[go: up one dir, main page]

RU2016108753A - Ингибиторы ферментов - Google Patents

Ингибиторы ферментов Download PDF

Info

Publication number
RU2016108753A
RU2016108753A RU2016108753A RU2016108753A RU2016108753A RU 2016108753 A RU2016108753 A RU 2016108753A RU 2016108753 A RU2016108753 A RU 2016108753A RU 2016108753 A RU2016108753 A RU 2016108753A RU 2016108753 A RU2016108753 A RU 2016108753A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
pyridin
carboxamide
aminoisoquinolin
alkyl
Prior art date
Application number
RU2016108753A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016108753A3 (ru
RU2674028C2 (ru
Inventor
Ханнах Джой ЭДВАРДС
Дэвид Майкл ЭВАНС
Премдзи МЕГХАНИ
Эндрю Ричард НОВАК
Original Assignee
Калвиста Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Калвиста Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Калвиста Фармасьютикалз Лимитед
Publication of RU2016108753A publication Critical patent/RU2016108753A/ru
Publication of RU2016108753A3 publication Critical patent/RU2016108753A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2674028C2 publication Critical patent/RU2674028C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Claims (70)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
Формула (I)
Где B представляет собой
Figure 00000002
или B является сшитым 6,5- или 6,6-гетероароматическим бициклом, содержащим N и, необязательно, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из N и O, который является необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбираемым из алкил, алкокси, OH, галогена, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 и NR8R9;
n равно 1;
W, X, Y и Z независимо выбирают из C, C(R16)-C, C(R16)=C, C=N, N, O и S, так что цикл, содержащий W, X, Y и Z, представляет собой шестичленный ароматический гетероцикл;
или цикл, содержащий W, X, Y и Z, представляет собой
Figure 00000003
R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбирают из H, алкила, алкокси, галогена, OH, арила, гетероарила, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9 и CF3;
R16 независимо выбирают из H, алкила, алкокси, галогена, OH, NR8R9, арила, гетероарила и CF3;
A выбирают из арил, гетероарил, и группу-заместитель выбирают из формул (A), (B), (C), и (D):
Figure 00000004
где G выбирают из H, алкила, циклоалкила, CO-арила, SO2-арила, (CH2)m-арила и (CH2)m-гетероарила;
m выбирают из 0 и 1;
p выбирают из 0, 1, 2 и 3;
R23 выбирают из арила и гетероарила;
R24 выбирают из арила и гетероарила
L представляет собой линкер, выбираемый из -(CHR17)- и -(CH2)1-6;
R1 и R2 независимо выбирают из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF3;
R3 выбирают из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF3;
P представляет собой H и Q представляет собой -C(R18)(R19)NH2 или P представляет собой -C(R18)(R19)NH2 и Q представляет собой H;
R8 и R9 независимо выбирают из H и алкила;
R12 и R13 независимо выбирают из H и алкила или могут вместе образовывать циклоалкил;
R17 выбирают из алкила и OH;
R18 и R19 независимо выбирают из H и алкила или могут вместе образовывать циклоалкил или циклический эфир;
алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, имеющий до 10 атомов углерода (C1-C10) или разветвленный насыщенный углеводород из 3-10 атомов углерода (C3-C10); алкил может необязательно быть замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбираемыми из (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, фтора, фенила и NR10R11;
циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород от 3 до 7 атомов углерода;
циклический эфир представляет собой моноциклический насыщенный углеводород от 4 до 7 атомов углерода, где один из атомов цикла замещен атомом кислорода;
алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6) или разветвленный O-связанный углеводород от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси может необязательно быть замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбираемыми из OH, OCH3, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, фтора и NR10R11;
арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил может быть необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из алкил, алкокси, метилендиокси, этилендиокси, OH, галогена, CN, морфолинил, пиперидинил, гетероарил, -(CH2)0-3-O-гетероарил, арилb, -O-арилb, -(CH2)1-3-арилb, -(CH2)1-3-гетероарил, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)1-3-NR14R15, CF3 и -NR10R11;
арилb представляет собой фенил, бифенил или нафтил, который может быть необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из алкил, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинил, пиперидинил, -COOR10, -CONR10R11, CF3 и NR10R11;
гетероарил представляет собой 5-, 6-, 9- или 10-членный моно- или бициклический ароматический цикл, содержащий, когда возможно, 1, 2 или 3 члена цикла, независимо выбираемых из N, NR8, S и O; гетероарил может быть необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, арила, морфолинила, пиперидинила, -(CH2)1-3-арила, гетероарилаb, -COOR10, -CONR10R11, CF3 и -NR10R11;
гетероарилb представляет собой 5-, 6-, 9- или 10-членный моно- или бициклический ароматический цикл, содержащий, когда возможно, 1, 2 или 3 члена цикла, независимо выбираемых из N, NR8, S и O; где гетероарилb может быть необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, арила, -(CH2)1-3-арила, -COOR10, -CONR10R11, CF3 и NR10R11;
R10 и R11 независимо выбирают из H и алкила или R10 и R11 вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, который может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями и который может быть необязательно моно- или дизамещенным заместителями, выбираемыми из оксо, алкила, алкокси, COOR8, OH, F и CF3;
R14 и R15 независимо выбирают из алкила, арилаb и гетероарилаb или R14 и R15 вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, который может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями и необязательно может быть оксо замещенным;
и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и рацемические и скалемические смеси), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
2. Соединение по п. 1, где B выбирают из необязательно моно-, ди- или тризамещенного изохинолинила и необязательно замещенного 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, где указанные необязательные заместитель(и) выбирают из алкил, алкокси, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 и NR8R9, где алкил, алкокси, R8 и R9 являются, как определено в п.1.
3. Соединение по п. 1, где B представляет собой
Figure 00000005
где R1, R2 и R3 независимо выбирают из H, алкила и галогена;
P представляет собой -CH2NH2;
алкил определен в п. 1.
4. Соединение по п.1 или 2, где B представляет собой необязательно монозамещенный изохинолинил, где указанный необязательный заместитель представляет собой NR8R9 и где, R8 и R9 являются, как определено в п. 1.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, где B является необязательно монозамещенным изохинолинилом, где указанным необязательным заместителем является NR8R9 и где R8 и R9 представляют собой H.
6. Соединение по п.1 или п.2, где B является необязательно замещенным 1H-пирроло[2,3-b]пиридином, где указанным необязательным заместителем является NR8R9 и где, R8 и R9 являются как определено в п. 1.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где L представляет собой -(CH2)1-6- или -(CHOH)-.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где L представляет собой -CH2-.
9. Соединение по п. 1, как определено формулой (III)
Figure 00000006
формула (III)
и где R20, R21 и R22 независимо выбирают из H, алкила, COOR8, CONR8R9, OH, алкокси, NR8R9, F и Cl и где A, L, W, X, Y, Z, R5, R6, R7, алкил, алкокси, R8 и R9 являются, как определено в п. 1.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где W, X, Y и Z независимо выбирают из C=N, C, C(R16)-C, C(R16)=C и N, так что цикл, содержащий W, X, Y и Z, представляет собой шестичленный ароматический гетероцикл, где R16 выбирают из H, алкила и OH.
11. Соединение по любому из пп. 1-9, где W, X, Y и Z образуют шестичленный ароматический гетероцикл, выбираемый из:
Figure 00000007
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где A представляет собой гетероарил, замещенный фенилом, где фенил является необязательно замещенным, как определено в п. 1; или A представляет собой фенил, замещенный гетероарилом, -(CH2)1-3-гетероарилом или -(CH2)1-3-NR14R15, где гетероарил, R14 и R15 являются, как определено в п. 1.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где A выбирают из:
Figure 00000008
14. Соединение по п. 1, выбираемое из:
N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-4-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиридин-2-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-6-оксо-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиридин-3-карбоксамид; N-((1-Аминоизохинолин-6-ил)метил)-5-(гидрокси(4-((4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)фенил)метил)никотинамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-6-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиримидин-4-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-6-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиразин-2-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-6-[(2-метилхинолин-6-ил)метил]пиразин-2-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиридазин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-6-оксопиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-1-[(2-метилхинолин-6-ил)метил]-6-оксопиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-[(2-метилхинолин-6-ил)метил]пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-6-(метиламино)-5-[(2-метилхинолин-6-ил)метил]пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-2-метил-5-[(2-метилхинолин-6-ил)метил]пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-(хинолин-6-илметил)пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-({3-метокси-4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-[(4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-7-ил)метил]пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[2-(4-метилпиразол-1-ил)этокси]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[6-(3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[6-(3-метилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[6-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[6-(диэтиламино)пиридин-3-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-({6-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-({6-[изопропил(метил)амино]пиридин-3-ил}метил)пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[6-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[2-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[2-(3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-{[2-(3-метилпирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]метил}пиридин-3-карбоксамид; N-[(1-Аминоизохинолин-6-ил)метил]-5-({2-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-4-ил}метил)пиридин-3-карбоксамид; N-{[4-(Аминометил)-2-метилфенил]метил}-5-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиридин-3-карбоксамид;
N-{[4-(Аминометил)-2,6-диметилфенил]метил}-5-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиридин-3-карбоксамид; N-{[4-(Аминометил)-2,6-диметилфенил]метил}-6-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиразин-2-карбоксамид;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп. 1-14 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
16. Соединение по любому из пп. 1-14 для применения в медицине.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-14 в получении лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания или состояния, в которое вовлечена активность калликреина плазмы.
18. Способ лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена активность калликреина плазмы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, по любому из пп. 1-14.
19. Соединение по любому из пп. 1-14 для применения в способе лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена активность калликреина плазмы.
20. Применение по п. 17, способ по п. 18 или соединение для применения по п. 19, где заболевание или состояние, в которое вовлечена активность калликреина плазмы, выбирают из нарушения остроты зрения, диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, врожденного ангиоотека, диабета, панкреатита, кровоизлияния в головной мозг, нефропатии, кардиомиопатии, нейропатии, воспалительного заболевания кишечника, артрита, воспаления, септического шока, гипотонии, рака, респираторного дистресс синдрома взрослых, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, операции сердечно-легочного шунтирования и кровотечения из послеоперационных ран.
21. Применение по п. 17, способ по п. 18 или соединение для применения по п. 19, где заболевание или состояние, в которое вовлечена активность калликреина плазмы, представляет собой проницаемость сосудов сетчатки, ассоциированную с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
RU2016108753A 2013-08-14 2014-08-14 Ингибиторы ферментов RU2674028C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361865756P 2013-08-14 2013-08-14
US201361865732P 2013-08-14 2013-08-14
US61/865,732 2013-08-14
US61/865,756 2013-08-14
PCT/GB2014/052510 WO2015022546A1 (en) 2013-08-14 2014-08-14 Inhibitors of plasma kallikrein

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016108753A true RU2016108753A (ru) 2017-09-19
RU2016108753A3 RU2016108753A3 (ru) 2018-05-03
RU2674028C2 RU2674028C2 (ru) 2018-12-04

Family

ID=51392282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016108753A RU2674028C2 (ru) 2013-08-14 2014-08-14 Ингибиторы ферментов

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10221161B2 (ru)
EP (1) EP3033336B1 (ru)
JP (1) JP6527147B2 (ru)
CN (1) CN105683179B (ru)
CA (1) CA2920815C (ru)
ES (1) ES2674088T3 (ru)
HU (1) HUE14755117T2 (ru)
MX (1) MX366498B (ru)
PL (1) PL3033336T3 (ru)
RU (1) RU2674028C2 (ru)
WO (1) WO2015022546A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
MX2016008688A (es) * 2013-12-30 2017-01-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos inhibidores.
JP6951970B2 (ja) * 2014-07-16 2021-10-20 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物
US9463201B2 (en) 2014-10-19 2016-10-11 M.G. Therapeutics Ltd Compositions and methods for the treatment of meibomian gland dysfunction
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
WO2016201052A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Global Blood Therapeutics, Inc. Bridged bicyclic kallikrein inhibitors
CA2991174A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
WO2017001926A2 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Lifesci Pharmaceuticals, Inc Therapeutic inhibitory compounds
ES3007759T3 (en) 2015-09-28 2025-03-20 Azura Ophthalmics Ltd Thiol and disulfide-containing agents for increasing meibomian gland lipid secretion
JP6919970B2 (ja) 2016-04-14 2021-08-18 アズーラ オフサルミックス エルティーディー． マイボーム腺機能不全の処置において使用される二硫化セレン組成物
ME03794B (me) 2016-05-31 2021-04-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
CN110022875A (zh) 2016-07-11 2019-07-16 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201721515D0 (en) * 2017-12-21 2018-02-07 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibtor
DK3716952T3 (da) 2017-11-29 2022-03-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Doseringsformer omfattende en plasmakallikrein-inhibitor
US20200405708A1 (en) * 2018-02-28 2020-12-31 Attune Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hereditary angioedema
JP7590183B2 (ja) 2018-03-13 2024-11-26 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用
JP6828191B2 (ja) * 2018-08-16 2021-02-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 血漿カリクレイン阻害剤としての複素芳香族カルボキサミド誘導体
CN114206852A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 卡尔维斯塔制药有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
WO2021055621A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
WO2021055589A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
CN113004286B (zh) * 2019-12-20 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途
JP2023509452A (ja) 2020-01-03 2023-03-08 バーグ エルエルシー がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド
CA3166357A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Azura Ophthalmics Ltd. Instructions for composition and sensitivity
TW202448473A (zh) * 2023-02-16 2024-12-16 南韓商治納輔醫藥科技有限公司 包含ｓｏｓ１抑制劑及抗癌藥物的用於治療癌症之藥學組成物
WO2025153806A1 (en) 2024-01-15 2025-07-24 Kalvista Pharmaceuticals Limited Methods for determining amidolytic activity

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
CA2463975A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 Maria Emilia Di Francesco Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
WO2004069792A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor
NZ617083A (en) 2003-08-27 2015-04-24 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
GB0403155D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
US7417063B2 (en) * 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
EP2051707B1 (en) * 2006-07-31 2013-07-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
ATE544758T1 (de) * 2006-12-29 2012-02-15 Abbott Gmbh & Co Kg Carboxamidverbindungen und ihre verwendung als calpain-hemmer
MX2009009540A (es) 2007-03-07 2009-09-16 Alantos Pharm Holding Inhibidores de metaloproteasa que contienen una porcion heterociclica.
MY154895A (en) 2007-03-30 2015-08-14 Sanofi Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
US8324385B2 (en) * 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2013515000A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬のプロドラッグ
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
WO2012004678A2 (en) 2010-07-07 2012-01-12 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Serine protease inhibitors
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2458315B1 (de) 2010-11-25 2017-01-04 Balcke-Dürr GmbH Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung
US8691861B2 (en) * 2011-04-13 2014-04-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2013111108A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201300304D0 (en) * 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
CN105452240B (zh) * 2013-05-23 2018-06-26 卡尔维斯塔制药有限公司 杂环衍生物
MX2016008688A (es) 2013-12-30 2017-01-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos inhibidores.
WO2015171527A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
WO2015171526A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic pyrazolopyridine compounds
JP6951970B2 (ja) 2014-07-16 2021-10-20 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016108753A3 (ru) 2018-05-03
HUE14755117T2 (hu) 2018-12-28
RU2674028C2 (ru) 2018-12-04
EP3033336B1 (en) 2018-05-30
ES2674088T3 (es) 2018-06-27
CN105683179A (zh) 2016-06-15
CN105683179B (zh) 2018-10-26
US20160168123A1 (en) 2016-06-16
WO2015022546A1 (en) 2015-02-19
PL3033336T3 (pl) 2018-11-30
JP6527147B2 (ja) 2019-06-05
MX366498B (es) 2019-07-11
US10221161B2 (en) 2019-03-05
CA2920815A1 (en) 2015-02-19
JP2016530262A (ja) 2016-09-29
MX2016001864A (es) 2016-05-24
EP3033336A1 (en) 2016-06-22
CA2920815C (en) 2021-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016108753A (ru) Ингибиторы ферментов
TWI759251B (zh) 治療活性化合物及其使用方法
AU2014233414B2 (en) N-acyl-N'-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
HRP20210094T1 (hr) POSTUPAK PRIPRAVE DERIVATIVA OKSAZOLO[4,5-b]PIRIDINA I TIAZOLO[4,5-b]PIRIDINA KAO INHIBITORA IRAK4 NAMIJENJENIH LIJEČENJU RAKA
JP2020033357A5 (ru)
DK2968286T3 (en) 2-AMINOPYRIMIDIN-6-ONES AND ANALOGS THAT HAVE ANTI-CANCER AND ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITIES
KR101819433B1 (ko) 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘-2-온 유도체
RU2020140891A (ru) Производные пиразола в качестве ингибиторов калликреина
IL263511A (en) 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines as pde1 inhibitors
RU2012116877A (ru) Соединения 2-пиридона, применяемые в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы
JP2015524837A5 (ru)
JP2017505794A5 (ru)
RU2015154987A (ru) Гетероциклические производные
JP2016530262A5 (ru)
JP4324791B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
JP2011515462A5 (ru)
TW201249823A (en) Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors
HRP20170506T1 (hr) Dihidropiridon p1 kao inhibitori xia faktora
RU2015133171A (ru) Бензиламиновые производные
CN102264720A (zh) 用于治疗癌症的异吲哚啉化合物
WO2014145015A2 (en) Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
JP2015528022A5 (ru)
CN102971291B (zh) 新型酰胺衍生物及其作为药物的用途
WO2014033631A1 (en) N-(3-pyridyl) biarylamides as kinase inhibitors
RU2018131766A (ru) 6-гетероциклил-4-морфолин-4-илпиридин-2-оны, пригодные для лечения рака и диабета