RU2177951C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ ПРЕГНАНА, НЕЗАМЕЩЕННЫЕ В 17α-ПОЛОЖЕНИИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЫШЛЕННЫЕ ПРОДУКТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ ПРЕГНАНА, НЕЗАМЕЩЕННЫЕ В 17α-ПОЛОЖЕНИИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЫШЛЕННЫЕ ПРОДУКТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2177951C2 RU2177951C2 RU98120518/04A RU98120518A RU2177951C2 RU 2177951 C2 RU2177951 C2 RU 2177951C2 RU 98120518/04 A RU98120518/04 A RU 98120518/04A RU 98120518 A RU98120518 A RU 98120518A RU 2177951 C2 RU2177951 C2 RU 2177951C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- diene
- pregna
- dione
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical group 0.000 title claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical group CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCHNYFLSUHDEHQ-VUEHVKCISA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,16r,17s)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] methanesulfonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COS(C)(=O)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YCHNYFLSUHDEHQ-VUEHVKCISA-N 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- URRVWDNYMZYGPS-YNTOWDPBSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,16r,17s)-17-(2-fluoroacetyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CF)[C@@]1(C)C[C@@H]2O URRVWDNYMZYGPS-YNTOWDPBSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 2
- GQVXGWMBEOLYMN-INOSYPISSA-N (8S,9S,10R,11R,13S,14S,16S,17S)-17-(2-chloro-2-fluoroacetyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound FC(C([C@H]1[C@H](C[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)[C@H]3[C@@H](C[C@]12C)O)=O)C)=O)Cl GQVXGWMBEOLYMN-INOSYPISSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- -1 alkyloxy radical Chemical class 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 7
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 7
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 230000035903 transrepression Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 208000009129 Ear Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Inorganic materials [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 2
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-BJUDXGSMSA-N (6Li)Lithium Chemical compound [6Li] WHXSMMKQMYFTQS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- NYGQBDLOGUDXAI-YYSFRLGLSA-N (8s,10s,13s,14s,16r,17s)-17-(2-chloroacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]12)CC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2C[C@@H](C)[C@@H]1C(=O)CCl NYGQBDLOGUDXAI-YYSFRLGLSA-N 0.000 description 1
- ILHJQRHIBNPUMU-IIEHVVJPSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17s)-17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ILHJQRHIBNPUMU-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZKDGABMFBCSRP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1C ZZKDGABMFBCSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- XWWYKFZYEZHAEA-OYLUHIHXSA-N [2-oxo-2-[(8s,10s,13s,14s,16r,17s)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl] methanesulfonate Chemical compound C([C@H]12)CC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2C[C@@H](C)[C@@H]1C(=O)COS(C)(=O)=O XWWYKFZYEZHAEA-OYLUHIHXSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N bromohydrin Chemical compound BrC[C]1CO1 JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Inorganic materials [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037425 regulation of transcription Effects 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTMHTVJOHYTUHE-UHFFFAOYSA-N thiocyanogen Chemical compound N#CSSC#N DTMHTVJOHYTUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Описываются соединения формулы I, в которой либо R1 означает галоген, гидроксил, либо R1 и R2 образуют вместе вторую связь и R2 означает галоген или водород, Z выбирается из алкилтиогруппы с 1-8 атомами углерода, при необходимости замещенной, арилтиогруппы, при необходимости замещенной ОН или ОАс, алкилоксигруппы с 1-8 атомами углерода, галогена, циано, причем пунктирная линия означает вторую возможную связь за исключением 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-хлор-прегна-1,4-диен-3,20-диона и при условии, что если R1 и R2 образуют вместе двойную связь, Z не является атомом галогена, а также их аддитивные соли. Описывается способ их получения, промежуточные продукты этого способа и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая противовоспалительной и иммуноподавляющей активностью. 5 с. и 3 з. п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение касается стероидов, их применения в качестве лекарственного средства, способов их получения, промежуточных продуктов этого способа и фармацевтических композиций с их содержанием.
Изобретение касается соединений общей формулы I
где либо R1 означает атом галогена, гидроксильный радикал, алкилоксирадикал с 1-8 атомами углерода, ацилоксирадикал с 1-12 атомами углерода и R2, означает атом галогена или атом водорода, либо R1 и R2 образуют вместе вторую связь, Z выбирают из алкилоксигруппы с 1-8 атомами углерода, алкилтиогруппы с 1-8 атомами углерода, незамещенной или замещенной, арилтиогруппы с 6-12 атомами углерода, незамещенной или замещенной, галогена, циано, меркапто, тиоцианата, СO2А и CH2CO2A, причем А означает атом водорода или алкильную группу с 1-8 атомами углерода, Y означает атом водорода или метил, причем пунктирная линия в положении 1-2 или 5-6 означает возможную вторую связь, а также их аддитивных солей с кислотами или основаниями, за исключением 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-хлор-прегна-1,4-диен-3,20-диона и при условии, когда R1 и R2 вместе образуют двойную связь, Z не является атомом галогена.
где либо R1 означает атом галогена, гидроксильный радикал, алкилоксирадикал с 1-8 атомами углерода, ацилоксирадикал с 1-12 атомами углерода и R2, означает атом галогена или атом водорода, либо R1 и R2 образуют вместе вторую связь, Z выбирают из алкилоксигруппы с 1-8 атомами углерода, алкилтиогруппы с 1-8 атомами углерода, незамещенной или замещенной, арилтиогруппы с 6-12 атомами углерода, незамещенной или замещенной, галогена, циано, меркапто, тиоцианата, СO2А и CH2CO2A, причем А означает атом водорода или алкильную группу с 1-8 атомами углерода, Y означает атом водорода или метил, причем пунктирная линия в положении 1-2 или 5-6 означает возможную вторую связь, а также их аддитивных солей с кислотами или основаниями, за исключением 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-хлор-прегна-1,4-диен-3,20-диона и при условии, когда R1 и R2 вместе образуют двойную связь, Z не является атомом галогена.
Под атомом галогена понимаются атомы фтора, брома, хлора и йода.
Под алкилоксирадикалом и алкилтиорадикалом, содержащими от 1 до 8 атомов углерода, понимаются предпочтительно метокси, этокси, пропокси и бутилоксирадикалы, а также соответствующие серосодержащие радикалы.
Под ацилоксирадикалом с 1-12 атомами углерода понимаются предпочтительно ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и бензоилоксирадикалы.
Под алкильным радикалом с 1-8 атомами углерода понимаются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, 2-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 3-метил-3-этилпентилрадикалы. В частности, речь идет о метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутилрадикалах.
Под арилтиорадикалом понимается преимущественно тиофенил.
Если Z означает замещенный алкилтиорадикал или арилтиорадикал, то имеются в виду следующие заместители: фтор, хлор, бром, йод, алкильный радикал, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, алкоксирадикал, такой как метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилоксирадикалы, алкилтиорадикал, такой как метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтиорадикал, бутилтиорадикал, аминорадикал, алкиламинорадикал, такой как метиламино- или этиламинорадикал, диалкиламинорадикал, такой как диметиламино-, диэтиламино-, метилэтиламинорадикал, гидроксильный радикал, при необходимости ацилированный, например ацетокси, или радикал формулы -О-СО-(СН2)nСО2Н, где n = 2-5, ацильный радикал с 2-8 атомами углерода, такой как ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, свободный карбоксильный радикал, этерифицированный карбоксильный радикал, такой как алкоксикарбонил, например метоксикарбонил или этоксикарбонил, циано, трифторметил или фенил. Алкильный радикал содержит 1-12 атомов углерода.
Выражение "замещенный при необходимости" означает, что могут присутствовать один или несколько одинаковых или разных заместителей.
Замещение на ариле может происходить в орто-, мета- или параположении.
Если Z означает алкилтиорадикал, который при необходимости замещен, то в этом случае понимают преимущественно группу S-СН2-СН2-А', в которой А' означает гидроксил, атом галогена или ацетилоксигруппу.
Если цикл В является насыщенным, то Y находится предпочтительно в альфа-положении.
Изобретение относится к солям соединений формулы (I) в том случае, когда эти соединения содержат аминофункцию, в частности с соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, с азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, пропионовой, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой кислотами, алкансульфокислотами, такими как метан- и этан-сульфокислоты, арилсульфокислотами, такими как бензол- и паратолуол-сульфокислоты, и арилкарбоновыми кислотами, и, когда соединения формулы (I) содержат кислотную функцию, к солям щелочных, щелочно-земельных металлов и аммония, при необходимости замещенного.
Изобретение касается, в частности, соединений формулы (I), описанных выше, где R1 означает гидроксильный радикал, R2 - атом фтора, а также их аддитивных солей с кислотами или основаниями.
Из соединений согласно изобретению можно указать преимущественно на соединения формулы (I), в которых цикл В насыщен, Y означает атом водорода, а также на их аддитивные соли с кислотами или основаниями.
Изобретение касается, в частности, соединений формулы (I), описанных выше, в которых Z означает цианорадикал или алкилтиогруппу с 1-8 атомами углерода.
Из предпочтительных соединений согласно изобретению можно указать на следующие:
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегн-4-ен-3,20-диоксо-21- карбонитрил,
- 3,20-диоксо-11β-гидрокси-16α-метил-21-норхолан-1,4-диен-24-метилат,
- 21-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
- 21-тио-(2-гидроксиэтилен)-9α, 11β-дихлор-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
- 21-тио-(2-ацетилоксиэтилен)-9α, 11β-дихлор-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
- 9α, 11β-дихлор-21-фтор-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион и особенно
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-диоксо-21-карбонитрил,
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-тиометил-прегна-1,4-диен-3,20-дион.
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегн-4-ен-3,20-диоксо-21- карбонитрил,
- 3,20-диоксо-11β-гидрокси-16α-метил-21-норхолан-1,4-диен-24-метилат,
- 21-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
- 21-тио-(2-гидроксиэтилен)-9α, 11β-дихлор-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
- 21-тио-(2-ацетилоксиэтилен)-9α, 11β-дихлор-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
- 9α, 11β-дихлор-21-фтор-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион и особенно
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-диоксо-21-карбонитрил,
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-тиометил-прегна-1,4-диен-3,20-дион.
Изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), заключающегося в том, что соединение общей формулы (II)
где либо R'1 означает гидроксил, R'2 - галоген или водород, либо R'1 означает галоген, R'2 - галоген или водород, либо R'1 и R'2 образуют вместе вторую связь, Y имеет приведенное выше значение, подвергают воздействию реактива активации спирта формулы Ha1-SO2-В, причем Hal означает атом брома или хлора, В означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1-5 атомами галогена, или фенильную или нафтильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 алкильными группами с 1-6 атомами углерода, с целью получения соединения общей формулы (III)
и полученное соединение формулы (III) при необходимости подвергают одной или нескольким из следующих реакций, осуществляемых в произвольной очередности с целью получения соединения общей формулы (I):
- воздействию реактива хлорирования, йодирования, бромирования или фторирования,
- воздействию алкилтиола или арилтиола, которые при необходимости замещены,
- воздействию тиоамида или тиомочевины с последующим гидролизом,
- воздействию KCN,
- гидролизу цианогруппы в кислой среде, затем при необходимости этерификации или солеобразованию,
- последовательно воздействию CH2(COOEt)2, реакции омыления, затем реакции декарбоксилирования, при необходимости с последующей реакцией этерификации,
- воздействию KSCN или NaSCN,
- воздействию спирта или алкоголята,
- реакции ацилирования в положении 11,
- реакций алкилирования в положении 11,
- восстановлению двойной связи в положении 1-2,
- образованию двойной связи в положении 1-2,
- реакции дегидратации с целью образования двойной связи в положении 9-11,
- солеобразованию.
где либо R'1 означает гидроксил, R'2 - галоген или водород, либо R'1 означает галоген, R'2 - галоген или водород, либо R'1 и R'2 образуют вместе вторую связь, Y имеет приведенное выше значение, подвергают воздействию реактива активации спирта формулы Ha1-SO2-В, причем Hal означает атом брома или хлора, В означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1-5 атомами галогена, или фенильную или нафтильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 алкильными группами с 1-6 атомами углерода, с целью получения соединения общей формулы (III)
и полученное соединение формулы (III) при необходимости подвергают одной или нескольким из следующих реакций, осуществляемых в произвольной очередности с целью получения соединения общей формулы (I):
- воздействию реактива хлорирования, йодирования, бромирования или фторирования,
- воздействию алкилтиола или арилтиола, которые при необходимости замещены,
- воздействию тиоамида или тиомочевины с последующим гидролизом,
- воздействию KCN,
- гидролизу цианогруппы в кислой среде, затем при необходимости этерификации или солеобразованию,
- последовательно воздействию CH2(COOEt)2, реакции омыления, затем реакции декарбоксилирования, при необходимости с последующей реакцией этерификации,
- воздействию KSCN или NaSCN,
- воздействию спирта или алкоголята,
- реакции ацилирования в положении 11,
- реакций алкилирования в положении 11,
- восстановлению двойной связи в положении 1-2,
- образованию двойной связи в положении 1-2,
- реакции дегидратации с целью образования двойной связи в положении 9-11,
- солеобразованию.
Предпочтительно, чтобы В означал радикалы -СН3, -СF3, -Ph-Me.
Мезилат, тозилат и трифлат формулы (III) образуются в результате взаимодействия при низкой температуре метансульфонилхлорида, тозилхлорида или ангидрида трифлата с соответствующим спиртом формулы (II) в присутствии основания, такого как пиридин.
Получение 21-хлорпроизводного на основе соответствующего мезилата формулы (III) проводится известными среднему специалисту методами, в частности воздействием хлорида лития или калия.
Получение 21-бромпроизводного из соответствующего мезилата формулы (III) проводится известными среднему специалисту методами, в частности воздействием бромида лития или калия. Можно также непосредственно получать 21-бромпроизводные из соответствующих спиртов путем воздействия бромводородной кислоты или трибромида фосфора.
Получение 21-йодпроизводного из соответствующего мезилата формулы (III) проводится известными среднему специалисту методами, в частности воздействием йодида натрия или калия.
Получение 21-фторпроизводного из соответствующих 21-хлор-, 21-бром- или йодпроизводных проводится, в частности, обработкой фторидом калия в среде гликоля с обратным холодильником или использованием краун-эфира, фазовым переносом или посредством ионообменной смолы. Получение 21-фторпроизводного из соответсвующего мезилата формулы (III) проводится с помощью известных среднему специалисту методов, в частности обработкой фторидом калия.
Получение 21-алкилтио- или арилтиопроизводных из соответствующего 21-хлорпроизводного проводится преимущественно воздействием алкилтиола или аритиола в присутствии основания, такого как триэтиламин в тетрагидрофуране.
Получение соответствующего тиола проводится преимущественно косвенным методом, т. е. воздействием тиоамида или тиомочевины с последующим гидролизом.
Получение 21-цианопроизводных проводится действием цианида калия в этанольной среде на соответствующее 21-хлор-, бром- или йодпроизводное.
Реакция гидролиза 21-цианогрупп проводится предпочтительно в присутствии соляной или серной кислоты.
Получение 21-тиоцианатпроизводных проводится воздействием тиоцианата калия или натрия в этанольной среде на соответствующее 21-хлорпроизводное.
Воздействие этилмалоната на 21-хлорпроизводное с целью получения соответствующего соединения 21-СН(COOEt)2 осуществляют предпочтительно в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, в среде диполярного апротонного растворителя, такого как триамид гексаметилфосфорной кислоты (НМРТ).
Реакция омыления проводится известными методами, например в присутствии гидроксида натрия в этанольной среде.
Реакция декарбоксилирования проводится также известными среднему специалисту методами, в частности термическим способом.
Реакция этерификации проводится известными среднему специалисту методами, в частности воздействием диазометана. Можно также предварительно приготовить хлорангидрид кислоты и затем воздействовать на него алифатическим спиртом.
Образование 21-алкилоксильных производных происходит преимущественно при воздействии алифатического спирта, такого как СН3ОН или нВuОН, на 21-хлорпроизводное в диполярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия.
Реакции солеобразования могут проводиться в обычных условиях, например в присутствии этанольного раствора гидроксида натрия. Можно также использовать натриевую соль, такую как карбонат или бикарбонат натрия или калия.
Реакция дегидратации соединений общих формул (I), (II) или (III), где R1 означает гидроксил, R2 - атом водорода, проводимая с целью получения соединений формулы (I) с двойной связью в положении 9-11, проводится обычными методами, из которых можно указать, например, обработку мезилатхлоридом или ангидридом трифлата с последующей термореакцией.
Соединения формулы (I), имеющие вторую связь в положении 1-2, могут быть восстановлены до соединений формулы (I) с насыщенной связью в положении 1-2 путем реакции гидрогенизации, проводимой обычными, известными среднему специалисту методами.
Образование двойной связи в положении 1-2 может происходить при использовании обычных методов, ферментативных или химических, в частности под действием 2,3-дихлор-5,6-дицианбензохинона (DDQ) в диоксане.
Реакция ацилирования гидроксила в положении 11 протекает под действием карбоновой кислоты или ее ангидрида.
Реакция алкилирования гидроксила в положении 11 протекает, например, под действием алкилйодида в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия в растворе, таком как тетрагидрофуран.
Изобретение касается, кроме того, соединений общей формулы (III) в качестве новых промышленных продуктов, за исключением следущих соединений:
- 21-(метансульфонилокси)-16α-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион,
- 21-(метансульфонилокси)-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
- 21 -(4-метилфенилсульфонилокси)-16α-метил-прегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион.
- 21-(метансульфонилокси)-16α-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион,
- 21-(метансульфонилокси)-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
- 21 -(4-метилфенилсульфонилокси)-16α-метил-прегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион.
Продукты формулы (II), используемые в качестве исходных в способе получения, являются в общем общеизвестными. В частности, имеются в виду дезоксиметазон (США 3232839), 9α-, 11β-дихлор-16α-метил-21-гидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион (заявка 2381065 на выдачу дополнительного патента), 16α-метил-1,4-прегнадиен-11β, 21-диол-3,20-дион (США 3354186), 6α, 16α-диметил-1,4-прегнадиен-11β, 21-диол-3,20-дион (США 3232839) или 6α-фтор, 16α-метил-1,4-прегнадиен-11β, 21-диол-3,20-дион (США 3232839).
Из противовоспалительных и иммуноподавляющих молекул, известных в настоящее время, одним из наиболее терапевтически сильных классов являются глюкокорткоиды.
Однако их применение ограничивается в связи с их многочисленными побочными явлениями, среди которых можно указать на следующие:
- воздействие в направлении: гипоталамус-гипофиз-надпочечник;
- непереносимость глюкозы, способной спровоцировать диабет;
- атрофия мышц;
- задержка рубцевания;
- атрофия кожи;
- остеопороз;
- повышенная восприимчивость к инфекциям;
- неврологические нарушения;
- гиперхолестеринемия.
- воздействие в направлении: гипоталамус-гипофиз-надпочечник;
- непереносимость глюкозы, способной спровоцировать диабет;
- атрофия мышц;
- задержка рубцевания;
- атрофия кожи;
- остеопороз;
- повышенная восприимчивость к инфекциям;
- неврологические нарушения;
- гиперхолестеринемия.
Эффекты, вызываемые глюкокортикоидами, обусловлены ядерными рецепторами из семейства стероидных рецепторов. Такие рецепторы являются фактором транскрипции "лиганд-индукция", способным модулировать положительную или отрицательную транскрипцию генов-мишеней (Evans, R. M. , 1988 Science, 240, стр. 889-895), (Green, S. , Kumar, V. , Theulaz, I. , Wahli, W. , Chambon, P. , 1988, ж. ЕМВО, 7, стр. 3037-3044), (Beato, M. , 1989, Cell, 56, стр. 335-344), (Jonat, С. , Rahmansdorf, H. J. , Park, K. K. , Cato, A. C, Gebel, S. , Ponta, H. , Herrlich, P. , 1990, Cell, 62, стр. 1189-1204), (Pfahl, M. , 1993, Endocrine Reviews, 14, стр. 651-658).
Применение мутантов рецепторов глюкокортикоидов позволило сделать вывод относительно того, что разные участки указанных рецепторов участвуют в функциях трансактивации или трансрепрессии и что, следовательно, обе эти функции теоретически нераздельны между собой (Heck, S. , Kullmann, M. , Gast, A. , Ponta, H. , Rahmansdorf, H. J. , Herrlich, P. , Cato, А. С. В. , 1994, ж. ЕМВО, 13, стр. 4087-4095).
Получение лигандов глюкокортикоидного рецептора, обладающих in vivo противовоспалительными свойствами и лишенных функции трансактивации, позволило бы создать более толерантные молекулы.
Соединения общей формулы (I) обладают следующими интересными фармакологическим свойствами:
1) Глюкокортикоидная активность
Заявитель выявил в действительности новый класс глюкокортикоидов. Различные типы животных (крысы, мыши) позволили обнаружить очень эффективные противовоспалительные свойства продуктов согласно изобретению. В частности, им присуща превосходная, локально проявляющаяся глюкокортикоидная активность (см. тестирование на ушной отек, вызываемый маслом кротона у мыши, активность in vivo аналогична или превосходит активность преднизолона или дексаметазона).
1) Глюкокортикоидная активность
Заявитель выявил в действительности новый класс глюкокортикоидов. Различные типы животных (крысы, мыши) позволили обнаружить очень эффективные противовоспалительные свойства продуктов согласно изобретению. В частности, им присуща превосходная, локально проявляющаяся глюкокортикоидная активность (см. тестирование на ушной отек, вызываемый маслом кротона у мыши, активность in vivo аналогична или превосходит активность преднизолона или дексаметазона).
2) Разъединяющая активность
Продукты согласно изобретению воздействуют посредством следующего механизма: указанные молекулы позволяют в действительности разъединить функции трансактивации и трансрепрессии рецептора. Они обладают так называемой "разъединяющей" активностью в отношении транскрипции генов-мишеней.
Продукты согласно изобретению воздействуют посредством следующего механизма: указанные молекулы позволяют в действительности разъединить функции трансактивации и трансрепрессии рецептора. Они обладают так называемой "разъединяющей" активностью в отношении транскрипции генов-мишеней.
Молекулы согласно изобретению тестировали на моделях клеток HELA, претерпевших трансфекцию под действием плазмида GRE-tk-CAT (трансактивация) или плазмида pColl-CAT (трансрепрессия) (см. ТЕСТ 1).
Эти молекулы, как и дексаметазон, способны замедлять транскрипцию промотора коллагеназы, напротив, они не активируют или активируют очень незначительно транскрипцию промотора GRE-tk.
Поскольку описанные продукты обладают противовоспалительными и иммуноподавляющими свойствами в одинаковой мере, что и преднизолон, то типы применения в терапевтических целях являются классическими, описанными для медикаментов, приготовленных на основе преднизолона.
Эти продукты могут применяться, например, при лечении аллергических, дерматологических, пищеварительных, эндокринных, инфекционных, неопластических, почечных, неврологических, офтальмологических, респираторных и ревматологических нарушений или заболеваний, а также нарушений и болезней крови и новообразований. Они представляют особый интерес при трансплантации органов с целью предупреждения отторжения пересаженных органов, а также при лечении местных воспалительных реакций, как например отеки, дерматозы, зуд, различные формы экземы, солнечные эритемы, тендиниты и дистории. Они представляют также особый интерес при лечении воспалительных офтальмических нарушений.
Их разъединяющая активность придает соединениям согласно изобретению особый интерес при лечении указанных выше заболеваний, при котором снижаются некоторые побочные эффекты.
Изобретение касается, следовательно, продуктов формулы (I), a также их аддитивных солей с фармацевтически совместимыми кислотами или основаниями, применяемых в качестве медикаментов.
Изобретение касается, в частности, продуктов формулы (I), а также их аддитивных солей с фармацевтически совместимыми кислотами или основаниями, применяемыми в качестве лекарственных средств с глюкокортикоидной активностью.
Изобретение касается, в частности, продуктов формулы (I), a также их аддитивных солей с фармацевтически совместимыми кислотами или основаниями, применяемыми в качестве лекарственных средств с разъединяющей глюкокортикоидной активностью, причем такое разъединение позволяет уменьшить или исключить побочные эффекты.
Из лекарственных средств согласно изобретению можно в частности назвать следующие:
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-диоксо-21-карбонитрил,
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-3,20-диоксо-прегн-4-ен-21-карбонитрил,
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-тиометил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
- 3,20-диоксо-11β-гидрокси-16α-метил-21-нор-холан-1,4-диен-24-метилат,
- 21-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион.
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-диоксо-21-карбонитрил,
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-3,20-диоксо-прегн-4-ен-21-карбонитрил,
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-тиометил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
- 3,20-диоксо-11β-гидрокси-16α-метил-21-нор-холан-1,4-диен-24-метилат,
- 21-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион.
Из медикаментов согласно изобретению можно в частности указать на следующие:
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион-21-карбонитрил,
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-тиометил-прегна-1,4-диен-3,20-дион.
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион-21-карбонитрил,
- 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-тиометил-прегна-1,4-диен-3,20-дион.
Полезная дозировка меняется в зависимости от подлежащего лечению заболевания и от способа приема лекарства. Дозировка может составлять, например, от 1 до 1000 мг в сутки для взрослого при оральном приеме.
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала по меньшей мере один из медикаментов, таких как указаны выше.
Соединения формулы (I) применяются через пищеварительный канал, парентерально и локально, например чрескожно. Они могут предписываться в виде таблеток, драже, капсул, гранул, свечей, шариков, впрыскиваемого препарата, мази, кремов, гелей, микрошариков, имплантантов, пластырей, приготавляемых традиционными способами.
Активное или активные начала могут быть введены в них вместе с экципиентами, обычно используемыми в фармацевтических композициях, такими как тальк, аравийская камедь, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, жировые вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие, диспергирующие или эмульгирующие агенты, консерванты.
Полезная дозировка меняется, в частности, в зависимости от больного и вида заболевания. Она может состоять, например, из 1-4-разового суточного нанесения мази с содержанием 0,1-5% продукта из примера 1.
Изобретение касается, в частности, фармацевтических композиций, предназначенных для локального нанесения и содержащих в качестве лекарственного средства (активного начала) соединения, такие как перечислены выше.
Примеры
Соединения формулы (I)
Приготовление 1: 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-хлор-прегна-1,4-диен-3,20-дион (см. Mol. and Cell. Endocrinal, 1981 г. , N 22, стр. 153-168).
Соединения формулы (I)
Приготовление 1: 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-хлор-прегна-1,4-диен-3,20-дион (см. Mol. and Cell. Endocrinal, 1981 г. , N 22, стр. 153-168).
После растворения 6 г дезоксиметазона в 24 мл пиридина добавляли 6 г хлорида лития и 6 мл хлорангидрида метансульфокислоты, поддерживая температуру ниже 50oС, затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Выливали в воду, центрифугировали, промывали и сушили сырой продукт, затем очищали хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ : этилацетат в пропорции 2: 8 и получали 1,86 г чистого целевого продукта.
Т. пл. = 185oС.
Инфракрасный спектр
C= О 1726 и 1707 см-1.
C= О 1726 и 1707 см-1.
Пример 1: 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-тиометил-прегна-1,4-диен-3,20-дион.
После растворения 1,86 г продукта, полученного в Приготовлении 1, в 20 мл тетрагидрофурана (THF) и 2 мл триэтиламина (TEA) барботировали в течение 1 часа при 0oС метилтиол и встряхивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Выливали в воду, центрифугировали, промывали и сушили сырой продукт, очищали перекристаллизацией в смеси метиленхлорид (CH2Cl2) : изопропиловый эфир и получали 1,477 г чистого целевого продукта.
Т. пл. = 166oС.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
ОН 3620 см-1 + ассоциированный;
С= O 1715 (выступающая часть), 1694, 1666 см-1;
С= С 1627, 1611 см-1.
ОН 3620 см-1 + ассоциированный;
С= O 1715 (выступающая часть), 1694, 1666 см-1;
С= С 1627, 1611 см-1.
Пример 2: 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион-21-карбонитрил.
В атмосфере инертного газа и при кипячении с обратным холодильником смешивали в течение 1,5 ч 3,9 г соединения, полученного в Приготовлении 1, 39 мл этанола, 1,080 г цианида калия (90%) и 1,6 мл воды. После охлаждения на ледяной бане и доведения до показателя рН 4 добавлением уксусной кислоты получали после центрифугирования минеральные соли, выпаривали при пониженном давлении до получения 4,7 г сырого продукта, который затем очищали хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат : бензол в пропорции 4: 6. Получили 2,7 г чистого целевого продукта.
Т. пл. = 250oС.
Инфракрасный спектр (СНС1з)
ОН 3615 см-1 + ассоциированный;
С= O 1723, 1664 см-1;
Δ1-4 1627, 1608 см-1;
C≡N 2260 см-1.
ОН 3615 см-1 + ассоциированный;
С= O 1723, 1664 см-1;
Δ1-4 1627, 1608 см-1;
C≡N 2260 см-1.
Пример 3: 21-хлор-9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегн-4-ен-3,20-дион.
Действовали способом, аналогичным описанному при Приготовлении 1, но использовали 8 г 16α-метил-9α'-фтор-прегн-4-ен-11β, 21-диол-3,20-диона (заявка Франции 1315629). После перекристаллизации в 2,2-диметокси-пропане получили 4,95 г чистого целевого продукта.
Т. пл. = 196oС.
Инфракрасный спектр (CHCl3).
ОН 3616 см-1 + ассоциированный;
С= O 1725, 1706 см-1;
Δ4 1663, 1624 cм-1.
С= O 1725, 1706 см-1;
Δ4 1663, 1624 cм-1.
Пример 4: 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-3,20-диоксо-прегн-4-ен-21-карбонитрил.
Действовали, как описано в примере 2, но использовали 3,450 г продукта, полученного в примере 3. Получили 2,36 г чистого целевого продукта.
Т. пл. = 224oС.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
ОН 3610 см-1 + ассоциированный;
С= O 1722 см-1;
Δ4 1667, 1625 см-1;
C≡N 2260 см-1.
ОН 3610 см-1 + ассоциированный;
С= O 1722 см-1;
Δ4 1667, 1625 см-1;
C≡N 2260 см-1.
Пример 5: 3,20-диоксо-11β-гидрокси-16α-метил-21-норхолан-1,4-диен-24-метилат.
Стадия А: 21-хлор-16α-метил-прегна-1,4,9 (11)-триен-3,20-дион.
В атмосфере инертного газа в смесь из 15 г 16α-метил-21-гидрокси-прегна-1,4,9(11)-триен-3,20-диона и 40 мл метилу-этилового пиридина вводили при 10 oС 8,8 мл хлорангидрида метансульфонда кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Выливали в смесь воды со льдом, подкисляли добавкой соляной кислоты, фильтровали, промывали и сушили. Получили 16,2 г сырого целевого продукта, который очищали хроматографией, элюируя смесью бензол: этилацетат в пропорции 8: 2. Получили 13,4 г чистого целевого продукта.
Т. пл. = 154oС.
Стадия В: 3,20-диоксо-23-этоксикарбонил-16α-метил-21-норхола -1,4,9(11)-триен-24-этилат.
В атмосфере инертного газа в смесь из 1,860 г 50% гидрида натрия в 50 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и 6 мл этилмалоната добавляли 13,9 г хлорсодержащего продукта, полученного на предыдущей стадии, в 80 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, сушили и выпаривали при пониженном давлении. Получили 21,5 г сырого продукта, который очищали хроматографией, элюируя смесью бензол: этилацетат в пропорции 9: 1. Получили 16,4 г чистого целевого продукта.
Стадия С: 23-карбокси-3,20-диоксо-16α'-метил-21-норхола-1,4,9(11)-триен-24-овая кислота.
Смешивали 16,4 г сложного диэфира, полученного на предыдущей стадии, 200 мл этанола и 100 мл 2N гидроксида натрия и встряхивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После выпаривания этанола при пониженном давлении разбавляли смесью воды со льдом (1 л) и подкисляли соляной кислотой. После фильтрации, промывки и сушки получили 14,6 г целевого продукта.
Т. пл. = 170oС.
Стадия D: 3,20-диоксо-16α-метил-21-норхола-1,4,9(11)-триен-24-вая кислота.
Нагревали в течение 4 мин на металлической бане, предварительно нагретой до 180oС, смесь, состоящую из 14,6 г дикислоты, полученной на предыдущей стадии, и 250 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, выливали в 1500 мл смеси воды со льдом. Выпавшую в осадок одноосновную кислоту фильтровали, промывали и сушили. Получили 11,9 г целевого продукта.
Т. пл. = 208oС.
Стадия Е: 3,20-диоксо-16α-метил-21-норхола-1,4,9(11)-триен-24-метилат.
В растворе 11,9 г одноосновной кислоты, полученной на предыдущей стадии, в 250 мл дихлорметана, добавляли раствор диазометана в концентрации 13 г/л в дихлорметане, выпаривали при пониженном давлении. Получили 12,3 г целевого продукта.
Т. пл. = 98oС.
Стадия F: 9α-бром-3,20-диоксо-11β-гидрокси-16α-метил-21-норхола-1,4-диен-24-метилат.
В инертной атмосфере в смесь из 10,8 г сложного метилового эфира и 150 мл ацетона добавляли 7,3 г N-бром-сукцинимида, затем при температуре от 0 до 10oС 7,3 мл хлорной кислоты и 35 мл воды. Перемешивали в течение 2 часов при 0-5oС, затем выливали в 500 мл воды, фильтровали и осадок сушили. Получили 12,8 г целевого продукта.
Т. пл. = 230oС.
Стадия G: 3,20-диоксо-11β-гидрокси-16α-метил-21-норхола-1,4-диен-24-метилат.
18 г ацетата хрома в инертной атмосфере добавляли в смесь из 12,8 г бромгидрина, приготовленного на предыдущей стадии, в 50 мл диметилсульфоксида и 6 мл тиофенола, смешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 1 л воды, экстрагировали этилацетатом, промывали и сушили органическую фазу, после этого выпаривали при пониженном давлении и получили 16 г сырого целевого продукта, который очищали хроматографией, элюируя смесью бензол: этилацетат в пропорции 7: 3, и перекристаллизацией в горячем этаноле. Получили 3,4 г целевого продукта.
Т. пл. = 166oС.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
С= О 1735 см-1 (сложный эфир), 1709 см-1 (20-кето);
С= С 1609 см-1, 1626 см-1, 1664 cм-1;
ОН 3615 см-1.
С= О 1735 см-1 (сложный эфир), 1709 см-1 (20-кето);
С= С 1609 см-1, 1626 см-1, 1664 cм-1;
ОН 3615 см-1.
Пример 6: Пример на фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I).
Были изготовлены таблетки, содержащие 50 мг продукта в качестве активного вещества, полученного в примере 1.
Продукт примера 1 - 50 мг
Экципиент (тальк, крахмал, стеарат магния).
Экципиент (тальк, крахмал, стеарат магния).
Фармакологическое исследование продуктов согласно изобретению
1) Исследование регуляции транскрипции в клетках Hela, претерпевших трансфекцию
Клетки Hela (АТСС: CCL-2) распределяли в 6-луночном планшете в питательной среде при плотности 4•105 клеток/мл за 24 часа до начала трансфекции и инкубировали при 37oС. Транзиторные трансфекции вызывали методом осаждения фосфата кальция. При исследовании трансактивации трансфекции клетки были трансфицированы 1 мкг плазмиды GRE-tk-CAT, 1 мкг плазмиды polyII β-CAL и плазмидой KS (Стратажен) в количестве, достаточном для 5 мкг. При исследовании трансрепрессии трансфекцию в клетках вызывали 3 мкг плазмиды Coll (-517/+63) CAT, 250 нг плазмиды pSV-cjun, 1 мкг плазмиды polyII β-GAL и плазмидой КS (Стратажен) в количестве, достаточном для 5 мкг. Осадок выдерживали в контакте с клетками в течение 16 часов. После этого их промывали и наносили на них питательную среду, содержавшую в разных концентрациях дексаметазон или исследуемые продукты (10-9 М, 10-8 М, 10-7 М, 10-6 М). Через 24 часа после добавки продуктов клетки лизировали в 250 мкл буфера MOPS-NaCl-Triton Х-100. Дозирование CAT (хлорамфеникол-ацетилтрансфераза) в клеточных экстрактах производили с помощью комплекта ELISA (ф. Boehringer, г. Маннгейм). Классические глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, активируют транскрипцию промотора GRE-tk и подавляют транскрипцию промотора коллагеназы (см. табл. 1).
1) Исследование регуляции транскрипции в клетках Hela, претерпевших трансфекцию
Клетки Hela (АТСС: CCL-2) распределяли в 6-луночном планшете в питательной среде при плотности 4•105 клеток/мл за 24 часа до начала трансфекции и инкубировали при 37oС. Транзиторные трансфекции вызывали методом осаждения фосфата кальция. При исследовании трансактивации трансфекции клетки были трансфицированы 1 мкг плазмиды GRE-tk-CAT, 1 мкг плазмиды polyII β-CAL и плазмидой KS (Стратажен) в количестве, достаточном для 5 мкг. При исследовании трансрепрессии трансфекцию в клетках вызывали 3 мкг плазмиды Coll (-517/+63) CAT, 250 нг плазмиды pSV-cjun, 1 мкг плазмиды polyII β-GAL и плазмидой КS (Стратажен) в количестве, достаточном для 5 мкг. Осадок выдерживали в контакте с клетками в течение 16 часов. После этого их промывали и наносили на них питательную среду, содержавшую в разных концентрациях дексаметазон или исследуемые продукты (10-9 М, 10-8 М, 10-7 М, 10-6 М). Через 24 часа после добавки продуктов клетки лизировали в 250 мкл буфера MOPS-NaCl-Triton Х-100. Дозирование CAT (хлорамфеникол-ацетилтрансфераза) в клеточных экстрактах производили с помощью комплекта ELISA (ф. Boehringer, г. Маннгейм). Классические глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, активируют транскрипцию промотора GRE-tk и подавляют транскрипцию промотора коллагеназы (см. табл. 1).
Вывод: Продукты, полученные в примерах 1 и 2, являются хорошими ингибиторами коллагеназы, но слабыми активаторами транскрипции.
2) Противовоспалительная активность
Тест на гранулему. Тимолитическая активность
Противовоспалительную активность исследовали классическим тестом на гранулему. Использованная методика представляет собой модификацию метода Майера и Колла (Meier, Coll). (Experentia, 1950 г. , N 6, стр. 469). Крысам-самкам Wistar весом от 90 до 100 г подкожно в грудной части имплантировали два хлопковых тампона весом по 10 мг. Сразу же орально вводились продукты из расчета: один раз в день в течение четырех дней. После этого животных умерщвляли. Тампоны, окруженные тканью образовавшейся гранулемы, взвешивали в свежем виде, затем - после выдержки в течение восемнадцати часов при 60oС. Вес гранулемы получили вычетом первоначального веса хлопка.
Тест на гранулему. Тимолитическая активность
Противовоспалительную активность исследовали классическим тестом на гранулему. Использованная методика представляет собой модификацию метода Майера и Колла (Meier, Coll). (Experentia, 1950 г. , N 6, стр. 469). Крысам-самкам Wistar весом от 90 до 100 г подкожно в грудной части имплантировали два хлопковых тампона весом по 10 мг. Сразу же орально вводились продукты из расчета: один раз в день в течение четырех дней. После этого животных умерщвляли. Тампоны, окруженные тканью образовавшейся гранулемы, взвешивали в свежем виде, затем - после выдержки в течение восемнадцати часов при 60oС. Вес гранулемы получили вычетом первоначального веса хлопка.
Извлекали также вилочковые железы и взвешивали их с целью определения тимолитической активности продуктов (см. табл. 2).
Вывод: Продукты, полученные в примерах 1 и 2, обладают противовоспалительной активностью, близкой к активности преднизолона.
Проба опухоли уха, вызванная кротоновым маслом.
Продукты тестировали также на модели опухоли уха мыши, вызванной кротоновым маслом, по методу, описанному Tonelli и сотр. (Endocrinology, 1965 г. , 77, стр. 625-634). Опухоль уха провоцировали у мышей-самцов весом от 18 до 22 г кротоновым маслом (2 объм. %) в растворе "пиридин-вода-эфир" в пропорции 4: 1: 14,6 (по объему). Через 6 часов животных умерщвляли, удаляли уши и взвешивали их. Разница между весом уха, обработанного кротоновым маслом, и весом другого уха (не обработанного) позволила определить 100% опухоли. Тестируемые продукты были растворены в кротоновом масле и нанесены на ухо (см. табл. 3).
Вывод: Продукт, полученный в примере 2, в этом тесте показал противоспалительную активность, среднюю между активностью преднизолона и дексаметазона.
3) Иммуноподавляющая активность
Иммуноподавляющую активность исследовали в тесте на гиперчувствительность замедленного типа, который описан в статье Hambleton и сотр. (Agents et Actions (Агенты и их воздействие, 990, 29, стр. 328). Крыс-самцов Wistar весом от 150 до 160 г сенсибилизировали в день 0 суспензией Mycobacterium Tuberculosis в количестве 4 мг/мл в парафиновом масле, введенной подкожно у основания хвоста (0,1 мл/животное).
Иммуноподавляющую активность исследовали в тесте на гиперчувствительность замедленного типа, который описан в статье Hambleton и сотр. (Agents et Actions (Агенты и их воздействие, 990, 29, стр. 328). Крыс-самцов Wistar весом от 150 до 160 г сенсибилизировали в день 0 суспензией Mycobacterium Tuberculosis в количестве 4 мг/мл в парафиновом масле, введенной подкожно у основания хвоста (0,1 мл/животное).
Продукты вводились перорально с 4-го по 7-й день.
На седьмой день, через час после последнего введения, животным делали инъекцию фракции антигена, вызывающего реакцию гиперчувствительности замедленного типа: 0,4 мг/крыса в 0,2 мл подподошвенно в заднюю лапу, во вторую ввели такое же количество растворителя.
Замер опухоли производили через 24 часа с помощью плетизмометра UGO BASTIL ф. APELEX.
Активность продуктов определяли в процентах, на которые уменьшился отек инъекцированной лапы по сравнению с лапами контрольных животных (см. табл. 4).
Вывод: Преднизолон сохраняет высокой эффективную дозу ED 50 в диапазоне 5-20 мг/кг при максимальном угнетении 50%, продукты, полученные в примерах 1 и 2, имеют эффективную дозу ED 50, равную соответственно 2,3 и 1,5 мг/кг. Их активность зависит от дозы, при этом максимальное угнетение составляет 82% (пример 1) и 90% (пример 2) при 10 мг/кг.
Claims (8)
1. Производные прегнана, незамещенные в 17α-положении общей формулы I
в которой либо R1 означает гидроксильный радикал, атом галогена и R2 означает атом галогена или атом водорода, либо R1 и R2 образуют вместе вторую связь;
Z выбрано из алкоксигруппы с 1-8 атомами углерода, галогена, циано, алкилтиогруппы с 1-8 атомами углерода, при необходимости замещенной ОН или ОАс, причем пунктирная линия означает вторую возможную связь за исключением 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-хлор-прегна-1,4-диен-3,20-диона и при условии, что если R1 и R2 образуют вместе двойную связь, Z не является атомом галогена.
в которой либо R1 означает гидроксильный радикал, атом галогена и R2 означает атом галогена или атом водорода, либо R1 и R2 образуют вместе вторую связь;
Z выбрано из алкоксигруппы с 1-8 атомами углерода, галогена, циано, алкилтиогруппы с 1-8 атомами углерода, при необходимости замещенной ОН или ОАс, причем пунктирная линия означает вторую возможную связь за исключением 9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-хлор-прегна-1,4-диен-3,20-диона и при условии, что если R1 и R2 образуют вместе двойную связь, Z не является атомом галогена.
2. Соединения формулы I по п. 1, в которой R1 означает гидроксильный радикал, R2 - атом фтора, или их аддитивные соли с кислотами или основаниями.
3. Соединения формулы I по одному из пп. 1 и 2, в которой Z выбрано из цианогруппы и алкилтиогруппы, имеющих 1-8 атомов углерода.
4. Соединения формулы I по п. 1, имеющие следующие наименования:
9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-диоксо-21-карбонитрил,
9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегн-4-ен-3,20-диоксо-21-карбонитрил;
9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-тиометил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
3,20-диоксо-11β-гидрокси-16α-метил-21-норхолан-1,4-диен-24-метилат,
21-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
21-тио-(2-гидроксиэтилен)-9α, 11β-дихлор-16α-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
21-тио-(2-ацетилоксиэтилен)-9α, 11β-дихлор-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
9α, 11β-дихлор-21-фтор-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион.
9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-диоксо-21-карбонитрил,
9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегн-4-ен-3,20-диоксо-21-карбонитрил;
9α-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-21-тиометил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
3,20-диоксо-11β-гидрокси-16α-метил-21-норхолан-1,4-диен-24-метилат,
21-фтор-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
21-тио-(2-гидроксиэтилен)-9α, 11β-дихлор-16α-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
21-тио-(2-ацетилоксиэтилен)-9α, 11β-дихлор-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион,
9α, 11β-дихлор-21-фтор-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-дион.
5. Способ получения соединений формулы I по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где либо R1' означает гидроксил, R2' - галоген или водород, либо R1' означает галоген и R2' - галоген или водород, либо R1' и R2' образуют вместе вторую связь,
подвергают действию агента активации спирта общей формулы
Hal-SO2-В,
где Hal означает атом брома или хлора;
В означает алкильный остаток с 1-6 атомами углерода,
для получения соединения общей формулы III
где В имеет указанные значения,
и соединение формулы III подвергают одной или нескольким следующим реакциям в соответствующей последовательности для получения соединения общей формулы I: воздействию агента хлорирования, йодирования или фторирования, воздействию алкилтиола, воздействию КСN, последовательно воздействию соединением СН2(СООЕt)2, реакции омыления, затем реакции декарбоксилирования при необходимости с последующей реакцией этерификации, воздействию спирта и солеобразования.
где либо R1' означает гидроксил, R2' - галоген или водород, либо R1' означает галоген и R2' - галоген или водород, либо R1' и R2' образуют вместе вторую связь,
подвергают действию агента активации спирта общей формулы
Hal-SO2-В,
где Hal означает атом брома или хлора;
В означает алкильный остаток с 1-6 атомами углерода,
для получения соединения общей формулы III
где В имеет указанные значения,
и соединение формулы III подвергают одной или нескольким следующим реакциям в соответствующей последовательности для получения соединения общей формулы I: воздействию агента хлорирования, йодирования или фторирования, воздействию алкилтиола, воздействию КСN, последовательно воздействию соединением СН2(СООЕt)2, реакции омыления, затем реакции декарбоксилирования при необходимости с последующей реакцией этерификации, воздействию спирта и солеобразования.
6. Соединения формулы I по пп. 1-4, обладающие противовоспалительной и иммуноподавляющей активностью.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной и иммуноподавляющей активностью, содержащая соединения по пп. 1-4, 6.
8. Соединения общей формулы III по п. 5 в качестве промышленных продуктов за исключением соединений:
21-(метансульфонилокси)-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-диона,
9α-фтор-21-(метансульфонилокси)11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-диона,
21-(метансульфонилокси)-16-альфа-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-диона.
21-(метансульфонилокси)-11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-диона,
9α-фтор-21-(метансульфонилокси)11β-гидрокси-16α-метил-прегна-1,4-диен-3,20-диона,
21-(метансульфонилокси)-16-альфа-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-диона.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9604845A FR2747680B1 (fr) | 1996-04-18 | 1996-04-18 | Nouveaux steroides, leur application a titre de medicaments, leur procede de preparation, les intermediaires de ce procede et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR9604845 | 1996-04-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98120518A RU98120518A (ru) | 2000-12-10 |
| RU2177951C2 true RU2177951C2 (ru) | 2002-01-10 |
Family
ID=9491327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98120518/04A RU2177951C2 (ru) | 1996-04-18 | 1997-04-17 | ПРОИЗВОДНЫЕ ПРЕГНАНА, НЕЗАМЕЩЕННЫЕ В 17α-ПОЛОЖЕНИИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЫШЛЕННЫЕ ПРОДУКТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6274572B1 (ru) |
| EP (1) | EP0898579B1 (ru) |
| JP (1) | JP2000508333A (ru) |
| KR (1) | KR100450854B1 (ru) |
| CN (1) | CN1144813C (ru) |
| AR (1) | AR006706A1 (ru) |
| AT (1) | ATE189896T1 (ru) |
| AU (1) | AU721347B2 (ru) |
| BR (1) | BR9708696A (ru) |
| CA (1) | CA2251642A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ293156B6 (ru) |
| DE (1) | DE69701328T2 (ru) |
| ES (1) | ES2143306T3 (ru) |
| FR (1) | FR2747680B1 (ru) |
| GR (1) | GR3033249T3 (ru) |
| IL (1) | IL126539A (ru) |
| NO (1) | NO312035B1 (ru) |
| PL (1) | PL186414B1 (ru) |
| PT (1) | PT898579E (ru) |
| RU (1) | RU2177951C2 (ru) |
| TR (1) | TR199802091T2 (ru) |
| TW (1) | TW386085B (ru) |
| WO (1) | WO1997039018A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA973289B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2297839C1 (ru) * | 2005-10-10 | 2007-04-27 | Всероссийский научно-исследовательский институт пантового оленеводства (ВНИИПО) | Лекарственное средство для лечения актиномикоза |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002502409A (ja) * | 1997-06-04 | 2002-01-22 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 慢性炎症性腸疾患の治療のための抗炎症ステロイドの使用 |
| EP1272196B1 (en) * | 2000-03-31 | 2006-08-02 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Methods of making the 4-n-butylcyclohexanoic and the undecanoic acid esters of (7 alpha,11 beta)-dimethyl-17 beta-hydroxy-4-estren-3-one and their medical use |
| US20030069215A1 (en) * | 2001-03-30 | 2003-04-10 | The Government Of The United States Of America, | Methods of making and using 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate |
| EP2583678A3 (en) | 2004-06-24 | 2013-11-13 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| PT2805720T (pt) | 2008-05-28 | 2019-09-23 | Reveragen Biopharma Inc | Moduladores esteroides não hormonais de nf-kb para tratamento de uma doença |
| EP2556083A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-12-04 | Validus Biopharma Inc | NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| CN107365342B (zh) * | 2017-07-17 | 2019-08-06 | 苏州博源医疗科技有限公司 | 醛固酮衍生物、免疫原、及合成方法、特异性抗体和检测试剂及制备方法、试剂盒 |
| CN107973836B (zh) * | 2017-10-19 | 2020-05-12 | 苏州博源医疗科技有限公司 | 醛固酮衍生物及其制备方法、醛固酮均相酶免疫检测试剂 |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0320253B1 (en) * | 1987-12-11 | 1993-06-09 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 21-alkoxysteroid compounds |
| US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2837544A (en) * | 1957-03-25 | 1958-06-03 | Olin Mathieson | Synthesis of steroids |
| DE1169444B (de) * | 1961-02-22 | 1964-05-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von ?-16ª-Methylsteroiden |
| FR7605M (ru) * | 1968-04-23 | 1970-01-19 | ||
| JPS615093A (ja) * | 1984-06-15 | 1986-01-10 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 新規な２１位シアノ化コルチコイド誘導体およびその製法 |
| US5223493A (en) * | 1984-12-28 | 1993-06-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use |
| WO1987001706A2 (en) * | 1985-09-12 | 1987-03-26 | The Upjohn Company | C20 through c26 amino steroids |
| JPS63303994A (ja) * | 1987-06-04 | 1988-12-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ２１−置換チオステロイド化合物 |
-
1996
- 1996-04-18 FR FR9604845A patent/FR2747680B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-17 IL IL12653997A patent/IL126539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 WO PCT/FR1997/000693 patent/WO1997039018A1/fr not_active Ceased
- 1997-04-17 JP JP9536823A patent/JP2000508333A/ja not_active Abandoned
- 1997-04-17 EP EP97920776A patent/EP0898579B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-17 CA CA002251642A patent/CA2251642A1/fr not_active Abandoned
- 1997-04-17 PT PT97920776T patent/PT898579E/pt unknown
- 1997-04-17 CN CNB971956251A patent/CN1144813C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-17 ZA ZA9703289A patent/ZA973289B/xx unknown
- 1997-04-17 BR BR9708696A patent/BR9708696A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 ES ES97920776T patent/ES2143306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-17 RU RU98120518/04A patent/RU2177951C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 AT AT97920776T patent/ATE189896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 CZ CZ19983323A patent/CZ293156B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 PL PL97329387A patent/PL186414B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 US US09/171,347 patent/US6274572B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-17 DE DE69701328T patent/DE69701328T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-17 KR KR10-1998-0708346A patent/KR100450854B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-17 TR TR1998/02091T patent/TR199802091T2/xx unknown
- 1997-04-17 AU AU27032/97A patent/AU721347B2/en not_active Ceased
- 1997-04-18 AR ARP970101581A patent/AR006706A1/es unknown
- 1997-05-16 TW TW086106548A patent/TW386085B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-16 NO NO19984858A patent/NO312035B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-17 GR GR20000400931T patent/GR3033249T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-25 US US09/891,558 patent/US6492536B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0320253B1 (en) * | 1987-12-11 | 1993-06-09 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | 21-alkoxysteroid compounds |
| US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТРИНУС Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. - Киев, Здоровье, 1989, с.283. MIISUKUCHI M et al Chem. and Pharm. Bull. v.38, №3, 1990, р.692-697. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2297839C1 (ru) * | 2005-10-10 | 2007-04-27 | Всероссийский научно-исследовательский институт пантового оленеводства (ВНИИПО) | Лекарственное средство для лечения актиномикоза |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0196707B1 (fr) | Nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11, en 17 et éventuellement en 2, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus | |
| RU2194053C2 (ru) | Производные андростена, фармацевтическая композиция | |
| JP4388600B2 (ja) | コルチコイド化合物の硝酸エステル類およびその薬学的使用 | |
| RU2177951C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПРЕГНАНА, НЕЗАМЕЩЕННЫЕ В 17α-ПОЛОЖЕНИИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЫШЛЕННЫЕ ПРОДУКТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| WO1990015816A1 (en) | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis | |
| CN101395170A (zh) | 用于预防或治疗fxr介导的疾病或状态的作为fxr配体的胆汁酸衍生物 | |
| CA1199908A (en) | Sulfonate prodrugs of corticosteroids | |
| JPH08508278A (ja) | 新規プレドニソロン誘導体 | |
| KR960002913B1 (ko) | 아미노알킬 측쇄를 갖는 사이클릭 탄화수소 | |
| JPH08504806A (ja) | 親規ステロイド | |
| EP0412907B1 (fr) | Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools dérivés de 19-nor stéroides et leurs sels, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| FI57114C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider | |
| US4948533A (en) | 11a-hydroxy steroid diester | |
| JPH0453879B2 (ru) | ||
| JP2007538025A (ja) | エストラジオールプロドラッグ | |
| US3757009A (en) | Re spiro-(steroid-17,2'-furan-3'-ones) and a process for their manufactu | |
| Wendler et al. | The Synthesis of 11-Hydroxylated Cortical Steroids. 17-Hydroxycorticosterone1 | |
| JPS6249280B2 (ru) | ||
| US3528966A (en) | 2-and/or-4-halogenated 17-oxygenated 3-aminoestra-1,3,5(10)-trienes | |
| JPH0533237B2 (ru) | ||
| JPH0128040B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050418 |