RS67403A

RS67403A - Karbamatna jedinjenja za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neurodegenerativnih poremećaja

Info

Publication number: RS67403A
Application number: YU67403A
Authority: RS
Inventors: Carlos Plata-Salaman; Boyu Zhao; Roy Twyman
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc.
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2006-12-15
Also published as: ATE361745T1; DE60220043T2; NZ527990A; CN1235579C; ES2284845T3; NO20033798D0; US20090005442A1; CA2439295C; HUP0303264A3; CY1106753T1; CZ301203B6; JP2004523555A; DK1383489T3; NO20033798L; RU2003128982A; EP1383489A1; CN1503667A; TWI312679B; AR035756A1; KR20030076714A

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja koji čini davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II), gde je fenil supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i R1, R2, R3, R4, R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4 alkil; gde C1-C4 alkil je opciono supstiuisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, amino, nitro i cijano).

Description

KARBAMATNA JEDINJENJA ZA UPOTREBU U SPREČAVANU

ILILEČENJU NEURODEGENERATIVNIH POREMEĆAJA

Ova prijava se odnosi na privremenu prijavu sa serijskim brojem 60/271,682 podnetu 27 februara 2001, koja je ovde uključena kao referenca.^ -

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe karbamatnih jedinjenja u lečenju neurodegenerativnih poremećaja. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe halogenovanih 2-fenil-l,2-etandiol monokarbamatnih ili dikarbamatnih jedinjnja za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja.

Akutni i hronični neurodegenerativni poremećaji su vezi sa odumiranjem ili ugrožavanjem neuronskih ćelija (McDonald ES, Windebank AJ, Mechanisms of neurotoxic injurv and cell death,Neurol. Clin.,2000, Aug, 18(3), 525-40; Nagy Z, Mechanisams of neuronal death in Dovvn's syndrome,J. Neural. Transm. Suppl,1999, 57, 233-45; Kilpatrick TJ, Soilu-Hanninen M., Molecular mechanisams regulating motor neuron development and degeneration,Mol.Neurobiol,1999, Jun, 19(3), 205-28; Rubin LL, Neuronal cell death: an updated view,Prog. Brain. Res., 1998,177, 3-8; Saha AR Ninkina NN, Hanger DP, Anderton BH, Davies AM, Buchman VL, Induction of neuronal deth by alpha-synuclein,Eur. J. NeuroscL,2000, Aug, 12(8), 3073-3077; Varadarajan S, Yatin S, Aksenova M, Butterfield DA, Review: Alzheimer's amyloid beta-peptide-associated free radical oxidative stress and neurotoxicity,J. Strut. Biol,2000, Jun, 130(2-3), 184-208; Clarke G, Collins RA, Leavitt BR, Andrevvs DF, Hayden MR, Lumsden CJ, Mclnnes RR, A one-hit model of cell death in inherited neuronal degenerations,Nature,2000, Jul, 13, 406 (6792), 195-9; Foley P, Riederer P, Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson's disease,J. Neurol,2000, Apr, 247 Suppl 2, 1182-94; Nicotera P, Caspase requirement for neuronal apoptosis and neurodegeneration,IUBMB Life,2000, May, 49(5), 421-5; Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S, Cellular and molecular mechanisams underlying perturbed energy metabolisam and neuronal degeneration in Alzheimer's and Parkinson's diseases,Ann. N. Y. Acad. Sci.,1999, 893, 154-75; Martin LJ, Al-Abdula NA, Brambrink AM, Kirsch JR, Sieber FE, Portera-Cailliau C, Neurodegeneration in excitotoxiology, global cerebral ischemia and target deprivation: A perspective on the contributions of apoptosis and necrosis,Brain Res. Buli,1998, Jul 1, 46(4), 281-309; Mclntosh TK, Saatman KE, Raghupathi R., Graham Dl, Smith DH, Lee VM, Trojanovvski JQ, The Dorothy Russell Memorial Lecture; The molecular and cellular sequelae of experimental traumatic brain injury: pathogenetic mechanisams,Neuropathol. Appl. Neurobiol,1998, Aug, 24(4), 251-67). Prevencija odumiranja neuronskih ćelija je potrebana u lečenju i akutnih i hroničnih neurodegenerativnih bolesti.

Akutne neurodegenerativne bolesti su one koje su u vezi sa iznenadnim povredama uključujući ali se neograničavajući na akutne povrede, hipoksiju-ishemiju ili njihovu kombinaciju koja dovodi do do odumiranja ili ugrožavanja neuronskih ćelija. Akutne povrede uključuju i nisu ograničene na povrde mozga, fokalne povrede mozga, difuzna oštećenja mozga, povrede kičmene moždine, intrakranialne ili intravertebralne lezije (koje uključuju, ali nisu ograničene na lezije kontuzije, prodiranja, smicanja, kompresije ili laceracije) ili dečiji sindrom trzaja glave. Hipoksija-ishemija uključuje ali nije ograničena na cerebrovaskularnu insuficijenciju, cerebralnu ishemiju ili cerebrali infarkt (uključuje cerebralnu ishemiju ili infarkte koji potiču iz emboličkih okulzija i trombičkih okulzija, reperfuzije koje prate akutnu ishemiju, perinatalne hipoksičke-ishemičke povrede, srčani zastoj ili intrakranialnu hemoragiju bilo kog tipa (uključujući, ali ne ograničavajući se na epiduralnu, subduralnu, subarahnoidalnu ili intracerebralnu hemoragiju).

Hronični neurodegenrativni poremećaji su oni u vezi sa progresivnim odumiranjem ili ugrožavanjem neuronskih ćelija u toku vremena uključujući ali ne ograničavajući se na Alzheimer-ovu bolest, Pick-ovu bolest, Lewy-vu difuznu bolest tela, progresivnu supranuklearnu paralizu (Steel-Richardson-ov sindrom), multisistemsku degenraciju (Shy-Drager-ov sindrom), hronična epileptička stanja u vezi sa neurodegeneracijama, motorne neuronske bolesti

(amiotrofna lateralna skleroza), multiple skleroza, degenerativna ataksija, bazalna degeneracija korteksa, ALS-Parkinson-Dementni kompleks Guama, subakutni sklerozni panenecefalitis, Hutinton-ova bolset, Parkinson-ova bolest, sinukleinopatije (uključujući atrofiju multiple sistema), primarnu progresivniu afaziju, striatonigralnu degeneraciju, Machado-Joseph-ovu bolest ili spinocerebralnu ataksiju tipa 3 i olivopontocerebelarne degeneracije, bulbarnu i pseudobulbarnu paralizu, spinalnu i spinobulbarnu muskularnu atrofiju (Kennedy-jeva bolset), primarna laterarna skleroza, familijarna spastička paraplegija, Werdnig-Hoffmann-ova bolest, Kugelberg-Welander-ova bolest, Tay-Sach-ijeva bolest, Sandhoff- ova bolest, familijarna spastička bolset, Wohlfart-Kugelberg-Welander-ova bolest, spastička parapareza, progresivna multifokalna leukoencefalopatija, familijarna disautonomija (Riley-Day-ov sindrom) ili prionska bolest (uključujući ali ne ograničavajući se na Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, Gerstmann-Straussler-Scheinker-ovu bolest, Kuru bolest ili fatalnu familijarnu insomniju).

Druge akutne ili hronične neurodegenerativne bolesti u vezi su sa gubitkom memorije i nisu ograničene na neurodegenerativne poremećaje u vezi sa starosnom demencijom, vaskularnom demencijom, difuznom bolesti bele mase (Binswanger-ova bolest), demencija endokrina ili metaboličkog porekla, demencija povrede glave i difuznog oštećenja mozga, demencija bokesra ili demencija frontalnog loba.

Drugi akutni ili hronični neurodegenerativni poremećaji u vezi sa neuronskom povredom uključuju, ali nisu ograničeni na neurodegenerativne poremećaje u vezi sa hemijskim, toksičnim, infektivnim i radijacionim povredama nervnog sistema, povrede u toku fetalnog razvoja, prevremeni porođaj, anoreksična ishemija, povrede hepatičkog, glikemičkog, uremičkog, elektrolitnog i endokrilnog porekla, povrede psihijatrijskog porekla (uključujući ali se ne ograničavajući na psihopatologije, depresije ili uznemirenost), povrede perifernih bolesti i pleksopatije (uključujući paralize pleksusa) ili povredu od neuropatije (uključujući neuropatiju izabranu od multifokalnog, osetnog, motornog, senzorno-motornog, autonomnog, osetno-autonomnog ili demijelizovane neuropatije (uključujući, ali se ne ograničavajući na Guillain-Barre-ov sindrom ili hroničnu inflamatornu demijelinizaciju poliradikuloneuropatije) ili neuropatije koje potiču od infekcija, zapaljenja, imunih poremećaja, zloupotrebe droga, farmakoloških tretmana, toksina, trauma (uključujući, ali ne ograničavajući se na kompresije, priglječenja, laceracije ili segmentacione traume), metaboličke poremećaje (uključujući, ali ne ograničavajući se na endokrine ili paraneoplastiku), Charcot-Marie-Tooth-ovu bolest (uključujući, ali ne ograničavajući se na, tip la, lb, 2, 4a ili 1-X vezane), Friedreich-ova ataksija, metahromatična leukodistrofija, Refsum-ova bolest, adrenomijeloneuropatija, Ataksija-telangiektazija, Dejerine-Sottas (uključuje, ali nije ograničena na tip A ili B) Lambert-Eaton-ov sindrom ili poremećaji kranialnog nerva).

Supstituisana fenil alkil karbamatna jedinjenja su opisana u US patentu br. 3,265,728 od Bossinger, et al. (ovde uključen kao referenca), kao korisna u lečenju centralnog nervnog sistema, imaju umirujuće, sedativne i miorelaksantne osobine, formule:

u kojoj Rjje ili karbamat ili alkil karbamat koji sadži od 1 do 3 ugljenikova atoma u alkil grupi; R2je ili vodonik, hidroksi, alkil ili hidroksi alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; R3je ili vodonik ili alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; i X može biti halogen, metil, metoksi, fenil, nitro ili amino.

Postupak za izazivanje smirenja i mišićne relaksacije sa karbamatima je opisan u US patentu br. 3,313,692 od Bossinger et al. (ovde uključen kao referenca) davnjem jedinjenja formule:

u kojoj W predstavlja alifatski radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma, gdeR\pretstavlja aromatični radikal, R2predstavlja vodonik ili alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma i X predstavlja vodonik ili

hidroksi ili alkoksi i alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma ili radikal:

u kojem B predstavlja organski amin radikal grupe koja sadrži heterociklične, ureido i hidrazino radikale i radikal -N(R3)2gde R3predstavlja vodonik ili alkil radikal koji ima manje od 4 ugljenikova atoma.

Optički čisti oblici halogen supstituisanog 2-fenil-l,2-etanadiol monokarbamata i dikarbamata su takođe opisani u US patentu br. 6,103,759 od Choi et al (ove uključen kao referenca), kao efikasni u lečenju i sprečavanju poremećaja centralnog nervnog sistema uključujući konvulzije, epilepsiju, udar i mišićni spazam; i kao korisni u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema, naročito kao antikonvulzivi, antiepileptici, neuroprotektivna sredstava i miorelaksanti centralnog delovanja, formule:

gde jedan enantiomer je predominantan i gde je fenil prsten susptituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih od atoma fluora, hlora, broma ili joda i Rb R2, R3, Rt, R5i R6su svaki izabran od vodonika i ravnolančanih ili razgranatih alkil grupa sa jednim do četiri ugljenika opciono supstituisanih sa fenil grupom sa supstituientima izabranim iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, alkoksi, amino, nitro i cijano. Cisti enantiomemi oblici i enantiomerne smeše su opisane gde jedan od enantiomera predominira u smeši jedinjenja gore prikazanih formulom; poželjno jedan od enantiomera predominira do stupnja od oko 90% ili više; i najpoželjnije, oko 98% ili više.

Halogen supstituisana 2-fenil-l,2-etandiol karbamatna jedinjenja formule (I) ili formule (II) nisu bila ranije opisana kao korisna u lečenju ili sprečavanju neurodegenerativnih poremećaja. Skorije predkliničke studije su otkrile, prethodno nepoznate farmakološke osobine koje sugerišu da jedinjenja formule (I) ili formule (II) su korisna u sprečavanju ili lečenju neurodegenerativnih poremećaja. Prema tome, predmet prikazanog pronalaska je postupak za upotrebu jedinjenja formule (I) ili formule (II) u sprečavanju ili lečenju neurodegenerativnih poremećaja.

Prikazani pronalazak se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja koji se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formule (I) i formule (II):

u kojoj

fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Q-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, Ci-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

Izvođenja prema pronalasku uključuju postupak sprečavanja ili lečenja neurodegenerativnih poremećaja koji čini davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koju čini farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje izabrano iz grupe koju čine formula (I) i formula (II).

Izvođenja pronalaska uključuju upotrebu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja kod subjekta kome je potrebno.

Izvođenja postupka uključuju upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira. Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira, poželjno jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (I) i fomula (II) predominira do stepena do oko 90% ili više. Najpoželjenije, jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Prikazani pronalazak se odnosi na postupak sprečavanja ili lečenja neurodegenerativnih poremećaja koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine jedinjenja formule (I) i formule (II):

gde

fenil je supstituisan sa X, sa jednim ili više atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Ri, R2, R3, R4, R5i R$su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Cr C4alkil; gde CrC4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CpC4 alkil, CrC4 alkoksi, amno, nitro i cijano).

Prikazani postupak uključuje upotrebu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) gde X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu jedinjenje izabranih iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u kojoj Rl5R2, R3, R4, R5i Rg su poželjno izabrani od vodonika.

Izvođenje prikazanog postupaka uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira i u kojoj X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čini formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira i gde Rh R2, R3, R4, R5i Rćsu poželjno izabrani od vodonika.

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer je izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Izvođenje prikazanog postupka uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (Ia) i formula (Ila) predominira:

gde

Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Cr C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

Prikazani postupak uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formule (Ia) i formula (Ha) predominira i u kojoj X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čini formula (Ia) i formula (Ha) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira i gde Rt, R2, R3, R4, R5i R<s su poželjno izabrani od vodonika.

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer je izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira do stupnja od oko 98%) ili više.

Izvođenje prikazanog postupka uključuje postupak za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja koji se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (lb) i formula (Ilb) predominira:

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer je izabran iz grupe koju čini formula (lb) i formula (Ilb) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formule (Ilb) predominira do stepena od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Drugi kristalni oblici prikazanog pronalaska mogu postojati i kao takvi su uključeni u prikazani pronalazak.

Očigledno je ljudima iz štuke da jedinjenja prema pronalasku su prisutna kao njihovi racemati, enantiomeri i enantiomerne smeše. Karbamatni enantiomeri izabrani iz grupe koju čine formula (I), formula (II), formula (Ia), formula (Ha), formula (lb) i formula (Ilb) sadrže kao asimetrični hiralni atom ugljenikov atom u benzilnom položaju, koji je alifatski ugljenikov atom vezan za fenilni prsten (prikazan sa zvezdicom u strukturnoj formuli).

Jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je opisano u prethodno navedenom patentu 728 od Bossingera kao referenci (uključen kao referenca), Bossinger '692 patentu (uključen kao referenca) i Choi 759 patentu (uključen kao referenca).

Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenjive na određenom položaju u molekulu je nezavisan od njegove definicije drugde u tom molekulu. Razume se da supstituenti i supstitucioni uzorci na jedinjenjima ovog pronalaska mogu biti izabrani od strane ljudi iz struke da bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu biti lako sitetizovana tehnikama poznatim u stanju tehnike kao i dole iznetim postupcima.

Prikazani pronalazak daje postupak za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja kod subjekta kome je potrebno. Neurodegenerativni poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na akutne neurodegenerativne poremećaje, hronične neurodegenerativne poremećaje, druge akutne ili hronične neurodegenetrativne poremećaje u vezi sa gubitkom memorije ili druge akutne ili hronične neurodegenerativne poremećaje u vezi sa neuronskim povredama.

Akutne neurodegenerativne bolesti su one koje su u vezi sa iznenadnim povredama uključujući ali se neograničavajući na akutne povrede, hipoksiju-ishemiju ili njihovu kombinaciju koja dovodi do do odumiranja ili ugrožavanja neuronskih ćelija. Akutne povrede uključuju i nisu ograničene na povrde mozga, fokalne povrede mozga, difuzna oštećenja mozga, povrede kičmene moždine, intrakranialne ili intravertebralne lezije (koje uključuju, ali nisu ograničene na lezije kontuzije, prodiranja, smicanja, kompresije ili laceracije) ili dečiji sindrom trzaja glave. Hipoksija-ishemija uključuje ali nije ograničena na cerebrovaskularnu insuficijenciju, cerebralnu ishemiju ili cerebrali infarkt (uključuje cerebralnu ishemiju ili infarkte koji potiču iz emboličkih okulzija i trombičkih okulzija, reperfuzije koje prate akutnu ishemiju, perinatalne hipoksičke-ishemičke povrede, srčani zastoj ili intrakranialnu hemoragiju bilo kog tipa (uključujući, ali ne ograničavajući se na epiduralnu, subduralnu, subarahnoidalnu ili intracerebralnu hemoragiju)).

Hronični neurodegenrativni poremećaji su oni u vezi sa progresivnim odumiranjem ili ugrožavanjem neuronskih ćelija u toku vremena uključujući ali ne ograničavajući se na Alzheimer-ovu bolest, Pick-ovu bolest, Lewy-evu difuznu bolest tela, progresivnu supranuklearnu paralizu (Steel-Richardson-ov sindrom), multisistemsku degenraciju (Shy-Drager-ov sindrom), hronična epileptička stanja u vezi sa neurodegeneracijama, motorne neuronske bolesti (amiotrofna lateralna skleroza), multiple skleroza, degenerativna ataksija, bazalna degeneracija korteksa, ALS-Parkinson-Dementni kompleks Guama, subakutni sklerozni panenecefalitis, Hutinton-ova bolset, Parkinson-ova bolest, sinukleinopatije (uključujući atrofiju multiple sistema), primarnu progresivniu afaziju, striatonigralnu degeneraciju, Machado-Joseph-ovu bolest ili spinocerebralnu ataksiju tipa 3 i olivopontocerebelarne degeneracije, bulbarnu i pseudobulbarnu paralizu, spinalnu i spinobulbarnu muskularnu atrofiju (Kennedy-jeva bolset), primarna laterarna skleroza, familijarna spastička paraplegija, Werdnig-Hoffmann-ova bolest, Kugelberg-Welander-ova bolest, Tay-Sach-ijeva bolest, Sandhoff- ova bolest, familijarna spastička bolset, Wohlfart-Kugelberg-Welander-ova bolest, spastička parapareza, progresivna multifokalna leukoencefalopatija, familijarna disautonomija (Riley-Day-ov sindrom) ili prionska bolest (uključujući ali ne ograničavajući se na Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, Gerstmann-Straussler-Scheinker-ovu bolest, Kuru bolest ili fatalnu familijarnu insomniju).

Druge akutne ili hronične neurodegenerativne bolesti u vezi su sa gubitkom memorije i nisu ograničene na neurodegenerativne poremećaje u vezi sa starosnom demencijom, vaskularnom demencijom, difuznom bolesti bele mase (Binswanger-ova bolest), demencija endokrina ili metaboličkog porekla, demencija povrede glave i difiiznog oštećenja mozga, demencija boksera ili demencija frontalnog loba.

Drugi akutni ili hronični neurodegenerativni poremećaji u vezi a neuronskom povredom uključuju, ali nisu ograničeni na neurodegenerativne poremećaje u vezi sa hemijskim, toksičnim, infektivnim i radijacionim povredama nervnog sistema, povrede u toku fetalnog razvoja, prevremeni porođaj, anoreksična ishemija, povrede hepatičkog, glikemičkog, uremičkog, elektrolitnog i endokrilnog porekla, povrede psihijatrijskog porekla (uključujući ali se ne ograničavajući na psihopatologije, depresije ili uznemirenost), povrede perifernih bolesti i pleksopatije (uključujući paralize pleksusa) ili povredu od neuropatije (uključujući neuropatiju izabranu od multifokalnog, osetnog, motornog, senzorno-motornog, autonomnog, osetno-autonomnog ili demijelizovane neuropatije (uključujući, ali se ne ograničavajući na Guillain-Barre-ov sindrom ili hroničnu inflamatornu demijelinizaciju poliradikuloneuropatije) ili neuropatije koje potiču od infekcija, zapaljenja, imunih poremećaja, zloupotrebe droga, farmakoloških tretmana, toksina, trauma (uključujući, ali ne ograničavajući se na kompresije, priglječenja, laceracije ili segmentacione traume), metaboličke poremećaje (uključujući, ali ne ograničavajući se na endokrine ili paraneoplastiku), Charcot-Marie-Tooth-ovu bolest (uključujući, ali ne ograničavajući se na, tip la, lb, 2, 4a ili 1-X vezane), Friedreich-ova ataksija, metahromatična leukodistrofija, Refsum-ova bolest, adrenomijeloneuropatija, Ataksija-telangiektazija, Dejerine-Sottas (uključuje, ali nije ograničena na tip A ili B) Lambert-Eaton-ov sindrom ili poremećaji kranialnog nerva).

Primer postupka prikazanog pronalaska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u farmaceutskoj kompoziciji koja se sastoji od farmacutski prihvatljivog nosača i jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II). Postupak prikazanog pronalaska takođe uključuje upotrebu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) za pripremanje leka za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja.

Drugi primer postupka prikazanog pronalska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njegove farmacutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više sredstava korisnih u sprečavanju ili lečenju neurodegenerativnih poremećaja.

Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njihova farmaceutska kompozicija mogu biti davane konvencionalnim putem uključujući, ali se ne ograničavajući na oralni, pulmonarni, intraperitonealni (ip), intravenski (iv), intramuskularni (im), subkutanozni (sc), transdermalni, bukalni, nazalni, sublingvalni, okularni, rektalni i vaginalni. Pored toga, direktno davanje u nervni sistem može uključitivati ali bez ograničennja intracerebralni, intraventrikularni, intracerebroventikularni, intratekalni, intracisternalni, intraspinalni ili peri-spinalnim put davanja, davanje intrakranialnim ili intravertebralnim iglama ili kateterima sa ili bez uređeja za pumpanje. Očigledno je ljudima iz struke da bilo koja ovde opisana doza ili učestalost davanja koja obezbeđuje terapeutski efekat je pogodna za upotrebu u prikazanom pronalasku.

Terapeutski efikasna količina jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njene farmaceutske kompozicije može biti od 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi. Poželjno, terapeutski efikasna količina može biti oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 25 mg/kg/dozi. Poželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 10 mg/kg/dozi. Najpoželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/doze do oko 5 mg/kg/doze. Prema tome, terapeutski efikasna količina aktivnog sastojka po jediničnoj dozi (na pr.tableti, kapsuli, prašku, injekciji, supozitoriji, kafenoj kašičici i slično) kao stoje ovde opisano može biti od 1 mg/dnevno do oko 7000 mg/dnevno za subjekat, na primer, koji ima prosečnu težinu 70 kg.

Doze međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva subjekta (ukljujući faktore u vezi sa određenim subjektom koji se leči, uključujući starost subjekta, težinu i djetu, ječinu preparata, uznapredovanost stanja bolesti i način i vreme davanja) i upotrebu određenog jedinjenja formule (I) ili formule (II) ili njegove farmaceutske kompozicije.

Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određenje od strane ljudi iz struke i rezultovaće potrebom prilagođavanja doze odgovarajućem terapeutskom nivou. Upotreba kao dnevno davanje ili post periodično doziranje može biti korišećeno. Poželjno, jedinjenja formule (I) i formule (II) ili njegove farmaceutske kompozicije za lečenje neurodegenerativnih poremećaja se daju oralno ili parenteralno.

U saglasnosti sa postupcima prikazanim pronalskom, jedinjenje formule (I) ili formule (II) ili njihova farmaceutska kompozicija opisana ovde može biti davana odvojeno u različita vremena u toku terapije ili konkurentno u odvojenoj kombinaciji ili kombinaciji pojedinačnih oblika. Prednost je da jedinjenje izabrano iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može biti davana u pojedinačnoj dnevnoj dozi ili ukupnoj dnevnoj dozi, a koje mogu biti davane kontinualno ili podeljeno u dve, tri ili četiri dnevne doze. Sadašnji pronalazak prema tome treba razumeti tako da obuhvata sve postupke i režime simultanog ili naizmeničnog lečenja, a izraz 'davanje' će kasnije biti objašnjen.

Izraz 'subjekat' koji se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio objekat lečenja, posmatranja ili eksperimenta.

Izraz 'terapeutski efikasna količina' koji se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema, životinje ili čoveka, koji je viđen od istraživača, veterinara, doktora medicine, ili drugog kliničara, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče.

Ovde korišćen izraz, 'kompozicija' ima nameru da obuhvati proizvod koji se sastoji od navedenih sastojaka u specifičnoj količini, kao i u bilo kom proizvodu koji se dobija, direktno ili indirektno, iz kombinacija navedenih sastojaka u navedenoj količini.

Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija prema pronalasku, jedinjenje formule (I) ili formule (II) kao aktivni sastojka blisko izmešan sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama pravljenja formulacija, gde nosač može imati razne oblike u širokom opsegu u zavisnosti od željene primene preparata (na pr. oralni ili parenteralni). Pogodni famaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, objavljenoj od American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Societv of Great Britain.

Postupci dobijanja formulacija farmaceutskih kompozicija su opisani u brojnim publikacijam kao što su Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edicija Liberma et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edicija Avis et al; i Pharmacutical Dosage Forms: Disperse Svstems, Volumes 1-2, edicija Lieberman et al; objavio Marcel Drakker, Inc.

Poželjno, farmaceutska kompozicija je jedinični dozni oblik kao što je

tableta, pilula, kapsula, gel kapsula, lozenga, granula, prah, sterilni parenteralni rastvor ili suspenzija, aerosol za odmeravanje ili tečni sprej, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaj ili supsozitorije za davanje oralno, intranazalno, sublingvalno, intraokularno, transdermalno, parenteralno, rektalno, vaginalno ili insulfacijom. Alternativno, kompozicije mogu biti date u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljnom ili jednom mesečno ili mogu biti prilagođeni da obezbeđuju pripremanje za intramuskularnu injekciju.

U pripremanju farmaceutske kompozicije koja je čvrsti dozni oblik za oralno davanje, kao što je tableta, pilula, kapsula, kapleta, želatinozna kapsula, lozenga, granula ili prašak (sve uključuju formulacije sa trenutnim oslobađanjem, vremenskim osobađanjem i odloženim oslobađanjem), pogodne nosače i aditive koji uključuju ali nisu ograničeni na razblaživače, sredstva za granulisanje, sredstva za klizanje, sredstva za vezivanje, glidante, sredstva za raspadanje i slično. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti standarnim tehnikama prevučene šećerom, želatinom, filmom ili entero oblogom.

Za pripremanje čvrstog doznog oblika, osnovni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem (na pr. konvencionalnim sastojcima za

tabletiranje kao što su razblaživači, sredstva za vezivanje, adhezivi, sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv ahezije i glidanta). Zaslađivači i sredstva za korekciju ukusa mogu biti dodata u čvrste dozne oblike za žvakanje da bi se poboljšao ukus oralnog doznog oblika. Pored toga, sredstva za bojenje i prevlačenje mogu biti dodati ili primenjeni u čvrstom doznom obliku za laku identifikaciju leka ili iz estetskih razloga. Ovi nosači su formulisani sa farmaceutski aktivnom supstancom da bi se dobila tačna, odgovarajuća doza farmaceutski aktivne supstance sa profilom terapeutskog oslobađanja.

U pripremanju farmacutske kompozicije koja ima tečni dozni oblik za oralnu, topikalnu i parenteralnu primenu, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija ili ekscipijenata mogu biti korišćeni. Prema tome, za jedinične tečne dozne oblike, kao što su suspenzije (na pr. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvore, pogodni nosači i aditivi uključuju ali nisu ograničeni na farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje, sredstva za raspadanje, flokulaciona sredstva, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za kontrolu pH (na pr. pufer), osmotska sredstva, sredstva za bojenje, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za korekciju mirisa, konzervansi (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosač može biti korišćen. Sve gore navedene komponente neće biti potrebne za svaki tečni dozni oblik. Tečni dozni oblici koje nove kompozicije prikazanog pronalska uključuju za oralno davanje ili injekciju uključuju, ali nisu ograničeni na vodene rastvore, pogodne ukusne sirupe, vodene ili uljane suspenzije i ukusne emulzije sa jestivim uljem kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutska sredstva.

Primeri bioloških eksperimenata

Aktivnost jedinjenja formule (I) i formule (II) za upotrebu u sprečavanju ili lečenju neurodegenerativnih poremećaja je procenjena u sledećim eksperimentalnim primerima a koji imaju nameru da ilustruju pronalazak, a ne da ga ograniče.

Primer 1

Model povlačenja PCI 2 ćelijskog seruma

Povlačenje seruma je citotoksikološko izazivanje okoline koje dovodi do smrti ćelije u kultivisanim ćelijskim linijama kao i kod primarnih ćelija različitih porekla tkiva, uključujući nervne ćelije. Naročito, ćelije feohromocitoma (PC) 12 se široko koriste kao in vitro model neuronskih ćelija za raznovrsne neurodegenerativne poremećaje i poremećaje u vezi sa odumiranjem ćelija (Muriel, et al, Mitochondrial free calcium levels (Rhod-2-fluoresence) and ultrastructural alterations in neuronallv differentiated PC 12 cells during ceramide-dependent cell death,J. Comp. Neurol,2000, 426(2), 297-315; Dermitzaki, et al, Opioids transientlv prevent activation of apoptotic mechanisms following short periods of serum withdrawal,J. Neurochem.,2000, 74 (3), 960-969; Carlile, et al, Reduced apoptosis after nerve growth factor and serum withdrawal: conversation of tetrameric glyceraldehyde-3-phosphate dehidrogenase to a dimer,Mol. Pharmacol,2000, 57(1), 2-12).

PC 12 ćelije su kultivisane u sterilnom medijumu (RPMI 1640) dopunjenom sa 10% toplotom inaktiviranim konjskim serumom i 5% fetalnim goveđim serumom (FBS). Medijum kulture je takođe sadržao 1 x penicilin-streptomicin-neomicim antibiotika (50 u.g, 50 u.g, 100 ug, respektivno). Medijum je izmenjen svakog drugog dana i ćelije su propuštene u log fazi blizu konfluence.

Kontrolne ćelije su kultivisane u regularnom medijumu bez bilo kog tretmana. Enantiomer formule (lb) ili formule (Ilb) (10 uM) je izmešan dobro u medijumu i zatim je nanesen na ćelije. Za test od 2 dana, enantiomer formule (lb) ili formule (Ilb) (10 uM) je samo nanesan na ćelije jednom u vreme povlačenja seruma. Za test od 7 dana, enantiomer formule (lb) ili formule (Ilb) (10 uM) je nanet na ćelije u vreme povlačenja seruma i svakih 48 sati posle toga, kada je ćelijama zamenjivan svež novi medijum bez seruma. U grupi sa povlačenjem seruma, ćelije su kultivisane u medijumu bez seruma bez dodatnog enantiomera formule (lb) ili formule (Ilb). Opstanak ćelija je određen sa 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksi-metoksifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazoliumove unutrašnje soli (MTS) testom 2 ili 7 dana posle povlačenja seruma.

Na kraju eksperimenta, ćelije su isprane sa svežim medijumom i inkubirane sa MTS rastvorom u vlažnom inkubatroru na 37°C sa 5% C02 u toku 1.5 h. Posle inkubacionog perioda, ćelije su momentalno anlizirane korišćenjem Softmax programa (Molekulski uređaj). MTS test je kalorimetrijski postupak za određivanje broja živih ćelija u datim eksperimentalnim uslovima. Test je zasnovan na ćelijskoj konverziji tetrazolim soli, MTS, formazan koji je rastvoran u medijumu kulture tkiva i meren direktno na 490 nm na pločama sa 96 otvora. Apsorbanca je direktno proporcionalna broju živih ćelija u kulturi. Očitavanje proizvoljne apsorbance u kontrolnoj ćeliji je izraženo kao 100% stopa preživljavanja.

Tabela 1 daje podatke koji pokazuju efekat na stopu preživljavanja ćelija oralno datog enantiomera formule (lb) i formule (Ilb) na modelu povlačenja seruma PC 12 ćelija ( 1 p vrednost = 0.01;<2>p vrednost = <0.01).

Primer 2

Model prolazne cerebralne ishemije kodpacova

Enantiomer formule (lb) je ispitivan na prolaznoj cerebralnoj ishemiji okulzije srednje cerebralne arterije (MCAO-middle cerebral artery occulsion) na modelu pacova (kao što je opisano kod Nagasavva H and Kogure K.,Stroke,1989, 20, 1037; and Zea Longa E., Weinstein P.R., Carlson S. and Cummins R.,Stroke,1989, 20, 84) korišćenjem Winstar pacova sa 10 i 100 mg/kg (i.v.) MK 801 (Dizocilpin maleat; CAS broj registra 77086-22-7, komercijalno dostupno jedinjenje) je korišćeno kao pozitivna kontrola (3 mg/kg, i.p.).

Pacovi (n=12) su nasumično dodeljeni u jednu od četiri eksperimentalne grupe i anestezirani su. Protok krvi iz unutrašnje karotidne arterije, prednje cerebrarne arterije i zadnje cerebrarne u srednju cerebrarnu arteriju je blokiran sa ovim postupkom. Jedan sat posle blokiranja, životinje su tretirane u toku perioda od 1 sata sa nosačem (davanim intravenski u toku perioda od 1 sata), kontrolom (davanom kao pojedinačna i. p. doza na početki od jednog sata ) i dve doze enantiomera formule (lb) (davana i.v. u toku perioda od jednog sata. Dva sata posle blokade nastale su reperfuzije.

Životinje su žrtvovane i 20 mm debeo koronarni deo svakog mozga je pripremljen. Jedan u svakih četrdeset delova (na pr. svaki 800 nM) od prednjeg do zatiljnog korteksa je korišćen da kvantifikuje stepen cerebralnih lezija. Delovi su pripremljeni korišćenjem obojenih delova (prema Nissl-ovom postupku) sa krezil ljubičastim i ispitivani su pod svetlosnim mikroskopom.

Delovi regionalne ishemične površine u koronarnim sekcijama pojedinačnih pacova su određivane prema prisustvu ćelija sa morfološkim promenama. Delovi sa neuronskom povredom ili infarktom su mereni i zatim dodati. Korteks i zapremina sloja je izračunata za svaku životinju (ukupna ishemična površina x 0.8 mm (debljina)).

MCAO Model analiza

Srednja zapremina (+S.E.M) za svaku životinju nasumično raspodeljenu u četiri eksperimentalne grupe je poređeno korišćenjem jednosmerne ANO VA (jednosmerna ANO VA je statistički postupak koji upoređuje 3 ili više grupa koje se neslažu) a zatim Dunnett-ovog t-testa (oba postupka uključena u Starview 512+ software, BrainPower, Calabasas, CA, USA).

Kao što je prikazano u tabeli 2, rezultati su smatrani statistički značajnim kada p vrednost je bila < 0.05 u poređenju sa grupom sa nosačem ('p <0.01;<2>p <0.05).

Dok gornja specifikacija opisuje principe prikazanog pronalska, sa primerima obezbeđenim za svrhe ilustrovanja, razume se da praksa pronalska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje ulaze u obim sledećih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims

1. Postupak za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja, naznačen time, što se sastoji od davanja pacijentu kome je potrebno terapeutski efiksane količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u kojoj fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, R4, R5i R<5 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i CrC4alkil; gde CrC4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, Ci-C4alkil, CrC4alkoksi, amno, nitro i cijano).

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što X je hlor.

3. Postupak prema zahtevu 1, što je X supstituent u orto položaju fenil prstena.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što Rb R2, R3, R4, R5i Rćsu izabrani od vodonika.

5. Postupak za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja, naznačen time, što se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno terapautski efiksane količine enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enatiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira: gde fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, R4, R5i R<ssu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i CrC4 alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, amno, nitro i cijano).

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što X je hlor.

7. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je X supstituent u orto položaju fenil prstena.

8. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što su Ri, R2, R3, R4, R5i R6izabrani od vodonika.

9. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od 90% ili više.

10. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

11. Postupak prema zahtevu 5, gde enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) je enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha): gde fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što X je hlor.

13. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

14. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što Rj, R2, R3, R4, R5i Rć su izabrani od vodonika.

15. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira do stupnja od oko 90%> i više.

16. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira do stupnja od okok 98% ili više.

17. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) je enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb):

18. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što jedan od enantiomera izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) predominira do stupnja od oko 90%> ili više.

19. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (lb) i formula (Ilb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

20. Postupak prema zahtevima 1 ili 5, naznačen time, što neurodegenerativni poremećaji su izabrani iz grupe koju čine akutni neurodegenerativni poremećaji, hronični neurodegenerativni poremećaji, drugi akutni ili hronični neurodegenerativni poremećaji u vezi sa gubitkom pamćenja i drugim akutnim i hroničnim neurodegenrativnim poremećajima u vezi sa neuronskom povredom.

21. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što akutni neurodegenerativni poremećaj je izabran od neurodegenerativnih poremećaja u vezi sa iznenadnom povredom izabranom od akutnih povreda, hipoksije ili ishemije ili njihove kombinacije koje dovode do odumiranja ili ugrožavanja neuronskih ćelija.

22. Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, što akutne povrede su izabrane od povreda mozga, fokalnih povreda mozga, difiiznih povreda mozga, povreda kičmene moždine, intrakranialnih lezija (izabranih od lezija kontuzija, prodiranja, smicanja, kompresija ili laceracija), intravertebralne lezije (izabrane od lezija kontuzija, penetracija, smicanja, kompresija ili laceracija) ili dečiji sindrom cimanja glave.

23. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time, što je akutna povreda izabrana od povrede mozga, fokalne povrede mozga, difuzne povrede mozga ili povrede kičme.

24. Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, što hipoksija-ishemija je izabran od cerebrovaskularne insuficijencije, cerebralne ishemije ili cerebralnog infakta.

25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je cerebralne ishemije ili cerebralni infarkt koji potiču od emboličke okluzije, trombičke okluzije, reperfuzija koje prate akutna ishemija, perinatalne hipoksične-ishemične povrede, srčani zastoj ili intrakranialna hemoragija (gde je hemoragija izabrana od epiduralne, subduralne, subarahmoidne ili intracerebralne hemoragije).

26. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što hronična neurodegenerativna stanja su izabrana od neurodegenerativnih poremećaja u vezi sa progresivnim odumiranjem ili ugrožavanja neuronskih ćelija izabranih od Alzheimer-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Lewy-ve difuzne bolesti tela, progresivne supranuklearne paralize (Steel-Richardson-ov sindrom), multisistemske degenracije (Shy-Drager-ov sindrom), hroničnih epileptičnih stanja u vezi sa neurodegeneracijama, motorne neuronske bolesti (amiotrofna lateralna skleroza), multiple skleroza, degenerativna ataksija, bazalna degeneracija korteksa, ALS-Parkinson-Dementni kompleks Guama, subakutnog sklerozni panenecefalitis, Hutinton-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, sinukleinopatije (uključujući atrofiju multiple sistema), primarne progresivne afazije, striatonigralnu degeneraciju, Machado-Joseph-ove bolesti ili spinocerebralnu ataksiju tipa 3 i olivopontocerebelarne degeneracije, bulbarne i pseudobulbarne paralize, spinalne i spinobulbarne muskularne atrofije (Kennedy-jeva bolest), primarne laterarne skleroze, familijarne spastičke paraplegije, Werdnig-Hoffmann-ove bolesti, Kugelberg-Welander-ove bolesti, Tay-Sach-ijeva bolesti, Sandhoff-ove bolesti, familijarne spastičke bolesti, Wohlfart-Kugelberg-Welander-ove bolesti, spastičke parapareze, progresivne multifokalne leukoencefalopatije, familijarne disautonomije (Riley-Day-ov sindrom) ili prionske bolesti (uključujući ali ne ograničavajući se na Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, Gerstmann-Straussler-Scheinker-ovu bolest, Kuru bolest ili fatalnu familijarnu insomniju).

27. Postupak prema, zahtevu 26, naznačen time, što hronična neurodegenerativni poremećaji su izabrani od Alzheimer-ove bolesti, hroničnih epileptičkih stanja u vezi sa neurodegeneracijom, multiple sklerozom ili Parkinsonovom bolesti.

28. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što druga akutna ili hronična neurodegenerativna stanja koja su u vezi sa gubitkom pamćenja su izabrana iz neurodegenerativnih poremećaja u vezi sa starosnom demencijom, vaskularnom demencijom, difuznom bolesti bele mase (Binswanger-ova bolest), demencija endokrina ili metaboličkog porekla, demencija povrede glave ili difuznog oštećenja mozga, demencija bokesra ili demencija frontalnog loba.

29. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što drugi akutni ili hronični neurodegenerativni poremećaji koji su u vezi sa povredom neurona izabrani su od neurodegenerativnih povreda u vezi hemijskim, toksičnim, infektivnim i radijacionim povredama nervnog sistema, povrede u toku fetalnog razvoja, prevremeni porođaj, anoreksična ishemija, povrede hepatičkog, glikemičkog, uremičkog, elektrolitnog i endokrilnog porekla, povrede psihijatrijskog porekla, povrede perifernih bolesti i pleksopatije (uključujući paralize pleksusa) ili povredu od neuropatije.

30. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što drugi akutni i hronični neurodegenerativni poremećaji koji su u vezi sa neuronskom povredom su izabrani od neurodegenerativnih poremećaja u vezi sa povredom psihijatrijskog porekla ili povredom od neuropatije.

31. Postupak prema zahtevu 30, naznačen time, što povreda psihijatrijskog porekla je izabrana od psihopatologije, depresije ili uznemirenosti; i, gde povreda neuropatije je izabrana multifokalnog, osetnog, motornog, senzorno-motornog, autonomnog, osetno-autonomnog ili demijelizovane neuropatije (izabrane od Guillain-Barre-ov sindrom ili hronične inflamatorne demijelinizacije poliradikuloneuropatije) ili neuropatije koje potiču od infekcija, zapaljenja, imunih poremećaja, zloupotrebe droga, farmakoloških tretmana, toksina, trauma (uključujući, ali ne ograničavajući se na kompresije, priglječenja, laceracije ili segmentacione traume), metaboličke poremećaje (uključujući, ali ne ograničavajući se na endokrine ili paraneoplastiku), Charcot-Marie-Tooth-ovu bolest (uključujući, ali ne ograničavajući se na, tip la, lb, 2, 4a ili 1-X vezane), Friedreich-ova ataksija, metahromatična leukodistrofija, Refsum-ova bolest, adrenomijeloneuropatija, Ataksija-telangiektazija, Dejerine-Sottas (uključuje, ali nije ograničena na tip A ili B) Lambert-Eaton-ov sindrom ili poremećaji kranialnog nerva).

32.Postupak prema zahtevima 1 ili 5, naznačen time, što terapeutski efikasna količina je oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi.

1. Postupak za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja, naznačen time, što se sastoji od davanja pacijentu kome je potrebno terapeutski efiksane količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u kojoj fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4 alkil, Ci-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što X je hlor.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što Ri, R2, R3, R4, R5i Rć su izabrani od vodonika.

5. Postupak za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja, naznačen time, što se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno terapautski efiksane količine enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enatiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira: gde fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, Pm, R-5 i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde CrC4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4 alkil, CrC4 alkoksi, amno, nitro i cijano).

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) je enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb):

7. Postupak prema zahtevima 1 ili 5, naznačen time, što neurodegenerativni poremećaji su izabrani iz grupe koju čine akutni neurodegenerativni poremećaji, hronični neurodegenerativni poremećaji, drugi akutni ili hronični neurodegenerativni poremećaji u vezi sa gubitkom pamćenja i drugim akutnim i hroničnim neurodegenrativnim poremećajima u vezi sa neuronskom povredom.

8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što akutni neurodegenerativni poremećaj je izabran od neurodegenerativnih poremećaja u vezi sa iznenadnom povredom izabranom od akutnih povreda, hipoksije ili ishemije ili njihove kombinacije koje dovode do odumiranja ili ugrožavanja neuronskih ćelija.

9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što akutne povrede su izabrane od povreda mozga, fokalnih povreda mozga, difuznih povreda mozga, povreda kičmene moždine, intrakranialnih lezija (izabranih od lezija kontuzija, prodiranja, smicanja, kompresija ili laceracija), intravertebralne lezije (izabrane od lezija kontuzija, penetracija, smicanja, kompresija ili laceracija) ili dečiji sindrom cimanja glave.

10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je akutna povreda izabrna od povrede mozga, fokalne povrede mozga, difuzne povrede mozga ili povrede kičme.

11. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što hipoksija-ishemija je izabran od cerebrovaskularne insuficijencije, cerebralne ishemije ili cerebralnog infakta.

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što je cerebralne ishemije ili cerebralni infarkt koji potiču od emboličke okluzije, trombičke okluzije, reperfuzija koje prate akutna ishemija, perinatalne hipoksične-ishemične povrede, srčani zastoj ili intrakranialna hemoragija (gde je hemoragija izabrana od epiduralne, subduralne, subarahmoidne ili intracerebralne hemoragije).

13. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što hronična neurodegenerativna stanja su izabrana od neurodegenerativnih poremećaja u vezi sa progresivnim odumiranjem ili ugrožavanja neuronskih ćelija izabranih od Alzheimer-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Lewy-ve difuzne bolesti tela, progresivne supranuklearne paralize (Steel-Richardson-ov sindrom), multisistemske degenracije (Shy-Drager-ov sindrom), hroničnih epileptičnih stanja u vezi sa neurodegeneracijama, motorne neuronske bolesti (amiotrofna lateralna skleroza), multiple skleroza, degenerativna ataksija, bazalna degeneracija korteksa, ALS-Parkinson-Dementni kompleks Guama, subakutnog sklerozni panenecefalitis, Hutinton-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, sinukleinopatije (uključujući atrofiju multiple sistema), primarne progresivne afazije, striatonigralnu degeneraciju, Machado-Joseph-ove bolesti ili spinocerebralnu ataksiju tipa 3 i olivopontocerebelarne degeneracije, bulbarne i pseudobulbarne paralize, spinalne i spinobulbarne muskularne atrofije (Kennedy-jeva bolest), primarne laterarne skleroze, familijarne spastičke paraplegije, Werdnig-Hoffmann-ove bolesti, Kugelberg-Welander-ove bolesti, Tay-Sach-ijeva bolesti, Sandhoff-ove bolesti, familijarne spastičke bolesti, Wohlfart-Kugelberg-Welander-ove bolesti, spastičke parapareze, progresivne multifokalne leukoencefalopatije, familijarne disautonomije (Riley-Day-ov sindrom) ili prionske bolesti (uključujući ali ne ograničavajući se na Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, Gerstmann-Straussler-Scheinker-ovu bolest, Kuru bolest ili fatalnu familijarnu insomniju).

14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što hronična neurodegenerativni poremećaji su izabrani od Alzheimer-ove bolesti, hroničnih epileptičkih stanja u vezi sa neurodegeneracijom, multiple sklerozom ili Parkinsonovom bolesti.

15. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što druga akutna ili hronična neurodegenerativna stanja koja su u vezi sa gubitkom pamćenja su izabrana iz neurodegenerativnih poremećaja u vezi sa starosnom demencijom, vaskularnom demencijom, difuznom bolesti bele mase (Binswanger-ova bolest), demencija endokrina ili metaboličkog porekla, demencija povrede glave ili diftiznog oštećenja mozga, demencija bokesra ili demencija frontalnog loba.

16. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što drugi akutni ili hronični neurodegenerativni poremećaji koji su u vezi sa povredom neurona izabrani su od neurodegenerativnih povreda u vezi hemijskim, toksičnim, infektivnim i radijacionim povredama nervnog sistema, povrede u toku fetalnog razvoja, prevremeni porođaj, anoreksična ishemija, povrede hepatičkog, glikemičkog, uremičkog, elektrolitnog i endokrilnog porekla, povrede psihijatrijskog porekla, povrede perifernih bolesti i pleksopatije (uključujući paralize pleksusa) ili povredu od neuropatije.

17. Postupak prema zahtevu 16, naznačen time, što drugi akutni i hronični neurodegenerativni poremećaji koji su u vezi sa neuronskom povredom su izabrani od neurodegenerativnih poremećaja u vezi sa povredom psihijatrijskog porekla ili povredom od neuropatije.

18. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što povreda psihijatrijskog porekla je izabrana od psihopatologije, depresije ili uznemirenosti; i, gde povreda neuropatije je izabrana multifokalnog, osetnog, motornog, senzorno-motornog, autonomnog, osetno-autonomnog ili demijelizovane neuropatije (izabrane od Guillain-Barre-ov sindrom ili hronične inflamatorne demijelinizacije poliradikuloneuropatije) ili neuropatije koje potiču od infekcija, zapaljenja, imunih poremećaja, zloupotrebe droga, farmakoloških tretmana, toksina, trauma (uključujući, ali ne ograničavajući se na kompresije, priglječenja, laceracije ili segmentacione traume), metaboličke poremećaje (uključujući, ali ne ograničavajući se na endokrine ili paraneoplastiku), Charcot-Marie-Tooth-ovu bolest (uključujući, ali ne ograničavajući se na, tip la, lb, 2, 4a ili 1-X vezane), Friedreich-ova ataksija, metahromatična leukodistrofija, Refsum-ova bolest, adrenomijeloneuropatija, Ataksija-telangiektazija, Dejerine-Sottas (uključuje, ali nije ograničena na tip A ili B) Lambert-Eaton-ov sindrom ili poremećaji kranialnog nerva). Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje neurodegenerativnih poremećaja koji čini davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II), gde je fenil supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, R4, R5i R5su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i CrC4 alkil; gde C,-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, CrC4alkil, CrC4 alkoksi, amino, nitro i cijano).