MX2009000132A

MX2009000132A - Metodo para el uso de piperidinas sustituidas que incrementan la actividad de p53.

Info

Publication number: MX2009000132A
Application number: MX2009000132A
Authority: MX
Inventors: Gerald W Shipps Jr; Yaolin Wang; Rumin Zhang; Yao Ma; Brian R Lahue
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2007-06-27
Publication date: 2009-01-26
Also published as: CL2007001920A1; TW200811139A; EP2037919A2; CA2656393A1; TWI329110B; WO2008005266A3; US20080004286A1; CN101511361A; WO2008005266A2; JP2009542664A

Abstract

La presente invención describe un método para el uso de compuestos, que tienen actividad antagonista de proteína HDM2, para el tratamiento o prevención de cáncer, otras enfermedades causadas por proliferación celular anormales, enfermedades asociadas con HDM2, o enfermedades causadas por actividad P53 inadecuada.

Description

METODO PARA EL USO DE PIPERIDINAS SUSTITUIDAS QUE INCREMENTAN LA ACTIVIDAD DE P53 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al uso de compuestos como inhibidores, reguladores o moduladores de proteína Doble Minuto 2 Humana ("HDM2"), el uso de composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de tratamiento que usan los compuestos y composiciones para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, enfermedades que involucran proliferación celular anormal, enfermedades asociadas con HDM2 o enfermedades asociadas con actividad inadecuada de P53.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La proteína supresora de tumor P53 juega una función central en el mantenimiento de la integridad del genoma en una célula al regular la expresión de un arreglo diverso de genes responsables de la reparación de ADN, ciclo celular y retención del crecimiento, y apoptosis [May et al., Oncogene 18 (53) (1999) p. 7621 -7636; Oren, Cell Death Differ. 10 (4) (2003) p. 431-442, Hall y Peters, Adv. Cáncer Res., 68: (1996) p. 67-108; Hainaut et al., Nucleic Acid Res., 25: (1997) p. 151-157; Sherr, Cáncer Res., 60: (2000) p. 3689-95]. En respuesta a señales de estrés oncogénico, la célula dispara el factor de transcripción P53 para activar los genes implicados en la regulación del ciclo celular, que inicia de este modo apoptosis o retención del ciclo celular. La apoptosis facilita la eliminación de células dañadas del organismo, mientras la retención del ciclo celular permite que las células dañadas reparen el daño genético [revisado en Ko et al., Genes & Devel. 10: (1996) p. 1054-1072; Levine, Cell 88: (1997) p. 323-331]. La perdida de las funciones de seguridad de P53 predispone a las células dañadas a progresar a un estado canceroso. La inactivación de P53 en ratones consistentemente lleva a una tasa alta inusualmente de tumores [Donehower et al., Nature. 356: (1992) p. 215-221]. El factor de transcripción P53 promueve la expresión de un número de genes reguladores del ciclo celular, incluyendo su propio regulador negativo, el gen que codifica la proteína Doble Minuto 2 de Ratón (Mdm2) [Chene, Nature Reviews Cáncer 3: (2003) p. 102-109; Momand, Gene 242 (1-2): (2000) p. 15-29; Zheleva et al. Mini. Rev. Med. Chem. 3 (3): (2003) p. 257-270]. La proteína Mdm2 (designada HDM2 en humanos) actúa para sub-regular la actividad de P53 de una manera auto-reguladora [Wu et al, Genes Dev., 7: (1993) p. 1 126-1 132; Bairak et al., EMBO J. 12: (1993) p. 461 -468]. En ausencia de señales de estrés oncogénico, es decir, bajo condiciones celulares normales, la proteína Mdm2 sirve para mantener la actividad de P53 en niveles bajos [Wu et al, Genes Dev., 7: (1993) p.1 126- 132; Barak et al., EMBO J. 12: (1993) p. 461-468]. Sin embargo, en respuesta al daño de ADN celular o bajo estrés celular, la actividad de P53 incrementa la ayuda a prevenir la propagación de clones dañados permanentemente de células por medio de inducción del ciclo celular y retención del crecimiento o apoptosis. La regulación de la función de P53 yace en un balance apropiado entre los dos componentes de este sistema auto-regulador P53-Mdm2. Efectivamente, este balance parece ser esencial para la supervivencia celular. Existen al menos tres maneras de que Mdm2 actúe para sub-regular la actividad de P53. Primero, Mdm2 puede unirse al dominio de activación transcripcional N-terminal de P53 para bloquear la expresión de genes P53-sensible [Kussie et al., Science, 274: (1996) p. 948-953; Oliner et al., Nature, 362: (1993) p. 857-860; Momand et al, Cell, 69: (1992) p. 1237-1245]. Segundo, Mdm2 mueve P53 desde el núcleo al citoplasma para facilitar la degradación proteolítica de P53 [Roth et al, EMBO J.17: (1998) p. 554-564; Freedman et al., Mol Cell Biol, 18: (1998) p. 7288-7293; Tao y Levine, Proc. Nati. Acad. Sci. 96: (1999) p. 3077-3080]. Finalmente, Mdm2 posee una actividad de E3 ligasa intrínseca para la conjugación de ubiquitina a P53 para la degradación dentro de la trayectoria de 26S proteosoma dependiente de ubiquitina [Honda et al., FEBS Lett. 420: (1997) p. 25-27; Yasuda, Oncogene 19: (2000) p. 1473-1476]. De este modo, Mdm2 impide la capacidad del factor de transcripción P53 de promover la expresión de sus genes objetivo al unir P53 en el núcleo. La atenuación del sistema auto-regulador P53-Mdm2 puede tener un efecto critico en la homeostasis celular. Consistentemente, una correlación entre la sobre-expresión de Mdm2 y la formación de tumor se han informado [Chene, Nature 3: (2003) p. 102-109]. La inactivación funcional de P53 tipo silvestre se encuentra en muchos tipos de tumores humanos. La restauración de la función de P53 en células tumorales por medio de terapia anti-MDM2 puede resultar en el retraso de la proliferación tumoral y en cambio estimula apoptosis. Entonces no es sorprendente que exista actualmente un esfuerzo sustancial que se haga para identificar nuevos agentes anti-cancerigenos que obstruyan la capacidad de HDM2 de interactuar con P53 [Chene, Nature 3: (2003) p. 102-109]. Anticuerpos, péptidos y oligonucleótidos anti-sentido han demostrado que destruyen la interacción P53-Mdm2, que puede liberar P53 del control negativo de Mdm2, lo que lleva a la activación de la ruta P53 permitiendo que las señales normales de retención de crecimiento y/o apoptosis funcionen, que ofrece un enfoque terapéutico potencial para el tratamiento de cáncer y otras enfermedades caracterizadas por proliferación celular anormal. [Ver, por ejemplo, Blaydes et al., Oncogene 14: (1997) p. 1859-1868; Bottger et al., Oncogene 13 (10): (1996) p. 2141- 2147]. La publicación de E.U.A. No. 2005/0037383 A1 describe proteína HDM2 soluble modificada, ácidos nucleicos que codifican para esta proteína HDM2, los cristales de esta proteina que son adecuados para el análisis de cristalización de rayos X, el uso de las proteínas y cristales para identificar, seleccionar, o diseño de compuestos que se pueden usar como agentes anticancerígenos, y algunos de los propios compuestos que se unen a HDM2 modificada. (Schering-Plough Corp.). Moléculas pequeñas, se dice que antagonizan la interacción de p53-Mdm2, se han descrito. WO 00/15657 (Zeneca Limited) describe derivados de piperizina-4-fenilo como inhibidores de la interacción entre Mdm2 y P53. Grasberger et al. (J. Med. Chem., 48 (2005) p. 909-912) (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L.L.C.) describe el descubrimiento y la estructura co-cristalina de benzodiazepinadiona como antagonistas de HDM2 que activan P53 en células. Galatin et al. (J. Med. Chem. 47 (2004) p. 4163-4165) describe un inhibidor de sulfonamida no peptídico de la interacción P53-Mdm2 y activador de transcripción dependiente de P53 en células de sobre-expresión mdm2. Vassilev (J. Med. Chem. (Perspective) Vol. 48 No. 14. (2005) p. 1-8) (Hoffmann-LaRoche Inc.) describe varios activadores P53 de molécula pequeña como una aplicación en oncología, incluyendo las siguientes fórmulas: Los primeros cuatro compuestos enumerados anteriormente también se describen en Totouhi et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry Vol. 3. No. 2 (2005) p. 159-166, en 161) (Hoffmann La Roche Inc.). Los últimos tres compuestos enumerados también se describen en Vassilev et al.

(Science Vol. 303 (2004): p. 844-848) (Hoffmann La Roche Inc.) y sus implicaciones en la actividad de leucemia se investigan en Kojima et al. (Blood., Vol. 108 No. 9 (Nov. 2005) p. 3150-3159). Ding et. al. (J. Am. Chem. Soc. Vol. 127 (2005): 10130-10131) y (J. Med. Chem. Vol. 49 (2006): 3432-3435) describe varios compuestos espiro-oxindol como inhibidores de Mdm2-P53.

Lu, et. al. (J. Med. Chem. Vol. 49 (2006): 3759-3762) describen 7-[anilino(fenil)metil]-2-metil-8-quinolinol como un inhibidor de molécula pequeña de la interacción MDM2-P53.

Chene (Molecular Cáncer Research Vol. 2: (enero 2006) p. 20-28) describe la inhibición de la interacción de P53-Mdm2 al tener como objetivo la interfase proteína-proteina. La Publicación de E.U.A. No. 2004/0259867 A1 y 2004/0259884 A1 describe las cis-imidazoles (Hoffman La Roche Inc.) y WO2005/1 1096A1 y WO 03/051359 describe cis-imidazolinas (Hoffman La Roche Inc.) como compuestos que inhiben la interacción de Mdm2 con péptidos tipo P53 que resultan en anti-proliferación. WO 2004/080460 A1 describe compuestos piperidina sustituidos como inhibidores de Mdm2-P53 para el tratamiento de cáncer (Hoffman La Roche Inc.). EP 0947494 A1 describe derivados de ácido acético fenoxi y metiltetrazol fenoxi que actúan como antagonistas de Mdm2 e interfieren con la interacción de proteína-proteina entre Mdm2 y P53, que resulta en propiedades anti-tumorales (Hoffmann La Roche Inc.). Duncan et al., J. Am. Chem. Soc. 123 (4): (2001 ) p. 554-560 describe un antagonista p-53-Mdm2, clorofusin, de un Fusarium Sp., Stoll et al., Biochemistry 40 (2) (2001 ) p. 336-344 describe derivados de calcona que antagonizan interacciones entre la oncoproteina Mdm2 y P53 de humano. Existe una necesidad de inhibidores efectivos de la proteína HDM2 o MDM2 con el fin de tratar o prevenir cáncer, otros estados de enfermedad asociados con proliferación celular, enfermedades asociadas con HDM2, o enfermedades causadas por actividad P53 inadecuada. La presente solicitud describe compuestos que tienen potencia en la inhibición o antagonización de la interacción HDM2-P53 y Mdm2-P53 y/o activación de proteínas P53 en células. La actividad inhibidora de HDM2-P53 y Mdm2-P53 de dichos compuestos no se ha descrito previamente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee un método para la inhibición de proteína HDM2 que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la siguiente estructura química: o una sal, solvato, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente en necesidad de dicha inhibición.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención provee un método para inhibir la proteína HDM2 que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de al menos un compuesto de la estructura química ilustrada anteriormente o su sal, solvato, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad de dicha inhibición.

En otra modalidad, esta invención describe un método de tratamiento de una o más enfermedades asociadas con HDM2, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto ilustrado anteriormente a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. En aún otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento de una o más enfermedades asociadas con P53, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto ilustrado anteriormente a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. En aún otra modalidad, esta invención describe un método de tratamiento de una o más enfermedades asociadas con la proteina HDM2 que interactúa con la proteína P53, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto ilustrado anteriormente a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. En otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento de una o más enfermedades asociadas con HDM2, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad de un primer compuesto, en donde dicho primer compuesto se selecciona del grupo de compuestos ilustrados anteriormente; y una cantidad de al menos un segundo compuesto, en donde dicho segundo compuesto es un agente anti-cancerígeno diferente del primer compuesto; en donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto resultan en un efecto terapéutico. En aún otra modalidad, esta invención describe un método de tratamiento de una o más enfermedades asociadas con la proteína P53, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad de un primer compuesto, en donde dicho primer compuesto se selecciona del grupo de compuestos ilustrados anteriormente; y una cantidad de al menos un segundo compuesto, en donde dicho segundo compuesto es un agente anti-cancerigeno diferente del primer compuesto; en donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto resultan en un efecto terapéutico. En aún todavía otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento de una o más enfermedades asociadas con la proteína HDM2 que interactúa con la proteína P53, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad de un primer compuesto, en donde dicho primer compuesto se selecciona del grupo de compuestos ilustrados anteriormente; y una cantidad de al menos un segundo compuesto, en donde dicho segundo compuesto es un agente anti-cancerigeno diferente del primer compuesto; en donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto resultan en un efecto terapéutico. En otra modalidad, esta invención describe un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: carcinoma, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer de vesícula, mama, colon, recto, endometrio, riñon, hígado, pulmón, cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, cerviz, páncreas, próstata, laringe, ovarios, estómago, útero, sarcoma y tiroides; tumores hematopoyéticos del linaje linfoíde, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula manta, mieloma, y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, cáncer de piel (no melanomal), mesotelioma (células), semínoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi. En aún otra modalidad, el método de acuerdo con esta invención además comprende terapia de radiación, cirugía, quimioterapia, terapia biológica, terapia hormonal, terapia fotodinámica, o transplante de médula ósea. En aún otra modalidad, la presente invención provee un método de tratamiento en donde el agente anti-cancerigeno descrito anteriormente, se selecciona del grupo que consiste de un agente citostático, agentes citotóxicos, agentes terapéuticos dirigidos (moléculas pequeñas, biológicos, ARNsi y microARN) contra cáncer y enfermedades neoplásticas, anti-metabolitos (tal como metoxtrexato, 5-fluorouracil, gemcitabina, fludarabina, capecitabina); agentes de alquilación, tales como temozolomida, ciclofosfamida, agentes interactivos de ADN y agentes de daño de ADN, tales como cisplatina, oxaliplatina, doxorrubicina, irradiación de ionización, tal como terapia de radiación, inhibidores de topoisomerasa II, tal como etoposida, doxorrubicina, inhibidores de topoisomerasa I, tal como irinotecan, topotecan, agentes de interacción con tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel, Abraxano, epotilonas, inhibidores de proteína de eje quinecina, inhibidores de puntos de control de eje, inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) inhibidores de metaloproteasa de matriz (MMP), inhibidores de proteasa, tales como inhibidores de catepsina D y catepsina K, inhibidores de proteosoma o ubiquitinación, tal como bortezomib, activador de P53 mutante para restablecer su actividad P53 tipo silvestre, adenoviral-P53, inhibidores Bcl-2, tal como ABT-263, moduladores de proteína de choque término (HSP), tal como geldanamicina e inhibidores de histona deacetilasa 17-AAG (HDAC), tal como vorinostat (SAHA), agentes de modulación de hormona sexual, anti-estrógenos, tal como tamoxifen, fulvestrant, moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERM), tal como raloxifeno, anti-andrógenos, tal como bicalutamida, flutamida, agonistas LHRH, tal como leuprolida, inhibidores de 5a-reductasa, tal como finasterida, inhibidores (CYP450c17) de lisasa P450 C17 citocromo, tal como inhibidores de Abiraterona aromatasa, tal como letrozol, anastrozol, exemestano, inhibidores de cinasa EGFR, tal como inhibidores geftinib, erlotinib, laptinib doble erbB1 y erbB2, tal como inhibidores de cinasas multi-dirigidos lapatinib (serina/treonina y/o tirosina cinasa), inhibidores de ABL cinasa, inhibidores de imitab y nilotinib, dasatinib VEGFR-1 , VEGFR-2, PDGFR, KDR, FLT, c-Kit, Tie2, Raf, MEK y ERK, tal como sunitinib, sorafenib, vandetanib, pazopanib, Axitinib, PTK787, inhibidores de cinasa tipo polo, inhibidores de Aurora cinasa, inhibidor JAK, inhibidores de cinasa c-MET, inhibidores de cinasa ciclina-dependiente, tal como inhibidor de CDK1 y CDK2 SCH 727965, inhibidores P13K, inhibidores mTOR, tales como Rapamicina, Temsirolimus, y RAD001 y otros agentes anti-cancerígenos (también conocidos como antineoplásticos) incluyen pero no se limitan a ara-C, adriamicina, citoxan, Carboplatina, Mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosfotamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Streptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, Navelbina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirubicina, teniposida, citarabina, pemetrexed, idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-asparaginasa, Teniposida, 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Flutamida Medroxiprogesteronaacetato, Toremifeno, goserelina, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Droloxafina, Hexametilmelamina, Bexxar, Zevalin, Trísenox, Profimer, Tiotepa, Altretamina, Doxil, Ontak, Depocit, Aranesp, Neupogen, Neulasta, Kepivance, Inhibidores de farnesil proteína transferasa, tal como SARASAR™ (4-[2-[4-[(1 1 R)-3, 10-dibromo-8-cloro-6, 1 1 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[ 1 ,2-b]pir¡din- 1 1 -il]- 1 -piperid¡nil]-2-oxoetil]-piperidinacarboxamida, tipifarnib, interferones, tal como Intron A, Peg-lntron, anticuerpos anti-erbB1 , tal como cetuximab, panitumumab, anticuerpos anti-erbB2, tal como trastuzumab, anticuerpos anti-CD52, tal como Alemtuzumab, anticuerpos anti-CD20, tal como Rituximab, anticuerpos anti-CD33, tal como Gemtuzumab ozogarnicina anticuerpos anti-VEGF, tal como Avastin, ligandos TRIAL, tal como Lexatumumab, mapatumumab, y anticuerpos AMG-655 contra CTLA-4, CTA1 , CEA, CD5, CD19, CD22, CD30, CD44, CD44V6, CD55, CD56, EpCAM, FAP, MHCII, HGF, IL-6, MUC1 , PSMA, TAL6, TAG-72, TRAILR, VEGFR, IGF-2, FGF, anticuerpos anti-IGF-1 R, tal como SCH 717454. Nombres equivalentes que representan proteína Doble Minuto 2 de Humano descritas anteriormente incluyen, pero no se limitan a HDM2, hDM2, hdm2, Hdm2, Doble Minuto 2 de Humano, HDM-2, hDM-2, hdm-2, Hdm-2, Doble Minuto-2 de Humano, hDM dos, hdm dos, Hdm dos, Doble Minuto Dos de Humano, doble minuto dos de humano, HDM-dps, hDM-dos, hdm-dos, Hdm-dos; Doble Minuto-dos de Humano, doble minuto-dos de humano, hDM Dos, hdm Dos, Hdm Dos, Doble Minuto Dos de Humano; doble minuto Dos de humano, HDM-Dos, hDM-Dos, hdm-Dos, Hdm-Dos, Doble Minuto-Dos de Humano o doble minuto Dos de humano. De manera similar, la proteina Doble Minuto 2 de Ratón se puede representar de la misma manera que la proteína Doble Minuto Dos de Humano descrita anteriormente, pero reemplazando "H" o "Humano" con "M" o "Ratón" respectivamente. Nombres equivalentes que representan todos la proteína P53 descrita anteriormente incluyen, pero no se limitan a P-53, P53, p-53, P 53 p 53 o P53. Como se usa anteriormente, y a través de esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, se debe entender que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. El término "purificado" "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), o fuente natural o combinación de los mismos. De esta manera, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos aquí o bien conocidos por las personas de experiencia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y lo similar), con pureza suficiente para ser caracterizable mediante técnicas analíticas estándar descritas aquí o bien conocidas por las personas con experiencia. Se debe hacer notar que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuados aquí se asume que tienen el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Como se usa aquí, el término "composición" tiene la intención de incluir un producto que comprende ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también son contemplados aquí. Una discusión de profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Sistems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto ilustrado anteriormente o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (por ejemplo, por procedimientos metabólicos o químicos), tal como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos se provee por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Serie, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto ilustrado anteriormente o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (C-i-C8), alcanoiloximetilo de (C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono; 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (CrC2)alquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), N,N- dialquilcarbamoil (Ci-C2)-alquilo (C-|-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo de (C2-C3), y lo similar. De manera similar, si un compuesto ilustrado anteriormente contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (CrC6), l-(alcanoiloxi) (C C6)etilo, 1-met¡l-1-(alcanoiloxi (Ci-C6)etilo, alcoxicarboniloximetilo de (CrC6), N-alcoxicarbonilaminometilo de (CrC6), succinoilo, alcanoilo de (C C6), a-aminoalcanilo de (C C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de L-aminoácidos de origen natural, P(0)(OH)2, -P(0)(Oalquilo (C C6))2 o glicosilo (el radical resultante de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y lo similar. Si un compuesto ilustrado anteriormente incorpora un grupo funcional amina, un profármaco se puede formar por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C1-C10), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY1 en donde Y1 es H, alquilo de (C C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo de (C C4) y Y3 es alquilo de (CrC6), carboxialquilo de (Ci-C6), aminoalquilo de (C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo (d-C6), -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilamino morfolino (C C6), piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y lo similar. Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas asi como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tal como agua, etanol y lo similar, y se tiene la intención de que la invención incluya ambas formas solvatadas y no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra la variación de grados de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertas instancias el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye los solvatos solución-fase y aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y lo similar. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20. Uno o más compuestos de la invención pueden opcionalmente ser convertidos a un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. De esta manera, por ejemplo, M. Caira et al, J-Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de solvatos de fluconazol anti-fúngico en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y lo similar se describen por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L Bingham et al. Chem. Común., 603-604 (2001). Un procedimiento no limitante, usual involucra disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o sus mezclas) a una temperatura más alta que la ambiental, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales los cuales después se aislan por métodos estándar. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I.R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva en inhibir las enfermedades notadas anteriormente y de esta manera producir el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor, modulado, antagonístico o preventivo deseado. Los compuestos ilustrados anteriormente pueden formar sales las cuales están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto ilustrado anteriormente aquí se entiende que incluye la referencia de sus sales, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es)", como se emplea aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, asi como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto ilustrado anteriormente contiene un radical básico, tal como, pero sin limitarse a piridina o imidazol, y un radical ácido, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, zwitteriones (sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Son preferidas las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son útiles. Las sales de los compuestos ilustrados anteriormente se pueden formar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto ilustrado anteriormente con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Sales de adición acida ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camfosulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y lo similar. De manera adicional, los ácidos los cuales son generalmente considerados adecuados para la formación de sales útiles farmacéuticamente de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. StahI et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich; Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí para referencia a esto. Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t- butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y lo similar. Grupos que contienen nitrógeno básicos se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo) sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas las sales ácidas y sales básicas se destinan a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres del ácido carboxilico obtenidos mediante esterificación de grupos hidroxi, en los cuales el radical no carbonilo de la porción del ácido carboxilico del agrupamiento éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C-M o alcoxi de C -4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente por, por ejemplo, un alcohol de C1.20 o derivado reactivo del mismo, o por un 2,3-diacilglicerol de (C6-24). Compuestos ilustrados anteriormente y sales, solvatos, ésteres y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o ¡mino éter). Todas las formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención. Los compuestos ilustrados anteriormente pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos ilustrados anteriormente así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto ilustrado anteriormente incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, ambas formas cis- y trans-, así como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en la base de sus diferencias físicas químicas por métodos bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica, tal como, por ejemplo medíante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto activo óptimamente apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separar los diastereómeros y convertir (por ejemplo, hidrolización) de diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos ilustrados anteriormente pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y son considerados como parte de esta invención. Enantiómeros también se pueden separar por el uso de columna de HPLC quiral. También es posible que los compuestos ilustrados anteriormente pueden existir en diferentes formas tautoméricas, y dichas formas están incluidas dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y lo similar) de los compuestos presentes (incluyendo aquellos de sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir aún en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como son isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto ilustrado anteriormente incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas cis- y trans-, así como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención). Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, ser sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden ser mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y lo similar, se destina a aplicar igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos inventivos. La presente invención también incluye compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención los cuales son idénticos a aquellos descritos aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 8O, 17O, 31P, 32P, 35S, 8F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente ilustrados anteriormente (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de compuesto y/o tejido de sustrato. Isótopos de carbono- 4 (es decir, 14C) y tritiados (es decir, 3H) son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos) y por lo tanto pueden ser preferidos en ciertas circunstancias. Compuestos etiquetados isotópicamente ilustrados anteriormente se pueden preparar generalmente al seguir procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos posteriores, mediante la sustitución de un reactivo etiquetado isotópicamente apropiado para un reactivo etiquetado no isotópicamente. Formas polimórficas de los compuestos ilustrados anteriormente, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos ilustrados anteriormente, se destinan a ser incluidos en la presente invención. Los compuestos ilustrados anteriormente pueden ser inhibidores o antagonistas de la interacción de la proteína Doble minuto 2 de Humano o proteina Doble Minuto 2 de Ratón con la proteína P-53 y pueden ser activadores de la proteina P-53 en células. Además, las propiedades farmacológicas de los compuestos ilustrados anteriormente se pueden usar para tratar o prevenir cáncer, tratar o prevenir otros estados de enfermedad asociados con proliferación celular anormal, y tratar o prevenir enfermedades que resultan de niveles inadecuados de proteína P53 en células. Aquellos con experiencia en la técnica comprenderán que el término "cáncer" es el nombre para las enfermedades en las cuales las células del cuerpo pueden llegar a ser anormales y se dividen sin control. Los compuestos ilustrados anteriormente pueden ser útiles para el tratamiento de una variedad de canceres, incluyendo, pero sin limitarse a: carcinoma, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer de vejiga, mama, colon, recto, endometrio, riñon, hígado, pulmón, cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, cerviz, páncreas, próstata, laringe, ovarios, estómago, útero, sarcoma y tiroides; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula manta, mieloma, y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, cáncer de piel (no melanomal), mesotelioma (células), seminoma, teratocarcinoma osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi.

Debido a la función clave de P53 en la regulación de apoptosis celular (muerte celular); los compuestos de fórmula (I) pueden actuar como agente para inducir la muerte celular que puede ser útil en el tratamiento de cualquier procedimiento de enfermedad que destaca la proliferación celular anormal, por ejemplo canceres de varios orígenes y tipos de tejido, inflamación, trastornos inmunológicos. Debido a la función clave de HDM2 y P53 en la regulación de proliferación celular, los compuestos ilustrados anteriormente pueden actuar como agentes citostáticos reversibles, que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier procedimiento de enfermedad que destaca la proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia de próstata benigna, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis seguida por angioplastia, o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de transplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas. Compuestos ilustrados anteriormente también pueden ser útiles en la quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se define como inhibir el desarrollo de cáncer invasivo por el bloqueo de la iniciación del evento mutagénico o por el bloqueo de la progresión de células pre-malignas que ya han sufrido un agravio o inhibir la recaída del tumor. Compuestos ilustrados anteriormente también pueden ser útiles en la inhibición de angiogénesis y metástasis de tumor. Una dosificación preferida es aproximadamente 0.001 a 500 mg/kg del peso del cuerpo/día del compuesto ilustrado anteriormente. Una dosificación específicamente preferida es aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso del cuerpo/día de un compuesto ilustrado anteriormente, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Si se fórmula como una dosis fija dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí y el otro agente activo farmacéuticamente o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación. Compuestos ilustrados anteriormente se pueden administrar de manera consecutiva con agentes anti-cancerigenos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no se limita en la secuencia de administración; compuestos ilustrados anteriormente se pueden administrar ya sea antes o después de la administración del agente anticancerígeno o citotóxico conocido. Dichas técnicas están dentro de las experiencias de las personas con experiencia en la técnica así como médicos que atienden. Compuestos preferidos pueden exhibir valores de IC50 o EC50 de menos de aproximadamente 15 µ??, preferiblemente aproximadamente 0.001 µ?t? a aproximadamente 15.0 µ??, más preferiblemente aproximadamente 0.001 µ?? a aproximadamente 9 µ??, aún más preferiblemente aproximadamente 0.001 a aproximadamente 3 µ?t?. En aún otra modalidad, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos ilustrados anteriormente como un ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos usualmente serán administrados en mezcla con materiales portadores adecuados seleccionados adecuadamente con respecto a la forma destinada de administración, es decir tabletas orales, cápsulas (ya sean llenas con sólido, llenas con semi-sólido o llenas con liquido), polvos para constitución, geles orales, elíxires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y lo similar, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en la forma de tabletas o cápsulas, el componente de fármaco activo se puede combinar con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral, tales como lactosa, almidón, sucrosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y lo similar. Además, cuando se desee o necesite, aglutinantes, lubricantes, agentes desintegradores y agentes colorantes adecuados también se pueden incorporar en la mezcla. Polvos y tabletas pueden estar comprendidos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de composición inventiva. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Lubricantes en estas formas de dosificación incluyen ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar. Desintegradores incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y lo similar. Agentes edulcorantes y saborizantes y preservativos también se pueden incluir cuando sea apropiado. Algunos de los términos notados anteriormente, principalmente desintegradores, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y lo similar, se discuten con más detalle posteriormente. De manera adicional, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proveer la liberación de velocidad controlada de uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad de proliferación anti-celular y lo similar. Formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas en capas que contienen capas de velocidades de desintegración variable o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y formadas en la forma de tableta o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, agua o soluciones agua-propilenglicol se pueden incluir para inyecciones parenterales o edulcorantes y pacificadores se pueden añadir para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tales como gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso tal como mantequilla de cacao primero se funde, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente aquí mediante agitación o mezclado similar. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes de tamaño conveniente, permitiendo enfriarla para que solidifique. Preparaciones en forma sólida también son incluidas las cuales son destinadas a ser convertidas, brevemente antes del uso, a preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden ser transdérmicamente suminístrables. Las composiciones transdérmicas pueden tomar forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o tipo reservorio como son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.

La cantidad de la composición activa inventiva en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar generalmente de aproximadamente 1.0 miligramos a aproximadamente 1 ,000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 500 miligramos, y usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación actual empleada se puede variar dependiendo de la edad, sexo, peso del paciente y severidad de la condición a ser tratada. Dichas técnicas son bien conocidas por aquellos de experiencia en la técnica. La dosificación real empleada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación propio para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día como sea requerido. Generalmente, la forma de dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos se puede administrar 1 o 2 veces por día. La cantidad y frecuencia de la administración será regulada de acuerdo con el juicio del médico clínico que atiende. Un régimen de dosificación diaria recomendado generalmente para administración oral puede variar de aproximadamente 1.0 miligramos a aproximadamente 1 ,000 miligramos por día, en dosis únicas o divididas. En otra modalidad, esta invención provee el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos ilustrados anteriormente como un ingrediente activo para tratar cáncer, proliferación celular anormal, y otras enfermedades asociadas con HDM2 o P53. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden adicionalmente un diluyente portador, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable (colectivamente referido aquí como materiales portadores). Aún otro aspecto de esta invención es un método para preparar un equipo que comprende una cantidad de al menos un compuesto ilustrado anteriormente, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos una terapia anti-cancerigena y/o agentes anti-cancerígenos enlistados anteriormente, en donde las cantidades de dos o más ingredientes resultan en el efecto terapéutico deseado. Aún otro aspecto de esta invención es el uso de un equipo que comprende una cantidad de al menos un compuesto ilustrado anteriormente, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos una terapia anti-cancerígena y/o agente anticancerígeno enlistado anteriormente, en donde las cantidades de dos o más ingredientes resultan en el efecto terapéutico deseado para tratar un mamífero en necesidad del mismo. Cápsula - se refiere a un contenedor especial o encerramiento hecho de metil celulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón para almacenar o contener las composiciones que comprenden los ingredientes activos. Cápsulas de cubierta dura son usualmente hechas de mezclas de gelatina de piel y hueso de cerdo de gel de alta resistencia. La cápsula por si misma puede contener pequeñas cantidades de tintas, agentes opacantes, plastificantes y preservativos. Tableta - se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuaos. La tableta se puede preparar por la comprensión de mezclas de granulaciones obtenidas por granulación húmeda, granulación seca o mediante compactación. Geles orales - se refieren a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz semi-sólida hidrófila. Polvos para constitución - se refiere a mezclas en polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que se pueden suspender en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que usualmente hacen la mayor porción de la composición o forma de dosificación. Diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sucrosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, aún más preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%. Desintegradores - se refiere a materiales añadidos a la composición para ayudar a romperse aparte (desintegrado) y liberar los medicamentos. Desintegradores adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón de carboximetil de sodio; gomas naturales y sintéticas tales como algarrobilla, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrelazadas tales como croscarmelosa de sodio; alginatos tales como ácido alginico y alginato de sodio; arcillas tales como bentonitas, y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrador en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso. Aglutinantes - se refiere a sustancias que unen o "pegan" polvos juntos y los hacen cohesivos por formación de gránulos, de esta manera sirven como el "adhesivo" en la formulación. Aglutinantes añaden resistencia cohesiva ya disponible en el diluyente o agente de carga. Aglutinantes incluyen azúcares tales como sucrosa, almidones derivados de trigo; maíz, arroz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de alga marina tales como ácido alginico, alginato de sodio, y alginato de amonio-calcio, materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de aluminio-magnesio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, aún más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso. Lubricante - se refiere a una sustancia añadida a la forma de dosificación para permitir que la tableta, gránulos etc., después de que se ha comprimido, se libere del molde o troquel al reducir la fricción o desgaste. Lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de punto de fusión alto; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d,l-leucina. Lubricantes son usualmente añadidos en la última etapa completa antes de la compresión, ya que deben estar presentes en las superficies de los gránulos y entre estos y las partes de la prensa de tabletas. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2%, más preferiblemente de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.5% en peso. Deslizantes - materiales que previenen incrustación y mejoran las características de flujo de granulaciones, de modo que el flujo es parejo y uniforme. Deslizantes adecuados incluyen dióxido de sílice y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede variar de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso. Agentes colorantes - excipientes que proveen coloración a la composición o la forma de dosificación. Dichos excipientes pueden incluir tintas de grado alimenticio y tintas de grado alimenticio adsorbidas en un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 %. En aún otra modalidad, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos ilustrados anteriormente como un ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos usualmente serán administrados en mezcla con adecuados materiales portadores adecuadamente seleccionados con respecto a la forma destinada de administración, es decir, tabletas orales, cápsulas (ya sea llenas con sólido, llenas con semi-sólido o llenas con liquido), polvos para constitución, geles orales, elixires, granulos dispersables, jarabes, suspensiones, y lo similar, y consistentes con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en la forma de tabletas o cápsulas, el componente de fármaco activo se puede combinar con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral, tal como lactosa, almidón, sucrosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y lo similar. Además, cuando se desee o necesite, aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegradores y agentes colorantes adecuados también se pueden incorporar en la mezcla. Polvos y tabletas pueden estar comprendidos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición inventiva. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Lubricantes en estas formas de dosificación incluyen ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar. Desintegradores incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y lo similar. Agentes edulcorantes y saborizantes y preservativos también se pueden incluir cuando sea apropiado. Algunos de los términos notados anteriormente, principalmente desintegradores, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y lo similar, se discuten con más detalle posteriormente. De manera adicional, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proveer la liberación de velocidad controlada de cualquiera de uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad de proliferación anti-celular y lo similar. Formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas en capas que contienen capas de velocidades de desintegración variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y formados en la forma de tableta o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, agua o soluciones agua-propilenglicol se pueden incluir para inyecciones parenterales o edulcorantes y pacificadores se pueden añadir para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tales como gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso tal como mantequilla de cacao primero se funde, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente aquí mediante agitación o mezclado similar. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes de tamaño conveniente, permitiendo enfriarla para solidificar. Preparaciones en forma sólida son también incluidas las cuales son destinadas a ser convertidas, brevemente antes del uso, a preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención también pueden ser transdérmicamente suministrables. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o tipo reservorio como son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de la composición activa inventiva en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar generalmente de aproximadamente 1.0 miligramos a aproximadamente 1 ,000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 500 miligramos, y usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación actual empleada se puede variar dependiendo de la edad, sexo, peso del paciente y severidad de la condición a ser tratada. Dichas técnicas son bien conocidas por aquellos de experiencia en la técnica. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación propia para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día como sea requerido. Generalmente, la forma de dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos se puede administrar 1 o 2 veces por día. La cantidad y frecuencia de la administración será regulada de acuerdo con el juicio del medico clínico que atiende. Un régimen de dosificación diario recomendado generalmente para administración oral puede variar de aproximadamente 1.0 miligramos a aproximadamente 1 ,000 miligramos por día, en dosis únicas o divididas. Biodisponibilidad - se refiere a la velocidad y grado al cual el ingrediente de fármaco activo o radical terapéutico se absorbe en la circulación sistémica de una forma de dosificación administrada como la comparada a un estándar o control. Son conocidos métodos convencionales para preparar tabletas.

Dichos métodos incluyen métodos secos tales como compresión directa y comprensión de granulación producida por compactación, o métodos húmedos u otros procedimientos especiales. Métodos convencionales para hacer otras formas para administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y lo similar también son conocidos. La invención descrita aquí se ejemplifica por las siguientes preparaciones y ejemplos que no están construidos para limitar el alcance de la descripción.

Rutas mecanicistas alternativas y estructuras análogas serán aparentes para aquellos de experiencia en la técnica.

EJEMPLOS A menos que se establezca de otra forma, las siguientes abreviaciones tienen los significados establecidos en los ejemplos posteriores: ?,?-diisopropiletilamina: ¡Pr2NEt Espectrometría de masa de alta resolución: HRMS Cromatografía líquida de alta resolución: HPLC Espectrometría de masa de baja resolución: LRMS Nanomolar: nM Constante inhibidora para complejo sustrato/receptor: Ki Resina de carbodiimida poliestireno-unida: PS CDI Tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N"-tetrametiluronio: TBTU Resonancia magnética nuclear de protón: 1H RMN Son presentados datos de espectrometría de masa de cromatografía líquida, los análisis se realizan usando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y columna LC Shimadzu SCL-10A (ión de origen observado (M+) se proporciona): LCMS: Concentración eficaz que logra 50% de actividad máxima: EC5o Concentración inhibidora que logra 50% de actividad máxima: Mililitros: mi Milimoles: mmol Microlitros: µ? Gramos: g Miligramos: mg Temperatura ambiente: ta (ambiente): aproximadamente 25°C. Compuestos usados en la presente invención ilustrados anteriormente se preparan mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con la secuencia de reacción general mostrada en el esquema 1 y el ejemplo preparativo siguiente.

ESQUEMA 1 TEA/CH2Cl2 7 derivados (A- G) A : 4-Ph B : R 4-O e C : R 4-CH3 D : R 4-CI E : R 4-CF3 F : R 3-Ph G : R 2-CH3 Etapa 1 bencil-1 ,2,5,6-tetrahidro-3-piridil bencil éter (1 ) A una solución de metóxido de sodio (62.4 g, 1.16 mol) preparada a partir de 600 mi de metanol se añade 3-hidroxipiridina (100 g, 1.05 mol). En la adición de bromuro de bencilo (375 mi, 3.15 mol) la solución se calienta a reflujo durante toda la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añade en porciones borohidruro de sodio (79.4 g, 2.1 mol). El solvente se remueve in vacuo y el residuo se agita con agua 650 mi, carbonato de potasio 64 g, y éter 800 mi durante 1 hora para proporcionar dos fases liquidas homogéneas. La fase de éter se aisla, se seca sobre carbonato de potasio y se evapora in vacuo para proporcionar aceite pardo. A una solución de este aceite en éter 20 mi se añade lentamente y con agitación vigorosa pet. éter 2.1 I y celite 521 35 g, y la agitación se continua durante 30 minutos adicionales. El filtrado se evapora in vacuo para proporcionar bencil-1 ,2,5,6-tetrahidro-3-piridil bencil éter como el material deseado (294 g, 100%).

Etapa 2 Bromhidrato de 1-bencil-3,3-dihidroxipiridina (2) Una solución de bencil-1 , 2, 5, 6-tetrahidro-3-piridil bencil éter (1.294 g, 1.05 mol) en HBr 48% (385 mi, 7.77 mol) se calienta a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reacción se extrae con éter (4 x 300 mi). La capa acuosa se evapora in vacuo para proporcionar un aceite, que se cristaliza (butanona) para proporcionar bromhidrato de 1 -bencil-3,3-dihidroxipiperidina como el material deseado (129 g, 43%).

Etapa 3 1-bencil-3-piperidona (3) A una sal de HBr 1-bencil-3-pipehdona (2, 464 g, 1.61 mol) que se suspende en CH2CI2 3.5 I se añade trietilamina (247 mi, 1.77 mol), después se agita durante 3 horas. La mezcla resultante se lava con H2O (3.5 I x 2) y 4 I de salmuera, después se seca sobre MgSO4, se filtra y CH2CI2 se remueve para proporcionar 1-bencil-3-piperidona como el material deseado (305 g, 100%).

Etapa 4 Uso de 7 fenoles para preparar 7 derivados (4) A. Ácido 1-bencil-3-(bifenil-4-iloxi)-piperidina-3-carboxilico Se añade hidróxido de sodio (212 g, 5.28 mol) a solución agitada de 4-fenil fenol (100 g, 0.588 mol) en tetrahidrofurano anhidro 3 I. Después de 3 horas, se añade 1-bencil-3-piperidona (3, 444g, 2.35 mol), la mezcla se enfría a 0°C y cloroformo anhidro (282 mi, 2.52 mol) se añade gota a gota. La mezcla de reacción se mantiene a 0°C durante 1 hora y después se calienta a 40°C durante 2-3 h, se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se remueve tetrahidrofurano bajo presión reducida. El residuo se suspende en agua (3 I) y se lava con dietil éter (3 I). La capa acuosa se acidifica con HCI 6N a pH 5, se filtra y se lava con CH2CI2 para proporcionar ácido 1-bencil-3-(bifenil-4-iloxi)-piperidina-3-carboxílico como el material deseado (156 g, 68.5%).

B. Ácido 1-bencil-3-(4-metoxi-fenoxi)-piperidina-3-carboxilico Se añade hidróxido de sodio (290 g, 7.26 mol) a solución agitada de 4-metoxifenol (100 g, 0.8 mol) en tetrahidrofurano anhidro (3 I). Después de 3 horas, se añade 1-bencil-3-piperidona (3, 610 g, 3.22 mol), la mezcla se enfría a 0°C y cloroformo anhidro (386 mi, 4.84 mol) se añade gota a gota. La mezcla de reacción se mantiene a 0°C durante 1 hora y después se calienta a 40°C durante 2-3 h, se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se remueve tetrahidrofurano bajo presión reducida. El residuo se suspende en agua (3 I) y se lava con dietil éter (3 I). La capa acuosa se acidifica con HCI 6N a pH 5, se filtra y se lava con CH2CI2 para proporcionar un ácido 1-bencil-3-(4-metoxi-fenoxi)-piperidina-3-carboxílico como el material deseado (135 g, 49.0%).

C. Ácido 1-bencil-3-p-toliloxi-piperidina-3-carboxílico Se añade hidróxido de sodio (260 g, 6.5 mol) a solución agitada de p-cresol (78 g, 0.72 mol) en tetrahidrofurano anhidro 3 I. Después de 3 horas, se añade 1-bencil-3-piperidona (3, 547 g, 2.89 mol), la mezcla se enfría a 0°C y cloroformo anhidro (347 mi, 4.33 mol) se añade gota a gota. La mezcla de reacción se mantiene a 0°C durante 1 hora y después se calienta a 40°C durante 2-3 h, se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se remueve tetrahidrofurano bajo presión reducida. El residuo se suspende en agua (2.5 I) y se lava con dietil éter (2.5 I). La capa acuosa se acidifica con HCI 6N a pH 5, se filtra y se lava con CH2CI2 para proporcionar ácido 1-bencil- 3-p-toliloxi-piperid¡na-3-carboxilico como el material deseado (120 g, 52.0%).

D. Ácido 1-bencil-3-(4-cloro-fenoxi)-piperidina-3-carboxilico Se añade hidróxido de sodio (381 g, 9.53 mol) a solución agitada de 4-clorofenol (136 g, 1.06 mol) en tetrahidrofurano anhidro (3 I). Después de 3 horas, se añade 1-bencil-3-piperidona (3, 801 g, 4.23 mol), la mezcla se enfría a 0°C y cloroformo anhidro (508 mi, 6.35 mol) se añade gota a gota. La mezcla de reacción se mantiene a 0°C durante 1 hora y después se calienta a 40°C durante 2-3 h, se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se remueve tetrahidrofurano bajo presión reducida. El residuo se suspende en agua (3 I) y se lava con dietil éter (3 I). La capa acuosa se acidifica con HCI 6 N a pH 5, se filtra y se lava con CH2CI2 para proporcionar ácido 1-bencil-3-(4-cloro-fenoxi)-piperidina-3-carboxílcio como el material deseado (210 g, 57.4%).

E. Ácido 1-bencil-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-piperidina-3-carboxilico Se añade hidróxido de sodio (222 g, 5.55 mol) a solución agitada de 4-hidroxibenzotri-fluoruro (100 g, 0.62 mol) en tetrahidrofurano anhidro (3 I). Después de 3 horas, se añade 1-bencil-3-piperidona (3, 467 g, 2.47 mol), la mezcla se enfría a 0°C y cloroformo anhidro (296 mi, 3.7 mol) se añade gota a gota. La mezcla de reacción se mantiene a 0°C durante 1 hora y después se deja a 40°C durante 2-3 h, se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se remueve tetrahidrofurano bajo presión reducida. El residuo se suspende en agua (3 I) y se lava con dietil éter (3 I). La capa acuosa se acidifica con HCI 6N por pH 7, se filtra y se lava con CH2CI2 para proporcionar ácido 1-bencil-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-piperidina-3-carboxílico como el material deseado (146 g, 62.4%).

F. Ácido 1-bencil-3-(b¡fenil-3-iloxi)-piperidina-3-carboxilico Se añade hidróxido de sodio (212 g, 5.28 mol) a solución agitada de 3-fenil fenol (100 g, 0.588 mol) en tetrahidrofurano anhidro (3 I). Después de 3 horas, se añade 1-bencil-3-piperidona (3, 444 g, 2.35 mol), la mezcla se enfría a 0°C y cloroformo anhidro (282 mi, 2.52 mol) se añade gota a gota. La mezcla de reacción se mantiene a 0°C durante 1 hora y después se deja a 40°C durante 2~3 h, se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se remueve tetrahidrofurano bajo presión reducida. El residuo se suspende en agua (3 I) y se lava con dietil éter (3 I). La capa acuosa se acidifica con HCI 6N a pH 5, se filtra y se lava con CH2CI2 para proporcionar ácido 1-bencil-3-(bifenil-3-iloxi)-piperidina-3-carboxilico como el material deseado (80 g, 35.2%).

G. Ácido 1-bencil-3-o-toliloxi-piperidina-3-carboxílico Se añade hidróxido de sodio (332 g, 8.3 mol) a solución agitada de o-cresol (100 g, 0.925 mol) en tetrahidrofurano anhidro (2 I). Después de 3 horas, se añade 1-bencil-3-piperidona (3, 700 g, 3.67 mol), la mezcla se enfría a 0°C y cloroformo anhidro (440 mi, 5.55 mol) se añade gota a gota. La mezcla de reacción se mantiene a 0°C durante 1 hora y después se calienta a 60°C durante 2~3 h, se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se remueve tetrahidrofurano bajo presión reducida. El residuo se suspende en agua (2.5 I) y se lava con dietil éter (2.5 I). La capa acuosa se acidifica con HCI 6N a pH 7, se extrae con cloruro de metileno y se seca sobre MgS04. La mezcla cruda (380 g) se suspende en acetato de etilo (4 I) y se añade ciclohexilamina (170 mi). La mezcla se agita durante 1 hora y se almacena en refrigerador durante 2 días. El precipitado se filtra y se lava con CH2CI2. La sal (100 g) se suspende en cloruro de metileno (1 I), HCI 6N (43 mi, 0.26 mol) se añade, después el sólido se filtra y se lava con cloruro de metileno y dietil éter para proporcionar ácido 1-bencil-3-o-toliloxi-piperidina-3-carboxilico como el material deseado (40 g, 13.3%).

ESQUEMA 2 R1 y R2 son derivados formados por el acoplamiento de la amina correspondiente. R3 es un derivado formado por la adición del ácido carboxílico correspondiente.

Etapa 5 A 4 (1 eq, 18 mmol, 6.9 g) y ?,?-diisopropiletilamina (5 eq, 91 mmol, 15.8 mi) completamente disuelto en etanol 25%/acetato de etilo 75% (400 mi) se añade una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1 eq, 18 mmol, 4.0 g) en acetato de etilo (50 mi) seguido por 5% de paladio en carbón (30% en peso, 2.0 g) a temperatura ambiente. El recipiente de reacción se sella con un septo, se purga con argón, y gas hidrógeno se burbujea a través del solvente durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de gas hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas, después se filtra a través de celite y se concentra in vacuo para proporcionar 5 como un sólido blancuzco en la forma de la sal de diisopropiletilamonio correspondiente que se usa sin purificación adicional.

Etapa 6 A 5, el producto de etapa 1 (0.1 mmol) en ?,?-dimetilformamida (0.67 mi) y ?,?-düsopropiletilamina (3.0 eq, 0.3 mmol, 52 ul) se añade 1- hidroxibenzotriazol (1.0 eq, 0.1 mmol, 14 mg), 6 (1.5 eq, 0.15 mmol, 29 mg), y resina de carbodiimida poliestireno-unida, cargado: 1.3 mmol/g (3.0 eq, 0.3 mmol, 231 mg). La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente y se depura con resinas MP-trisamina y MP-isocianato (exceso) en tetra h id rotura no (3 mi) durante 2 horas. Las resinas se remueven por filtración y el solvente se remueve in vacuo. La mezcla de reacción cruda se disuelve en ácido clorhídrico 4N en 1 ,4-dioxano (3 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por evaporación in vacuo. El residuo crudo (7) se usa sin purificación adicional.

Etapa 7 A 7, el producto de la etapa 2 (1.0 eq, 0.2 mmol, 100 mg), 8 (1.5 eq, 0.3 mmol, 58 mg), y 1-hidroxibenzotriazol (1.0 eq, 0.2 mmol, 27 mg) en ?,?-dimetilformamida (6.7 mi) y ?,?-diisopropiletilamina (4.0 eq, 0.8 mmol, 140 ut) se añade. Resina de carbodiimida poliestireno-unido, carga: 1.3 mmol(g (3.0 eq, 0.6 mmol, 462 mg) se añade y se agita toda la noche a temperatura ambiente. La resina se remueve mediante filtración, el solvente se remueve in vacuo, y el residuo crudo se purifica por HPLC-EM para proporcionar el compuesto objetivo de la preparación 1 como la sal TFA. El sólido se disuelve en una solución acetonitrilo/H2O (1 : 1 , 1.0 mi total) y ácido clorhídrico 1.0 N (200 ul) y se liofiliza para proporcionar el compuesto objetivo de la preparación 1 (9) en la forma de la sal de ácido clorhídrico correspondiente (M+: 636.2). Los compuestos inventivos se pueden evaluar fácilmente para determinar la actividad en la proteína HDM2 por métodos conocidos tales como ensayo de clasificación de polarización fluorescente que mide la concentración inhibidora que logra 50% de actividad máxima (FP IC50) y la constante de disociación para la unión del inhibidor (FP Ki). [Zhang et al., J. Analytical Biochemistry 331 : 138-146 (2004)]. De manera adicional, los compuestos se analizan para actividad en la proteína HDM2 usando el ensayo de viabilidad celular, que mide el número de células viables en cultivo después del tratamiento con el compuesto inventivo por un cierto periodo de tiempo, por ejemplo 72 horas basado en la cuantificación del ATP presente (Viabilidad celular, IC50). [CelITiter-Glo® Ensayo de viabilidad celular luminiscente de Promega]. Compuestos de la presente aplicación exhiben FP IC50, FP Ki, y valores IC50 de viabilidad celular menor de 50.0 µ?. Compuestos usados en esta invención se preparan por esencialmente los mismos procedimientos proporcionados en los ejemplos preparativos anteriores.

Las actividades inhibidoras HDM2 para compuestos representativos se muestran en el cuadro 1 posterior.

CUADRO 1 De estos resultados de prueba, puede ser aparente para la persona con experiencia que los compuestos de la invención tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades asociadas con proteína HDM2 y niveles adecuados de proteína P53, que incluyen, pero no se limitan a enfermedades que resultan en proliferación celular excesiva tales como cáncer.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de al menos un compuesto de la siguiente estructura química: 63 64 65 o una sal, solvato, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento útil para la inhibición de proteína HDM2 en un mamífero. 2 - El uso de al menos un compuesto de la siguiente estructura: ?? ?? 15 20 o una sal, solvato, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de una o más enfermedades asociadas con HDM2 en un 71 72 73 74 o una sal, solvato, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de una o más enfermedades asociadas con P53 en un mamífero. 4 - El uso de al menos un compuesto de la siguiente estructura: 76 77 ?? o una sal, solvato, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de una o más enfermedades asociadas con HDM2 que interactúa con P53 en un mamífero. 5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con al menos un segundo compuesto, en donde dicho segundo compuesto es un agente anticancerígeno diferente del compuesto descrito en la reivindicación

2. 6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con al menos un segundo compuesto, en donde dicho segundo compuesto es un agente anticancerígeno diferente del compuesto descrito en la reivindicación

3. 7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con al menos un segundo compuesto, en donde dicho segundo compuesto es un agente anticancerígeno diferente del compuesto descrito en la reivindicación

4. 8 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consta de: carcinoma, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer de vesícula, mama, colon, recto, endometrio, riñon, hígado, pulmón, cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, cerviz, páncreas, próstata, laringe, ovarios, estómago, útero, sarcoma y tiroides; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula manta, mieloma, y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, cáncer de piel (no melanomal), mesotelioma (células), seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi. 9. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde el medicamento está adicionalmente adaptado para ser administrable con terapia de radiación, cirugía, quimioterapia, terapia biológica, terapia hormonal, terapia fotodinámica, o transplante de médula ósea. 10. - El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 5, 6, o 7, en donde el agente anti-cancerígeno se selecciona del grupo que consiste de un agente citotóxico, agentes terapéuticos dirigidos (moléculas pequeñas, biológicos, ARNsi y microARN) contra el cáncer y enfermedades neoplásticas, anti-metabolitos (tal como metoxtrexato, 5-fluorouracil, gemcitabina, fludarabina, capecitabina); agentes de alquilación, tales como temozolomida, ciclofosfamida, agentes interactivos de ADN y agentes de daño de ADN, tales como cisplatina, oxaliplatina, doxorrubicina, irradiación de ionización, tal como terapia de radiación, inhibidores de topoisomerasa II, tal como etoposida, doxorrubicina, inhibidores de topoisomerasa I, tal como irinotecan, topotecan, agentes de interacción con tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel, Abraxano, epotilonas, inhibidores de proteína de eje quinecina, inhibidores de puntos de control de eje, inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), inhibidores de metaloproteasa de matriz (MMP), inhibidores de proteasa, tales como inhibidores de catepsina D y catepsina K, inhibidores de proteosoma o ubiquitinación, tal como bortezomib, activador de P53 mutante para restablecer su actividad P53 tipo silvestre, adenoviral-P53, inhibidores Bcl-2, tal como ABT-263, moduladores de proteína de choque término (HSP), tal como geldanamicina e inhibidores de histona deacetilasa 17-AAG (HDAC), tal como vorinostat (SAHA), agentes de modulación de hormona sexual, anti-estrógenos, tal como tamoxifen, fulvestrant, moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERM), tal como raloxifeno, anti-andrógenos, tal como bicalutamida, flutamida, agonistas LHRH, tal como leuprolida, inhibidores de 5a-reductasa, tal como finasterida, inhibidores (CYP450c 7) de lisasa P450 C17 citocromo, tal como inhibidores de Abiraterona aromatasa, tal como letrozol, anastrozol, exemestano, inhibidores de cinasa EGFR, tal como inhibidores geftinib, erlotinib, laptinib doble erbB1 y erbB2, tal como inhibidores de cinasas multi-dirigidos lapatinib (serina/treonina y/o tirosina cinasa), inhibidores de ABL cinasa, inhibidores de imitab y nilotinib, dasatinib VEGFR-1 , VEGFR-2, PDGFR, KDR, FLT, c-Kit, Tie2, Raf, MEK y ERK, tal como sunitinib, sorafenib, vandetanib, pazopanib, Axitinib, PTK787, inhibidores de cinasa tipo polo, inhibidores de Aurora cinasa, inhibidor JAK, inhibidores de cinasa c-MET, inhibidores de cinasa ciclina-dependiente, tal como inhibidor de CDK1 y CDK2 SCH 727965, inhibidores P13K, inhibidores mTOR, tales como Rapamicina, Temsirolimus, y RAD001 y otros agentes anti-cancerígenos (también conocidos como anti-neoplásticos) incluyen pero no se limitan a ara-C, adríamicina, citoxan, Carboplatina, Mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosfotamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Streptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, Navelbina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirubicina, teniposida, citarabina, pemetrexed, idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-asparaginasa, Teniposida, 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Flutamida Medroxiprogesteronaacetato, Toremifeno, goserelina, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Droloxafina, Hexametilmelamina, Bexxar, Zevalin, Trisenox, Profimer, Tiotepa, Altretamina, Doxil, Ontak, Depocit, Aranesp, Neupogen, Neulasta, Kepivance, Inhibidores de farnesil proteína transferasa, tal como SARASAR™ (4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,1 1-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1-il]-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-piperidinacarboxamida, tipifarnib, interferones, tal como Intron A, Peg-Intron, anticuerpos anti-erbB1 , tal como cetuximab, panitumumab, anticuerpos anti-erbB2, tal como trastuzumab, anticuerpos anti-CD52, tal como Alemtuzumab, anticuerpos anti-CD20, tal como Rituximab, anticuerpos anti-CD33, tal como Gemtuzumab ozogarnicina, anticuerpos anti-VEGF, tal como Avastin, ligandos TRIAL, tal como Lexatumumab, mapatumumab, y anticuerpos AMG-655 contra CTLA-4, CTA1 , CEA, CD5, CD19, CD22, CD30, CD44, CD44V6, CD55, CD56, EpCAM, FAP, MHCII, HGF, IL-6, MUC1 , PSMA, TAL6, TAG-72, TRAILR, VEGFR, IGF-2, FGF, anticuerpos anti-IGF-1 R, tal como SCH 717454. 1 1. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , que comprende adicionalmente agregar un portador farmacéuticamente aceptable a los compuestos descritos en la reivindicación 1. 12. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para el direccionamiento de la interacción HDM2-P53 para el tratamiento de enfermedades de un mamífero a través de la activación de actividades de P53. 13. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 12, en donde el mamífero es un humano. 14. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para la protección de células saludables, normales de un mamífero que porta P53 mutado contra efectos secundarios citotóxico-inducidos, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable antes de agentes anti-cancerígenos diferentes de los compuestos de la reivindicación 1. 1

5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho otro agente anti-cancerígeno es paclitaxel. 1

6. - El uso como el que se reclama en a reivindicación 12, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera simultánea, consecutiva, o consiguiente con al menos un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anti-cancerigeno diferente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.