TW386085B

TW386085B - New steroids, their use as medicaments, their prepartion process, the intermediates of this process and the composition containing them

Info

Publication number: TW386085B
Application number: TW086106548A
Authority: TW
Inventors: Neerja Bhatnagar; Andre Claussner; Christian Marchandeau; Rigon Michele Resche; Jean-Georges Teutsch
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1996-04-18
Filing date: 1997-05-16
Publication date: 2000-04-01
Also published as: US20020002155A1; JP2000508333A; BR9708696A; FR2747680B1; IL126539A; TR199802091T2; ATE189896T1; DE69701328D1; NO984858D0; KR20000005546A; CZ293156B6; EP0898579A1; NO312035B1; NO984858L; PL329387A1; CN1222160A; IL126539A0; PL186414B1; KR100450854B1; DE69701328T2

Description

附件：1(A)…第-δ合號專利申請案 | 安|；說_修正頁 87年1L月呈五、發明説明（

Q 歡止:補充 ^ϋ·背景，先前技藝及相關文獻發明領域本發明係關於在1 7 α位置無取代基之新穎孕烷衍生 % ’其製備方法及其藥學組成物，該孕烷衍生物具有良好 &抗炎效果及值得注意的分離糖皮賓激素活性。先前技藝抗炎類固醇，如氫皮質酮（hydrocortisone)，氫化潑尼松（prednisolone)及地塞米粉（dexaraethasone〉 ’是用於範圍很廣的發炎疾病的治療》數十年來，致力於具有強抗炎活性且低副作用的類固醇的發展：J，Med. Chera. Vol, 29 η° 1Γ( 1 9 8 6 )ρ. 2 1 25-2 1 3 6; J. Med,

Chem vol. 29 n° 3 (1983) 318-322; Chem, Pharm, 、經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

Bull. vol. 38 n° 3 (1990) p. 692-697; Biochemistry vol. 18 n° 22 (1979) p.4915-4922; EP-0-320253 Taisho Pharma Co LTD; US 5223493 Boltralik John J. ;US 5420120 Boltralik John J; JP63303994 A Taisho Pharmaceut, XK; JP 61 005093 A Mitsubishi Kasei Kogyo. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ίΑ招（21 OX 297公益 4 附件：1(A)…第-δ合號專利申請案 | 安|；說_修正頁 87年1L月呈五、發明説明（

Bull. vol. 38 n° 3 (1990) p. 692-697; Biochemistry vol. 18 n° 22 (1979) p.4915-4922; EP-0-320253 Taisho Pharma Co LTD; US 5223493 Boltralik John J. ;US 5420120 Boltralik John J; JP63303994 A Taisho Pharmaceut, XK; JP 61 005093 A Mitsubishi Kasei Kogyo. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ίΑ招（21 OX 297公益 4 JA7 J37 曰 Μ }： j 五、發明説明（2 f— ~· · 製法本發明的主題是類固醇，彼充作醫藥物之用法及此製法之中間物，及含彼之藥學組成物。本發明的主題是式（I )產物：〇

Ζ (I) 經濟部中央標準局負工消赀合作社印裝其中Ri代表鹵原子，羥基，含自1至8個碳原子之烷氧基，含有1至1 2個碳原子之醯氧基，且R2代表鹵原子或氫或氫原子，或尺1及112—起形成一個第二鍵，Z選自含有1至8個碳原子之烷氧基，未經取代的或經取代的含有1至8個碳原子之烷硫基，未經取代或經取代的含有6 至1 2個碳原子之芳硫基，鹵，，氰基，疏基，硫氰酸基， C02A&CH2C02A基，A爲氫原子或含有1至8個碳原子之烷基，Y代表氫原子或甲基，於1 — 2或5 — 6 位置上之虛線視所需代表一個第二鍵，以及其與酸或鹼之加成鹽，應了解並不包括+α —氟一 1 1 /5 —羥基一 16α-6—甲基—2 1-氯―孕—1，4 -二烯—3， 20_二酮，且應了解當一起形成雙鍵時，Ζ不是鹵原子。鹵原子意指氟，溴、氯及碘原子。烷氧及烷硫基含有1至8個碳原子較好是指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，及相當的硫化基團。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )以蚬梠（2丨0X 297公# -4 - / JA7 J37 曰 Μ }： j 五、發明説明（2 f— ~· · 製法本發明的主題是類固醇，彼充作醫藥物之用法及此製法之中間物，及含彼之藥學組成物。本發明的主題是式（I )產物：〇

Ζ (I) 經濟部中央標準局負工消赀合作社印裝其中Ri代表鹵原子，羥基，含自1至8個碳原子之烷氧基，含有1至1 2個碳原子之醯氧基，且R2代表鹵原子或氫或氫原子，或尺1及112—起形成一個第二鍵，Z選自含有1至8個碳原子之烷氧基，未經取代的或經取代的含有1至8個碳原子之烷硫基，未經取代或經取代的含有6 至1 2個碳原子之芳硫基，鹵，，氰基，疏基，硫氰酸基， C02A&CH2C02A基，A爲氫原子或含有1至8個碳原子之烷基，Y代表氫原子或甲基，於1 — 2或5 — 6 位置上之虛線視所需代表一個第二鍵，以及其與酸或鹼之加成鹽，應了解並不包括+α —氟一 1 1 /5 —羥基一 16α-6—甲基—2 1-氯―孕—1，4 -二烯—3， 20_二酮，且應了解當一起形成雙鍵時，Ζ不是鹵原子。鹵原子意指氟，溴、氯及碘原子。烷氧及烷硫基含有1至8個碳原子較好是指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，及相當的硫化基團。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )以蚬梠（2丨0X 297公# -4 - / A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印褽五、發明説明 ( 2) 含有 1 至 1 2 個碳原子之醯氧基較好表示 Ζ. 醯氧基 > 丙醯氧基 > 丁醯氧基及书酸氧基。含有 1 至 8 個碳原子之院基表示下列基團 ·· 甲基乙基、丙基、異丙基丁基 % 異丁基第三丁基 % 正戊基、正己基、 2 — 甲基戊基 2 » 3 - 二甲基丁基、正 — 庚基 > 2 — 甲基己基、 2 * 2 — 甲基戊基、 3 » 3 — 二甲基戊基 3 一乙基戊基、正一辛基、 2 ，2 一二甲基己基、 3 \ 3 一二甲基己基 % 3 — 甲基- 3 一乙基戊基 0 其中較特別的是甲基乙基丙基 % 異丙基、丁基 > 異丁基及第三丁基〇而芳硫基較好表示硫苯基 9 當 Z 爲經取代的烷硫基或芳硫基時，其可爲下列取代基之 — 氣氯 % 溴 > rvft wk 及焼基如甲基、 2；基、丙基、異丙基 % 丁基 > 異丁基、第丁基、烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基異丙氧基 η 丁基、及院硫基如甲硫基乙硫基丙硫基 % 異丙硫基丁硫基、胺基院胺基如甲胺基或乙胺基、乙烷胺基如二甲胺基 \ 二乙胺基甲基乙胺基視所需醯化的羥基如乙醯氧基，或下式基團 : 一 0 — C 0 一 ( C Η 2) η C 0 2h 其中η = 2至5 含有 2 至 8 個碳原子的醯基如乙醯基丙醯基丁醯基笮醯基商由態羧基酯化的羥基如焼氧羰基如甲氧羰基或乙氧羰基氰基三氟甲基或苯基 *院基係含有 1 至 1 2 個碳原子〇當然視所需取代的 % 表示可存在有 — 個以上的相同請先閱背 © 之注 #1 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ ^ i A7 B7__ 五、發明説明（3 ) 的或不同的取代基· 在芳基上之取代作用可於鄰位，間位或對位上進行。當Z是視所需經取代的烷硫基，S-CH2-CH2 — A —基較好表示其中A <是羥基，齒原子或乙醯氧基· 當環B是飽和的時，Y較好在α位置* 本發明自然延伸至式（I )化合物之鹽類，此係當這些含有胺基官能基時，且特別是與下列的酸形成的：氫氯酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲酸，丙酸，苯甲酸，馬來酸，延胡索酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草酸，乙醛酸，天冬胺酸，烷磺酸如甲燒及乙烷磺酸，芳基磺酸，如苯及對位甲苯磺酸及芳基羧酸，且當式（I )化合物含有酸官能基時，可延伸至視所需經取代的烷金屬，鹼土及銨鹽。本發明較特別的主題是如先前所定義的式（.1 )產物，其中尺1是羥基且R 2是氟原子，以及其與酸或鹼形成的加成鹽· 經濟部中央標準局見工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項 1|^寫本頁) 在本發明範圔中，可提及之較佳式（I )化合物爲其中環Β是飽和的且Υ是氫原子，以及其與酸或鹸形成的加成鹽· 本發明較特別的主題是如先前所定義的式（I )產物，其中Ζ是氰基或含有1至8個碳原子的烷硫基。在本發明較佳的產物中可提及的產物有：一 9.α —氣一 1 1沒一經基一1 6 α —甲基一孕一 4 -烯一 3，20 —二酮—21—腈本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 6 _ 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（4) 一 3 ，2 0 —二酮一 11冷一經基一 1.6 α —甲基一 2 1—正膽烷1，4 一二烯一 24 -酸甲酯一21 —氣一1 1冷一經基一 1 6 α —甲基一孕一1 ，4 一二嫌一 3，2 0—二嗣 —21 —硫一（2 -羥基乙烯）一9α，1 1)5 —二 — —甲基一孕一 1 ，4 一二嫌一 3，20 —二酮一 21-硫一（2 —乙醯氧乙烯基）一9α，11彡 —二氣一 16 a — 甲基一孕一 1，4 一二嫌一· 3，20 —

Λ LHJLJ —酮 —9α ，11冷一二氣一 21 —.氣ι—16α —甲基一孕一 1 ，4 一二烯_3 > 2 0 —二酮，及十分特別的 -9 α —氟一1 ly8 —羥基一16α -甲基一孕一1 ，4-二烯一 3，20_ 二酮一 2 1 — 睛， -9α —氟一1 1冷一羥基一 1 6α —甲基一21 — 硫.甲基—孕一 1，4 一二嫌一 3，2 0—二酮· 本發明主題也是式（I )產物之製法，其特徵在於式 (I I )產物：〇

其中R > 1是羥基且R / 2是鹵或氫，或R > :是鹵且R > 2 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ,裝-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -s A7 B7 五、發明説明（5 ) 是鹵或氫，或R - 1及11 ^ 2—起形成一個第2鍵，且Y如先前所定義，接受式Ha 1 — S02—及醇活化作用試劑之作用， )之化合物：〇

SOg (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ha文爲溴或氯原子且乃是含有1至6個碳原子之烷基，未經取代或爲1至5個鹵原子所取代，或苯塞或棻基未經取代或爲1至5個烷基所取代，含有1至6個碳原子，以得到通式（I I

•B (III) 式（I I I )產物，若適當時接受下列一種以上適當次序之反應，以得到式（I)產物： -氯化，碘化，溴化或氟化試劑之作用， —經適當取代的烷硫醇或芳硫醇之作用，經濟部中央標準局只工消费合作社印策一硫醯胺之作用或硫脲繼以水解作用，一 K C N之作用，一於酸性介質中氰基之水解作用用再視所需酯化或鹽化一 ch2(cooe t ) 2,皂化作用反應繼以脫羧化作用反應之相繼反應，之後酯化作用反應* -K S C N或N a S C N之作用，本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-8 _ A7 _ B7 五、發明説明（6) -醇或醇化物之作用，一於11位置上之醯化作用反應，二於1 1位置上之烷化作用反應* 一於1 — 2位置上雙鍵之還原作用，一於1 ~ 2位置上雙鍵之形成，一去氫化作用以在9 - 1 i位置上形成雙鍵，一鹽化作用* 而乃較好表示一 CH3，一 CF3，一 Ph — Me基團 0 式（III)之甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽，其形成係在鹸存在下（如吡啶）由甲烷磺醯氯，甲苯磺醯基氯或三氟甲烷磺酐於式（I I )相當的醇上作用 (低溫下）而成· 自式（I I I)相當的甲磺酸鹽衍生而成之21—氯化衍生物，依精藝者之知之方法進行，特別是經由氯化鋰或鉀之作用。自式（I I I)相當的甲磺酸鹽衍生而成之2 1—溴化衍生物，依精藝者已知之方法進行，特別是經由溴化鋰或鉀之作用。2 1 —溴化產物也可由氫滇酸或三溴化磷之作用，直接得自相當的醇· 自式（I I I )相當的甲磺酸鹽衍生而成之2 ί —碘化衍生物，依精藝者已知之方法進行，特別是經由碘化鈉或鉀之作用。 ' 本紙張尺度適用中國國家^準（CNS ) Α4規格（210X297公釐)~~_ g _ (請先閲讀背面之注意事項

訂經濟部中央標隼局員工消費合作杜印取經濟部中央標準局月工消费合作社印裝 A7 _B7 _.__ 五、發明説明（7) 自相當的2 1 —氯化，2 1 —溴化或碘化衍生物形成 2 1 —氟衍生物，特別可由氟化鉀於甘油中於迴流下作用，或利用冠醚，經相轉移，或經由離子交換樹脂而進行》自式（I I)相當的甲磺酸鹽形成21 —氟化衍生物，可 .依精藝者已知之方法進行，特別是經由氟化鉀之作用· . > _ 自相當的21—氯化衍生物形成21—烷硫基或芳硫基衍生物，較好是在鹼存在下，如三乙胺/四氫呋晡，由烷基硫醇或芳基硫醇之作用而進行· 相當的硫醇其形成較好由間接方法進行，如硫醯胺之作用或硫脲繼以水解作用· 2 1 _氰基衍生物之形成，可由氰化鉀/乙醇介質在相當的2 1 -氯化，溴化或碘化衍生物上作用而進行。 21_氰基之水解作用反應較好在氫氯酸或硫酸之存在下進行。 2 1 —硫氰酸鹽衍生物之形成*可由硫氰酸鉀或鈉於乙醇介質於相當的21-氯化衍生物上作用而進行。爲得到相當的2 1 — CH (COOE t ) 2化合物，丙二醇乙酯在21_氯化衍生物上之作用較好於強鹸存在下進行，如氯化鈉，於無質子雙極性溶劑中，如HMP T 〇皂化作用反應依已知方法進行，如於碳酸鈉於乙醇介質之存在下進行。脫羧化作用反應也依精藝者已知之方法進行，特別是經由熟路徑· (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂 >- 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - A7 __B7 _ 五、發明説明（8 ) 酯化作用反應依精藝者已知之方法進行，特別是經由偶氮甲烷之作用。在之前也可形成醯基氯，之後脂族醇與其反應。請閲讀背 fir 之 ίί 意事項 t 寫本頁 21 -烷氧基衍生物之形成較好由脂族醇，如 CH3OH或nB uOH在21 -氯化衍生物上作用而進行*於無質子之二極溶劑中如土甲酉碩，並有鹸之存在，如碳酸鈉· 鹽化作用反應可在一般條件下進行。操作之進行可有乙醇性鈉鹼之存在•也可使用鈉鹽，如碳酸鈉或鉀或酸式碳酸鹽。訂爲了得到在9 _ 1 1位置上有雙鍵之式（I )化合物，通式（I ) 、（ I I )或（I I I )化合物•其中R i 是羥基且尺2是氫原子，之去氫化反應可依一般方法進行，其中可提及之實例有：甲磺醢基氯或三氟甲烷磺酐之作用，繼以熱反.應。 M·濟部中央標孪局員工消f·合作社印製在1一 2位置上有一個第二鍵的式（I )產物，可由氫化作用之反應，依精藝者已知之方法，行還原而產生其中1-2位置上飽和之式（I )產物· 在1 - 2位置上雙鍵之形成，可依酵素或化學路徑之 —般方法進行，特別是2，3 —二氯一 5，6 —二氰苯醗 (D D Q )於二噚烷之作用。 11位置上羥基之醯化作用反應可由羧酸或羧酐之作用來進行。 ' 1 1位置上羥基之烷化作用反應，可由鹸存在下（如本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）召一二氯一 1 6 α 經濟部中央標準局只工消费合作社印製

醇一 3，20 —二酮（US A7 __^__B7_·_ 五、發明説明（9 ) 第三丁酸鉀）於溶劑中（如四氫呋喃）由烷化碘之作用而進行· 本發明主題也是有關式（III)之新穎工業產物，除了以下化合物例外： —2 1 -(甲烷擴醯基氧塞）一16 α-甲基孕-1 ，4，9 (11) 一三烯一3，2 0 — 二酮一 21 —（甲烷磺醯基氧基）11/9 一羥基一 16α 一甲基一孕一1 ，4一二燦一 3，20 —二酮一21—（4一甲基苯基磺醯氧基）一16α—甲基一孕一 1，4，9 (1 1) 一三烯一 3，20— 二酮。充作本製法起始產物之式（II)產物是一般方式已知的。其中特別的有：去氧美沙松（desoxymethasone) (US 3232839) > 9 a 一甲基一 2 1 — 經基一孕一 1，4 一二嫌一3，2 0+·— 二酮（Αρρ1ication for Certificate of Addition N 2381065) ，16a—甲基一1，4一孕二烯一 lliS，21— 二醇一 3，20 — 二酮（US 3354186) ，6α，16α —二甲基一 1，4 -孕二烯一 1 1/S，21 — 二醇一 3，20 — 二酮（US 3 232839)或 6α —氟，16α — 甲基一1，4一孕二烯一1 1沒，2 1 3 2 3 2 8 3 9 )· 本纸汝尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐} - 12 - 請先閲讀背之注意事項再

頁五、發明説明（10) 在目前可運用之抗炎及免疫抑制分子中，糖皮質激素爲最有力治療類型之一。然而由於其許多的副作用，彼之用法是受限的，其中可提及的有： _對於丘腦下部一腦下腺一腎上腺軸（ΗΡΑ)之延緩作用一對於葡萄糖無耐性，其涉及糖尿病之出·現一肌熔合一延緩癒合一皮虜的萎縮一骨質疏鬆症一增加對感染之感受性 -神經學上失調症一髙膽固醇血症經濟部中央標隼貝工消费合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項3寫本頁) 糖皮質激素之作用可由屬於類固醇受體後之核受體調介。這些受體爲 ' 配體一可透生'之轉錄因子，其可正面或負面地調控標的基因之轉錄作用· （Evans, R. M.， 1 988 Science, 240，.8 89 — 895)，（. Green, S., Kumar, V., Theulaz, I., Wahli, W., and Chambon, P. 1 9 8 8 E Μ B 0 J . , 7*3 0 3 7 —3044) 1 ( Beato, M. 1989. Cell,56 ♦ 3 3 5 — 3.4 4 ) * ( Jonat, C., Rahmansdorf, H. J., 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 13 _ 經濟部中央標準局負工消费合作社印繁 A7 ___ B7__五、發明説明（11) Park, K.K., Cato, A. C., Gebel, S., Ponta, H., Herrlich, P., 1990 Cell, 62, 1189— 1204)* ( Pfahl, M. 1993 Endocrine Reviews, 14 »651—658) e 使用糖皮質激素受體之突變型可出發展出這些受體的不同區域係涉及於轉活化作用或轉抑制之功能，且因此這二種功能在理論上是可分別的（Heck, S., Kullnann, M., Gast, A., Ponta, H., Rahmansdorf, H. J., Herrlich, P., and Coto, A. C. B. 1994 EMBO J.，13， 4087-4095)» 得到於活體內可作用如抗炎劑之糖皮質激素受體之配體，並除去轉活化作用功能，可發音出較耐受性之分子。通式（I )化合物有有用的藥理特性： 1 )糖皮質激素活性本申請者事實上是揭示新一類型之糖皮質激素。不同的動物模式（大鼠、老鼠j使得極強力的本發明具抗炎特性之產物被揭示•特別是經由局部路徑可具有驚人的糖皮質激素活性·（參是由巴豆油在老鼠身上的誘生之耳水腫試驗，活體內活性相當於或大於去氫潑尼松（ Prednisolone)或地塞米松（dexamethasone))。 2)解離活性再者，本發明產物經由以下作用機制作用：事實上這> 請閲讀背面之注意項旁訂 > 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - 經濟部中央標準局兵工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（12) 些分子使受體之轉活化作用及轉抑制作用功能可被分離。其在標的基因之轉錄作用上有所謂的 '解離#活性。依據本發明之分子已於HE LA細胞模式中測試，此細胞有GRE_tk — CAT質體（轉活化作用），或 pCo 11 — CAT —質體（轉抑制作用）先行轉感之。 (參見試驗1 ) · 這些分子如同地塞米松，可抑制膠原酶啓動子之轉錄作用；另一方面，其和地塞米粉相反的是不會或極難活化. GRE — t k啓動子之轉錄作用。由於所述之產物有和去氫潑尼松相同程度之抗炎及免疫抑制活性，其治療用途即爲由去氫潑尼松的製藥物之傳統用途* 其可用於進行下列之治療：過敏》皮虜，消化*內分泌*血液，感染*贅瘤，腎臟，神經學，眼科，呼吸或風濕病感染或疾病。其特別可用於器官移植以避免移植物之排斥，但也可用於治療局部發炎反應，如水腫，皮0炎，搔癢，各種型式之濕疹，曬斑，肌腱炎或扭傷。七分特別的是其也可用於治療眼科發炎失調症· 其解離活性使得本發明化合物特別可用於治療上述之疾病，同時減少某些副作用· 因此本發明目的是式（I )產物以及其與藥學上可接 * 受之酸或鹸形成之加成鹽其可充作等物使用· 本發明較特別的主題是式（I )產物，以及其與藥學上可接受之酸或鹼所形成之加成鹽，充作具有糖皮質激素本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）_ _ (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) %: 訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（13 ) 活性之醫藥品使用》本發明十分特別的主題是式（I )產物，以及其與藥學上可接受之酸或鹸形成的加成鹽，可充作具有經解離之糖皮質激素活性之藥物，此解離作用使副作用可減少或消 .失。在本發明之藥物中，可提芨的特別有：一 — 氣一1 1；8.— 經基一 1 6α — 甲基一孕—1 ，4 一二嫌—3，20—二酮一 2 1 — 睛， —9 α —氟一 1 1泠一經基一1 6α —甲基一 3 ， 20-二酮，孕一4一烯一21-腈， —9 α —氟一1 1 /5 — 經基一1 6 α—甲基一2 1 — 硫甲基一孕一 1 ，4 一二烯一 3，20 —二酮， —3，2 0 —二酮一1 1/9 一經基一 1.6 α — 甲基一 21 —正膽烷一 1 ，4 一二烯一 24 —酸甲酯，一 2 1 —氣一1 1彡一經基一1 6 α —甲基一孕一 1 ，4 一二嫌一3，2 0—二酮 * 在本發明藥物中，特別可提及的有：一9 α —氟一1 1彡一經基一 1 6 α —甲基一孕一 1 ，4一二嫌·— 3，20_ 二酮一 2.1 — 睛， —9 α —氣一 1 1泠一經基一 1 6 α —甲基一-2 1 — 硫甲基一孕一 1，4 一二烯一 3，20 —二酮。有用的劑量學依欲治療之疾病及投藥路徑而變化。以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 16 _ (請先閲讀背面之注意事項,填寫本頁)

訂經濟部中央標率局男工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（14) 口服對成人而言，可由每天1變化至1〇〇〇毫克。本發明包括薬學組成物，含有充作活.性組份之至少一種如上定義之醫藥品· 式（I )化合物可經由消化，腸外或局部路徑，如經穿皮路徑。其可呈下列型式調劑，如裸錠劑或_衣錠，膠囊劑，顆粒劑，栓劑，卵劑，苛注射製劑，油育，乳劑，凝膠，小珠劑，植入劑，貼劑，其可依一般方法製備。活性組份可與常應用於這些組成物之賦形劑一起納入，如滑石，阿拉伯膠，乳糖，澱粉，硬脂酸鎂，可可油脂，水性或非水性溶媒，源自動物或植物之脂質，石蠟衍生物，甘油，各種沾濕，分散或乳化劑，保藏劑· 一般之劑量特別可依欲治療之患者及討論中之疾病而變化。其包括如每天應用1至4次之含有（?. 1%至5% 實例1產物之油膏。本發明十.分特別的主題是藥學組成物，其可經由局部路徑投予，含有以下如上述之化合物爲醫藥品· 實例式（I )化合物製備I : 9 α —氟一 11方一羥基一16 α —甲基一 21 —氯-孕一 1，4 一二烯一 3，20 —二酮（參見 Mol. and Cell. Endocrinal (1981) 22 153 -1 6 8 ) 於去氧美沙松（dissolu—tion)在2 4毫升Dtt陡中解本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 17 _ (請先閲請背面之注意事項一^寫本頁) 訂經濟部中央標準局貞工消费合作社印策 A7 B7__ 五、發明説明（15) 離後，加入6克氯化鋰再加6毫升甲烷磺醢氯，同時溫度保持在5 OeC以下，再於環境溫度下攪拌2小時。反應介質倒入水中，進行分離，粗製產物洗滌及乾燥，在於矽^ 上層析純化，以氯仿/乙酸乙酯混合物2/8溶離（以得 1 . 8 6克欲求之純產物· M . Ρ . = 1 8 5 eC 紅外光譜 C = 0 1726 及 170 7 公分-1 實例1 : 9 α —氣一1 1彡一經基一 1 6α —甲基一 21 —硫甲基一孕一 1，4 一二烯一 3，20 —二酮在1. 8 6克製備1產物於2 0毫升四氫呋喃（ T H F)及2毫升三乙胺（TEA)中溶解後，甲基硫醇在0°C下成泡通過歷1小時，再於環境溫度下攪動4 8小時。反應介質倒人水中，進行分離，粗製產物洗滌及乾燥 *再自二氯甲烷（CH2C;2)及異丙基醚混合物中再結晶純化，以得1. 477克預期的純產物·Μ. Ρ.=

1 6 6 °C 紅外光譜（ C HC文3) Ο Η 3 6 2 0公分締合的 C = 0 1715(肩部），1694，16 66 公分一1 C - C 1627，1011公分_1 眚例2 : 9 α —氟一 1 1/S —羥基一 1 6 α —甲基一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公着）_ 18 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標率局負工消费合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（16) 孕—1，4-二烯-3，20-二酮一21-腈 3. 9克製備1產物，39毫升乙醇，1. 080克氰化鉀（ 9 0%)及1. 6毫升水在惰性大氣下一起混合，再迴流1. 5小時•於在冰浴中冷卻後，加乙酸調整 P Η至4，分出無搛鹽並在減壓下進行蒸發，直到4. 7 克粗製產物得到爲止，再於矽膝上層析純化，以乙酸乙酯 /等混合物4/6溶離•可得2. 7克預期的純產物。 M.P.=250 〇C· 紅外光譜（CHCia) OH 3615^+締合的 C = 0 1723，1664 公分一1 △ 1—4 1627，1608 公分-1 C = N 2260 公分一1 實例3 : 2 1 —氯-9 α -氣一11泠一羥基一 16 <2 —甲基一孕一 4 —嫌一3，2 0 — 二酮依和製備1相當的方式進行操作，但始自8克的 1 6 at —甲基一9 α —氣一孕一4 一烧一 1 1 冷，2 1 — 二醇一3，20—二酮（？111315629)。可得 4. 95克預期的純產物，此先經2，2—二甲氧丙焼之再結晶作用。M. P. =196°C· 紅外光譜（CHC又3) 〇 Η 36. 6公分<+締合的 0 (請先閲讀背面之注意事項^填寫本頁) % ^填寫太訂本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) A_4規格（210X297公釐）_ ig _~' ' ~ 經濟部中央標準局負工消费合作杜印12. A7 _ B7 _：_ 五、發明説明（17) △ 4 1663，1624 公分-1 實例4 : 9 α —氟一 1 1泠一羥基一 1 6 α —甲基一 3，20-二酮一孕一4一烯一21-腈依實例2進行操作，但始自3，450克實例3產物 •可得2. 36克預期的純產物·Μ. P. = 224 °C 紅外光譜（C H C )2 3) OH 3610公分締合的 C = 0 1722 公分-1 △ 4 1667，1 6 2 5 公分一1 C = N 2260 公分一1 實例 5 : 3 ’ 2 0 —二嗣一.1 1 jS —經基 ~~ 16 α — 甲基一 2 1 —原膽烷一 1 ，4 —二烯一 24—酸甲酯階段A : 2 1-氣-16α-甲基一孕-1，4，9 (11)—三嫌一3，20—二酮 8. 8毫升甲烷磺醯氯在10 °C下，於惰性大氣下* 加至15克16α —甲基-2 1 —羥基一孕一 1 ，4，9 (1 1)—三烯一 3，20 —二酮於40毫升甲基乙基吡啶之混合物中，全部再於環境溫度下攪動5小時·倒入冰 +水混合物中，加氫氯酸酯化，進行過濾，再洗滌及乾燥。可得16· 2克預期的粗製產物，其再以層析純化，以苯/乙酸乙酯混合物8/2溶離*可得13. 4克預期的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）_ 2〇 (請先閲讀背面之注意事項命填寫本頁) 寫太訂經濟部中央標準局負工消费合作杜印掣 A7 _ B7_·_ 五、發明説明（1) 純產物。

Μ . Ρ . = 1 5 4 °C 階段B : 3，20_二酮一 23 —乙氧羰基一 16α 一甲基一 21 — 原膽一1.，4，9 (1 1) 一三嫌一 2. 4 一酸乙酯 13. 9克於前一階段所得之氯化產物，於80毫升 ΗΜΡΤ中，在惰性大氣下加至1. 860克50%氫化鈉於50毫升ΗΜΡΤ及6毫升丙二酸乙酯之混合物中，並在環境溫度下攪動4小時。反應介質倒入水中，以乙酸乙酯進行萃取，再於減壓下乾燥及蒸發。可得21. 5克粗製產物，以層析純化及苯/乙酸乙酯9/1混合物之溶離。可得16. 4克預期之純產物。階段C : 2 3-羧基一 3，20 —二酮基一 16α-甲基一 21— 原膽一 1，4，9 (1 1)—三烯一 24 — 酸 16. 4克於前一階段製備之二酯，2 0 0毫升醇及 1 0 0毫升2 Ν碳酸鈉混合一起，混合物再於環境溫度下攪動3小時，於減壓下蒸發除去乙醇後，加冰+水混合物 (1升）以烯釋，並以氫氯酸進行酸化。於過濾之後，洗滌及乾燥，可得14. 6克預期的產物·Μ.Ρ.= 1 7 0 °C。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 21 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局兵工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（19) . 階段P : 3，20 —二酮一 16α-甲基一21 —原膽一 1，4，9 (11) 一三烯_24 —酸由14. 6克前一階段所得之二酸於250毫升· ΗΜΡΤ中所構成之混合物利用金屣浴預熱至1 8 0°C加 .熱4分鐘，混合物再倒入1 5 0 0毫升冰+水混合物中。將沈澱之單酸過濾出來，洗滌苒乾燥•可得11. 9克預期的產物· M . Ρ . = 2 0 8 °C · 階段E : 3，20-二酮基一 16α —甲基一 21 — 原膽一 1 ，4，9 (1 1) 一三烯一 24 —酸甲酯 13克/升偶氮甲烷於二氯甲烷之溶液，加至 11. 9克前一階段形成之單酸於250毫升二氯甲烷之溶液中，再於減壓下進行蒸發。可得12. 3克預期的產物 eM.P.=98〇C· 階段F : α 一溴一 3，20 -二酮一 1 1彡一羥基一 16α —甲基一 2 1 —原膽一 1 * 4 一二烯一 24 —酸甲酯 7. 3克Ν—溴琥珀醯亞胺，在0—101下，及之後的7. 3毫升過氯酸及35毫升水，在惰性大氣下加至 10· 8克甲酯於150毫升丙酮之混合物中。經0—5 °C下混合2小時後，反應介質倒入5 0 0毫升水，進行過濾再乾燥沈澱物。可得12/8克預期的產物·Μ. P. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 22 (請先閲請背面乏注意事項@寫本頁) 4·* Τ 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印褽 A7 _ B7_ 五、發明説明（2〇) =2 3 0 eC » 階段G : 3 ，2 0 —二酮基一 1 1泠一羥基一1 6 α ——甲基一 2 1—原膽一 1 ，4 一二烯一 2 4—酸甲酯 1 8克醋酸亞鉻在惰性大氣下•加至1 2 . 8克於前一階段製備之溴乙醇於5 0毫升二甲亞砚（DMSO)及 6毫升硫酚之混合物中，再於環境溫度下進行1小時之攪動。反應混合物再倒入1升水中，以乙酸乙酯萃取，有機相洗滌及乾燥再於減壓下蒸發，可得到1 6克預期的粗製產物，再以層析純化，以苯/乙酸乙酸7/ 3混合物溶離，再自溫乙醇中再結晶，以此方式可得3 . 4克預期的純產物。M.P.=166°C· 紅外光譜（CHC芡3) c = 0 1 7 35 公分酯）， 1 ；7 0 9 公分一1 ( 2 0 —酮） C = C 1609 公分一1， 1 6 6 4公分—1 〇 Η 3615 公分一1 宣例6·:含有式（I )化合物之薬學組成物實例以實例1之產物5 0毫克爲活性組份製備淀劑。實例1產物 .........5 0毫克賦形劑（滑石，澱粉*硬脂酸鎂）本紙ί艮尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（21) 亦本發明產物上夕藥理蓽研究 1 )於經轉感的H e 1 a細胞上硏究轉錄作用之調控

He 1 a細胞（ATCC : CCL — 2)分配於6孔洞之盤中，以4 X 10 5細胞/奄升之密度置於營養培養基中，並於轉感作用前2 4小時置入，再於37 °C下培育 •依據以磷酸鈣之沈澱方法可產生瞬時的轉感作用。於轉活化作用之研究中，細胞以1微克GRE — t k — CAT 質體，1微克poly II /5 — GAL質體及KS質體（Stratagene) ，s. q，f. 5微克轉感。於轉抑制作用之研究中，細胞以3微克Co 11 ( — 5 1 7/ + 63)八1'質體，250毫微克？3又一（：』1111質體，1微克poly II 彡一 GAL質體ks質體（ stratagene) ，s. q. f· 5微克轉感·沈澱物與細胞接觸歷1 6小時*其再以含有不同滇度之地塞半析或欲研究之產物之營養培養基潤洗及覆蓋（1 0 ·βΜ，1 〇 _8M ，1 ，1 〇_βΜ) ·加入產物後2 4小時，細胞於 250 微升 MOPS-NaCi — Triton Χ-100 緩衝溶液中溶解。（A T利用E L I S A套組（Boehr inger Mannheim)劑量於細胞萃取物中。標準的糖皮質激素，如地塞米松（Dexamethasone) 可造成GRE — tk啓動子轉錄作用之活北’及膠原蛋白酶啓動子轉錄作用之抑制· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐> _ 24 - (請先閲讀背面之注意事項㈣填寫本頁)

訂經濟部中央標隼局負工消费合作杜印製五、發明説明（22 ) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 濃度 GRE-tk之活化作用 Coll啓動子之 (Μ) ⑻ 抑制作用（％ ) 地塞米松 ι〇-9 7,34+/-2,57 42,16+/-5,46 1〇-8 53,38+/-2,65 87,60+/-2,94 1〇-7 89,48+/-2,26 96,63+/-1,78 1 0-β 98,82 + /- 1, 1 8 93,08+/-2,87 (實例1) 1〇-θ 3,78+/-0,87 3,57+/-3,09 1〇-8 27,74+/-1,05 37, 12 + /-6,7 1〇-7 35,21+/-2,24 57,61+/-2,46 1 0_β 37,56 + /- 1 ,9 81,79+/-2,98 (實例2 ) 1〇-9 0 20,61+/-3,19 1〇-8 1,34+/-1,33 36,2+/-1,39 1〇-7 10,45+/-4,33 81,32+/-1,82 1 0_β 16,92+/-3,55 75,57+/-1,34 結論：實例1及2產物爲良好的膠原蛋白酶抑制劑，但爲弱的轉錄作用活化劑。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）_ 2 (#先閔讀背面之注意事項^寫本頁)

訂 A7 B7 五、發明説明（23 ) 2)抗炎活性肉芽腫試驗-溶解胸腺的活性依據標準的肉芽腫試驗研究抗炎活性。所用的技術爲 Meier 及 Coll 方法之變化（.Experentia，1 9 5 0 ’ 6， 4 6 9 )。雌的Wistar大鼠，重9 0 - 1 0 0克，接受各 1 0毫克的二個棉花團塊之移植，於胸皮虜下。產物立即以口服投予，一天一次共四天·之後犧牲動物，團塊爲所形成之肉芽腫組織包圍，於新鮮階段中稱重，之後在6 0 °0下1 8小時後再進行•所得之肉芽腫重量由棉花的最初重量中推衍。也移出胸線並稱重，以決定產物之溶解胸腺活性。 (请先閲請背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製實例產物肉芽腫胸腺溶解 ED 50(毫克/公斤/ ED 50(毫克/公斤/ 口服）口服）地塞米松 0.1 <0.05 去氫潑尼松 2.5 1. 6 實例1 5 2.5 實例2 >7 2.5 紙張尺度適用中國國家標牟（CNS > A4規格（2丨〇χ297公瘦）、?τ, -26 A7 B7 五、發明説明（24 ) 結論：實例1及2之產物具有接近去氫潑尼松之抗炎活性。由巴豆油誘導之耳水腫試驗產物也在利用巴豆油之老鼠耳水腫模式中進行測試，依據 Tonelli.et al.之方法進行（Endocrinology， » 1965，77，625-634) ·利用巴豆油（2% v/v)於吡啶一水一乙醚溶液，4 : 1 : 14. 6 (按體積計），在重18—22克之雄老鼠中誘生耳水腫。動物在6小時後犧牲，移出耳再稱重*以巴豆油處理過的耳及對側（未處理的）耳之間重量之差異可決定1 0 〇%水腫。欲測試的產物溶於巴豆油溶液中，再施加至耳朵。 {請先閎請背面之注意麥項

、?τ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝實例產物利用巴豆油之水腫（老鼠） ED 50(微克/耳）地塞米松 1 去氫潑尼松 4 實例1 10 實例2 2 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS } Α4規格（210X297公釐） -27 - A7 B7 五、發明説明（25 ) 結論：在此試驗中實例2產物具有介於去氫潑尼松及地塞米松間之抗炎活性。 3)免疫抑制活性依據 _Hambleton.et al·之文獻（Agents and Action， 990，29，3 28)所述之延緩的過敏性試驗，進行免疫抑制活性之研究。重1 50 — 1 60克的雄Wi star大鼠在第0天以結核分枝桿菌（4毫克/毫升）於石躐油之懸液，經皮下注射至尾基部（0. 1毫升/動物）。產物於第4至7天經口投予· 於第7天，於最後一次投藥後1小時，動物接受可啓動過敏性反應之抗原可溶性部份之注射：0. 4毫克/大鼠於0. 2毫升，經足底內路徑注入後腳，另一腳則接受同量之溶劑。之後2 4小時利用APELEX的UGO BASIL血管充盈度計來測量》產物活性由經注射腳相較於對照動物，其增加後之減少百分率來評估。本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項ί寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 實例產物延緩的過敏性 (結核分枝桿菌，大鼠） ED 50(毫克/公斤）地塞米松 0.05 去氫潑尼松 5-20 實例1 2.3 實例2 1,5 討論：去氫舉尼松具有5及2 0毫克/公斤間之E D 5 0高原期，具最大的5 0%抑制作用，實例1及2之產物分別有ED 5〇/8爲2.3及1. 5毫克/公斤。經濟部中央樣準局負工消費合作社印裝其活性爲和劑量有關的，在1 0毫克/公斤下有8 2% ( 實例1 )及9 0% (實例2)之最大抑制作用· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇X297公釐）

Claims

年月 a —Γ

、申請寻利範圍附件一（A ):第8 6 1 〇 6 5 4 8號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國8 8+¾ 1 2月修正 1. 一種式（I)化合物 (I) 其中Rdi表羥基，且R2代表鹵原子或氫原子，或尺1及 R2—起形成一個第二鍵，Z選自含有1至6個碳原子之烷氧基，含有1至6個碳原子之烷硫基，鹵原子，氰基， C02A&CH2C02A基，A爲氫原子或含有1至6個碳原子之烷基，Y代表氫原子或甲基，於位置1 — 2或6 - 7上之虛線視所需代表一個第二鍵，以及其與酸或鹼成之加成鹽，應了解不包括9 α —氟一 1 1 A —羥基一 1 6 α —甲基一21—氯孕一1 ，4 一二烯一3，20 —二酮，且應了解當尺1及尺2 —起形成一個雙鍵時，Ζ並非鹵原子。 2.如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中 111是羥基且R 2是氟原子，以及其與酸或鹼形成之加成鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐〉請 % 面之注意事項寫本頁訂經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

年月 a —Γ

、申請寻利範圍附件一（A ):第8 6 1 〇 6 5 4 8號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國8 8+¾ 1 2月修正 1. 一種式（I)化合物 (I) 其中Rdi表羥基，且R2代表鹵原子或氫原子，或尺1及 R2—起形成一個第二鍵，Z選自含有1至6個碳原子之烷氧基，含有1至6個碳原子之烷硫基，鹵原子，氰基， C02A&CH2C02A基，A爲氫原子或含有1至6個碳原子之烷基，Y代表氫原子或甲基，於位置1 — 2或6 - 7上之虛線視所需代表一個第二鍵，以及其與酸或鹼成之加成鹽，應了解不包括9 α —氟一 1 1 A —羥基一 1 6 α —甲基一21—氯孕一1 ，4 一二烯一3，20 —二酮，且應了解當尺1及尺2 —起形成一個雙鍵時，Ζ並非鹵原子。 2.如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中 111是羥基且R 2是氟原子，以及其與酸或鹼形成之加成鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐〉請 % 面之注意事項寫本頁訂經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A8 B8 C8 D8 386085 六、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第1或2項之式（I )化合物，· 其中環B是飽和的且Y是氫原子，以及其與酸或鹼形成之加成鹽。 ^ 4.如申請專利範圍第1或2項之式（I )化合物，其中Z選自氰基及含有1至6個碳原子之烷硫基。 5 .如申請專利範圍第1項之式（I )化合物’，其係一 9α —氟一1 1泠一經基一1 6α —甲基一孕一1 ，4 一二嫌一 3，20 —二酮基一 21 —睛一 9.α —氟一1 1沒一羥基一 1 6α —甲基一孕一 4 一烯一 3，20 —二酮基—21 -睛一 9 α —氣一1 1泠丄經基一1 6<3 —甲基一2 1 — 硫甲基一孕一1 ，4 —二嫌—3 ，20 —二酮 •一 3 ，20 —二酮基一 11/3 —經基一16α —甲基 _ 2 1—原膽烷一1 ，4一二烯一 24 —酸甲酯一2 1 —氟一 1 —經基一 1 6α —甲基一孕一 1 ，4 一二烯一 3，20 —二酮 6.—種產製備如申請專利範圍第1項之式（I)化 -合物之方法，其特徵在於式（I I )產物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

I I I 訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2 - ^ 386085六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 Ο

OH (II) 其中R > X是羥基且R ^ 2是鹵或氫，或R -、是鹵且R - 2 楚鹵或氫’或R / ：!及R >2—起形成一個第二鍵，且Y如如申請專利範圍窠1項之式（I )化合物中之定義，接受式Ha 1— S02— B之醇之活化試劑作用，Ha 1爲溴或氯原子且B乃爲含有1至5個碳原子之烷基，未經取代或爲1至5個鹵原子所取代，或苯基或棻基未經取代或爲含有1至6個碳原子之1至5個烷基所取代，以得通式（ 1 I I )之化合物： Ο 1 (請f面之注意事寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

.Ο —S〇2 ――B (III) 其中R / 1及R / 2如式（I I ).化合物所定義，及B爲含有1至5個碳原子之烷基，未經取代或爲1至5個鹵原子所取代，此式（III)產物若必要時接受下列依適當次序之一種以上反應，以得通式（I )產物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 — A8 B8 C8 D8 388085 六、申請專利範圍 -氯化，碘化，溴化或氟化試劑的作用，. -視所需取代的院基硫醇或芳基硫醇之作甩， -硫醯胺之作用或硫脲繼而水解作用，'/ 請41¾.背面之注意事項®寫本頁) —K C N的作用， -在酸性介質中氰基之水解作用，之後視所需酯化或鹽化 — CH2(COOE t) 2，皂化作用反應之後脫羧化作用反應之相繼作用，視所需繼以酯化作用反應， —KSCN或NaSCN之作用， -醇或醇化物之作用， -第11位置上之醯化作用反應， -第1 1位置上之烷化作用反應， -在1 - 2位置上雙鍵之還原作用， -在1 — 2位置上雙鍵之形成， -脫水作用反應，以在P - 1 1位置上形成雙鍵， —鹽化作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 ·如申請專利範圍第1或2項之式（I )化合物，及其鹽類，係作爲膠原蛋白酶抑制劑。 8 _如申請專利範圍第1或2項之式（I )化合物，及其鹽類，係作爲抗發炎劑。 9 .如申請專利範圍第1或2項之式（I )化合物，係作爲免疫抑制劑。 1 0·如申請專利範圍第5項之式（I )化合物，係作爲膠原蛋白酶抑制劑。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格〈210 X 297公爱〜4 A8 B8 C8 D8 388085 六、申請專利範圍化合物，係 1 1 .如申請專利範圍第5項之式（I 作爲抗發炎劑。， 1 2 .如申請專利範圍第5項之式（I")化合物，係作爲免疫抑制劑。 1 3 種糖皮質激素之藥學組成物，包括如申請專利範圍第1或2項之式（I )化合物及其鹽類。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，包括如申請專利範圍第4項之式（I)化合物及其鹽類。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，包括如申請專利範圍第5項之化合物。 1 6 _ —種通式（I I I )化合物·· <1

(請^瞵讀"面之注音心事寫本頁) 〇 -—s〇2- (III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R —，是羥基且R - 2是鹵或氫，或R - i是齒且 R 2是鹵或氫，或R — 1及R > 2—起形成一個第二鍵，及Β爲含有1至5個碳原子之烷基，未經取代或爲丨至已個鹵原子所取代，且γ如申請專利範圍第i項式（丨）化合物中所定義，限制條件爲不包括以下化合物： 21—(甲烷磺醯氧基）一16α —甲基孕〜i , 4 ’9 (11) 一三烯一3 ’20 —二酮本紙張尺度適用中國因家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公爱） -5 - 388085 Α8 Β8 C8 D8 六 • ·, . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、申請專利範圍21—(甲烷磺醯氧基）一11/5 —羥基—16α — 甲基孕一 1，4 —二烯一 3，20 —二酮 , 2 1— (4 —甲基苯基磺醯氧基）一1 "6 α -甲基一孕—1，4，9 (11)—二嫌—3，20_ 二酮。 .iM--------#· (請之注意事項ly!-'寫本頁) 11111 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6