сорбит 20,50
порошкообразная целлюлоза 14,70
стеарат магния 0,50
кросповидон 4,00

Claims (7)

1. Фармацевтическая композиция на основе агониста центрального рецептора бензодиазепиников, предназначенная для подъязычного приема и содержащая в качестве одного из активных ингредиентов агонист центрального рецептора бензодиазепиников, выбранный из следующего перечня: диазепам, лоразепам, бромазепам, триазолам, альпразолам, флунитразепам, нитразепам, мидазолам-малеат, в смеси с существенными наполнителями, составляющими по меньшей мере 70% массы готового состава, предпочтительно содержащего в диапазоне от 75 до 85 мас.% трехкомпонентную смесь, например от 40 до 45 мас.% лактозы, от 15 до 27 мас.% сорбита и от 12 до 16 мас.% целлюлозы.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что от 75 до 85% от общей массы готовой фармацевтической композиции приходится на смесь лактоза/целлюлоза/сорбит.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что компоненты смеси лактоза/целлюлоза/сорбит находятся в пропорции приблизительно 3:1,4-2,7:1.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что трехкомпонентная смесь лактоза/целлюлоза/сорбит добавлена к другим наполнителям, используемым в качестве разбавителей, смазывающих веществ, агрегирующих агентов, подслащивающих веществ, корригентов, или же дезагрегирующих агентов, применяемым при производстве таблеток и таблеток для подъязычного приема.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что единичные дозы перечисленных агонистов составляют: 2 мг, 5 мг, или 10 мг для диазепама; 1 мг, или 2,5 мг для лоразепама; 1,5 мг, 3 мг, или 6 мг для бромазепама; 0,125 мг, или 0,25 мг для триазолама; 0,25 мг, 0,50 мг, или 1 мг для альпразолама; 1 мг, или 2 мг для флунитразепама; 5 мг для нитразепама; и 5 мг или 15 мг для мидазолам-малеата.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, характеризующаяся тем, что содержание активного ингредиента в подъязычных таблетках находится в диапазоне от 0,125 до 10 мас.%.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, характеризующаяся тем, что в полученных из нее таблетках содержание активного ингредиента находится в диапазоне от 0,125 до 10 мас.%, содержание существенных наполнителей находится в диапазоне от 75 до 85 мас.%, причем эти существенные наполнители присутствуют в пропорции 3:1,4-2,7:1, а содержание других наполнителей находится в следующих пределах: кукурузного крахмала - от 6 до 15 мас.%, используемого в качестве смазывающего вещества стеарата магния - от 0,5 до 1 мас.%, используемого в качестве красителя натрий-сахарина - от 0,1 до 1 мас.%, лимонного или апельсинового корригента или их смеси - от 0,05 до 2,5 мас.%, используемого в качестве дезагрегирующего агента кросповидона - от 0 до 5 мас.%, и красителя - от 0 до 0,05 мас.%.
RU2005136684/15A 2003-06-02 2004-05-26 Фармацевтическая композиция на основе агониста бензодиазепина RU2335288C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0302017-7A BR0302017B1 (pt) 2003-06-02 2003-06-02 Composição farmacêutica sublingual a base de um agonista do receptor central de benzodiazepínicos
BRP10302017-7 2003-06-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005136684A RU2005136684A (ru) 2007-07-20
RU2335288C2 true RU2335288C2 (ru) 2008-10-10

Family

ID=36596112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005136684/15A RU2335288C2 (ru) 2003-06-02 2004-05-26 Фармацевтическая композиция на основе агониста бензодиазепина

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8168625B2 (ru)
EP (1) EP1633366B1 (ru)
AT (1) ATE462436T1 (ru)
BR (1) BR0302017B1 (ru)
DE (1) DE602004026299D1 (ru)
ES (1) ES2345984T3 (ru)
MX (1) MXPA05013091A (ru)
RU (1) RU2335288C2 (ru)
WO (1) WO2004105767A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US9289583B2 (en) * 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
DE102006027792A1 (de) * 2006-06-16 2007-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Antidepressiva-Kombinations-Wafer
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
KR101606944B1 (ko) * 2007-08-07 2016-03-28 아셀알엑스 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 경구 경점막 투여형을 사용한 시술시 진정과 무통을 위한 조성물 및 방법
PL2087893T3 (pl) * 2008-02-05 2013-07-31 Laboratorios Bago S A Zawierające alprazolam kompozycje do leczenia bezsenności pierwotnej i bezsenności związanej ze stanami lękowymi oraz sposoby wytwarzania tych kompozycji
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
BR112015016322A8 (pt) * 2013-01-09 2018-01-23 Edgemont Pharmaceuticals Llc formulações de liberação controlada de lorazepam
SG11201704797TA (en) 2014-12-23 2017-07-28 Acelrx Pharmaceuticals Inc Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
KR20190005199A (ko) 2016-05-05 2019-01-15 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. 강화된 전달 에프네프린 조성물
KR102845228B1 (ko) * 2017-09-27 2025-08-14 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. 강화된 투과를 가지는 약물학적 조성물
US10898493B2 (en) 2019-04-12 2021-01-26 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for psychiatric symptoms of patients with Alzheimer's disease
US11938139B2 (en) 2019-04-12 2024-03-26 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anxiety, depression and other psychiatric disorders
WO2023076281A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Aquestive Therapeutics, Inc. Oral and nasal compositions and methods of treatment

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4828836A (en) * 1986-06-05 1989-05-09 Euroceltique S.A. Controlled release pharmaceutical composition
RU2193879C1 (ru) * 1998-09-24 2002-12-10 Диабакт Аб Фармацевтическая композиция для лечения острых нарушений

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040253307A1 (en) * 2003-02-04 2004-12-16 Brian Hague Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4828836A (en) * 1986-06-05 1989-05-09 Euroceltique S.A. Controlled release pharmaceutical composition
RU2193879C1 (ru) * 1998-09-24 2002-12-10 Диабакт Аб Фармацевтическая композиция для лечения острых нарушений

Also Published As

Publication number Publication date
RU2005136684A (ru) 2007-07-20
WO2004105767A1 (en) 2004-12-09
EP1633366B1 (en) 2010-03-31
BR0302017B1 (pt) 2014-10-29
ES2345984T3 (es) 2010-10-07
MXPA05013091A (es) 2006-03-09
EP1633366A1 (en) 2006-03-15
US8168625B2 (en) 2012-05-01
EP1633366A4 (en) 2008-02-27
ATE462436T1 (de) 2010-04-15
DE602004026299D1 (de) 2010-05-12
BR0302017A (pt) 2005-06-28
US20060134200A1 (en) 2006-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2335288C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе агониста бензодиазепина
DE69610323T2 (de) Sich schnell im munde auflösende zusammensetzungen für dopaminagonisten
AU692550B2 (en) Fluoxetine pharmaceutical formulations
EP0759296B1 (de) Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US6544554B1 (en) Regulated release preparations
KR101490721B1 (ko) 감칠맛을 가진 디페리프론용 액상 제제
EP1067905A1 (de) Brauseformulierungen
JPH10510559A (ja) シサプリドの即時放出性ｐＨ非依存性固形製剤
TWI419689B (zh) 用於治療薩羅霍症（Ｓｉａｌｏｒｒｈｏｅａ）之醫藥組合物
DE60310526T2 (de) Ivabradin enthaltende pharmazeutische zusammensetzung mit oraler dispersion
DE60306747T2 (de) Perindopril enthaltende pharmazeutische zusammensetzung mit oraler dispersion
DE60013466T2 (de) Im mund zerfallende zusammensetzung mit mirtazapin
CA2617688A1 (en) Solid dosage formulations containing weight-loss drugs
JP2010053043A (ja) 口腔内速崩壊錠
RU2563190C2 (ru) Лекарственное средство на основе сухих экстрактов лекарственных растений и способ его получения (варианты)
KR100538717B1 (ko) 성기능 개선용 홍삼복합물, 용도 및 그의 제조방법
US9597278B2 (en) Compositions and methods for alleviating hyposalivation and for providing oral comfort
KR20220111805A (ko) 관절염 치료효과가 증가된 새로운 메틸설포닐메탄(msm)을 함유하는 조성물 및 그 제조방법
AU634149B2 (en) Pain-killer
JPH11513386A (ja) β−受容体遮断薬とオピオイドとの新規な組合せ物
CN1170541C (zh) 苯并噁嗪酮类hiv逆转录酶抑制剂的口服液制剂
KR20060039041A (ko) 우황청심원 과립제 및 그 제조방법
BRPI0305188B1 (pt) Composição farmacêutica contendo apomorfina como princípio ativo, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e formas farmacêuticas por via oral
Njoroge Formulation and Evaluation of Oro-Dispersible Paediatric Sildenafil Tablets Using Jute Plant Mucilage
WO2004054550A1 (en) An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160527