[go: up one dir, main page]

RU2012107137A - Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля - Google Patents

Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля Download PDF

Info

Publication number
RU2012107137A
RU2012107137A RU2012107137/04A RU2012107137A RU2012107137A RU 2012107137 A RU2012107137 A RU 2012107137A RU 2012107137/04 A RU2012107137/04 A RU 2012107137/04A RU 2012107137 A RU2012107137 A RU 2012107137A RU 2012107137 A RU2012107137 A RU 2012107137A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fragment
biologically active
group
hydrogel
prodrug
Prior art date
Application number
RU2012107137/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2554854C9 (ru
RU2554854C2 (ru
Inventor
Харальд РАУ
Ульрих ХЕРСЕЛЬ
Матиас КРУШ
Дирк ФЕТТЕР
Тобиас ФОЙГТ
Original Assignee
Асцендис Фарма Ас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Асцендис Фарма Ас filed Critical Асцендис Фарма Ас
Publication of RU2012107137A publication Critical patent/RU2012107137A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2554854C2 publication Critical patent/RU2554854C2/ru
Publication of RU2554854C9 publication Critical patent/RU2554854C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Abstract

1. Биоразлагаемый нерастворимый в воде гидрогель на основе поли(этиленгликоля), содержащий фрагменты основной цепи, которые соединены гидролитически разрушаемыми связями, причем фрагменты основной цепи содержат реакционноспособные функциональные группы, где нерастворимый в воде гидрогель дополнительно характеризуется тем, что соотношение периода времени, необходимого для полного разложения гидрогеля посредством гидролиза разлагаемых связей на водорастворимые продукты разложения, содержащие один или более фрагментов основной цепи, и периода времени, необходимого для высвобождения первых 10 мол.% водорастворимых продуктов разложения, содержащих один или более фрагментов основной цепи, исходя из общего количества фрагментов основной цепи в гидрогеле, больше 1 и меньше или равно 2.2. Гидрогель по п.1, в котором гидролитически разрушаемые связи выбраны из группы, состоящей из аконитилов, ацеталей, ангидридов карбоновых кислот, сложных эфиров, иминов, гидразонов, полуамидов малеиновой кислоты, ортоэфиров, фосфамидов, сложных эфиров фосфорной кислоты, фосфосилиловых эфиров, силиловых эфиров, сложных эфиров сульфокислот, ароматических карбаматов и их комбинаций.3. Гидрогель по п.1, в котором реакционноспособные функциональные группы выбраны из группы, состоящей из карбоновой кислоты и ее активированных производных, амино-группы, малеинимида, тиола, сульфоновой кислоты и ее производных, карбоната и его производных, карбамата и его производных, гидроксила, альдегида, кетона, гидразина, изоцианата, изотиоцианата, фосфорной кислоты и ее производных, фосфоновой кислоты и ее производных, галогенацетила, алкилгалог

Claims (71)

1. Биоразлагаемый нерастворимый в воде гидрогель на основе поли(этиленгликоля), содержащий фрагменты основной цепи, которые соединены гидролитически разрушаемыми связями, причем фрагменты основной цепи содержат реакционноспособные функциональные группы, где нерастворимый в воде гидрогель дополнительно характеризуется тем, что соотношение периода времени, необходимого для полного разложения гидрогеля посредством гидролиза разлагаемых связей на водорастворимые продукты разложения, содержащие один или более фрагментов основной цепи, и периода времени, необходимого для высвобождения первых 10 мол.% водорастворимых продуктов разложения, содержащих один или более фрагментов основной цепи, исходя из общего количества фрагментов основной цепи в гидрогеле, больше 1 и меньше или равно 2.
2. Гидрогель по п.1, в котором гидролитически разрушаемые связи выбраны из группы, состоящей из аконитилов, ацеталей, ангидридов карбоновых кислот, сложных эфиров, иминов, гидразонов, полуамидов малеиновой кислоты, ортоэфиров, фосфамидов, сложных эфиров фосфорной кислоты, фосфосилиловых эфиров, силиловых эфиров, сложных эфиров сульфокислот, ароматических карбаматов и их комбинаций.
3. Гидрогель по п.1, в котором реакционноспособные функциональные группы выбраны из группы, состоящей из карбоновой кислоты и ее активированных производных, амино-группы, малеинимида, тиола, сульфоновой кислоты и ее производных, карбоната и его производных, карбамата и его производных, гидроксила, альдегида, кетона, гидразина, изоцианата, изотиоцианата, фосфорной кислоты и ее производных, фосфоновой кислоты и ее производных, галогенацетила, алкилгалогенидов, акрилоила и других альфа-бета-ненасыщенных акцепторов Михаэля, арилирующих агентов, таких как арилфториды, гидроксиламина, дисульфидов, таких как пиридил дисульфид, винилсульфона, винилкетона, диазоалканов, диазоацетильных соединений, оксирана и азиридина.
4. Гидрогель по п.1, в котором фрагмент основной цепи имеет молекулярный вес от 1 кДа до 20 кДа.
5. Гидрогель по п.1, в котором фрагменты основной цепи соединены посредством поперечносшивающих фрагментов, где каждый поперечносшивающий фрагмент имеет на конце по меньшей мере две гидролитически разрушаемые связи.
6. Гидрогель по п.5, в котором поперечносшивающие фрагменты имеют молекулярный вес в диапазоне от 0,5 кДа до 5 кДа.
7. Гидрогель по п.5, в котором каждый поперечносшивающий фрагмент имеет в своей основе PEG.
8. Гидрогель по п.7, в котором каждый поперечносшивающий фрагмент представлен одной молекулярной цепочкой на основе PEG.
9. Гидрогель по любому из пп.1-8, в котором каждый фрагмент основной цепи содержит в сумме по меньшей мере 16 соединяющих биоразлагаемых и реакционноспособных функциональных групп.
10. Гидрогель по п.9, в котором фрагмент основной цепи имеет четвертичный атом углерода в формуле
С(А-Нур)4,
где каждый А независимо представляет собой полимерную цепь на основе поли(этиленгликоля), терминально присоединенную к четвертичному атому углерода стабильной ковалентной связью, а дистальный конец полимерной цепи ковалентно связан с дендритным фрагментом Hyp, причем каждый дендритный фрагмент Hyp имеет по меньшей мере четыре функциональные группы, представляющие собой соединяющие и реакционноспособные функциональные группы.
11. Гидрогель по п.10, в котором фрагменты основной цепи содержат разветвляющееся ядро следующей формулы:
Figure 00000001
,
где пунктирная линия означает присоединение к остальной части фрагмента основной цепи.
12. Конъюгат, содержащий гидрогель по любому из пп.1-11, характеризующийся тем, что он состоит из фрагментов основной цепи, связанных гидролитически разрушаемыми связями, и дополнительно несет спейсерные молекулы или блокирующие группы.
13. Конъюгат, содержащий гидрогель по любому из пп.1-11, характеризующийся тем, что он состоит из фрагментов основной цепи, связанных гидролитически разрушаемыми связями, и дополнительно несет стабильные связки с лигандами или хелатирующими группами.
14. Связанное с носителем пролекарство, содержащее гидрогель по любому из пп.1-11 в качестве носителя, в котором имеется несколько стабильных связок фрагментов основной цепи с временным линкером пролекарства L, к которому ковалентно присоединен биологически активный фрагмент D.
15. Связанное с носителем пролекарство по п.14, в котором биологически активный фрагмент D представляет собой полипептид, белок, олигонуклеотид или низкомолекулярный биологически активный фрагмент.
16. Связанное с носителем пролекарство по п.15, в котором биологически активный фрагмент D содержит аминную, гидроксильную, карбоксильную, фосфатную или меркапто-группу, и временный линкер пролекарства L, будучи небиологически активный линкером, образует вместе с указанной аминной, гидроксильной, карбоксильной, фосфатной или меркапто-группой конъюгат D-L.
17. Связанное с носителем пролекарство по п.14, в котором связка между D и L представляет собой карбаматную, карбонатную, амидную или сложноэфирную связку.
18. Связанное с носителем пролекарство по любому из пп.14-17, в котором временный линкер пролекарства L содержит фрагмент L1, который замещен фрагментом L2, и где L2 связан с группой-носителем Z, которая представляет собой гидрогель по любому из пп.1-10.
19. Связанное с носителем пролекарство по п.18, в котором L2 присоединен к Z через терминальную группу, имеющую следующую структуру
Figure 00000002
,
где пунктирные линии означают присоединение к L2 и Z, соответственно.
20. Связанное с носителем пролекарство по п.18, в котором биологически активный фрагмент содержит ароматический амин и в котором временный линкер пролекарства представляет собой небиологически активный линкер L, содержащий
i) фрагмент L1, представленный формулой (VIII),
Figure 00000003
,
в котором пунктирная линия означает присоединение L1 к ароматической амино-группе биологически активного фрагмента D путем образования амидной связи;
X1 представляет собой C(R1R1a) или циклический фрагмент, выбранный из С3-7 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила или 9-11-членного гетеробициклила;
X2 представляет собой химическую связь или выбран из С(R3R3a), N(R3), О, C(R3R3a)-C(C4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O или O-C(R3R3a),
где в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент, X2 представляет собой химическую связь, C(R3R3a), N(R3) или О;
необязательно, в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент и X2 представляет собой C(R3R3a), порядок расположения фрагмента X1 и фрагмента X2 в составе L1 может поменяться;
R1, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-4 алкила и -N(R5R5a);
R1a, R2, R2a, R3a, R4a и R5a независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила;
необязательно, одна из пар R2a/R2, R2a/R3a, R2a/R4a объединены с образованием 4-7-членного, по меньшей мере частично насыщенного гетероцикла;
R5 представляет собой C(O)R6;
R6 представляет собой C1-4 алкил;
необязательно, одна из пар R1a/R4a, R3a/R4a или R1a/R3a образует химическую связь;
необязательно, L1 дополнительно замещен.
ii) фрагмент L2, который представляет собой химическую связь или спейсер, и L2 связан с группой-носителем Z, представляющей собой гидрогель по любому из пп.1-11,
где L1 замещен одним фрагментом L2, при условии что атом водорода, помеченный звездочкой в формуле (VIII), не заменен на L2;
необязательно, L имеет дополнительные заместители.
21. Связанное с носителем пролекарство по п.18, в котором биологически активный фрагмент D содержит первичный или вторичный алифатический амин, и предпочтительная структура пролекарства по настоящему изобретению представляет собой пролекарственный конъюгат D-L, где
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий первичный или вторичный алифатический амин; и
L представляет собой небиологически активный линкерный фрагмент -L1, представленный формулой (VI),
Figure 00000004
где пунктирная линия означает присоединение к первичной или вторичной алифатической амино-группе биологически активного фрагмента путем образования амидной связи;
X представляет собой C(R4R4a); N(R4); О; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O или O-C(R4R4a);
X1 представляет собой С или S(O);
X2 представляет собой C(R7,R7a) или C(R7,R7a)-C(R8,R8a);
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила; или
необязательно, одна или более из пар RW, R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a образуют химическую связь;
необязательно, одна или более из пар R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a объединены с атомом, с которым они соединены, образуя С3-7 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклил;
необязательно, одна или более из пар R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 объединены вместе с атомами, с которыми они соединены, образуя цикл А;
необязательно, R3/R3a объединены вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуя 4-7-членный гетероцикл;
А выбран из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С3-10 циклоалкила; 4-7-членного гетероциклила и 9-11-членного гетеробициклила; и
где L1 замещен одной группой L2-Z и, необязательно, дополнительно замещен при условии, что атом водорода, помеченный звездочкой в формуле (VI), не заменен на заместитель; где
L2 представляет собой одинарную химическую связь или спейсер; и
Z представляет собой гидрогель по любому из пп.1-11.
22. Связанное с носителем пролекарство по п.18, в котором биологически активный фрагмент D содержит гидроксильную группу, и структура пролекарства представляет собой пролекарственный конъюгат формулы (X)
Figure 00000005
в котором D представляет собой содержащий гидроксильную группу биологически активный фрагмент, который соединен с фрагментом Z0 через кислород гидроксильной группы;
Z0 представляет собой C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; S(O)2-X0-Z1; C(S)-X0-Z1; S(O)2O-X0-Z1; S(O)2N(R1)-X0-Z1; CH(OR1)-X0-Z1; C(OR1)(OR2)-X0-Z1; C(O)N(R1)-X0-Z1; P(=O)(OH)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)O-X0-Z1; P(=O)(SH)O-X0-Z1; P(=O)(SR1)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)-X0-Z1; P(=S)(OH)O-X0-Z1; P(=S)(OR1)O-X0-Z1; P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1; P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1; P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1 или P(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1;
R1, R2 независимо выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила; или R1, R2 вместе образуют С1-6 алкиленовую мостиковую группу;
X0 представляет собой (X0A)m1-(X0B)m2;
m1; m2 независимо равны 0 или 1;
X0A представляет собой Т0;
X0B представляет собой разветвленную или неразветвленную С1-10 алкиленовую группу, которая является незамещенной или замещена одним или более R3, которые являются одинаковыми или разными;
R3 представляет собой галоген; CN; C(O)R4; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)SO2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a) или Т0;
R4, R4a, R4b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т0; C1-4 алкила; C2-4 алкенила и C2-4 алкинила, где C1-4 алкил; C2-4 алкенил и C2-4 алкинил необязательно замещены одним или более R5, которые являются одинаковыми или разными;
R5 представляет собой галоген; CN; C(O)R6; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6; N(R6)S(O)2N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); NO2; OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)SO2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; OC(O)N(R6R6a);
R6, R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; С2-6 алкенила и C2-6 алкинила, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;
Т0 представляет собой фенил; нафтил; азуленил; инденил; инданил; С3-7 циклоалкил; 3-7-членный гетероциклил или 8-11-членный гетеробициклил, где Т0 необязательно замещен одним или более R7, которые являются одинаковыми или разными;
R7 представляет собой галоген; CN; COOR8; OR8; C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); NO2; OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)OR8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); OC(O)N(R8R8a); оксо (=O), где цикл является по меньшей мере частично насыщенным; C1-6 алкил; С2-6 алкенил или С2-6 алкинил, где С1-6 алкил; С2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R9, которые являются одинаковыми или разными;
R8, R8a, R8b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; С2-6 алкенила и C2-6 алкинила, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R10, которые являются одинаковыми или разными;
R9, R10 независимо выбраны из группы, состоящей из галогена; CN; C(O)R11;
C(O)OR11; OR11; C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); NO2; OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)SO2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a и OC(O)N(R11R11a);
R11, R11a, R11b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; С1-6 алкила; C2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;
Z1 представляет собой гидрогель по любому из п.1-11, ковалентно присоединенный к X0.
23. Связанное с носителем пролекарство по п.18, в котором биологически активный фрагмент D содержит ароматическую гидроксильную группу и в котором линкер пролекарства представляет собой небиологически активный линкер L, содержащий
i) фрагмент L1, представленный формулой (XI),
Figure 00000006
,
где пунктирная линия означает присоединение L1 к ароматической гидроксильной группе биологически активного фрагмента D путем образования карбаматной группы;
R1 выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила; гетероалкила; С3-7 циклоалкила; и
Figure 00000007
R2, R2a, R3, R3a независимо выбраны из атома водорода, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического C1-4 алкила или гетероалкила;
m независимо равен 2, 3 или 4;
ii) фрагмент L2, который представляет собой химическую связь или спейсер, и L2 связан с гидрогелем по любому из пп.1-11,
где L1 замещен одним фрагментом L2;
необязательно, L имеет дополнительные заместители.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая пролекарство по любому из пп.14-23 или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
25. Пролекарство по любому из пп.14-23 или фармацевтическая композиция по п.24 для применения в лекарственном средстве.
26. Способ лечения, контроля, замедления или предотвращения у нуждающегося в таком лечении пациента, являющегося млекопитающим, одного или более состояний, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества пролекарства по любому из пп.14-23 или фармацевтической композиции по п.24, или его фармацевтически приемлемой соли.
27. Биоразлагаемый нерастворимый в воде гидрогель на основе поли(этиленгликоля), содержащий фрагменты основной цепи, которые соединены гидролитически разрушаемыми связями, причем фрагменты основной цепи характеризуются молекулярным весом в диапазоне от 1 кДа до 20 кДа и имеют структуру С*-(А-Нур)х, где
С* представляет собой разветвляющееся ядро,
А представляет собой полимерную цепь на основе поли(этиленгликоля),
Hyp представляет собой сверхразветвленный дендритный фрагмент,
х представляет собой целое число от 3 до 16;
и где сверхразветвленный дендритный фрагмент дополнительно содержит реакционноспособные функциональные группы и соединяющие функциональные группы.
28. Биоразлагаемый гидрогель по п.27, в котором фрагменты основной цепи соединены вместе посредством поперечносшивающих фрагментов, причем каждый поперечносшивающий фрагмент имеет на конце по меньшей мере две гидролитически разрушаемые связи.
29. Биоразлагаемый гидрогель по п.28, в котором поперечносшивающие фрагменты имеют молекулярный вес в диапазоне от 0,5 кДа до 5 кДа.
30. Биоразлагаемый гидрогель по п.28, в котором каждый поперечносшивающий фрагмент имеет в своей основе PEG.
31. Биоразлагаемый гидрогель по п.30, в котором каждый поперечносшивающий фрагмент представляет собой одну полимерную цепь на основе поли(этиленгликоля).
32. Биоразлагаемый гидрогель по любому из пп.27-31, в котором каждый фрагмент основной цепи содержит в сумме по меньшей мере 16 соединяющих биоразлагаемых и реакционноспособных функциональных групп.
33. Биоразлагаемый гидрогель по п.32, в котором фрагмент основной цепи имеет четвертичный атом углерода формулы
С(А-Нур)4,
где каждый А независимо представляет собой полимерную цепь на основе поли(этиленгликоля), терминально присоединенную к четвертичному атому углерода стабильной ковалентной связью, и дистальный конец полимерной цепи ковалентно связан с дендритным фрагментом Hyp, причем каждый дендритный фрагмент Hyp имеет по меньшей мере четыре функциональные группы, представляющие собой соединяющие и реакционноспособные функциональные группы
34. Биоразлагаемый гидрогель по п.33, в котором фрагменты основной цепи содержат разветвляющееся ядро следующей формулы:
Figure 00000001
,
где пунктирная линия означает присоединение к остальной части фрагмента основной цепи.
35. Биоразлагаемый гидрогель по п.34, в котором фрагменты основной цепи содержат структуру следующей формулы:
Figure 00000008
,
где n представляет собой целое число от 5 до 50, и пунктирная линия означает присоединение к остальной части молекулы.
36. Биоразлагаемый гидрогель по п.34, в котором фрагмент основной цепи содержит сверхразветвленный фрагмент Hyp следующей формулы:
Figure 00000009
,
где пунктирные линии означают присоединение к остальной части молекулы, и помеченные звездочкой атомы углерода имеют S-конфигурацию.
37. Биоразлагаемый гидрогель по п.34, в котором фрагменты основной цепи содержат по меньшей мере один спейсер следующей формулы:
Figure 00000010
,
где одна из пунктирных линий означает присоединение к сверхразветвленному фрагменту Hyp, а вторая пунктирная линия означает присоединение к остальной части молекулы; и где m представляет собой целое число от 2 до 4.
38. Биоразлагаемый гидрогель по п.34, в котором фрагменты основной цепи содержат по меньшей мере один спейсер следующей формулы:
Figure 00000011
,
где помеченная звездочкой пунктирная линия означает связь между гидрогелем и атомом N тиосукцинимидной группы по п.18, где другая пунктирная линия означает присоединение к Hyp, и где р представляет собой целое число от 0 до 10.
39. Биоразлагаемый гидрогель по любому из пп.34-38, в котором фрагменты основной цепи соединены посредством поперечносшивающих фрагментов, содержащих следующую структуру
Figure 00000012
где q представляет собой целое число от 3 до 100;
40. Конъюгат, содержащий гидрогель по любому из пп.27-39, в котором гидрогель состоит из фрагментов основной цепи, связанных гидролитически разрушаемыми связями и дополнительно несущих стабильные связки со спейсерными молекулами, или блокирующими группами, или их комбинациями.
41. Конъюгат, содержащий гидрогель по любому из пп.27-39, в котором гидрогель состоит из фрагментов основной цепи, связанных гидролитически разрушаемыми связями и дополнительно несущих стабильные связки с лигандами или хелатирующими группами.
42. Связанное с носителем пролекарство, содержащее биоразлагаемый гидрогель по любому из пп.27-39 в качестве носителя, в котором имеется несколько стабильных связок фрагментов основной цепи с временным линкером пролекарства L, к которому ковалентно присоединен биологически активный фрагмент D.
43. Связанное с носителем пролекарство по п.42, в котором биологически активный фрагмент D представляет собой полипептид, белок, олигонуклеотид или низкомолекулярный биологически активный фрагмент.
44. Связанное с носителем пролекарство по п.43, в котором биологически активный фрагмент содержит аминную, гидроксильную, карбоксильную, фосфатную или меркапто-группу, и временный линкер пролекарства L, будучи небиологически активным линкером, образует вместе с аминной, гидроксильной, карбоксильной, фосфатной или меркапто-группой конъюгат D-L.
45. Связанное с носителем пролекарство по любому из пп.42-44, в котором связка между D и L представляет собой карбаматную, карбонатную, амидную или сложноэфирную связку.
46. Связанное с носителем пролекарство по любому из пп.42-44, в котором временный линкер пролекарства L содержит фрагмент L1, который замещен фрагментом L2, и в котором L2 связан с группой-носителем Z, которая представляет собой гидрогель по любому из пп.1-11.
47. Связанное с носителем пролекарство по п.46, в котором L2 присоединен к Z через терминальную группу, имеющую следующую структуру
Figure 00000002
,
в котором пунктирные линии означают присоединение к L2 и Z, соответственно.
48. Связанное с носителем пролекарство по п.46, в котором биологически активный фрагмент D содержит ароматический амин и в котором временный линкер пролекарства L представляет собой небиологически активный линкер L, содержащий
i) фрагмент L1, представленный формулой (VIII),
Figure 00000003
,
где пунктирная линия означает присоединение L1 к ароматической амино-группе биологически активного фрагмента D путем образования амидной связи;
X1 представляет собой C(R1R1a) или циклический фрагмент, выбранный из С3-7 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила или 9-11-членного гетеробициклила;
X2 представляет собой химическую связь или выбран из C(R3R3a), N(R3), О, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O или O-C(R3R3a),
где в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент, X2 представляет собой химическую связь, С(R3R3a), N(R3) или О;
необязательно, в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент и X2 представляет собой С(R3R3a), порядок расположения фрагмента X1 и фрагмента X2 в составе L1 может поменяться;
R1, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-4 алкила и -N(R5R5a);
R1a, R2, R2a, R3a, R4a и R5a независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила;
необязательно, одна из пар R2a/R2, R2a/R3a, R2a/R4a объединена с образованием 4-7 членного, по меньшей мере частично насыщенного гетероцикла;
R5 представляет собой C(O)R6;
R6 представляет собой С1-4алкил;
необязательно, одна из пар R1a/R4a, R3a/R4a или R1a/R3a образует химическую связь;
необязательно, L1 дополнительно замещен.
ii) фрагмент L2 представляет собой химическую связь или спейсер, и L2 связан с группой-носителем Z, представляющей собой гидрогель по любому из пп.25-31,
где L1 замещен одним фрагментом L2, при условии что атом водорода, помеченный звездочкой в формуле (VIII), не заменен на L2;
необязательно, L имеет дополнительные заместители.
49. Связанное с носителем пролекарство по п.46, в котором биологически активный фрагмент D содержит первичный или вторичный алифатический амин, и предпочтительная структура для пролекарства по настоящему изобретению представляет собой пролекарственный конъюгат D-L, где
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий первичный или вторичный алифатический амин; и
L представляет собой небиологически активный линкерный фрагмент -L1, представленный формулой (VI),
Figure 00000004
в котором пунктирная линия означает соединение с первичной или вторичной алифатической амино-группой биологически активного фрагмента путем образования амидной связи;
Х представляет собой С(R4R4a); N(R4); О; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O или O-C(R4R4a);
X1 представляет собой С или S(O);
X2 представляет собой C(R7,R7a) или C(R7,R7a)-C(R8,R8a);
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила; или
необязательно, одна или более из пар R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a образуют химическую связь;
необязательно, одна или более из пар R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a объединены с атомом, с которым они соединены, образуя С3-7 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклил;
необязательно, одна или более из пар R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 объединены с атомами, с которыми они соединены, образуя цикл А;
необязательно, R3/R3a объединены вместе с атомом азота, с которым они соединены, с образованием 4-7-членного гетероцикла;
А выбран из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С3-10 циклоалкила; 4-7-членного гетероциклила и 9-11-членного гетеробициклила; и
где L1 замещен одной группой L2-Z и необязательно дополнительно замещен, при условии, что атом водорода, помеченный звездочкой в формуле (VI), не заменен на заместитель; где
L2 представляет собой одинарную химическую связь или спейсер; и
Z представляет собой гидрогель по любому из пп.26-32.
50. Связанное с носителем пролекарство по п.46, в котором биологически активный фрагмент D содержит гидроксильную группу, и структура пролекарства представляет собой пролекарственный конъюгат формулы (X)
Figure 00000013
,
где D представляет собой содержащий гидроксильную группу биологически активный фрагмент, который соединен с фрагментом Z0 через кислород гидроксильной группы;
Z0 представляет собой C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; S(O)2-X0-Z1; C(S)-X0-Z1; S(O)2O-X0-Z1; S(O)2N(R1)-X0-Z1; CH(OR1)-X0-Z1; C(OR1)(OR2)-X0-Z1; C(О)N(R1)-X0-Z1; P(=O)(OH)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)O-X0-Z1; P(=O)(SH)O-X0-Z1; P(=O)(SR1)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)-X0-Z1; P(=S)(OH)O-X0-Z1; P(=S)(OR1)O-X0-Z1; P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1; P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1; P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1 или P(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1;
R1, R2 независимо выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила; или R1, R2 вместе образуют С1-6 алкиленовую мостиковую группу;
X0 представляет собой (X0A)m1-(X0B)m2;
m1; m2 независимо равны 0 или 1;
X0A представляет собой Т0;
X0B представляет собой разветвленную или неразветвленную С1-10 алкиленовую группу, которая является незамещенной или замещена одним или более R3, которые являются одинаковыми или разными;
R3 представляет собой галоген; CN; C(O)R4; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)SO2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a) или Т0;
R4, R4a, R4b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т0; C1-4 алкила; C2-4 алкенила и C2-4 алкинила, где С1-4 алкил; C2-4 алкенил и C2-4 алкинил необязательно замещены одним или более R5, которые являются одинаковыми или разными;
R5 представляет собой галоген; CN; C(O)R6; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6; N(R6)S(O)2N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); NO2; OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)SO2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; OC(O)N(R6R6a);
R6, R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; С2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где C1-6 алкил; C2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;
Т0 представляет собой фенил; нафтил; азуленил; инденил; инданил; С3-7 циклоалкил; 3-7-членный гетероциклил или 8-11-членный гетеробициклил, где Т0 необязательно замещен одним или более R7, которые являются одинаковыми или разными;
R7 представляет собой галоген; CN; COOR8; OR8; C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); NO2; OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)OR8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); OC(O)N(R8R8a); оксо (=O), где цикл является по меньшей мере частично насыщенным; C1-6 алкил; C2-6 алкенил или С2-6 алкинил, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R9, которые являются одинаковыми или разными;
R8, R8a, R8b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; С2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более R10, которые являются одинаковыми или разными;
R9, R10 независимо выбраны из группы, состоящей из галогена; CN; C(O)R11;
C(O)OR11; OR11; C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); NO2; OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)SO2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a и OC(O)N(R11R11a);
R11, R11a, R11b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; С2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где C1-6 алкил; C2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;
Z1 представляет собой гидрогель по любому из пп.26-32, который ковалентно присоединен к X0.
51. Связанное с носителем пролекарство по п.46, в котором биологически активный фрагмент D содержит ароматическую гидроксильную группу, и в котором временный линкер пролекарства L представляет собой небиологически активный линкер L, содержащий
i) фрагмент L1, представленный формулой (XI),
Figure 00000006
,
где пунктирная линия означает присоединение L1 к ароматической гидроксильной группе биологически активного фрагмента D путем образования карбаматной группы;
R1 выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила; гетероалкила; С3-7 циклоалкила и
Figure 00000014
;
R2, R2a, R3, R3a независимо выбраны из атома водорода, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического C1-4 алкила или гетероалкила;
m независимо равен 2, 3 или 4;
ii) фрагмент L2, который представляет собой химическую связь или спейсер, и L2 связан с гидрогелем по любому из пп.26-32,
где L1 замещен одним фрагментом L2;
необязательно, L имеет дополнительные заместители.
52. Фармацевтическая композиция, содержащая пролекарство по любому из пп.42-51 или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
53. Пролекарство по любому из пп.42-51 или фармацевтическая композиция по п.52 для применения в лекарственном средстве.
54. Способ лечения, контроля, замедления или предотвращения у нуждающегося в таком лечении пациента, являющегося млекопитающим, одного или более состояний, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества пролекарства по любому из пп.42-51, или фармацевтической композиции по п.52, или его фармацевтически приемлемой соли.
55. Способ получения гидрогеля, включающий стадию
(а) вступления в реакцию реагента основной цепи, имеющего формулу
Figure 00000015
,
где n представляет собой целое число от 3 до 100;
со поперечносшивающим реагентом следующей формулы
Figure 00000016
,
где q представляет собой целое число от 3 до 100;
каждый m независимо представляет собой целое число от 2 до 4;
в соотношении амин/активный сложный эфир от 2:1 до 1.05:1, предпочтительно дающего загрузку гидрогеля от 0,02 до 2 ммоль амина на грамм гидрогеля; и где реагенты растворяются в апротонном растворителе в присутствии подходящего основания.
56. Способ по п.55, в котором апротонный растворитель представляет собой ДМСО, а основание представляет собой N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин.
57. Способ по п.55, в котором реагенты диспергированы в алифатическом углеводороде в присутствии подходящего эмульгатора.
58. Способ по п.57, в котором алифатический углеводород представляет собой н-гептан, и эмульгатор представляет собой поли(этиленгликоль) 30 диполигидроксистеарат.
59. Способ по любому из пп.55-58, дополнительно включающий стадии отделения микрочастиц, промывки и фракционирования по размеру частиц посредством механического просеивания.
60. Гидрогель по любому из пп.1 или 27 или получаемый способом по п.55 или 56 в форме покрытия, сетки, стента или микрочастицы, получаемый измельчением механическими способами, такими как перемешивание, разбивание, режущая прессовка или размалывание, и при необходимости просеиванием.
61. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(а) вступление в реакцию биологически активного фрагмента с гидрогелем, получаемым способом по п.55 или 56, с формированием временной связки, и удаление непрореагировавшего биологически активного фрагмента промывкой и фильтрованием;
(b) необязательно, блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп подходящим блокирующим реагентом и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
62. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(a) соединение спейсерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент;
(b) вступление в реакцию конъюгата биологически активный спейсерный фрагмент со стадии (а) с реакционноспособными функциональными группами гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный спейсерный фрагмент промывкой и фильтрованием;
(c) необязательно, блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп подходящим блокирующим реагентом и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
63. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(a) соединение линкерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент;
(b) вступление в реакцию конъюгата биологически активный линкерный фрагмент со стадии (а) с реакционноспособными функциональными группами гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный линкерный фрагмент промывкой и фильтрованием
(c) необязательно, блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп подходящим блокирующим реагентом и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
64. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(a) дериватизация гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, реакцией указанного гидрогеля с N-гидроксисукцинимидным эфиром N-(3-малеимидопропил)-21-амино-4,7,10,13,16,19-гексаоксагеникозановой кислоты, дающая малеимид-функционализированный гидрогель, и удаление непрореагировавшего N-гидроксисукцинимидного эфира N-(3-малеимидопропил)-21-амино-4,7,10,13,16,19-гексаоксагеникозановой кислоты промывкой и фильтрованием;
(b) соединение линкерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент, в котором линкер содержит свободную тиольную группу (-SH);
(с) вступление в реакцию конъюгата биологически активный линкерный фрагмент со стадии (b) с малеимид-функционализированным гидрогелем со стадии (а) при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 4°С в водном буферном растворе, имеющем рН в диапазоне от 5,5 до 8, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный линкерный фрагмент промывкой и фильтрованием;
(с) блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп тиол-содержащим соединением, имеющим молекулярный вес 34-500 Да, и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
65. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(а) дериватизация гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, реакцией указанного гидрогеля с N-гидроксисукцинимидным эфиром N-(3-малеимидопропил)-21-амино-4,7,10,13,16,19-гексаоксагеникозановой кислоты, дающая малеимид-функционализированный гидрогель, и удаление непрореагировавшего N-гидроксисукцинимидного эфира N-(3-малеимидопропил)-21-амино-4,7,10,13,16,19-гексаоксагеникозановой кислоты промывкой и фильтрованием;
(b) соединение линкерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент, в котором линкер содержит свободную тиольную группу (-SH), и в котором биологически активный фрагмент содержит дисульфидную (-S-S-) связку;
(c) вступление в реакцию конъюгата биологически активный линкерный фрагмент со стадии (b) с малеимид-функционализированным гидрогелем со стадии (а) при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 4°С в водном буферном растворе, имеющем рН в диапазоне от 2 до 5, в котором линкер соединен с тиольной группой и биологически активный фрагмент содержит дисульфидную (-S-S-) связку, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный линкерный фрагмент промывкой и фильтрованием;
(d) блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп тиол-содержащим соединением, имеющим молекулярный вес 34-500 Да, и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
66. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(а) дериватизация гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, реакцией указанного гидрогеля с низкомолекулярным спейсерным реагентом, содержащим защищенную тиольную группу, дающая тиол-функционализированный гидрогель, в котором тиольная группа связана с защитной группой, и удаление непрореагировавшего спейсерного реагента промывкой и фильтрованием;
(b) снятие защиты с тиол-функционализированного гидрогеля со стадии (а); и удаление снятой защитной группы промывкой и фильтрованием;
(c) соединение линкерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент, в котором линкер содержит малеимидный фрагмент;
(d) вступление в реакцию конъюгата биологически активный линкерный фрагмент со стадии (с) с тиол-функционализированным гидрогелем со стадии (b) при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 4°С в водном буферном растворе, имеющем рН в диапазоне от 5,5 до 8, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный линкерный фрагмент промывкой и фильтрованием;
(e) блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп малеимид-содержащим соединением, имеющим молекулярный вес 100-300 Да, и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
67. Способ получения пролекарства по любому из пп.14-23 или 42-51, включающий стадии:
(а) дериватизация гидрогеля, получаемого способом по п.55 или 56, реакцией указанного гидрогеля с низкомолекулярным спейсерным реагентом, содержащим защищенную тиольную группу, дающая тиол-функционализированный гидрогель, в котором тиольная группа связана с защитной группой, и удаление непрореагировавшего спейсерного реагента промывкой и фильтрованием
(b) снятие защиты с тиол-функционализированного гидрогеля со стадии (а); и удаление снятой защитной группы промывкой и фильтрованием;
(c) соединение линкерного реагента с биологически активным фрагментом, дающее конъюгат биологически активный линкерный фрагмент, в котором линкер содержит малеимидный фрагмент, и в котором биологически активный фрагмент содержит дисульфидную (-S-S-) связку;
(d) вступление в реакцию конъюгата биологически активный линкерный фрагмент со стадии (b) с тиол-функционализированным гидрогелем со стадии (а) при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 4°С в водном буферном растворе, имеющем рН в диапазоне от 2 до 5, в котором линкер соединен с тиольной группой, и биологически активный фрагмент содержит дисульфидную (-S-S-) связку, и удаление непрореагировавшего конъюгата биологически активный линкерный фрагмент промывкой и фильтрованием;
(e) блокирование непрореагировавших реакционноспособных функциональных групп малеимид-содержащим соединением, имеющим молекулярный вес 100-300 Да, и удаление непрореагировавшего блокирующего реагента промывкой и фильтрованием.
68. Способ получения инъецируемого через иглу пролекарства, включающий стадии:
(a) получение пролекарства способом по любому из пп.61-67 в форме микрочастиц;
(b) просеивание микрочастиц;
(c) отбор фракции с диаметром гранул пролекарства между 25 и 80 мкм;
(d) суспендирование отобранной фракции гранул со стадии (с) в водном буферном растворе, пригодном для инъекции.
69. Пролекарство, полученное способом по п.68, которое можно инъецировать через иглу с внутренним диаметром меньше 300 мкм.
70. Пролекарство по п.69, которое можно инъецировать через иглу с внутренним диаметром меньше 225 мкм.
71. Пролекарство по п.69, которое можно инъецировать через иглу с внутренним диаметром меньше 175 мкм.
RU2012107137A 2009-07-31 2010-07-30 Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля RU2554854C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09167026 2009-07-31
EP09167026.5 2009-07-31
EP09172339 2009-10-06
EP09172339.5 2009-10-06
PCT/EP2010/061155 WO2011012715A1 (en) 2009-07-31 2010-07-30 Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2012107137A true RU2012107137A (ru) 2013-09-10
RU2554854C2 RU2554854C2 (ru) 2015-06-27
RU2554854C9 RU2554854C9 (ru) 2017-02-03

Family

ID=43027631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012107137A RU2554854C9 (ru) 2009-07-31 2010-07-30 Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля

Country Status (22)

Country Link
US (1) US11559482B2 (ru)
EP (2) EP3782649B1 (ru)
JP (1) JP5904941B2 (ru)
KR (1) KR101770844B1 (ru)
CN (1) CN102573913B (ru)
AU (1) AU2010277556B2 (ru)
BR (1) BR112012002280B1 (ru)
CA (1) CA2769162C (ru)
ES (1) ES2833035T3 (ru)
HR (1) HRP20201609T1 (ru)
HU (1) HUE052816T2 (ru)
IL (1) IL217743A (ru)
LT (1) LT2459220T (ru)
MX (1) MX343925B (ru)
MY (1) MY156872A (ru)
NZ (1) NZ597960A (ru)
PL (1) PL2459220T3 (ru)
RU (1) RU2554854C9 (ru)
SG (1) SG177761A1 (ru)
SI (1) SI2459220T1 (ru)
WO (1) WO2011012715A1 (ru)
ZA (1) ZA201200686B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2543375C1 (ru) * 2013-07-29 2015-02-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3050576T (pt) 2008-04-29 2021-06-01 Ascendis Pharma Growth Disorders Div A/S Compostos recombinantes e peguilados da hormona de crescimento humana
MA33466B1 (fr) 2009-07-31 2012-07-03 Sanofi Aventis Deutschland Composition d'insuline à longue duree d'action
NZ598021A (en) * 2009-07-31 2014-05-30 Sanofi Aventis Deutschland Prodrugs comprising an insulin linker conjugate
CN102686245B (zh) 2009-10-29 2015-09-30 阿森迪斯药物股份有限公司 可生物降解水凝胶的消毒
LT2512450T (lt) 2009-12-15 2018-04-25 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Sausa augimo hormono kompozicija, laikinai prijungta prie polimero nešiklio
US9062094B2 (en) 2010-01-22 2015-06-23 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs
WO2011089214A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
WO2011089215A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs
US9850296B2 (en) 2010-08-10 2017-12-26 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
US9517257B2 (en) 2010-08-10 2016-12-13 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
CN108129554A (zh) 2010-08-10 2018-06-08 洛桑聚合联合学院 红细胞结合性治疗剂
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
US10451897B2 (en) 2011-03-18 2019-10-22 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Components with multiple energization elements for biomedical devices
EP2704695A1 (en) * 2011-05-03 2014-03-12 Telik, Inc. Excipient compatibility with ezatiostat
KR101723272B1 (ko) 2011-06-21 2017-04-18 비브이더블유 홀딩 에이쥐 보스웰릭산을 포함하는 메디컬 디바이스
US9872864B2 (en) * 2011-08-12 2018-01-23 Ascendis Pharma A/S Sustained release composition of prostacyclin
US20140249093A1 (en) 2011-08-12 2014-09-04 Ascendis Pharma A/S Carrier-Linked Prodrugs Having Reversible Carboxylic Ester Linkages
AU2012296954B2 (en) 2011-08-12 2016-09-15 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked treprostinil prodrugs
HK1198631A1 (en) * 2011-10-12 2015-05-22 Ascendis Pharma Ophthalmology Division A/S Prevention and treatment of ocular conditions
BR112014010806A2 (pt) * 2011-11-03 2017-05-02 Bayer Ip Gmbh ligadores à base de tirosina para a ligação reversível de peptídeos
US8857983B2 (en) 2012-01-26 2014-10-14 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Ophthalmic lens assembly having an integrated antenna structure
HK1205697A1 (zh) 2012-04-25 2015-12-24 Ascendis Pharma A/S 含有羟基的药物的前药
WO2014002039A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Shire Ag Amphetamine prodrugs
ES2762105T3 (es) 2012-08-21 2020-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos para aripiprazol y uso de los mismos
ES2870004T3 (es) 2012-08-21 2021-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos
HK1211958A1 (en) 2012-08-21 2016-06-03 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Antibodies to paliperidone and use thereof
WO2014031584A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Haptens of aripiprazole and their use in immunoassays
EP2888284B1 (en) 2012-08-21 2022-07-06 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to risperidone haptens and use thereof
EP2888285B1 (en) 2012-08-21 2024-04-17 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to aripiprazole haptens and use thereof
PL2888258T3 (pl) * 2012-08-21 2019-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Hapteny paliperydonu
CN104736566A (zh) 2012-08-21 2015-06-24 奥索临床诊断有限公司 帕潘立酮半抗原的抗体及其用途
DK2906246T3 (da) * 2012-10-11 2023-09-04 Ascendis Pharma Ophthalmology Div A/S VEGF-neutraliserende prodrugs omfattende ranibizumab til behandling af okulære tilstande, der er kendetegnet ved okulær neovaskularisering
MY178680A (en) * 2012-10-11 2020-10-20 Ascendis Pharma As Hydrogel prodrugs
AU2013328774B2 (en) 2012-10-11 2017-11-30 Ascendis Pharma A/S Diagnosis, prevention and treatment of diseases of the joint
AU2013353985B2 (en) 2012-12-07 2017-07-13 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prostanoid prodrugs
US20140271885A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Intezyne Technologies, Inc. Copolymers for stable micelle formulations
HK1221418A1 (zh) 2013-04-22 2017-06-02 Ascendis Pharma A/S 释放修饰药物的水凝胶-连接的前药
EP2988732B1 (en) * 2013-04-22 2023-05-03 Ascendis Pharma A/S Modified hydrogels
WO2014205126A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 The Regents Of The University Of California Chemical structures for localized delivery of therapeutic agents
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
JP2016534984A (ja) 2013-10-01 2016-11-10 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ アフィニティークロマトグラフィーのためおよび治療薬の半減期の延長のための化合物
US20180042996A1 (en) * 2013-10-08 2018-02-15 Ascendis Pharma Osteoarthritis Division A/S Hydrogel-Linked IL-1ra Prodrug
CN103554296B (zh) * 2013-10-12 2015-09-16 天津大学 一种亚油酸改性葡聚糖及制备高分子脂质体的方法
CA2929201A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Ascendis Pharma Relaxin Division A/S Relaxin prodrugs
US9675607B2 (en) * 2013-11-13 2017-06-13 Northwestern University Epimorphic regeneration and related hydrogel delivery systems
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CN103706233A (zh) * 2013-12-17 2014-04-09 杨亮月 一种环氧乙烷零排放处理体系及方法
US10046056B2 (en) 2014-02-21 2018-08-14 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
SG10202010936RA (en) 2014-02-21 2020-12-30 Ecole Polytecnique Fed De Lausanne Epfl Epfl Tto Glycotargeting therapeutics
US10946079B2 (en) 2014-02-21 2021-03-16 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Glycotargeting therapeutics
US10953101B2 (en) 2014-02-21 2021-03-23 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
EP3116525B1 (en) 2014-03-14 2021-06-23 The Regents of the University of California Tco conjugates and methods for delivery of therapeutic agents
KR102421923B1 (ko) 2014-07-17 2022-07-18 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 생물의학적 적용을 위한 제어가능한 자기-어닐링 마이크로겔 입자
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016020373A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
US9599842B2 (en) 2014-08-21 2017-03-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Device and methods for sealing and encapsulation for biocompatible energization elements
US9715130B2 (en) 2014-08-21 2017-07-25 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form separators for biocompatible energization elements for biomedical devices
US10361404B2 (en) 2014-08-21 2019-07-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Anodes for use in biocompatible energization elements
US9383593B2 (en) 2014-08-21 2016-07-05 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods to form biocompatible energization elements for biomedical devices comprising laminates and placed separators
US10627651B2 (en) 2014-08-21 2020-04-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form biocompatible energization primary elements for biomedical devices with electroless sealing layers
US9923177B2 (en) * 2014-08-21 2018-03-20 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biocompatibility of biomedical energization elements
US10381687B2 (en) 2014-08-21 2019-08-13 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods of forming biocompatible rechargable energization elements for biomedical devices
US9941547B2 (en) 2014-08-21 2018-04-10 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical energization elements with polymer electrolytes and cavity structures
US9793536B2 (en) 2014-08-21 2017-10-17 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Pellet form cathode for use in a biocompatible battery
US10361405B2 (en) 2014-08-21 2019-07-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical energization elements with polymer electrolytes
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
WO2016063959A1 (ja) 2014-10-24 2016-04-28 日油株式会社 環状ベンジリデンアセタールリンカーを有する抗体―薬物複合体
CA2968282A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Thomas Kurpiers Polymeric hgh prodrugs
PL3220892T3 (pl) 2014-11-21 2022-01-31 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Postacie dawkowane długo działającego hormonu wzrostu
WO2016196124A2 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Ascendis Pharma Inc. Prodrugs comprising a pyroglutamate linker
KR102725051B1 (ko) 2015-09-23 2024-11-04 제넨테크, 인크. 항-vegf 항체의 최적화된 변이체들
US11458041B2 (en) 2015-10-08 2022-10-04 Ocular Therapeutix, Inc. Punctal plug and bioadhesives
WO2017083753A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Herr John C Compositions and methods for vas-occlusive contraception and reversal thereof
CA3008809A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to risperidone and use thereof
US11285103B2 (en) * 2015-12-18 2022-03-29 Jie Han Degradable hydrogel under physiological conditions
WO2017112704A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Viking Scientific, Inc. Hydrogel prodrug for treatment
WO2017142879A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 The Regents Of The University Of California Methods for immune system modulation with microporous annealed particle gels
US10345620B2 (en) 2016-02-18 2019-07-09 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form biocompatible energization elements incorporating fuel cells for biomedical devices
KR102786270B1 (ko) 2016-03-01 2025-03-24 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 Pth 프로드럭
EP3439670A4 (en) 2016-04-08 2019-11-27 The Regents of the University of California MODIFIED HYALURONIC ACID HYGELS AND PROTEINS FOR THE TEMPORARY RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES
CN105963792B (zh) * 2016-04-29 2019-03-22 深圳迈普再生医学科技有限公司 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用
AU2017295938C1 (en) 2016-07-13 2021-10-07 Ascendis Pharma A/S Conjugation method for carrier-linked prodrugs
BR112019005351A2 (pt) 2016-09-29 2019-06-11 Ascendis Pharma Growth Disorders As terapia combinada com agonistas de cnp de liberação controlada
KR20230170810A (ko) 2016-09-29 2023-12-19 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 낮은 피크 대 트로프 비를 가진 pth 화합물
CA3037444A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Incremental dose finding in controlled-release pth compounds
CN109789189B (zh) 2016-09-29 2024-01-23 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 控释pth化合物的剂量方案
EP3562523A4 (en) 2016-12-29 2020-09-30 Tempo Therapeutics, Inc. PROCESSES AND SYSTEMS FOR THE TREATMENT OF A MEDICAL IMPLANT SITE
US12383421B2 (en) 2017-01-05 2025-08-12 Contraline, Inc. Contraceptive devices
WO2018165547A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Fasl-engineered biomaterials with immunomodulatory function
JP7216006B2 (ja) 2017-03-22 2023-01-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒドロゲル架橋ヒアルロン酸プロドラッグ組成物及び方法
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
CN108864258A (zh) * 2017-05-12 2018-11-23 北京康明海慧生物科技有限公司 具有抑制肿瘤功能的peg化多肽及其制备方法与应用
EP3638296A1 (en) 2017-06-16 2020-04-22 The University Of Chicago Compositions and methods for inducing immune tolerance
CN107583104B (zh) * 2017-10-31 2020-12-01 无锡中科光远生物材料有限公司 一种可注射的用于脊柱修复的凝胶材料
BR112020008631A2 (pt) * 2017-11-02 2020-10-20 Tarsius Pharma Ltd. conjugado de fosforilcolina-tuftsina para tratamento de inflamação ocular
CN107880288A (zh) * 2017-11-29 2018-04-06 桂林华诺威生物科技有限公司 一种透明质酸钠凝胶的制备方法
CN108096630B (zh) * 2018-01-29 2020-09-04 暨南大学 一种载淫羊藿苷和去铁胺的聚乳酸基骨组织支架及制备方法和应用
CN111918665B (zh) 2018-03-28 2024-11-26 阿森迪斯药物肿瘤股份有限公司 Il-2缀合物
FR3079421B1 (fr) * 2018-03-28 2024-11-15 Edix Sa Presentations injectables, seringues et compositions a liberation prolongee et/ou controlee de lanreotide
CN112384239A (zh) 2018-05-09 2021-02-19 芝加哥大学 影响免疫耐受的组合物和方法
CN110865130B (zh) * 2018-08-27 2023-08-22 北京海晶生物医药科技有限公司 一种盐酸奥洛他定及其有关物质的检测方法
US20210330807A1 (en) 2018-09-26 2021-10-28 Ascendis Pharma A/S Novel hydrogel conjugates
AR116566A1 (es) * 2018-10-03 2021-05-19 Novartis Ag Administración sostenida de polipéptidos similares a la angiopoyetina 3
CN111077235B (zh) * 2018-10-19 2023-09-08 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种测定2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩杂质的方法
WO2020087031A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
EP3906032A1 (en) * 2019-01-04 2021-11-10 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Sustained local drug levels for innate immune agonists
MX2021007706A (es) 2019-01-04 2021-08-05 Ascendis Pharma Oncology Div A/S Conjugados de agonistas de receptor de reconocimiento de patron.
EP3906018A1 (en) 2019-01-04 2021-11-10 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Induction of sustained local inflammation
CA3125541A1 (en) 2019-01-04 2020-07-09 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Minimization of systemic inflammation
BR112021014581A2 (pt) 2019-02-11 2021-12-14 Ascendis Pharma Bone Diseases As Formulações farmacêuticas líquidas de conjugados de pth
AU2020233198B2 (en) 2019-03-04 2025-05-15 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Long-acting growth hormone dosage forms with superior efficacy to daily somatropin
US11471497B1 (en) 2019-03-13 2022-10-18 David Gordon Bermudes Copper chelation therapeutics
IL295911A (en) * 2019-06-07 2022-10-01 Likarda Llc Tunable degradation in hydrogel microparticles
CA3143435A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Nicola BISEK Conjugates of an electron-donating nitrogen or tertiary amine comprising compounds
WO2020254611A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Anti-ctla4 conjugates
EP3986472A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Ascendis Pharma A/S Conjugates of heteroaromatic nitrogen-comprising compounds
WO2020254607A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Anti-ctla4 compounds with localized pd properties
WO2020254613A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Controlled-release tyrosine kinase inhibitor compounds with localized pk properties
EP3986477A1 (en) * 2019-06-21 2022-04-27 Ascendis Pharma A/S CONJUGATES OF pi-ELECTRON-PAIR-DONATING HETEROAROMATIC NITROGEN-COMPRISING COMPOUNDS
WO2020254617A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Anti-ctla4 compounds with localized pk properties
WO2020254609A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2020254612A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Controlled-release tyrosine kinase inhibitor compounds with localized pd properties
MX2022000045A (es) * 2019-06-26 2022-04-20 Biorchestra Co Ltd Nanoparticulas micelares y sus usos.
CN114466869B (zh) * 2019-07-03 2024-03-19 莫莉·桑德拉·萧伊凯特 水凝胶组合物及其用途
CN112168820B (zh) * 2019-07-05 2023-09-29 中国科学院生物物理研究所 SRCAP ATPase抑制剂在结直肠癌治疗中的应用
KR20220056192A (ko) * 2019-08-29 2022-05-04 폴 더글라스 고드프린 경구 전달 제형으로서의 하이드로겔, 이를 제조하고 사용하는 방법
BR112022009568A2 (pt) * 2019-11-19 2022-08-02 Lubrizol Advanced Mat Inc Composição de poliuretano, e, revestimento
CA3161098A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Ascendis Pharma A/S Conjugates undergoing intramolecular rearrangements
CN111138293B (zh) * 2020-01-10 2023-07-07 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法
DK3861985T3 (da) 2020-02-06 2023-07-24 Ocular Therapeutix Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af øjensygdomme
KR102375663B1 (ko) 2020-03-24 2022-03-16 재단법인대구경북과학기술원 무손실 세포 염색 방법 및 장치
DK3884929T3 (da) 2020-03-25 2023-09-25 Ocular Therapeutix Inc Øjenimplantat indeholdende en tyrosinkinase-inhibitor
US20230241217A1 (en) 2020-05-04 2023-08-03 Ascendis Pharma A/S Hydrogel irradiation
CN113694261B (zh) * 2020-05-21 2022-09-09 江苏百赛飞生物科技有限公司 一种抗菌复合涂层及其制备方法和制品
US20210369651A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-02 Sollievo Pharmaceuticals, Inc Parenteral delivery of avizafone
TW202210502A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 丹麥商阿森迪斯腫瘤製藥有限公司 新穎il-2序列及其用途
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent
US12161777B2 (en) 2020-07-02 2024-12-10 Davol Inc. Flowable hemostatic suspension
CA3184998A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Samuel WEISBROD Conjugates comprising reversible linkers and uses thereof
WO2022043493A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Glycosylated il-2 proteins and uses thereof
MX2023003540A (es) 2020-09-28 2023-04-21 Ascendis Pharma Bone Diseases As Mejora del bienestar fisico y mental de los pacientes con hipoparatiroidismo.
CN112316156B (zh) * 2020-10-27 2022-03-15 四川大学 具抗氧化和抗菌性的胶原蛋白修复膜、其制备方法及应用
KR102437315B1 (ko) * 2020-11-02 2022-08-30 아주대학교산학협력단 하이브리드 하이드로겔 및 이의 생의학적 용도
JP2024500994A (ja) 2020-12-28 2024-01-10 デボル，インコーポレイテッド タンパク質及び多官能化変性ポリエチレングリコール系架橋剤を含む反応性乾燥粉末状止血用材料
BR112023018802A2 (pt) 2021-04-01 2023-10-31 Ascendis Pharma As Uso de hormônio de crescimento de ação prolongada para o tratamento de doenças induzidas por inflamação
CN113304139B (zh) * 2021-06-30 2022-04-29 贵州医科大学 Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用
CN113398145B (zh) * 2021-07-02 2022-10-14 合肥康诺生物制药有限公司 含nad与氨氯地平的药物组合物及其用途
CN113461979A (zh) * 2021-07-19 2021-10-01 吉林大学 一种通过血红蛋白催化交联的仿贻贝类水凝胶的制备方法
CA3238942A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Vibeke MILLER BREINHOLT Cancer treatments with tlr7/8 agonists
CN114469926B (zh) * 2022-01-28 2023-06-27 吉林省健维天然生物科技有限公司 二氢槲皮素的新用途及二氢槲皮素水凝胶的制备方法
CN115073769B (zh) * 2022-05-30 2025-06-10 浙江大学 一种促组织再生的活性氧响应超分子水凝胶及其制备方法
CN115109275B (zh) * 2022-08-29 2022-11-01 杭州艾名医学科技有限公司 一种动态交联可降解水凝胶、制备方法及应用
CN115444840B (zh) * 2022-09-15 2023-08-25 四川大学 一种前药、两性离子水凝胶及其制备方法、应用
CN115322397B (zh) * 2022-09-23 2024-04-30 福州大学 一种预防术后腹腔粘连的两性离子水凝胶及其制备方法
CN115537017B (zh) * 2022-09-27 2023-09-01 四川大学 一种水凝胶及其制备方法和应用
CN120752051A (zh) 2022-11-02 2025-10-03 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 包含两种pth化合物的pth治疗方案
WO2024118480A1 (en) * 2022-11-28 2024-06-06 Epiphany Biosciences Use of antiviral agents, composition of matter, combination preparations/agents to treat chronic diseases associated with epstein-barr virus and other human herpes viruses
CN115873267B (zh) * 2022-11-30 2024-12-13 南京理工大学 一种具有电化学发光特性的柔性导电水凝胶及应用
WO2024215649A1 (en) 2023-04-11 2024-10-17 Ocular Therapeutix, Inc. Ocular implant comprising axitinib polymorph iv
WO2025051711A1 (en) 2023-09-04 2025-03-13 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth treatment of chronic kidney disease
WO2025151632A1 (en) * 2024-01-11 2025-07-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Systems and methods for accelerated hydrolysis of polysaccharide-based hydrogels
CN118652658B (zh) * 2024-05-28 2025-01-21 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 一种锂硫电池正极水溶性自修复粘结剂、其制备方法及其应用
CN118459754B (zh) * 2024-07-10 2024-10-08 吉林大学 一种聚氨基酸及其制备方法和水凝胶、慢性创面敷料
CN119023860B (zh) * 2024-10-28 2025-02-14 晶易医药科技(成都)有限公司 一种氟轻松氢醌维a酸乳膏的含量检测方法
CN119792314A (zh) * 2025-01-07 2025-04-11 河南农业大学 紫杉醇在增强替加环素抗菌作用中的用途

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993017669A1 (en) 1992-02-28 1993-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US20020064546A1 (en) * 1996-09-13 2002-05-30 J. Milton Harris Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor
UA72189C2 (ru) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Водные суспензии субмикронной формы эфиров 9-гидроксирисперидона жирных кислот
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US6348558B1 (en) 1999-12-10 2002-02-19 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
US6413507B1 (en) 1999-12-23 2002-07-02 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol)
US20050260259A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-24 Bolotin Elijah M Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
AU2003226166A1 (en) 2002-04-04 2003-10-20 Enzon, Inc. Polymeric acyl derivatives of indoles
EP1631375B1 (en) * 2003-01-17 2011-11-02 Cornell Research Foundation, Inc. Injectable hydrogel microspheres from aqueous two-phase system
PL1620118T3 (pl) 2003-04-08 2014-11-28 Yeda Res & Dev Leki odwracalnie pegylowane
CN1747748B (zh) 2003-05-23 2011-01-19 尼克塔治疗公司 具有特定原子排列的聚合物衍生物
MXPA06010782A (es) * 2004-03-23 2007-03-28 Complex Biosystems Gmbh Ligador de profarmaco.
US7968085B2 (en) * 2004-07-05 2011-06-28 Ascendis Pharma A/S Hydrogel formulations
DE102004051715A1 (de) 2004-10-23 2005-06-30 Clariant Gmbh Flüssigwaschmittel enthaltend Farbfixiermittel
KR100665672B1 (ko) * 2005-04-13 2007-01-09 성균관대학교산학협력단 새로운 온도 및 ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한고분자 하이드로겔
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
WO2007082088A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-19 Histogenics Corporation Method for repair and reconstruction of ruptured ligaments or tendons and for treatment of ligament and tendon injuries
MX2009002859A (es) 2006-09-15 2009-03-30 Enzon Pharmaceuticals Inc Enlazadores biodegradables a base de ester impedido para suministro de oligonucleotidos.
GB0619175D0 (en) * 2006-09-29 2006-11-08 Univ Nottingham Polymer
JP5539725B2 (ja) * 2006-11-27 2014-07-02 アクタマックス サージカル マテリアルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 分岐末端反応物及びそれから製造されるポリマーヒドロゲル組織接着剤
US20080187568A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-07 Sawhney Amarpreet S Polymerization with precipitation of proteins for elution in physiological solution
US20080220047A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-11 Sawhney Amarpreet S Low-swelling biocompatible hydrogels
DK2136850T3 (da) 2007-04-13 2012-04-10 Kuros Biosurgery Ag Polymervævforsegling
EP2237799B1 (en) 2008-02-01 2019-04-10 Ascendis Pharma A/S Prodrug comprising a self-cleavable linker
JP2011518881A (ja) * 2008-04-28 2011-06-30 ゾゲニクス インコーポレーティッド 片頭痛の治療のための製剤
CN102686245B (zh) * 2009-10-29 2015-09-30 阿森迪斯药物股份有限公司 可生物降解水凝胶的消毒
EP2438930A1 (en) * 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2543375C1 (ru) * 2013-07-29 2015-02-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010277556A1 (en) 2012-02-02
JP5904941B2 (ja) 2016-04-20
CN102573913B (zh) 2014-06-18
WO2011012715A1 (en) 2011-02-03
HUE052816T2 (hu) 2021-05-28
SI2459220T1 (sl) 2020-12-31
NZ597960A (en) 2013-07-26
AU2010277556B2 (en) 2014-10-09
HRP20201609T1 (hr) 2021-01-08
HK1173082A1 (en) 2013-05-10
JP2013500950A (ja) 2013-01-10
EP2459220B1 (en) 2020-09-09
SG177761A1 (en) 2012-03-29
MX2012001061A (es) 2012-03-26
CA2769162C (en) 2017-12-05
US11559482B2 (en) 2023-01-24
RU2554854C9 (ru) 2017-02-03
RU2554854C2 (ru) 2015-06-27
PL2459220T3 (pl) 2021-03-08
BR112012002280A2 (pt) 2016-06-14
ES2833035T3 (es) 2021-06-14
US20120156259A1 (en) 2012-06-21
ZA201200686B (en) 2012-10-31
EP3782649B1 (en) 2025-05-14
MY156872A (en) 2016-04-15
KR20120090039A (ko) 2012-08-16
IL217743A0 (en) 2012-03-29
KR101770844B1 (ko) 2017-08-23
EP2459220A1 (en) 2012-06-06
BR112012002280B1 (pt) 2020-04-07
CA2769162A1 (en) 2011-02-03
MX343925B (es) 2016-11-29
CN102573913A (zh) 2012-07-11
IL217743A (en) 2017-01-31
EP3782649A1 (en) 2021-02-24
LT2459220T (lt) 2020-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012107137A (ru) Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля
Jain et al. Dendrimer toxicity: Let's meet the challenge
Huang et al. Hydrolytically stable bioactive synthetic glycopeptide homo-and copolymers by combination of NCA polymerization and click reaction
JP5095061B2 (ja) ポリ（エチレングリコール）の１−ベンゾトリアゾリル炭酸エステルの調製のための方法
US7291673B2 (en) Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
CA2824093C (en) Polymeric prodrug with a self-immolative linker
DK2755691T3 (en) HYDROGELS WITH BIONE-BREAKABLE CROSS-BONDING
KR101756493B1 (ko) 생분해성 하이드로겔의 살균
ES2404685T3 (es) Derivados heterobifuncionales de poli(etilenglicol) y métodos para su preparación
JP2010503706A (ja) リジン系ポリマーリンカー
JPH08507549A (ja) 水溶性の非免疫原性ポリアミド架橋剤
KR20100014255A (ko) 항바이러스성 제제로서 자기 조립성 양친매성 폴리머
JP2010536986A (ja) ピリジルジスルフィド部分を含有するポリマーリンカー
JP6002149B2 (ja) ポリマー−スニチニブコンジュゲート
JP2014501765A (ja) ポリマー−デスエチルスニチニブコンジュゲート
ES2458841T3 (es) Portadores de fármacos de polímero de alto peso molecular dendrítico y sus conjugados con fármacos especialmente para el tratamiento de tumores sólidos
US8841408B2 (en) Macromonomers and hydrogel systems using native chemical ligation, and their methods of preparation
US9012594B2 (en) Catalyst and byproduct-free native chemical ligation using cyclic thioester precursors
JP4267326B2 (ja) 置換芳香族酸を用いる抗癌剤プロドラッグ
JP6238263B2 (ja) 芳香族ｎ−複素環を有する薬物デリバリ用ポリカーボネート
AU772167B2 (en) Polypeptide dendrimers as unimolecular carriers of diagnostic imaging contrast agents, bioactive substances and drugs
KR101334420B1 (ko) 약물 전달을 위한 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 화합물 및 이의 제조방법
CN118488854A (zh) 作为抗covid-19试剂的自组装两亲性聚合物
JP7680420B2 (ja) β脱離リンカーにより架橋したヒドロゲルの蒸気滅菌
JP7587788B2 (ja) 非対称分岐型分解性ポリエチレングリコール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification