CN111077235B - 一种测定2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种卡格列净起始物料2‑[(2‑甲基‑5‑溴苯基)甲基]‑5‑(4‑氟苯基)噻吩（BMFT）的去氟（BMPT）、邻氟（BMOF）杂质测定的方法。该方法采用液相色谱法，以五氟‑苯基色谱柱为固定相，以乙腈‑磷酸二氢钠缓冲液为流动相，可以将起始物料BMFT与杂质BMPT和BMOF有效分离，各杂质峰形较好，柱效较高，专属于性好，良好地控制卡格列净起始物料(BMFT)的质量。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩及其杂质的方法。
背景技术
2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩（以下简称“BMFT”），是生产卡格列净的关键起始物料，卡格列净为改善血糖控制的糖尿病新型药物， 由美国强生旗下的杨森公司开发上市，是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)的抑制剂，配合饮食控制和运动，用于改善2 型糖尿病成年患者的血糖控制。其关键起始物料BMFT中有两个重要杂质去氟的BMPT和邻氟的BMOF的控制至关重要， BMFT分子式为C18H14BrFS，化学结构式见下式（I）化合物，其化学名为：2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩
。
在合成BMFT的过程中，会产生杂质2-（5-溴-2-甲基苄基）-5-苯基噻吩(简称BMPT)和2-(5-溴-2-甲基苯基)-5-(2-氟苯基)噻吩（简称BMOF），其BMPT分子式为C18H15BrS，其BMOF分子式为C18H14BrFS，其化学结构式如下
。
采用常规一般C18和常规流动相的HPLC的测定方法难以将这两个杂质（BMOF、BMPT）与BMFT有效分离，峰形很差，柱效很低，且完全重合在一起。
为了有效控制卡格列净的起始物料BMFT的质量，确保成品卡格列净的质量，有必要研究一种能将卡格列净起始物料（BMFT）与这两个杂质有效分离的测定方法，实现对卡格列净起始物料（BMFT）中杂质BMOF和BMPT的有效控制，对卡格列净原料药和制剂的质量控制具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供分离测定2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩及其杂质方法，该方法能将2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩（BMFT）与其杂质（BMPT、BMOF）有效分离测定，实现卡格列净起始物料的质量控制和保证卡格列净成品质量。
在一实施方案中，本发明的一种分离测定2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩及其杂质的方法，所述杂质化合物为2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(2-氟苯基)噻吩（BMOF）和2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-苯基)噻吩（BMPT），该方法为液相色谱法，包括：1)色谱柱为五氟-苯基色谱柱，优选为PFP4.6×250mm，5μm柱，2) 流动相由乙腈-缓冲液组成，其中，所述缓冲液为磷酸二氢钠，3) 流动相中乙腈与缓冲液的体积比为：乙腈为50%~60%，缓冲液为40%~50%。
优选的，上述本发明的方法，缓冲液的pH值范围2.0~8.0，优选为2.5；流动相乙腈-缓冲液中乙腈与缓冲液的体积比为55:45。
上述本发明的分离测定2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩及其杂质的方法，进一步包含以下步骤：
a)对照品溶液：精密称取杂质化合物BMPT、BMOF对照品各15mg分别置100ml容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液，再精密量取1ml置同一100ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为混合对照品溶液，供试品溶液：取BMFT 25mg置25ml容量瓶子，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
b)设置流动相的流速为1.0～1.5ml/min，流动相中缓冲液的pH值范围为2.0~8.0，检测波长为210nm ～290nm，色谱柱的柱温为20℃～35℃，进样量为5μL至100μL；
c)取相同体积的步骤a）的混合对照溶液、供试品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，完成卡格列净起始物料BMFT及其杂质BMPT、BMOF的分离测定。
上述本发明的方法，步骤a）所述稀释剂为乙腈，步骤b）中所述流动相的流速为1.5ml/min，所述检测波长为210nm，流动相中缓冲液的pH值为2.5， 步骤b）中所述色谱柱的柱温为30℃，所述进样量为20μL。
在一具体实施方案中，本发明的方法，具体色谱条件优选如下：
仪器：Agilent 1260 高效液相色谱仪
色谱柱：PFP，4.6×250mm，5μm；
进样量：20μl；
流速：1.5ml/min；
柱温：30℃；
检测波长：210nm；
稀释剂：乙腈
流动相：以0.002mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调pH值至2.5）：乙腈（45:55V/V）。
本发明的方法的有益效果：本发明的方法可以将卡格列净起始物料（BMFT）的去氟（BMPT）、邻氟(BMOF)杂质有效分离，能准确测定卡格列净起始物料（BMFT）的去氟（BMPT）、邻氟(BMOF)杂质，而且峰形对称，柱效较高，从而可以准确控制卡格列净起始物料（BMFT）的质量，简单、快速、准确地分离检测出卡格列净起始物料（BMFT）的去氟（BMPT）、邻氟(BMOF)杂质。
特别是，本发明的方法采用五氟-苯基色谱柱，采用此色谱柱不但成本低，又能够有效的分离检测卡格列净起始物料（BMFT）的去氟（BMPT）、邻氟(BMOF)杂质，且灵敏度也能达到相应要求。选用乙腈作为稀释剂溶解样品，避免样品在流动相中析出，使杂质及样品均能充分溶解，又避免了产生较大的溶剂峰干扰；柱温为30℃，柱温耐用性好，峰形较好，又能让分离度达到最佳。流动相以0.002mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调pH值至2.5）：乙腈（45:55）能有效分离卡格列净起始物料（BMFT）的去氟（BMPT）、邻氟(BMOF)杂质，同时提高工作效率。本发明解决了分离测定卡格列净的起始物料（BMFT）的去氟（BMPT）、邻氟(BMOF)杂质难分离的问题，从而保证了卡格列净起始物料（BMFT）的质量可控。
附图说明
图1 空白溶剂的液相色谱图；
图2 杂质去氟（BMPT）、邻氟(BMOF)定位液相色谱图（2-1、2-2）；
图3 杂质去氟（BMPT）、邻氟(BMOF)对照品混合液相色谱图；
图4 卡格列净起始物料（BMFT）与去氟（BMPT）、邻氟(BMOF)混合的液相色谱图；
图5 卡格列净起始物料（BMFT）供试品溶液的液相色谱图；
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明和理解本发明的精神，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
美国Agilent 1260型液相色谱仪及Instrument工作站；自动进样；
仪器：Agilent 1260 高效液相色谱仪
色谱柱：PFP，4.6×250mm，5μm；
进样量：20μl；
流速：1.5ml/min；
柱温：30℃；
检测波长：210nm；
稀释剂：乙腈
流动相：以0.002mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调pH值至2.5）：乙腈（45:55）。
实验步骤：
杂质贮备液的配制：分别精密称取杂质BMOF、BMPT的对照品各约15mg分别置100ml容量瓶中，加稀释剂适量，超声处理使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液I，再精密量取5ml置于50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得杂质贮备液II。
定位溶液的配制：分别取上述杂质贮备液各1ml置不同的100ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得各定位溶液（见图2-1、2-2）。
混合对照品溶液的配置：别取上述杂质贮备液II各5ml置同一50ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得（见图3）。
样品加混合杂质对照品溶液的配制：取BMFT样品25mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加杂质贮备液II各 2.5ml及稀释剂适量超声处理使溶解，并用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得（见图4）。
分别取空白溶液（稀释剂）、定位溶液、混合对照溶液、样品加杂质对照品溶液，按上述色谱条件进行液相色谱分析，记录色谱图；结果见图1、图2、图3、图4。
图2 （2-1）中保留时间为28.939min是杂质去氟（BMPT）、（2-2）中保留时间为30.529min是杂质邻氟（BMOF）的色谱峰，
图1 表明，溶剂不干扰测定，
图4 表明，本法可以有效检测卡格列净起始物料（BMFT）的杂质去氟（BMPT）、邻氟（BMOF），分离度均大于1.5，可以用于卡格列净起始物料（BMFT）的杂质去氟（BMPT）、邻氟(BMOF)的测定。
实施例2
仪器与条件(同实施例1)
美国Agilent 1260型液相色谱仪及Instrument工作站；自动进样；
仪器：Agilent 1260 高效液相色谱仪
色谱柱：PFP，4.6×250mm，5μm；
进样量：20μl；
流速：1.5ml/min；
柱温：30℃；
检测波长：210nm；
稀释剂：乙腈
流动相：以0.002mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调pH值至2.5）：乙腈（45:55）。
实验步骤：
用液相色谱法测定卡格列净起始物料（BMFT）的去氟（BMPT）、邻氟（BMOF）杂质。
取本品BMFT约25mg，精密称量，置25ml量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。对照品溶液的配置：分别取上述杂质贮备液II各5ml置同一50ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。按照实施例1的色谱条件进行液相色谱分析，供试品溶液除溶剂峰和系统峰外，在去氟（BMPT）、邻氟（BMOF）杂质对应处如有色谱峰，按照外标法计算其含量，如果在杂质去氟（BMPT）、邻氟（BMOF）对应处没有出现色谱峰，则无需计算含量。结果见图5。
对比实验：
仪器与条件
美国Agilent 1260型液相色谱仪及Instrument工作站；自动进样；
仪器：Agilent 1260 高效液相色谱仪
柱温：30℃；
检测波长：210nm；
稀释剂：乙腈
进样量：20μl；
流速：1.5ml/min
步骤：
杂质贮备液的配制：分别精密称取杂质BMOF、BMPT对照品各约15mg分别置100ml容量瓶中，加稀释剂适量，超声处理使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液I，再精密量取5ml置于50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得杂质贮备液II。
混合对照品溶液的配置：别取上述杂质贮备液II各5ml置同一50ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：样品加混合对照品溶液，取本品25mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加各杂质贮备液II 2.5ml及稀释剂适量超声处理使溶解，并用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
取供试品溶液20μl按下表中不同色谱柱、缓冲液、流动相比例条件测试供试品溶液。
表 1 供试品溶液测试条件和测试结果
上述表1的实验结果表明，本发明的技术方案才能获得良好的分离测试效果，很好的控制起始物质的质量始，从而保证成品质量。而C18色谱柱、流动相的缓冲液为磷酸二氢钾或其比例发生改变，均难以获得良好的分离测试效果，不足控制起始物质的质量。
在不改变本发明的精神实质的条件下，对本发明作简单的替换或调整也属于本发明的范围。
Claims (6)
1.一种分离测定2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩及其杂质的方法，所述杂质为2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(2-氟苯基)噻吩和2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-苯基)噻吩，该方法为液相色谱法，包括：1)色谱柱为五氟-苯基色谱柱，2) 流动相由乙腈-缓冲液组成，其中，所述缓冲液为磷酸二氢钠缓冲液， PH值为2.5，3) 流动相中乙腈与缓冲液的体积比为55：45。
2.根据权利要求1所述的方法，包含以下步骤：
a）对照品溶液：精密称取杂质化合物对照品各15mg分别置100ml容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液，再精密量取1ml置同一100ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为混合对照品溶液，供试品溶液：取2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩25mg置25ml容量瓶子，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
b）设置流动相的流速为1.0～1.5ml/min，流动相中缓冲液的pH值为2.5，检测波长为210nm～290nm，色谱柱的柱温为20℃～35℃，进样量为5μL至100μL；
c）取相同体积的步骤a）的混合对照溶液、供试品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，完成分离测定。
3.根据权利要求2所述的方法，步骤a）所述稀释剂为乙腈。
4.根据权利要求2所述的方法，步骤b）中所述流动相的流速为1.5ml/min，所述检测波长为210nm。
5.根据权利要求2所述的方法，步骤b）中所述色谱柱的柱温为30℃。
6.根据权利要求2所述的方法，步骤b）中所述进样量为20μL。
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