FI57114C - Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider Download PDFInfo
- Publication number
- FI57114C FI57114C FI770296A FI770296A FI57114C FI 57114 C FI57114 C FI 57114C FI 770296 A FI770296 A FI 770296A FI 770296 A FI770296 A FI 770296A FI 57114 C FI57114 C FI 57114C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aromatic
- broad
- compounds
- steroid
- chloroethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 36
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- -1 steroid carbamates Chemical class 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXRFQWKNFFQPAQ-LEKSSAKUSA-N 1-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 YXRFQWKNFFQPAQ-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 17-hydroxyprogesterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000009971 Walker Carcinoma 256 Diseases 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NTDNQJMXFXTZLE-UGCZWRCOSA-N (5s,8s,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]1CC2)C=CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 NTDNQJMXFXTZLE-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- UZTMUWPZCPYSEB-PNKHAZJDSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-13-methyl-1,2,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound OC1=CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@H]2CC1 UZTMUWPZCPYSEB-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 1
- NUPLBTPPIOMJPG-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-1,2,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical group C1C=C2C=CCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 NUPLBTPPIOMJPG-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 1
- GFLFYGQMMWGKMN-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-8,9,11,12,14,15,16,17-octahydro-7h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical group C1C=C2C=CC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 GFLFYGQMMWGKMN-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- XNOGVXAXZQINLI-ZPOLXVRWSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-11-one Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 XNOGVXAXZQINLI-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- KNYFHPYFRDKBIT-CEGNMAFCSA-N 1-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KNYFHPYFRDKBIT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- NAYJHDFJRHROBJ-CEGNMAFCSA-N 1-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-3,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2C=C(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 NAYJHDFJRHROBJ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- LFGPOYRCQQAAEF-YFWFAHHUSA-N 1-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 LFGPOYRCQQAAEF-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- HYSDKFPHBHMBJZ-LEKSSAKUSA-N 1-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2C=C(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 HYSDKFPHBHMBJZ-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- QRRJQHVSHGOFLL-MQWPULPWSA-N 17beta-hydroxy-5alpha-androstane acetate Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]2(C)CC1 QRRJQHVSHGOFLL-MQWPULPWSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- YGZMNTWTSHNZMR-WNHJNPCNSA-N OC1=CC2=CC[C@H]3C4=CC=C[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C Chemical compound OC1=CC2=CC[C@H]3C4=CC=C[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C YGZMNTWTSHNZMR-WNHJNPCNSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@@H]1[C@H]3CCCCC3CC[C@@H]21 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- —---- rftl .... KUULUTUSJULKAISU
U uTLAGG NINGSSKRI FT 57114 (51) Kv.lk.'/Int.CI.* 0 07 J 41/00 SUOMI — FINLAND (21) '’«•"«"'»•‘••w»-PtMntMtBknlng 770296 (22) H*k*ml*pllvl — Anittknlngtdag 28.01.77 ' ' (23) AlkupUvI— Glttighttsdig 28.01.77 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllf 20.08.77
Patantti· ]» rekisterihallitus ,.,. ,, , _ , , (44) Nlhtivikslpanon J« kuuL|ullutam pvm. —
Patent- och registerstyrelsen · Ansekan uttagd oeh utl^kriften pubucerad 29.02.80 _ (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 19.02.76
Englanti-England(GB) 6512/76 ^ (71) Aktiebolaget Leo, Hälsovägen, Helsingborg, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Hans Jacob Fex, Helsingborg, Bertil Valdemar Hansen, Helsingborg,
Krister Axel Holmberg, Ängelholm, Knut Bertil Högberg, Helsingborg,
Imre Könyves, Helsingborg, Ruotsi-Sverige(SE) (7*0 Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5*0 Menetelmä steroidien uusien, syöpäterapiassa käyttökelpoisten, terapeuttisesti arvokkaiden enoliestereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ny a, vid cancerterapi användbara terapeutiskt värdefulla enolestrar av steroider Tämä keksintö koskee steroidien uusien enoliestereiden valmistusta, joilla on kasvaimia vastustava aktiviteetti.
Tietyt karboksyylihapot, jotka sisältävät fenyyliryhmän joka on substituoitu bis(2-kloorietvyli)aminoryhmällä, ovat hyvin tunnettuja kasvaimia vastustavia aineita.
Saattamalla tällaiset hapot reagoimaan steroidien kanssa, joissa on helposti esteröitäviä hydroksyyliryhmiä, on saatu karboksyyli-happoestereitä, joilla happo-osan kasvaimia vastustavan vaikutuksen "" ohella voi olla arvokas hormonaalinen aktiviteetti, joka johtuu ste- roidiosasta. Tällaisia estereitä on selitetty esim. julkaisussa J. Med.Chem. 11 (1968) 1106, ibid 12 (1969) 810, ibid 15 (1972) 1158 ja US-patentissa 3 732 260. FI-patentissa 41 742 on esitetty tyyppiä (ClCH^CHj)2NCO-St olevia steroidikarbamaatteja ja FI-patentissa 53 578 steroidien karbamaattien ja allofanaattien nitrosoyhdisteitä, siis steroidijohdannaisia, jotka eivät sisällä emäksistä bis(2-kloorietyy-li)-aminoryhmää, minkä johdosta niillä on aivan toisenlaisia ominaisuuksia kuin keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä.
Edellämainittujen estereiden alkoholiosa on aikaisemmin rajoitettu steroideihin, jotka sisältävät tyydytettyihin tai aromaattisiin 2 57114 hiilivetyihin sidottuja hydroksyyliryhmiä. Kolmannen erilaisen ste-roidiesteriryhmän muodostavat enoliesterit. On tunnettua, että tällaisia estereitä voidaan valmistaa enoloimalla karbonyyliryhmiä steroideissa, mutta tiettävästi ei tunneta mitään sellaisia enoliesterei-tä, jotka happo-osassaan sisältäisivät alkyloivan ryhmän, kuten bis-(2-kloorietyyli)aminoryhmän, eikä tällaista esteriä ole ehdotettu aikaisemmin.
Tällaisia estereitä on nyt valmistettu ja on lisäksi osoittautunut että tällaiset keksinnön mukaisesti valmistettavat enoliesterit ovat erittäin aktiivisia eläinkasvaimia vastaan. Estereillä on myös osoittautunut olevan huomattavan alhainen myrkyllisyys josta seuraa erittäin edulliset terapeuttisest indeksit.
Steroidien luonteesta johtuen on näillä yhdisteillä myös sellaisia farmakologisia aktiviteetteja, jotka johtuvat steroideista sellaisinaan, esimerkiksi androgeenisiä, anabolisia, gestageenisia ja kor-tikoidisia aktiviteetteja. Koska lukuisia steroideja käytetään syöpäsairauksien käsittelyn yhteydessä, voidaan molekyylin steroidiosa valita käsiteltävän kasvaimen mukaan.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat näinollen arvokkaita kasvainten käsittelemiseksi, erityisesti sellaisten kasvainten käsittelemiseksi, jotka esiintyvät elimissä, jotka ovat steroidi-hormonien vaikutuksen kohteina.
On todettu keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden olevan tehokkaita kasvainten kasvun inhiboimiseksi, esimerkiksi Ehrlich ascites-, Melanoma Harding-Passay-, Hepatoma AH 130-, Lymphocytic leukemia (L 1210)- ja Walker carcinoma 256-kasvaimia vastaan Cancer Chemotherapy National Service Center'in (vrt. Cancer Chemotherapy Reports, tammikuu 1959 ja joulukuu 1962) ilmoittamia menetelmiä vastaavasti.
Keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisissa häiriöissä, jotka ovat alttiita käsittelyllä kasvaimia vastustavilla aineilla ja immunosuppressiiviaineilla, sellaisinaan tai yhdessä kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden tai laimen-nusaineiden kanssa ja niitä voidaan käyttää vaihtelevin määrin eri farmaseuttisina muotoina, esimerkiksi tabletteina, pillereinä, kapseleina, rakeina, jauheina, salvoina, suppositorioina, vesi- tai vedettöminä suspensioina tai vedettöminä liuoksina.
Keksintö koskee näinollen menetelmää uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
St - R
·' ( r ·· 3 5711 4 jossa R on 0 /—^N(CH2CH2C 1>2 -o-c-^g^R2 jossa 2 R on vety tai alempialkyyli, A on suora, enintään 3 hiiliatomia sisältävä tyydytetty hiilivety-ketju, jolloin enintään yksi O-ryhmän viereisessä hiiliatomissa ole-
^ N
-C- vista vetyatomeista on korvattu alemmalla alkanoyyliaminoryhmällä, k on 0 tai 1, " St on estra-3,5-dieeni-, 5a-androst-2-eeni-, androsta-3,5-dieeni-, pregna-3,5-dieeni- tai pregna-1,3,5-trieenitähde, jolloin steroidi-tähde on sitoutunut 3-asemastaan ryhmään R, ja jossa steroidirunko voi olla substituoitu hydroksyyliryhmillä yhdessä tai useammassa 11-, 17- ja 21-asemista, ketoryhmillä 11- ja/tai 20-asemista, metyyliryh-mällä 6-asemassa sekä metyyli-, etyyli- tai etynyyliryhmällä 17-ase-massa, jolloin mahdolliset St:n steroidirungon ei-olefiinisiin hiili-atomeihin liittyneet hydroksyyliryhmät, ts. ei-enoliset hydroksyyli-ryhmät voivat olla esteröityjä enintään 3 hiiliatomia sisältävällä alkaanimonokarboksyylihapoilla.
Keksinnön mukaisesti valmistettavissa yhdisteissä on siis subs-tituentti R aina läsnä steroidin A-renkaassa 3-asemassa sekä kaksois-sidos sijaitsee steroidin A-renkaan joko 2- tai 3-asemassa.
St on näinollen steroiditähde, jossa mahdollinen hydroksyyliryh-mä steroidimolekyylissä on joko vapaa tai esteröity alkaanimonokarbok-syylihapolla, jossa on enintään 3 hiiliatomia.
Tässä selityksessä tarkoittaa sanonta "alempi" että kyseinen ryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, ja käytetty nomenklatuuri vastaa I.U.P.A.C. 1957:n sääntöjä steroidien nomenklatuuria varten.
Ryhmä -N (CI^CH^Cl) j on mieluimmin m- tai p-asemassa, erityisesti kun k on 0, ja p-asemassa, kun k on 1.
Kun ryhmä -N(CHjCF^Cl)2 on m-asemassa on edullista että R on p-asemassa ja on muu kuin vety, erityisesti kun k on 0.
Kun A on substituoitu alemmalla alkanoyyliaminoryhmällä on edullista että A on 2 hiiliatomia sisältävä ketju.
Tämän tyyppisten steroiditähteiden St edullisia ytimiä ovat seu-raavat joille on esitetty fysikaalisia ja terapeuttisia ominaisuuk- ir‘. .·' ! 5711 4 4 siä esimerkki- ja koe-osassa: 3.17 3-dihydroksiestra-3,5-dieeni, 3.17 B-dihydroksi-5a-androst-2-eeni, 3.17 B-dihydroksiandrosta-3,5-dieeni, 3-hydroksipregna-3,5-dieeni-20-oni, 3,17-dihydroksipregna-3,5-dieeni-20-oni ja 3.113.17.21- tetrahydroksipregna-l,3,5-trieeni-20-oni.
Mainitun steroiditähteen St steroidiytimestä on hydroksyyliryh- mä poistettu 3-asemassa, ja mainittu radikaali R on liitetty steroi-diytimen tästä asemasta.
Kun mainittu steroidiydin sisältää lisäsubstituentin on erityisen edullista: että tyydyttämättömässä estraanirungossa on 17a-etyy-li- tai 17a-etynyylisubstituentti, että tyydyttämättömässä androstaanirungossa on 6-metyyli- tai 17a-metyylisubstitentti, että tyydyttämättömissä pregnaanirungoissa on 6-metyyli- tai 17-metyy-lisubstituentti.
Edullisia steroiditähteitä St ovat seuraavat:
Androgeenisukuiset kun elävä eläin sairastaa syöpää, jota tunnetusti voidaan hoitaa androgeenihormoneilla, erityisesti seuraavat tähteet: 17 3-hydroksiestra-3,5-dieeni, 173-hydroksi-5a-androst-2-eeni, ja 17 3-hydroksiandrosta-3,5-dieeni.
Gestageeni sukui set kun elävä eläin sairastaa syöpää, jota tunnetusti voidaan hoitaa gestageenihormoneilla, erityisesti seuraavat tähteet: 17a-etynyyli-173-hydroksiestra-3,5-dieeni , pregna-3,5-dieeni-20-oni ja 17-hydroksipregna-3,5-dieeni-20-oni.
Kortikoidisukuiset kun elävä eläin sairastaa syöpää tai autoimmunisai-rauksia, joita tunnetusti voidaan hoitaa kortikoidihormoneilla, erityisesti seuraavat tähteet: 21-hydroksipregna-3,5-dieeni-20-oni, 17.21- dihydroksipregna-3,5-dieeni-ll,20-dioni, 113.17.21- trihydroksipregna-3,5-dieeni-20-oni ja 113.17.21- trihydroksipregna-l,3,5-trieeni-20-oni.
Kun yksi tai useampi hydroksyyliryhmä on liittynyt steroidirun-gon St ei-olefiinisiin hiiliatomeihin, kuten edellä mainittiin, ts. ei-enoliset hydroksyyliryhmät, on edullista että tällaiset hydroksyy- liryhmät ovat esteröityjäj erityisesti ne hydroksyyliryhmät, jotka nr i 5 57114 sijaitsevat 17- ja/tai 21-asemissa mieluimmin esteröityjä. Esterei-den muodostamiseksi erityisen edullisia ovat etikkahappo ja propioni-happo.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan siitä, että steroidi B, joka on yhdisteen St-OH 3-ketomuoto, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka yleinen kaava on /—\/lJ(CH2CH2Cl)2
HOOC-tA^r^J^ XI
2 ^ jossa A, R ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa mieluimmin käyttämällä mukana anhydridiä, kuten trifluorietikkahappoanhydridiä, tai katalysaattoria, esimerkiksi vahvaa orgaanista tai epäorgaanista happoa, kuten aryylisulfonihappoa tai perkloorihappoa, jolloin yhdisteessä B olevat hydroksiryhmät tarvittaessa ovat suojatut edellämainitun reaktion aikana ja muutetaan sen jälkeen vapaiksi hydroksiryhmiksi.
Valmistettaessa edellämainitun kaavan I mukaisia yhdisteitä, on jokaisen käytetyssä lähtöaineessa olevan ryhmän sovittava yhteen kyseisen menetelmän kanssa, tai tarvittaessa olla suojattu yhden tai useamman reaktiovaiheen aikana ja muutettava halutuksi ryhmäksi (McOmie, J.F.W., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London 1973; Djerassi, C., Steroid Reactions, Holden-Day, San Francisco " 1963, luku 1).
Tärkeitä esimerkkejä ryhmistä joita voidaan suojata ovat hydrok-syyliryhmät steroidissa.
- Esimerkkejä hapon II reaktiivisista johdannaisista ovat sen an- hydridi, seka-anhydridi ja happohalogenidi, esimerkiksi happokloridi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Yhdisteet on merkitty alleviivatuilla numeroilla jotka viittaavat jäljempänä seu-raaviin biologisiin esimerkkeihin. Esimerkeissä mainitut NMR-arvot on saatu deuteroidun kloroformin liuoksissa käyttämällä 60MHz-laitet-ta (Perkin-Elmer R 12).
Esimerkki 1:
Seosta, jossa on 4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-voihappoanhydridiä (82,6 g) 17-asetoksipregn-4-eeni-3,20-dionia (18,6 g) ja 4-tolueenisulfonihappoa (3,8 g) kuumennetaan 100°C:ssa typpi- 6 57114 atmosfäärissä 3 tuntia ja kaadetaan sen jälkeen pyridiinin (200 ml) ja jään (60 g) seokseen. 3 tunnin kuluttua lisätään 5M HCl:ää (1000 ml) samalla jäähdyttäen ja liuos uutetaan etyyliasetaatin ja eetterin 1:1-seoksella (3 x 500 ml). Orgaaninen faasi pestään kaliumkarbonaatin 0,5M vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan öljyksi joka kromatografoidaan piihappogeelipylväässä käyttämällä tolu-eeni/etyyliasetaattia (2:1) eluointiaineena. Eluaattifraktioista, joiden Rf on 0,5, saadaan 17-asetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli) -amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-pregna-3,5-dieeni-20-onia (1) , sul.p. 151-2°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteri/heksaanista.
Rakenne varmennetaan NMRillä, IR:llä ja analysoimalla kloori ja typpi. NMR-spektrin tärkeät signaalit ovat seuraavat: δ (ppm) 0,67 (s,3H, H-18), 1,02 (s, sH, H-19), 1,04 ja 1,11 (single-tit, 3H kumpikin, 2-COCH3), 3,68 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,42 (leveä s, 1H, H-6), 5,72 (leveä s, 1H, H-4), 6,70 ja 7,09 (dupletit, joiden J = 9 Hz, 2H kumpikin, aromaattinen H).
Pääasiassa samalla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet vastaavista lähtöaineista. Yhdisteiden rakenne varmistetaan samalla tavalla kuin edellä.
2. 3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)- pregna-3,5-dieeni-20-oni; 0,66 (s', 3H, H-18), 1,00 (s, 3H, H-19), 2,11 (s, 3H, -COCH3), 3,65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,40 (leveä s, 1H, H-6), 5,68 (leveä s, 1H, H-4), 6,62 (d, 2H, aromaattinen H), 7,10 (d, 2H, aromaattinen H).
3. 17 3-asetoksi-3-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-ase-toksi)-androsta-3,5-dieeni; 0,83 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19), 2,02 (s,3H, -COCH3), 3,60 (s, 2H, -CHjCOO-), 3,66 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,65 (t, 1H, H-17), 5,40 (leveä s, 1H, H-6), 5,70 (leveä s, 1H, H-4), 6,64 (d, 2H, aromaattinen H), 7,18 (d, 2H, aromaattinen H).
4. 3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-178-propanoyylioksiestra-3,5-dieenij 0,82 (s, 3H, H-18), 1,15 (t, 3H, CH3-CH2-), 3,60 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,42 (leveä s, 1H, H-6), 5,70 (leveä s, 1H, H-4), 6,66 (d, 2H,aromaattinen H), 7,08 (d, 2H, aromaattinen H) .
5. 176-asetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-androsta-3,5-dieeni; 0,83 (s, 3H, H-18), 1,03 (s, 3H, H-19), 2,03 (s, 3H, -OCOCH3), 3,65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,65 (t, 1H, H-17), 5,41 (leveä s, 1H, H-6), 5,71 (leveä s, 1H, H-4), 6,64 (d, 2H, aromaattinen H), 7,10 (d, 2H, aromaattinen H).
7 57114 6. 178-asetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-androst-2-eeni* 0,79 (s, 3H, H-18), 0,84 (s, 3H, H-19), 2.03 (s, 3H, -OCOCH3), 3,67 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,65 (t, 1H, H-17), 5,28 (leveä s, 1H, H-2), 6,65 (d, 2H, aromaattinen H), 7,12 (d, 2H, aromaattinen H).
2· 3-((2S)-2-asetoamido-3-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyy li) -propanoyylioksi)-17B-propanoyylioksiandrosta-3,5-dieeni; 0,82 (s, 3H, H-18), 1,06 (S, 3H, H-19), 1,17 (t, 3H, -CH2CH3), 1,95 (s, 3H, -NHCOCH3), 3,65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,40 (leveä s, 1H, H-6), 5,73 „ (leveä s, 1H, H-4), 6,66 (d, 2H, aromaattinen H), 7,12 (d, 2H, aro maattinen H) .
{J. 17-asetoksi-3- (4- (Ν,Ν-bis- (2-kloorietyyli) -amino) -fenyyliasetok-si)-pregna-3,5-dieeni-20-oni; 0,67 (s, 3H, H-18), 0,99 (s, 3H, H-19), 2.03 ja 2,10 (singlettejä, 3H kukin, -COCH3), 3,58 (s, 2H, -CH2Ph), 3.65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,38 (leveä s, 1H, H-6), 5,70 (leveä s, 1H, H-4), 6,63 (d, 2H, aromaattinen H), 7,18 (d, 2H, aromaattinen H).
2· 17,21-diasetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyy li) -butanoyylioksi)-pregna-3,5-dieeni-ll,20-dioni; 0,61 (s, 3H, H-18), 1,22 (s, 3H, H-19), 2,05 (s, 3H, -0C0CH3), 2,14 (s, 3H, -COCH3), 3,60 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,60 ja 5,05 (dupletteja J = 16 Hz, 2H, -COCH2OCO-), 6.65 (d, 2H, aromaattinen H), 7,10 (d, 2H, aromaattinen H).
10. 17,21-diasetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli) -butanoyylioksi)-pregna-3,5-dieeni-20-onij 0,67 (s, 3H, H-18), 1,01 (s, 3H, H-19), 2,03 (s, 3H, -OCOCHj), 2,10 (s, 3H, -COCH3), 3,65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,40 (leveä s, 1H, H-6), 5,67 (leveä s, 1H, H-6), ^ 6,65 (d, 2H, aromaattinen H), 7,08 (d, 2H, aromaattinen H).
11. 21-asetoksi-3-(4-(4-(N,N-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-pregna-3,5-dieeni-20-oni* 0,66 (s, 3H, H-18), 1,02 _ (s, 3H, H-19), 2,06 (s, 3H, -OCOCH-j) , 3,65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl) , 5,42 (leveä s, 1H, H-6), 5,69 (leveä s, 1H, H-4), 6,64 (d, 2H, aromaattinen H), 7,08 (d. 2H, aromaattinen H).
Esimerkki 2;
Seokseen, jossa on 3-(Ν,Ν-bis-(2-klooiretyyli)-amino)-4-metyyli-bentseenihappoa (26,2 g) ja trifluorietikkahappoanhydridiä (21,0 g) lisätään 17$-asetoksi-5a-androstan-3-onia (16,6 g). 24 tunnin kulut tua huoneen lämpötilassa lisätään tolueenla ja liuos pestään vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Kuivaamalla ja haihduttamalla saadaan öljy, joka kromatografoidaan piihappogeelikolon-nissa käyttämällä tolueeni/etyyliasetaattia (2:1) eluoiraisaineena.
β 57114
Eluaattifraktioista, joiden Rf on 0,5, saadaan 176-asetoksi-3-(3-(Ν,Ν-bis- (2-kloorietyyli)-amino)-4-metyylibentsoyylioksi)-androst-2-eeni (1) .
Rakenne varmistetaan NMR:llä, IR:llä ja analysoimalla kloori ja typpi. NMR-spektrin tärkeät signaalit ovat seuraavat: δ (ppm) 0,79 ja 0,81 (singletit, 3H kumpikin, H-18 ja H-19), 2,02 (s, 3H, -C0CH3), 3,42 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,63 (leveä t, 1H, H-17), 5,18 (leveä s, 1H, H-2), 7,27 ja 7,78 (dupletit J = 8, 1H kumpikin, aromaattinen H), 7,87 (s, 1H, aromaattinen H).
Pääasiassa samalla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet vastaavista lähtöaineista. Yhdisteiden rakenne varmistetaan edellämainitul-la tavalla: 2. 17 B-asetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-17a-etynyyliestra-3,5-dieeni; 0,89 (s, 3H, H-18), 2,03 (s, 3H, -OCOCH3), 2,60 (s, 1H, =CH), 3,66 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,50 (leveä s, 1H, H-6), 5,78 (leveä s, 1H, H-4), 6,66 (d,2H, aromaattinen H), 7,11 (d, 2H, aromaattinen H).
3. 176-asetoksi-3-(3-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-bentsoyyliok-si)-17a-etyyliestra-3,5-dieeni; 0,85 (t, 3H, CH^-CHj-), 0,90 (s, 3H, H-18), 2,04 (s, 3H, -OCOCHj), 3,69 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,45 (leveä s, 1H, H-6), 5,76 (leveä s, 1H, H-4), 7,05 (d, 1H, aromaattinen H).
£. 116,17,21-triasetoksi-3-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fe- nyyliasetoksi)-pregna-3,5-dieeni-20-oni; 0,77 (s, 3H, H-18), 1,06 (s, 3H, H-19), 2,01 (s, 3H, -OCOCH3), 2,05 (s, 3H, -OCOCH3), 2,14 (s, 3H, -0C0CH3), 3,56 (s, 2H, -CH2Ph), 3,66 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,60 ja 5,07 (dupletteja jossa J = 16 Hz, 2H, -COCH2OCO-), 5,40 (leveä s, 1H, H-6), 5,70 (leveä s, 1H, H-4), 6,65 (d, 2H, aromaattinen H), 7,17 (d, 2H, aromaattinen H).
5. 17-asetoksi-3-(3-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-4-metyylibent-soyylioksi)-pregna-3,5-dieeni-20-oni; 0,68 (s, 3H, H-18), 1,08 (s, 3H, H-19), 2,05 (s, 3H, -COCH3), 2,12 (s, 3H, -OCOCH3), 2,52 (s, 3H, Ph-CH3), 3,46 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,45 (leveä s, 1H, H-6), 5,86 (leveä s, 1H, H-4), 7,31 (d, 1H, aromaattinen H), 7,81 (d, 1H, aromaattinen H), 7,87 (leveä s, 1H, aromaattinen H).
6. 17a-asetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi}-6-metyyli-pregna-3,5-dieeni-20-oni; 0,65 (s, 3H, H-18), 0,97 (s, 3H, H-19), 1,63 (s, 3H, CH3-Ph), 3,61 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 6,00 (leveä s, 1H, H-4), 6,57 (d, 2H, aromaattinen H), 7,04 (d, 2H, aromaattinen H).
9 57114
Esimerkki 3:
Seosta, jossa on 118,17,21-triasetoksi-pregna-l,6-dieenl-3,20-dionia (15 g), 4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-voihap-pokloridia (26 g) ja pyridiiniä (80 ml) kuumennetaan 60°C:ssa 7 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen ja liuos uutetaan tolueeni/etyyliasetaatin l:l-seoksella (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestään 2M kloorivedyllä, vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan öljyksi joka kromatografoidaan piihappogeelipylväässä käyttämällä tolueeni/etyy-^ liasetaattia (4:1) eluoimisaineena. Eluaattifraktiosta Rf = 0,5 saadaan 118,17,21-asetoksi-3-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli) -butanoyylioksi) -pregna-1 , 3 , 5-trieeni-20-onia (]L) .
„ Rakenne varmistetaan NMR:llä, IR:llä ja analysoimalla kloori ja typpi. NMR-spektrin tärkeät signaalit ovat seuraavat:0,87 (s, 3H, H-18), 1,25 (s, 3H, H-19), 2,05 (s, 3H, -OCOCH3), 2,11 (s, 3H, -OCOCH3), 2,15 (s, 3H, -OCOCH3), 3,66 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,57 ja 5,03 (dup-letteja, 1H, -COCHjOCO-), 5,10 (leveä s, 1H, H-ll), 6,67 (d, 2H, aromaattinen H), 7,12 (d, 2H, aromaattinen H).
Koeselostus
Koe 1: Tämä koe havainnollistaa yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta kasvainten kasvun estämiseksi.
LD50 on annos, joka aiheuttaa 50 %:sen kuolleisuuden eläimissä ja EDtjg on annos, joka vähentää kasvainten kokoa 50 %:lla.
Jäljempänä annetuista arvoista ilmenee että yhdisteillä on erittäin alhainen myrkyllisyys ja että terapeuttiset indeksit (TI), ts.
" suhde LD5q/ED50 ovat erittäin korkeat.
Koemetodiikka vastaa CCNSCrn (Cancer Chemotherapy Reports, tammikuu 1959 ja joulukuu 1962) standardia.
-· Saadut tulokset on osittain annettu seuraavissa taulukoissa 1, 2 ja 3. Yhdisteet merkitään numerokoodilla, a:b, jossa a tarkoittaa esimerkkiä, jossa kyseisen yhdisteen valmistus on selitetty ja b tarkoittaa tämän esimerkin mukaan valmistettujen yhdisteiden numerojärjestystä. Yhdiste 1:2 on näinollen toinen yhdiste joka on valmistettu esimerkin 1 mukaisesti. Yhdisteiden systemaattiset nimet on annettu esimerkeissä.
Tämä esimerkki osoittaa että uudet yhdisteet vaikuttavat kasvainten kasvuun ja hidastavat sitä ja että ne joissakin tapauksissa myös aikaansaavat kasvainten täydellisen remission ja että niitä näinollen voidaan käyttää elävien imettäväisten käsittelemiseksi, joissa esiintyy kasvaimia vastustavilla aineilla ja immunosupressiiviaineilla kä- 10 571 1 4 siteltävissä olevia häiriöitä.
Taulukko I Walker-carcinosarcoma 256.
Koe-eläimet: Sprague-Dawley-rotat.
Kasvainimplantaatio: 2-4 mmsn kasvainkappaleet, subkutaanisesti. Terapia: Peroraalinen annostus päivittäin viitenä vuorikautena alkaen implantaatiota seuraavana päivänä.
Päättyminen: Eläimet tapettiin 9:nä päivänä.
Arviointi: Koe-eläinten kasvainten painoa verrattiin kontrollieläin-ten vastaaviin arvoihin.
Preliminääriset tulokset:
Yhdiste LD50 ED50 T.I.
j_______,_ssZJss_qa/fcg_ 1:1 > 5 x 250 5x2 >125 j 1:2 5 x 125 5 x 1,5 83 2:2 5 x 20 5 x 0,5 40 1:5 5x150 5x3 50 1:6 5 x 150 5x1 150 1:8 5 x 250 5 x 2 > 125 1:10 > 5 x 125 5x4 >30
Lisäksi seuraavat yhdisteet vähentävät huomattavasti kasvaimen painoa annostettaessa peroraalisesti 5x5 mg/kg olematta kuitenkaan I toksisia: 2:1, 2:3, 2:4 , 2:5 ja 3:1.
Taulukko 2: Hepatoma AH 120.
Koe-eläin: Sprague-Dawley-rotat.
Kasvainimplantaatlo: 5 x 10^ kasvainsoluja i.p.
Terapia: i.p.-ruiske implantaatiota seuraavana päivänä.
Päättyminen: Eläimet tapettiin 8:na päivänä.
Arviointi: Koe-eläinten kasvainten painoa verrattiin kontrollieläin-ten vastaaviin arvoihin.
Preliminääriset koetulokset:
Yhdiste LD50 ED5Q T.I.
___mg/kg mg/kg_ 1:2 1 x 800 1 x 60 13 2:2 > 1 x 250 1 x 25 >10 2:5 > 1 x 250 1 x 50 >5 1:5 > 1 x 250 1 x 20 >12 1:6 > 1 x 250 1 x 30 >8 1:8 > 1 x 250 1x8 >30 n 57114
Yhdiste LD50 ED50 T.I.
__mg/Hg_mg/kg_ 1:10 > 1 x 250 1 x 30 >8 1:13 > 1 x 250 1 x 25 >10 1:15 > 1 x 250 1 x 40 >6 1:17 > 1 x 250 1 x 50 >5 2:10 > 1 x 250 1 x 25 >10 3:6 > 1 x 250 1 x 30 >8
Lisäksi seuraava yhdiste vähentää huomattavasti kasvaimien painoa annostettaessa kerran i.p. 75 mg/kg olematta kuitenkin toksinen: 1:1.
_ Taulukko 3: Ehrlich ascites-kasvain, ELD hyperdiploidi (46 kromosomia).
Koe-eläin: SPF NMRI-hiiriä.
Kasvainimplantaatio: 2 x 10® kasvainsoluja i.p.
Terapia: i.p.-ruiske implantaatiota seuraavana päivänä.
Päättyminen: Eläimet tapettiin 8:na päivänä.
Arviointi: Koe-eläinten kasvainten painoa verrattiin kontrollieläin-ten vastaavaan arvoon.
Tulokset;
Yhdiste LD50 ED50 T.I.
__ · _ mg/kg mg/kg_ 1:1 > 1 x 1000 1 x 50 >20 1:2 > 1 x 1000 1 x 45 >22 1:3 > 1 x 1000 1 x 50 >20 1:5 > 1 x 1000 1x8 >125 1:8 > 1 x 1000 1 x 30 >33 2:1 > 1 x 500 1 x 50 >10 2:3 > 1 x 500 1 x 40 >12 2:6 > 1 x 1000 1 x 100 > 10 17a-asetoksiprogesteroni > 1 x 1000 > 1 x 1000
Klorambucil 1x33 1x9 3,7
Tiotepa 1 x 22 1 x 15 1,5 trimetyleenimelamiini 1x2,7 lxl 2,7
Busulfan 1x71 1x55 1,3
Lisäksi seuraavat yhdisteet vähentävät huomattavasti kasvaimen painoa annostettaessa kerran 100 mg/kg i.p. olematta kuitenkin toksisia: 1:9 , 1:10, 1:11, 2:2, 2:4 , 2:4 ja 3:1. Viidestä taulukossa nimeltä mainitusta yhdisteestä molemmat ensimmäiset ovat yhdisteen 1:1 lähtöaineita ja kolme viimeistä kasvaimia vastustavina aineina markkinoitavia lääkkeitä.
Koe 2:
Seuraava koe osoittaa että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, kun ne on johdettu hormonaalisen aktiviteetin omaavista steroidista, omaavat edelleen tämän aktiviteetin.
VI ··,«*% 12 571 1 4
Monet elävissä imettäväisissä esiintyvät kasvaintyypit,· esimerkiksi rintasyöpä, prostatasyöpä ja leukemia, ovat herkkiä hormonikä-sittelylle. Näinollen uusien yhdisteiden tärkeä ominaisuus on että molekyylin steroidiosa voidaan valita käsiteltävän kasvaintyypin mukaan.
Androgeeninen aktiviteetti määritetään tavallisilla menetelmillä (vrt. Dorfman, R: Methods in Hormone Research, nide II, Acad. Press, New York ja Lontoo 1962, s. 275). Koemenetelmä:
Androgeeninen vaikutus tutkitaan kastroiduissa koirasrotissa. Kaksi viikkoa kastroinnin jälkeen eläimille annetaan yhdistettä päivittäisinä ruiskeina 7 päivän aikana. Ventraaliprostatan paino määritetään 8:na päivänä.
Alustavissa kokeissa yhdisteillä 1:3, 1:5 ja 1:6 on huomattava vaikutus sekä subkutaanisen että intraperitoneaalisen annostuksen jälkeen.
Tymolyyttlnen aktiviteetti:
Alustavissa kokeissa, joissa tutkittiin tymolyyttistä vaikutusta A.C.Hilger'in, Endocrine Bioassay Data, Osa IV, painos 2, toukokuu 1968 (koe 8) mukaan, todettiin yhdisteillä 1:9 , 1:10 ja 1:11 olevan huomattava aktiviteetti.
Gestageeninen aktiviteetti:
Yhdisteiden 1:1, 1:2, 1:8, 2:2 ja 2:5 gestageeninen aktiviteetti tutkittiin Clauberg-kokeessa käyttämällä periaatteessa Elton ja Edgren'in kuvaamaa menetelmää (Endocrinology 63 (1958) 464) ja käyttämällä McPhails'in standardiasteikkoa (J.Physiol., Lontoo, iJ, (1934) 145) .
Alustavat kokeet osoittivat yhdisteillä olevan huomattava aktiviteetti.
Claims (2)
13 571 1 4 Patenttivaatimukset;
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB6512/76A GB1527161A (en) | 1976-02-19 | 1976-02-19 | Enol esters of steroids |
| GB651276 | 1976-02-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770296A7 FI770296A7 (fi) | 1977-08-20 |
| FI57114B FI57114B (fi) | 1980-02-29 |
| FI57114C true FI57114C (fi) | 1980-06-10 |
Family
ID=9815869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770296A FI57114C (fi) | 1976-02-19 | 1977-01-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150126A (fi) |
| JP (1) | JPS52100458A (fi) |
| AT (1) | AT358200B (fi) |
| AU (1) | AU511532B2 (fi) |
| BE (1) | BE851649A (fi) |
| CA (1) | CA1087167A (fi) |
| DE (1) | DE2707121A1 (fi) |
| DK (1) | DK71977A (fi) |
| ES (1) | ES456057A1 (fi) |
| FI (1) | FI57114C (fi) |
| FR (1) | FR2341594A1 (fi) |
| GB (1) | GB1527161A (fi) |
| HU (1) | HU176558B (fi) |
| LU (1) | LU76795A1 (fi) |
| NL (1) | NL7701585A (fi) |
| NO (1) | NO770560L (fi) |
| NZ (1) | NZ183376A (fi) |
| SE (1) | SE7700170L (fi) |
| SU (1) | SU828970A3 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260736A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-07 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Steroid hormone-antitumor derivatives |
| US4261910A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-14 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of Chlorambucil derivatives |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| JPS61293993A (ja) * | 1985-06-21 | 1986-12-24 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 新規な螢光物質，その製造方法及び薬剤 |
| JPH0621072B2 (ja) * | 1986-11-12 | 1994-03-23 | 呉羽化学工業株式会社 | エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤 |
| GB9003939D0 (en) * | 1990-02-21 | 1990-04-18 | Imperial College | Sulphatase inhibitors |
| ATE190622T1 (de) * | 1990-08-18 | 2000-04-15 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 20-methyl-5,7- pregnadien-3$g(b),21-diol-derivativen |
| GB9118465D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| GB0304927D0 (en) | 2003-03-04 | 2003-04-09 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the production of tibolone |
| CA2990307C (en) * | 2015-06-29 | 2023-09-26 | Energonbio Technologies S.A. | Esters of steroidal lactam and bis(2-chloroethyl) aminophenoxy propanoic acid derivatives |
-
1976
- 1976-02-19 GB GB6512/76A patent/GB1527161A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-01-10 SE SE7700170A patent/SE7700170L/ not_active Application Discontinuation
- 1977-01-17 US US05/760,151 patent/US4150126A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-28 FI FI770296A patent/FI57114C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-09 AU AU22091/77A patent/AU511532B2/en not_active Expired
- 1977-02-14 SU SU772451700A patent/SU828970A3/ru active
- 1977-02-15 NL NL7701585A patent/NL7701585A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-17 LU LU76795A patent/LU76795A1/xx unknown
- 1977-02-17 CA CA271,963A patent/CA1087167A/en not_active Expired
- 1977-02-17 HU HU77LE801A patent/HU176558B/hu unknown
- 1977-02-18 AT AT111977A patent/AT358200B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 ES ES456057A patent/ES456057A1/es not_active Expired
- 1977-02-18 JP JP1633477A patent/JPS52100458A/ja active Pending
- 1977-02-18 NZ NZ183376A patent/NZ183376A/xx unknown
- 1977-02-18 DE DE19772707121 patent/DE2707121A1/de not_active Withdrawn
- 1977-02-18 DK DK71977A patent/DK71977A/da unknown
- 1977-02-18 NO NO770560A patent/NO770560L/no unknown
- 1977-02-21 FR FR7704960A patent/FR2341594A1/fr active Granted
- 1977-02-21 BE BE175104A patent/BE851649A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK71977A (da) | 1977-08-20 |
| BE851649A (fr) | 1977-08-22 |
| DE2707121A1 (de) | 1977-09-01 |
| AT358200B (de) | 1980-08-25 |
| FI57114B (fi) | 1980-02-29 |
| JPS52100458A (en) | 1977-08-23 |
| SU828970A3 (ru) | 1981-05-07 |
| CA1087167A (en) | 1980-10-07 |
| LU76795A1 (fi) | 1978-10-18 |
| ATA111977A (de) | 1980-01-15 |
| ES456057A1 (es) | 1978-06-01 |
| HU176558B (en) | 1981-03-28 |
| AU511532B2 (en) | 1980-08-21 |
| US4150126A (en) | 1979-04-17 |
| AU2209177A (en) | 1978-08-17 |
| NZ183376A (en) | 1980-04-28 |
| NO770560L (no) | 1977-08-22 |
| FR2341594A1 (fr) | 1977-09-16 |
| GB1527161A (en) | 1978-10-04 |
| FI770296A7 (fi) | 1977-08-20 |
| NL7701585A (nl) | 1977-08-23 |
| FR2341594B1 (fi) | 1980-09-19 |
| SE7700170L (sv) | 1977-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6861415B2 (en) | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents | |
| KR100394548B1 (ko) | Gaba수용체의알로스테릭조절을위한안드로스탄및프레그난계열화합물 | |
| AU657690B2 (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| JP4388600B2 (ja) | コルチコイド化合物の硝酸エステル類およびその薬学的使用 | |
| PT85891B (pt) | Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO1990015816A1 (en) | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis | |
| CZ292860B6 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
| FI57114C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider | |
| US3299104A (en) | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates | |
| EP1325022B1 (en) | Method for the preparation of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) | |
| US4588530A (en) | Anti-inflammatory prednisolone steroids | |
| HU188923B (en) | Process for preparing 19-mercapto-androstane derivatives | |
| US4177269A (en) | Novel 17-esters of 17α-hydroxy gestogens, compositions containing such compounds, processes for their preparation and methods of treatment therewith | |
| FI92706C (fi) | Menetelmä 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Catsoulacos et al. | On the formation of homo‐aza‐steroids and derivatives by beckmann rearrangement. Antitumor activity of stereoisomers homo‐aza‐steroidal esters | |
| US4810701A (en) | 11-desoxy-17α-hydroxycorticosterone derivatives | |
| IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
| JPS6129960B2 (fi) | ||
| El Masry et al. | Synthesis and biological action of two glucocorticoid alkylating agents | |
| US4933332A (en) | 11-desoxy-17-α-hydroxycorticosterone derivatives | |
| US3539556A (en) | Steroido-pyrazole anti-inflammatory compositions | |
| US3462423A (en) | Cyano-derivatives of steroids | |
| OBAYASHI et al. | Synthesis and Anti-inflammatory Activity of Steroidal 17-Yl-α-Oxothiocarboxamides and Related Compounds | |
| EP0608404A1 (en) | ANDROST-4-EN (4,5-B) -PYRROL DERIVATIVES AND A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKTIEBOLAGET LEO |