RU2011130566A - Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител - Google Patents

Abstract

1. Способ лечения пациента, страдающего от гематологических злокачественных заболеваний, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с анти-CD20 антителом.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гематологическое злокачественное заболевание отбирают из группы, состоящей из лимфомы, лейкемии множественной миеломы.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что лимфому отбирают из группы, состоящей из В-клеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что анти-CD20 антитело является ритуксимабом.5. Способ по п.4, отличающийся тем, что пациент был предварительно пролечен с анти-CD20 антителом.6. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор Аврора киназы является специфическим ингибитором Аврора А киназы.7. Способ по п.6, отличающийся тем, что специфический ингибитор Аврора А киназы характеризуется формулой (I):или ее фармацевтически приемлемой солью;где:кольцо А является замещенным или незамещенным 5- или 6-членным арильным, гетероарильным, циклоалифатическим или гетероциклильным кольцом;кольцо В является замещенным или незамещенным арильным, гетероарильным, циклоалифатическим или гетероциклильным кольцом;кольцо С является замещенным или незамещенным арильным, гетероарильным, циклоалифатическим или гетероциклильным кольцом;Rпредставляет собой водород, -OR, -N(R), -SRили алифатический Cфакультативно замещенный на Rили R;каждый из Rи Rнезависимо является водородом, фтором или факультативно замещенным алифатическим C; или Rи R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, формиру

Claims (9)

1. Способ лечения пациента, страдающего от гематологических злокачественных заболеваний, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с анти-CD20 антителом.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гематологическое злокачественное заболевание отбирают из группы, состоящей из лимфомы, лейкемии множественной миеломы.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что лимфому отбирают из группы, состоящей из В-клеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что анти-CD20 антитело является ритуксимабом.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что пациент был предварительно пролечен с анти-CD20 антителом.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор Аврора киназы является специфическим ингибитором Аврора А киназы.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что специфический ингибитор Аврора А киназы характеризуется формулой (I):

или ее фармацевтически приемлемой солью;

где:

кольцо А является замещенным или незамещенным 5- или 6-членным арильным, гетероарильным, циклоалифатическим или гетероциклильным кольцом;

кольцо В является замещенным или незамещенным арильным, гетероарильным, циклоалифатическим или гетероциклильным кольцом;

кольцо С является замещенным или незамещенным арильным, гетероарильным, циклоалифатическим или гетероциклильным кольцом;

R^e представляет собой водород, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -SR⁵ или алифатический C_1-3 факультативно замещенный на R³ или R⁷;

каждый из R^x и R^y независимо является водородом, фтором или факультативно замещенным алифатическим C_1-6; или R^x и R^y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, формируют факультативно замещенное 3 6-членное циклоалифатическое кольцо;

каждый R³ независимо отбирают из группы, состоящей из гало-, -ОН, -O(С_1-3алкил), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3алкил), -СО₂Н, -CO₂(С_1-3алкил), -C(O)NH₂, и -C(O)NH(C_1-3алкил);

каждый R⁴ независимо является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, или два R⁴ на том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют факультативно замещенное 5-6-членное гетероарильное или 4-8-членное гетероциклильное кольцо, имеющее в дополнение к атому азота 0-2 кольцевых гетероатома, отобранных из N, О и S;

каждый R⁵ независимо является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; и

каждый R⁷ независимо является факультативно замещенной арильной, гетероциклильной, или гетероарильной группой.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что специфический ингибитор Аврора А киназы характеризуется формулой (III)

или ее фармацевтически приемлемой солью;

где:

R^a является отобранным из группы, состоящей из алифатического C_1-3, фторалифатического C_1-3, -R¹, -T-R¹, -R² и -T-R²;

Т является C_1-3 алкиленовой цепью, факультативно замещенной на фтор;

R¹ представляет собой факультативно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу;

R² является отобранным из группы, состоящей из гало, -C=C-R³, -CH=CH-R³, -N(R⁴)₂ и -OR⁵;

R³ является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой;

каждый R⁴ независимо является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; или два R⁴ на том же атоме азота, взятые вместе с атомом азота, образуют факультативно замещенное 5-6-членное гетероарильное или 4-8 членное гетероциклильное кольцо, имеющее в дополнение к атому азота, 0-2 кольцевых гетероатома, отобранных из N, О, и S;

R⁵ является водородом или факультативно замещенной алифатической, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой; и

R^b является отобранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -СН₃, -CF₃, -ОН, -ОСН₃, -OCF₃, -ОСН₂СН₃, и -OCH₂CF₃.

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что специфический ингибитор Аврора А киназы представляет собой 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензоевую кислоту.